CN115531329B - 一种稳定的艾地骨化醇片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定的艾地骨化醇片及其制备方法，具体涉及一种含量均匀且能有效控制艾地骨化醇降解产物及Pre‑艾地骨化醇含量增加的稳定的艾地骨化醇片及其制备方法。与现有技术相比，本发明不但能够解决现有技术中存在问题，而且能够有效地解决Pre‑艾地骨化醇在制剂中含量偏高的问题，本发明能够将Pre‑艾地骨化醇控制在3.0%以下。

Description

一种稳定的艾地骨化醇片
技术领域
本发明涉及一种稳定的艾地骨化醇片，属于药物制备技术领域。
背景技术
艾地骨化醇(又名：ED-71、艾尔骨化醇、艾迪骨化醇等)是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D类似物，由日本中外制药与大正制药联合研发。其在骨化三醇分子结构基础上发生了2β位的3-羟基丙氧基取代，这一结构的修饰增强了它在改善骨代谢、增强骨密度等方面的效用，能同时改善骨代谢并促进钙吸收。艾地骨化醇软胶囊于2011年1月21日在日本上市，2020年12月16在国内上市，目前尚无艾地骨化醇其他剂型药物上市。
专利文献1(WO2005/074943A1)公开了将艾地骨化醇的中链甘油三酯(以下也简称MCT)溶液封入明胶壳内而成的无缝软胶囊；通过向该溶液中添加DL-α-生育酚等抗氧剂，可抑制艾地骨化醇在油脂中的主要降解产物速甾醇型异构体和反式型异构体。
《药物分析》(人民卫生出版社，2012年5月第7版)第十四章第371页中提到维生素D类化合物与其前维生素D存在互变异构现象。相应前体与主药之间是一种动态平衡的关系，维生素D类化合物共轭三烯会发生双键异构，产生前体化合物，结构变化的过程如图1所示。鉴于目前技术的局限性，难以将两者完全分离，还难以获得大量的单一转化产物或降解产物对其进行安全性研究。现阶段只能通过制剂工艺将其前体控制在经过验证的安全性范围之内。
发明内容
艾地骨化醇存在热异构体，即：Pre-艾地骨化醇(前体杂质)，即化学名2β-(3’-羟基丙氧基)-5,7-二烯胆甾-10α-甲基-1β,3β,25-三醇。其与主药艾地骨化醇是一种动态平衡关系，以异构体形式存在，其结构式如下：
本发明人们在调研日本中外制药的艾地骨化醇软胶囊(商品名：EDIROL)时，发现其使用现有专利技术(专利文献1)，将艾地骨化醇溶于中链甘油三酯中，将其作为内容物封入明胶壳内而成无缝软胶囊，向该溶液中添加维生素E作为抗氧剂，能有效抑制艾地骨化醇的速甾醇型异构体和反式型异构体等降解产物，但前体含量并没有得到有效抑制，经检测制剂中的Pre-艾地骨化醇含量在4.42％～5.95％范围内，可见制剂产品中的Pre-艾地骨化醇仍处在一个较高水平。
同时，公开资料表明日本中外制药在艾地骨化醇软胶囊制剂的研发过程中，起初将该制剂设计为口服给药通常采用的片剂剂型。但是在其I期临床试验中，采用裸片进行临床试验，其片中Pre-艾地骨化醇含量高达11.51％～14.26％；在II期临床试验中采用薄膜包衣片，其Pre-艾地骨化醇含量达到14.23％～18.18％，且制剂间的波动幅度大；推测在片剂的制备过程中，Pre-艾地骨化醇会增加，随后Pre-艾地骨化醇在片剂中达到与艾地骨化醇平衡态需要时间，在生产工艺和贮存过程中很难控制Pre-艾地骨化醇含量增加。
本发明是鉴上述情况完成的，本发明的目的在于提供一种含量均匀且能有效控制艾地骨化醇降解产物和相应的艾地骨化醇前体(Pre-艾地骨化醇)含量增加的稳定的艾地骨化醇片。以提供除软胶囊以外的其他固体制剂形式，并有效抑制艾地骨化醇的降解和前体的转化，提高其稳定性。
实现上述发明目的的技术方案是：
本发明提供一种稳定的艾地骨化醇片，包含：治疗有效剂量的艾地骨化醇、其多晶型物、无水物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；
所述艾地骨化醇片在长期稳定性试验条件下放置，艾地骨化醇的主要降解产物的含量小于等于5％，或更少；相应的艾地骨化醇前体的含量小于等于5％，或更少。
术语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂，以及能够与艾地骨化醇片的其它所有成分相容，并且不会对该艾地骨化醇片治疗的个体造成损害的其它制剂成分。
在本发明优选实施方案中，所述活性成分的单位剂量为0.05～5μg；优选0.4～0.8μg，最优选0.4μg、0.5μg、0.75μg、0.8μg。
本发明所述艾地骨化醇片中，包含选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、羟丙基倍他环糊精、多库酯钠、辛酸、辛酸钠、乳酸钠、葡萄糖二酸钙、烟酰胺、VC钠中的一种或一种以上的药学上可接受的稳定剂；以艾地骨化醇片总重量为100％计，稳定剂含量为0.01％～5％；所述稳定剂是对艾地骨化醇具有稳定作用，并且能够抑制该片剂在制备及储存时产生的艾地骨化醇的前体，即化学名2β-(3’-羟基丙氧基)-5,7-二烯胆甾-10α-甲基-1β,3β,25-三醇，该片剂在长期稳定性试验条件下放置，艾地骨化醇的主要降解产物的含量小于等于3％，或更少；相应的艾地骨化醇前体的含量小于等于3％，或更少。
优选地，所述稳定剂选自葡萄糖二酸钙、VC钠、多库酯钠、辛酸、辛酸钠、乳酸钠中的一种或多种；含量为0.01％～2.00％。
本发明所述艾地骨化醇片中，还包含选自淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、糖粉、糊精、一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶粉中的一种或一种以上的药学上可接受的稀释剂；以艾地骨化醇片总重量为100％计，稀释剂含量为50％～99％；优选80％～99％。
本发明所述艾地骨化醇片中，还包含选自纤维素醚类、糖类、多糖类、丙烯酸类、聚乙烯醇类、聚维酮类中的一种或一种以上的药学上可接受的黏合剂；以艾地骨化醇片总重量为100％计，黏合剂含量为0.01％～10％。
优选地，所述黏合剂选自甲基纤维素、甲基纤维素盐、乙基纤维素、乙基纤维素盐、羟乙纤维素、羟乙基纤维素盐、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素盐、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素盐、聚维酮、共聚维酮、右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖、三氯蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、透明质酸、肝素、聚丙烯酸或其共聚物、聚丙烯酸钠、丙烯酸或甲丙烯酸共聚物、丙烯酸酯、聚丙烯酸及其盐的中和物、聚乙烯醇、卡波姆、聚丁烯、聚醋酸乙烯、邻苯二甲酸酯、明胶、海藻酸钠中的一种或多种；优选羟丙基纤维素、聚维酮、三氯蔗糖、卡波姆、海藻酸钠中的一种或多种；更优选羟丙基纤维素、聚维酮；含量为0.05～5％。
本发明所述艾地骨化醇片中，还包含选自棓丙酯、DL-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或一种以上的药学上可接受的抗氧剂；含量为0.01％～2.00％；
本发明所述艾地骨化醇片中，还包含选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、胶态二氧化硅中的一种或一种以上的药学上可接受的润滑剂；含量为0.5％～5％。
本发明提供一种稳定的艾地骨化醇片，包含：
(a)单位剂量为0.05～5μg的艾地骨化醇、其多晶型物、无水物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分；
(b)选自淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、糖粉、糊精、一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶粉中的一种或一种以上的药学上可接受的稀释剂；含量为80～99％；
(c)选自聚维酮、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、糖类、多糖类、聚乙二醇中的一种或一种以上的药学上可接受的黏合剂；含量为0.05～5％；
(d)选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、羟丙基倍他环糊精、多库酯钠、辛酸、辛酸钠、乳酸钠、葡萄糖二酸钙、烟酰胺、VC钠中的一种或一种以上的药学上可接受的稳定剂；含量为0.01％～2.00％；
(e)选自棓丙酯、DL-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或一种以上的药学上可接受的抗氧剂；含量为0.01％～2.00％；
(f)选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、胶态二氧化硅中的一种或一种以上的药学上可接受的润滑剂；含量为0.5％～5％；
其中，所述稳定剂是对艾地骨化醇具有稳定作用，并且能够抑制该片剂在制备及储存储存时产生的艾地骨化醇的前体，即化学名2β-(3’-羟基丙氧基)-5,7-二烯胆甾-10α-甲基-1β,3β,25-三醇；该片剂在长期稳定性试验条件下放置，艾地骨化醇的主要降解产物小于等于5％，优选地，小于等于3％，或更少；相应的艾地骨化醇前体的含量小于等于5％，优选地，小于等于3％，或更少。
本发明优选实施方案中，
优选地，所述稀释剂选自预胶化淀粉一水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种；含量为80～99％；
优选地，所述黏合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或多种；含量为0.05～5％；所述稳定剂选自葡萄糖二酸钙、VC钠、多库酯钠、辛酸、辛酸钠、乳酸钠中的一种或多种；含量为0.01％～2.00％；
优选地，所述抗氧剂选自棓丙酯、DL-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或多种；含量为0.01～2.00％；
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种；含量为0.01％～2.00％。
更加优选地，所述稀释剂是无水乳糖，黏合剂是羟丙基纤维素，稳定剂是辛酸钠，润滑剂是硬脂酸镁；其中，艾地骨化醇用量为每片0.4～0.8μg；稀释剂用量为每片70～84mg，黏合剂用量为每片0.05～5mg，优选0.15～0.375mg；稳定剂用量为每片0.01～2mg，优选0.01～0.5mg；抗氧剂用量为每片0.01～2mg，优选0.01～0.5mg；润滑剂用量为每片0.05～5mg。
本发明优选实施方案中，所述片剂的制备方法采用湿法制粒工艺，具体步骤为：
1)将处方量的黏合剂分散在溶剂中，向其中加入处方量的活性成分，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的稀释剂，制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量稳定剂、抗氧剂，混匀；
5)加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
有益效果：
与现有技术相比，本发明不但能够解决了现有技术中存在问题，而且能够有效的解决Pre-艾地骨化醇在制剂中含量偏高的问题，将Pre-艾地骨化醇控制在5.0％以下，有效抑制艾地骨化醇的降解和前体的转化，提高其稳定性。
附图说明
图1为维生素D类似物与其前体动态转化示意图。
图2本发明艾地骨化醇片在25℃/RH75％下储存6个月的稳定性检测代表性图谱。
图3本发明艾地骨化醇片在45℃/RH75％下储存6个月的稳定性检测代表性图谱。
图4为本发明艾地骨化醇片溶出曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围，如无特别说明，所用原料均可通过市售或自制获得。
一、含量测定
(1)色谱条件
色谱柱:Agilent Poroshell 120EC-C18 4.6×50mm，2.7μm；流动相：乙腈-水(50:50)；流速：1.0ml/min；柱温：20℃；波长：265nm；进样量：100μl。
(2)溶液配制
供试品溶液：取本品40片，精密称定，研细，精密称取适量(0.5μg规格约相当于艾地骨化醇5μg，0.75μg规格约相当于艾地骨化醇7.5μg),置50ml棕色量瓶中，加水10ml，超声(不高于40℃)并时时振摇使辅料分散均匀，加甲醇25ml，振摇超声使溶液澄清，放冷至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去前1ml，收集续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液：艾地骨化醇对照品适量，精密称定，至100ml棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀释制成贮备液，再用80％甲醇溶液定量稀释制成每1ml中约含0.15μg的溶液，作为对照品溶液。
二、有关物质测定
(1)色谱条件
色谱柱:YMC-Pack O DS-AM 150×4.6mm，S-3μm；流动相A：水；流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；波长：265nm；进样量：500μl。
梯度洗脱表：
时间(min) 0 30 35 36 50 51 60
A(％) 55 50 20 0 0 55 55
B(％) 45 50 80 100 100 45 45
(2)溶液配制
供试品溶液：取本品适量，研细，取粉末(API约含15ug)，置15ml圆底离心管中，加3ml60％甲醇涡旋2min，以2300rpm离心2min，取上清液用0.45um津腾PTFE滤膜过滤，取续滤液得；
本发明艾地骨化醇含量％(不加前体)、含量％(加前体)计算公式如下：
前体含量％＝含量％(加前)-含量％(不加前)
M对：对照品的称样量，mg；M样：供试品粉末的称样量，g；A对：对照品中艾地骨化醇的峰面积；A样：供试品中艾地骨化醇的峰面积；A前：供试品中前艾地骨化醇的峰面积；D1：对照品的稀释倍数；D2：供试品的稀释倍数；标示量：0.75μg；平均偏重：g；
三、艾地骨化醇片剂中主要涉及的杂质如下：
试验例1艾地骨化醇原料药在溶液中的稳定性考察
试验方案：将艾地骨化醇原料药适量(3.028mg)溶于80％的甲醇溶液，置于西林瓶中，分别在室温(25℃/RH75％)、高温(60℃/RH75％)条件下遮光放置，于0、2、4、8、10、12h后取样测定，考察艾地骨化醇前体杂质12小时内的变化情况，测试结果如下表所示：
以上结果表明，艾地骨化醇前体杂质溶液状态下，加热后急剧上升，12小时后超过10％，室温条件下会慢一些，但也超过了1％。
试验例2黏合剂对艾地骨化醇片剂稳定性的影响
1、单剂量处方：艾地骨化醇0.75μg，黏合剂0.15mg，无水乳糖83.47mg，棓丙酯1mg，硬脂酸镁0.4mg，无水乙醇适量
2、制备方法：1)将处方量的艾地骨化醇溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，向其中加入处方量的黏合剂和棓丙酯，搅拌至均相；2)将处方量的无水乳糖与步骤1)的均相溶液混合，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；3)干燥、粉碎、筛分；4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包装。所制得的艾地骨化醇片在加速条件(40℃/RH75％)下放置15天后，检测其有关物质含量和艾地骨化醇含量，测试结果如下表所示：
以上结果表明，黏合剂的加入对于艾地骨化醇片具有稳定作用，能够有效抑制该片剂在室温储存时产生的主要降解产物：速甾醇型和/或反式型的产生，对前体的抑制作用较小。
试验例3黏合剂用量考察
本发明优选羟丙基纤维素、聚维酮作为黏合剂，考察其用量对前艾地骨化醇和艾地骨化醇含量的影响，具体试验方案如下：
1、单剂量处方：艾地骨化醇0.75μg，黏合剂适量，无水乳糖适量，棓丙酯1mg，硬脂酸镁0.4mg，无水乙醇适量
2、制备方法：1)将处方量的艾地骨化醇溶于无水乙醇中，搅拌至完全溶解，向其中加入处方量的黏合剂和棓丙酯，搅拌至均相；2)将处方量的无水乳糖与步骤1)的均相溶液混合，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；3)干燥、粉碎、筛分；4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包装。所制得的艾地骨化醇片在加速条件下(40℃/RH75％)放置15天后，检测其有关物质含量，测试结果如下表所示：
以上结果表明，黏合剂采用0.05mg/片～0.375mg/片的羟丙基纤维素或聚维酮K30对样品前艾地骨化醇和艾地骨化醇的含量无显著影响。
试验例4稳定剂对艾地骨化醇片剂稳定性的影响
1、单剂量处方：艾地骨化醇0.75μg，羟丙基纤维素0.15mg，稳定剂适量，无水乳糖适量，棓丙酯1mg，硬脂酸镁0.4mg，水适量
2、制备方法：1)将处方量的艾地骨化醇分散在水中，向其中加入处方量的羟丙基纤维素、棓丙酯和稳定剂，分散至均匀；2)将处方量的无水乳糖与步骤1)的均相溶液混合，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；3)干燥、粉碎、筛分；4)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包装。所制得的艾地骨化醇片在加速条件下(40℃/RH75％)放置15天后，检测其有关物质含量和艾地骨化醇含量，测试结果如下表所示：
以上结果表明，稳定剂的加入对于艾地骨化醇片具有稳定作用，并且能够抑制该片剂在室温储存时产生的艾地骨化醇的前体。
试验例5稳定剂用量的考察
本发明优选葡萄糖二酸钙、辛酸钠作为稳定剂，考察其用量对主要降解产物含量的影响，具体试验方案如下：
1、单剂量处方：艾地骨化醇0.75μg，羟丙基纤维素0.15mg，稳定剂0.5mg，无水乳糖适量，棓丙酯1mg，硬脂酸镁0.4mg，水适量
2、制备方法：1)将处方量的艾地骨化醇分散在水中，向其中加入处方量的羟丙基纤维素、棓丙酯和稳定剂，分散至均匀；2)将处方量的无水乳糖与步骤1)的均相溶液混合，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；3)干燥、粉碎、筛分；5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包装。所制得的艾地骨化醇片在加速条件下(40℃/RH75％)放置15天后，检测其有关物质含量，测试结果如下表所示：
以上结果表明，采用0.01mg/片～0.5mg/片的葡萄糖二酸钙、辛酸钠做稳定剂，可以有效控制样品中的前体产生。
下述实施例1～19进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.4μg 4mg
羟丙基纤维素 0.05 0.5
无水乳糖 82.55 825.5
葡萄糖二酸钙 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.5μg 5mg
羟丙基纤维素 5 50
无水乳糖 70 700
辛酸钠 2 20
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 5 50
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量辛酸钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例3
1、处方
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量VC钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例4
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.375 3.75
无水乳糖 82 820
葡萄糖二酸钙 1.625 16.25
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 1 10
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例5
1、处方
2、制备工艺
1)将处方量的聚维酮分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量的葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例6
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.075 0.75
无水乳糖 83.47 834.7
辛酸钠 0.05 0.5
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量的辛酸钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例7
1、处方
2、制备工艺同实施例6
实施例8
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.075 0.75
无水乳糖 83.02 830.2
辛酸钠 0.5 5
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺同实施例6
实施例9
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.15 1.5
无水乳糖 83.40 834
辛酸钠 0.05 0.5
棓丙酯 3 30
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺同实施例6
实施例10
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.15 1.5
无水乳糖 83.35 833.5
辛酸钠 0.1 1
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺同实施例6
实施例11
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.15 1.5
无水乳糖 82.95 829.5
辛酸钠 0.5 5
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
水* 适量 适量
2、制备工艺同实施例6
实施例12
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
聚维酮 0.375 3.75
无水乳糖 83.175 831.75
VC钠 0.05 0.5
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.4 4
乙醇* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的聚维酮分散在乙醇中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用双螺杆挤出机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量的VC钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例13
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 2 20
无水乳糖 80.95 809.5
多库酯钠 2 20
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.05 0.5
乙醇* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在乙醇中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用流化床制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量的多库酯钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例14
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
海藻酸钠 0.15 1.5
无水乳糖 83.35 833.5
辛酸钠 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.5 5
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的海藻酸钠分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量辛酸钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例15
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
烟酰胺 0.15 1.5
无水乳糖 83.35 833.5
辛酸钠 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.5 5
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的烟酰胺分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量辛酸钠、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例16
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
聚维酮 0.15 1.5
无水乳糖 83.35 833.5
葡萄糖二酸钙 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.5 5
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的聚维酮分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例17
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.15 1.5
无水乳糖 82.85 828.5
葡萄糖二酸钙 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.5 5
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的无水乳糖，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例18
1、处方
原辅料名称 单剂量用量(mg) 1万片用量(g)
艾地骨化醇 0.75μg 7.5mg
羟丙基纤维素 0.15 1.5
微晶纤维素 83.35 833.5
葡萄糖二酸钙 1 10
棓丙酯 1 10
硬脂酸镁 0.5 5
水* 适量 适量
2、制备工艺
1)将处方量的羟丙基纤维素分散在水中，向其中加入处方量的艾地骨化醇，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的微晶纤维素，采用高效湿法制粒机制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量葡萄糖二酸钙、棓丙酯，混匀；
5)加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
试验例6稳定性及影响因素试验
将实施例6～11制备的艾地骨化醇裸片在高温、高湿、光照条件下放置1个月后，检测其有关物质(速甾醇、反式)含量和艾地骨化醇含量，测试结果如下表所示：
/>
以上结果表明，艾地骨化醇裸片在高温、光照条件下，均会发生含量的下降；在高湿RH75％条件下(室温)，部分稳定处方可保持含量稳定、前体含量也不发生明显变化。
试验例7加速试验
本发明的艾地骨化醇片包装(PVC+干燥板+套袋)后样品，经遮蔽、加速条件下(40℃±2℃/RH75％±5％)保存6月后检测其含量及有关物质变化情况，测试结果如下表所示：
试验例8长期稳定试验
本发明的艾地骨化醇片包装(PVC+干燥板+套袋)后样品，经遮蔽、室温条件下(25℃±2℃/RH60％±5％)保存6月后检测其含量及有关物质变化情况，测试结果如下表所示：
试验例9溶出度考察
1、溶出方法及测定方法
照2020年版《中国药典》四部<0931>溶出度与释放度测定法第三法(小杯法)进行艾地骨化醇片的溶出度考察；其中，转速设为35转/分钟，温度为37±0.5℃，溶出介质定为含0.05％聚山梨酯80的pH4.5溶液100ml和含0.05％聚山梨酯80的pH6.8溶液100ml。
2、色谱条件如下：
本发明的艾地骨化醇片，在含0.05％聚山梨酯80的pH4.5溶液和含0.05％聚山梨酯80的pH6.8溶液中测定的溶出曲线图如图3所示。

Claims (3)

1.一种稳定的艾地骨化醇片，其特征在于，所述片剂的制备是采用湿法制粒工艺，具体步骤为：
1)将处方量的黏合剂分散在溶剂中，向其中加入处方量的活性成分，分散至均匀；
2)向步骤1)中所得的混合溶液中加入处方量的稀释剂，制得湿颗粒；
3)将湿颗粒干燥、粉碎、筛分整粒；
4)将步骤3)中所得颗粒加入处方量稳定剂、抗氧剂，混匀；
5)加入处方量的润滑剂，混匀，压片；
所述活性成分为艾地骨化醇，用量为每片0.4～0.8μg；所述稀释剂是无水乳糖，用量为每片70～84mg；黏合剂是羟丙基纤维素，用量为每片0.15～0.375mg；稳定剂是辛酸钠，用量为每片0.01～0.5mg；抗氧剂是棓丙酯，用量为每片0.01～2mg；润滑剂是硬脂酸镁，用量为每片0.05～5mg。
2.根据权利要求1所述的艾地骨化醇片，所述稳定剂是对艾地骨化醇具有稳定作用，并且能够抑制该片剂在制备及储存时产生的艾地骨化醇的前体，即化学名2β-(3’-羟基丙氧基)-5,7-二烯胆甾-10α-甲基-1β,3β,25-三醇；该片剂在长期稳定性试验条件下放置，艾地骨化醇的主要降解产物的含量小于等于5％；相应的艾地骨化醇前体的含量小于等于5％。
3.根据权利要求1所述的艾地骨化醇片，所述活性成分的单位剂量为0.4μg、0.5μg、0.75μg或0.8μg。
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