KR20000022294A

KR20000022294A - 트리아졸 항진균 화합물을 함유하는 경구 조성물

Info

Publication number: KR20000022294A
Application number: KR1019980710716A
Authority: KR
Inventors: 서렌드라 에이. 생게카; 윈스톤 에이. 배디노; 핑 아이. 리
Original assignee: 둘락 노먼 씨.; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2000-04-25
Also published as: WO1998000116A1; AU731704B2; NO986087L; HUP9903869A2; PL330864A1; CZ421498A3; NZ333514A; BR9710069A; IL127780A0; NO986087D0; EP0914100A1; TR199802718T2; SK177598A3; CA2258683A1; HUP9903869A3; AU3387497A; CN1228693A; JP2000514059A; CA2258683C

Abstract

본 발명은,

(i) 실질적으로 불활성인 비드(여기서, 당해 비드는 (ii)로 피복되어 있다);

(ii) (-)-(2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및

(iii) 항진균 화합물을 상기 비드에 부착시킬 수 있는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물은 수용성이 매우 낮은 항진균 화합물이 사람과 같은 포유 동물에서 개선된 생체이용성을 갖도록 한다.

Description

트리아졸 항진균 화합물을 함유하는 경구 조성물

본 발명은 신규한 트리아졸 항진균 화합물을 위해 향상되거나 개선된 생체이용성(bioavailability)을 갖는 조성물에 관한 것이다.

1995년 6월 29일자로 공개된 국제공개특허공보 제WO 95/17407호는 신규한 부류의 테트라하이드로푸란/트리아졸 항진균 화합물을 교시하고 있다. 이들 중의 특정한 화합물인 (2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온("항진균 화합물")이 기회감염성(opportunistic) 진균류[예: 아스퍼길러스(Aspergillis), 칸디다(Candida), 크립토코쿠스(Cryptococcus) 및 기타 기회감염성 진균류]에 대해 현탁액 중에서 잠재적인 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다. 그러나, 산제 또는 입제와 같은 고형 조성물은, 상기한 화합물의 극도로 낮은 수용성에 기인하는 것으로 추정되는 감소된 항진균 활성 및/또는 생체이용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 항진균성 및/또는 생체이용성을 향상시키거나 개선시킨 약제학적 조성물중에서 상기한 항진균 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 요약

본 발명은,

(i) 다수의 비드(bead)(여기서, 당해 비드는 (ii)로 피복되어 있다);

(ii) 화학식

의 항진균제 및

(iii) 항진균 화합물을 당해 비드에 부착시킬 수 있는 결합제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 (iv) 계면활성제, (v) 가소제, (vi) 탈포제(deforming agent) 및 착색제와 같은 기타 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 이 약제학적 조성물은 다른 적합한 운반 시스템 또는 용량형(예: 캡슐제, 정제 또는 재구성용 비드)내에 제형화될 수 있다.

또한, 적합한 결합제를 사용하여 항진균 화합물로 비드를 피복시키는 것이 현탁액와 비교되는 항진균 화합물의 생체이용성을 향상시키거나, 이에 상응하도록 할 수 있다는 것이 놀랍게도 예상외로 밝혀졌다. 이러한 결과는 실제로 놀랍고 예상치못한 것인데, 왜냐하면 공지된 문헌[참조 문헌: Peter G. Welling, Pharmacokinetics, Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS Monograph 185, 1986, page 57]에는 용액 및 현탁액이 일반적으로 캡슐 또는 정제보다 만족스런 생체이용성을 생성한다는 것이 교시되어 있기 때문이다. 또한, 다른 문헌[참조 문헌: J.G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Co., Chapter 83, page 1519]에는 약제는 이의 용해된 상태로 흡수되기 때문에, 수용액 > 수성 현탁액 > 캡슐제 또는 정제의 순서로 경구 용량형의 흡수률이 감소한다는 것이 밝혀졌다고 교시하고 있다.

본 발명은, 효과적인 항진균 활성 및/또는 생체이용성을 갖는 고형 또는 "무수" 운반 시스템, 또는 용량형[예: 캡슐제, 정제 또는 루스 비드(loose bead)]내에 편리하게 제형화될 수 있는, 약제학적 조성물중에서 항진균 화합물을 제공할 수 있다는 잇점을 지닌다.

1995년 6월 29일자로 공개된 제WO 95/17407호에는 화학식

[여기서, R¹은 1개 또는 2개의 하이드록시 잔기(moiety)로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C3 내지 C8) 알킬 그룹이다]의 항진균 화합물, 이의 에스테르 및 에테르, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다. 제WO 95/17407호의 실시예 24 및 31에 기재되어 있는 상기 그룹의 특히 바람직한 화합물은, 항진균 화합물인 (-)-(2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온("항진균 화합물")이고, 이의 화학식은 C₃₇H₄₂F₂N₈O₄이고, 분자량은 700.8이고, 용융점은 164 내지 165℃이고, [a]_D ²⁵는 -29℃±3。 (c=1.0, CHCl₃)이며, 이의 구조는 하기에 도시되어 있다:

항진균 화합물의 마이크론 크기의 입자는 항진균 화합물을 제조하는 동안에 최종 단계에서 수득하거나, 또는 통상적인 결정화 공정 후에 통상적인 초미분쇄(micronizing) 기술을 사용하여 수득할 수 있다.

초미분쇄 기술을 사용할 경우, 항진균 화합물은 통상적인 기술, 예를 들어 볼 밀(ball mill) 또는 초음파적 수단을 사용하거나, 바람직하게는 플라스토머 프러덕츠(Plastomer Products, Newton, Pennsylvania 18940)의 트로스트 유체 에너지 밀(trost fluid energy mill)과 같은 유체 에너지 마멸 밀을 사용하여 목적하는 입자 크기 범위로 초미분쇄시킬 수 있다. 유체 에너지 마멸 밀을 사용할 경우, 목적하는 입자 크기는 볼내에서 항진균제의 공급 속도를 변화시킴으로써 수득할 수 있다.

초미분쇄된 항진균 입자의 약 99%는 길이가 100마이크론 이하이고, 95%는 90마이크론 이하이다. 바람직하게는, 초미분쇄된 입자의 약 99%가 50마이크론 이하이고, 95%는 40마이크론 이하이다. 보다 바람직하게는 초미분쇄된 입자의 99%가 20마이크론 이하이고, 95%가 10마이크론 이하이다.

항진균 화합물은 흥미로운 유기체 또는 진균류를 억제하는데 효과적인 양으로 조성물중에서 사용된다. 상기한 양은 조성물 중량의 약 2중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 6중량% 내지 약 40중량%, 가장 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 33중량%의 범위일 수 있다. 특정 용량형, 예를 들어 캡슐제, 정제등에 있어서 조성물의 양은 용량형당 항진균 화합물이 약 10 내지 약 300㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 200㎎의 범위일 수 있다.

본 발명의 조성물은, 결합제를 함유하고 임의로 하나 이상의 성분(예: 계면활성제, 가소제, 탈포제 및/또는 착색제)을 함유하는 적합한 용매 시스템중에 항진균 화합물을 용해시키거나 현탁시키고, 용액 또는 현탁액을 불황성 담체에 피복시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 용량형, 예를 들어 캡슐, 정제 또는 구성용 루스 비드내에 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 상기한 조성물은 미세결정성 셀룰로스와 같은 적합한 완충제(cushioning agent), 및 임의의 붕해제, 윤활제 및 활주제 등을 사용하여 정제형으로 압축시킬 수 있다.

하기의 용어는, 당해의 제형에서 사용될 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물, 성분 및 이의 생활성(bioactivity) 또는 생체이용성을 평가하는 방법을 기술하는데 사용된다.

비드 또는 시드(seed)는 개별적 입자, 바람직하게는 구형 입자 또는 구형체로, 이는 항진균 화합물로 피복되는 고형 지지체로서 작용하고, 조성물 또는 용량형에서 중요 부분을 구성한다. 비드는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 슈가; 밀, 콘 라이스(corn rice) 또는 감자로부터부터 유도된 전분으로부터 유도될 수 있는 기타 비드 및, 미세결정성 셀룰로스와 같은 셀룰로스로 이루어질 수 있다. 슈가 비드[비파레일(non-pareil) 시드]의 공급원은 크롬프톤 앤드 노울레스 인그레디언트 테크놀로지 코포레이션(Crompton and Knowles Ingredient Technology Corporation, Mahawah, New Jersey)의 상품명, 누-파레일(Nu-pareil) PG로 공지되어 있다. 미세결성성 셀룰로스 비드의 공급원은 FMC 코포레이션(FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania)의 상품명, 셀피어(Clephere)로 공지되어 있다. 18/20 메쉬, 25/30 메쉬 및 40/50 메쉬와 같이 상이한 메쉬 크기를 갖는 비드를 사용할 수 있다. 상기한 메쉬 크기는 직경이 약 1.0 밀리미터(㎜) 내지 약 0.297 밀리미터(㎜)의 범위일 수 있는 입자 또는 비드 크기를 의미한다. 바람직하게는, 비드 크기 또는 직경은, 예를 들어 약 1.0 내지 0.84㎜(18/20 메쉬) 또는 약 0.71 내지 0.59㎜(25/30 메쉬), 또는 약 0.42 내지 0.297㎜(40/50 메쉬)와 같이 상당히 협소한 범위내에 있다. 비드는 "불활성" 이어야 하고, 이는 비드 자체에 항진균 유효성이 극히 적거나 아예 없음을 의미한다. 조성물 중의 비드의 양은 조성물 총 중량의 약 50 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 60 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 65 내지 약 75중량%의 범위일 수 있다.

결합제는 비드 상에 항진균 화합물 및 기타 성분을 결합시키거나 "아교 접착"시켜 비드를 피복시킬 수 있는 물질을 의미한다. 적합한 결합제에는, 슈크로즈와 같은 슈가; 밀, 콘 라이스 및 감자로부터 유도된 전분; 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 고무질; 알긴산, 알길산나트륨 및 알긴산암모늄칼슘과 같은 해초 유도체; 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스성 물질; 폴리비닐피롤리돈(포비돈, Povidone); 단백질 가수 분해물; 메타크릴산 및 이의 염, 및 규산마그네슘알루미늄과 같은 무기 화합물이 포함된다. 결합제로서 유용한 시판중인 제형은 콜로론 코포레이션(Coloron Corporation, West Point, Pennsylvania)의 상품명, 오파드라이 파우더(Opadry powder)로 공지되어 있다. 오파드라이 파우더는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제 및 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성제와 함께 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유할 수 있다. 조성물에서 결합제의 양은 조성물 중량의 약 1 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 8중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위일 수 있다.

붕해제는 조성물을 분리(붕해)시켜 약제가 방출되는 것을 돕기 위해 조성물에 가해지는 물질을 의미한다. 적합한 붕해제에는 전분; 나트륨 카복시메틸 전분과 같은 "냉수 가용성"의 개질된 전분; 로우커스트 콩(locust bean), 카라야(karaya), 구아(guar), 트라가칸트 및 한천과 같은 천연 고무질 및 합성 고무질; 메틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스성 유도체; 나트륨 크로스카르멜로스와 같은 미세결정성 셀룰로스 및 가교결합 미세결정성 셀룰로스; 알긴산 및 알긴산나트륨과 같은 알기네이트; 벤토나이트와 같은 점토 및 포화제(effervescent mixture)가 포함된다. 조성물에서 붕해제의 양은 조성물 중량의 약 2 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%의 범위일 수 있다.

계면활성제는 2개의 비혼화성 상 사이의 계면장력을 감소시킬 수 있는 화합물을 의미하는데, 이는 천연에서 하나는 친수성이고 다른 하나는 소수성인 2개의 국소 영역을 포함하는 분자에 기인한다.

비이온성 계면활성제는 순수한 이온성 전하(net ionic charge)가 없고 수성 매질에서 감지할 수 있을 정도로 해리되지 않는 계면활성제를 의미한다. 비이온성 계면활성제의 특성은 분자내에서의 친수성 및 소수성 그룹의 비율에 크게 의존한다. 친수성 그룹에는 옥시에틸렌 그룹(-OCH₂CH₂-) 및 하이드록시 그룹이 포함된다. 지방산과 같은 소수성 분자내에서 이들 그룹의 수를 변화시킴으로써, 강한 소수성 화합물 및 수불용성 화합물(예: 글리세릴 모노스테아레이트)에서 강한 친수성 화합물 및 수용성 화합물(예: 마크로골)에 이르는 물질이 수득된다. 이들 2개의 극단적인 형태 사이에는, 친수성 그룹 및 소수성 그룹의 비율이 보다 균일하게 균형을 이루는 것, 예를 들어 마크로골 에스테르 및 에테르 및 소르비탄 유도체가 포함된다. 적합한 비이온성 계면활성제는 문헌에서 찾을 수 있다[참조 문헌: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, 1982, The Pharmaceutical Press, London, Great Britain, pp. 370 to 379]. 이러한 비이온성 계면활성제에는, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 지방산의 글리콜 및 글리세릴 에스테르 및 이의 유도체, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르), 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 이의 유도체(마크로골 에테르), 폴리비닐 알콜 및 소르비탄 에스테르가 포함된다. 바람직하게는, 비이온성 계면활성제는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다.

에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 적합한 블록 공중합체는 일반적으로는 "폴록사머(Poloxamer)"로 지칭되고, 이에는 화학식(여기서, a는 약 10 내지 약 110, 바람직하게는 약 12 내지 101, 보다 바람직하게는 약 12 내지 80의 범위의 정수이고, b는 약 20 내지 약 60, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 56의 범위의 정수이고, 또한 약 20 내지 27의 범위의 정수이다)의 화학 구조로 대표되는 것이 포함된다. 보다 바람직하게는, a는 80이고, b는 27인 것으로, 달리는 BASF 코포레이션(BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey, USA)의 상품명, 플루로닉(Pluronic)^RF68 계면활성제로 공지되어 있는 것이다. 플루로닉^RF68 계면활성제는, 또한 폴록사머 188로 공지되어 있다. 상기 계면활성제는 평균 분자량이 8400이고, 20℃에서 고화되고, 77℃에서의 점도(브룩필드, Brookfield)가 1000cps이다. 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 기타 적합한 블록 공중합체에는, a가 64이고 b가 37인, 폴록사머 237로 또한 공지되어 있는 플루로닉 F87 및 a가 101이고 b가 56인, 폴록사머 407로 또한 공지되어 있는 플루로닉 F127이 포함된다.

적합한 지방산의 글리콜 및 글리세릴 에스테르 및 이의 유도체에는 글리세릴 모노올레에이트 및 유사한 수용성 유도체가 포함된다.

적합한 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르)에는 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 수소화된 피마자유 유도체가 포함된다.

적합한 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 이의 유도체(마크로골 에테르)에는 세토마크로겔(Cetomacrogel) 1000, 라우로마크로골(Lauromacrogol; 쇄의 길이가 상이한 마크로골의 라우릴 에테르 시리즈), 예를 들어 라우레트(Laureth) 4, 라우레트 9 및 라우로마크로골 400이 포함된다.

적합한 소르비탄 에스테르(스테아르산, 팔미트산, 올레산 또는 라우르산과 같은 지방산을 갖는 소르비탄에서 하나 이상의 하이드록시 그룹이 있는 에스테르)에는, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노-올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포합된다.

조성물에서 계면활성제의 양은 조성물 총 중량의 약 0.5 내지 약 25중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 15중량%의 범위일 수 있다.

음이온성 계면활성제는 순수한 음이온성 전하를 갖고, 수성 매질에서 감지할 수 있는 정도로 해리되는 계면활성제를 의미한다. 임의로, 본 발명의 조성물은 또한 음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있는데, 이의 양은 총 조성물 중량의 약 1 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 8중량%의 범위일 수 있다.

가소제는 결합제를 가요성있게 만드는 물질을 의미한다. 적합한 가소제에는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디에틸프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 수소화 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 트리아세틴 등이 포함된다. 조성물에서 가소제의 양은 약 1 - 2 내지 약 5중량%의 범위일 수 있다.

소포제로 또한 공지된 탈포제는, 기계적 교반 또는 기체, 질소성 물질 또는, 공정을 수행하는 동안에 이를 방해할 수 있는 기타 물질에 기인하는 발포형성을 감소시키는데 사용되는 물질이다. 이의 예에는 염화나트륨과 같은 금속염; 옥탄올과 같은 C6 내지 C12 알콜; 설폰화 오일; 시메티콘과 같은 실리콘 에테르 및 유기 인산염 등이 포함된다. 조성물에서 탈포제의 양은 약 0.05 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 2중량%의 범위일 수 있다.

활주제는 균열을 방지하고, 과립화의 유동성을 개선시켜 유동이 매끄럽고 균일하도록 하는 물질이다. 적합한 활주제에는 이산화규소 및 활석이 포함된다. 조성물 중의 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.

윤활제는, 용량형을 압축한 후, 마찰 또는 마모 등을 감소시킴으로써 금형 또는 다이로부터 방출시켜 정제 또는 입제 등을 형성하기 위해 용량형에 가해지는 물질을 의미한다. 적합한 윤활제에는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨과 같은 금속성 스테아레이트; 스테아르산; 고융점 왁스 및, 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 디-류신과 같은 수용성 윤활제가 포함된다. 윤활제는 일반적으로는 압축되기 직전에 가장 최종 단계에 가해지는데, 왜냐하면 이들이 입제의 표면상에 존재하고, 이들과 정제 압축 부품사이에 존재해야 하기 때문이다. 조성물 중의 윤할제의 양은 조성물 중량의 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.

착색제는 조성물 또는 용량형에 착색을 제공하는 부형제이다. 상기한 부형제에는 식용 등급의 염료 및 적합한 흡착체(예: 산화알루미늄)상에 흡착되는 식용 등급의 염료가 포함된다. 착색제의 양은 조성물 중량의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%로 다양할 수 있다.

용량형은 운반 시스템내에 제형화된 항진균 화합물을 함유하는 조성물로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 경구 겔, 또는 불활성 성분과 혼합된 구성물 또는 현탁액을 위한 산제이다.

캡슐은 활성 항진균 화합물을 함유하는 조성물을 고정시키거나 포함하기 위한 변성 젤라틴 또는 전분, 메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜로 이루어진 특별한 용기 또는 동봉물을 의미한다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로는 비교적 높은 겔 강도의 뼈와 돼지 피부 젤라틴의 블렌드로 이루어진다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.

정제는 적합한 희석제와 함께 활성 성분(항진균 화합물)을 함유하는 압축 또는 성형된 고체 용량형을 의미한다. 정제는 피복된 활성 비드를 함유하는 혼합물을 습윤 과립화, 무수 과립화, 압분화 또는 압축시킴으로써 수득한 혼합물을 압축시키거나 과립화시켜 제조한다.

구성용 비드는 물, 과즙 또는 소스(예: 사과 소스)중에 현탁시킬 수 있는 루스한 피복 비드를 의미한다.

생체이용성은 표준 또는 대조물과 비교되는 바와 같이, 투여된 용량형으로부터 활성 약제 성분 또는 치료적 성분이 전신 순환계내로 흡수되는 속도 및 정도를 의미한다.

C_max값은 혈장 혈청에서 측정되는 항진균 화합물의 최대 농도(즉 "피크")를 의미한다.

AUC(0 내지 72시간) 값은 지정된 시간에서 항진균제에 대한 혈장/혈청 농도-시간 곡선하의 영역을 의미한다.

정제를 제조하는 통상적인 방법은 공지되어 있다. 이러한 방법에는 압분에 의해 제조된 과립의 직접적인 압축 및 압분과 같은 무수화 방법 또는 습윤화 방법, 또는 기타의 특별한 방법이 포함된다.

하기의 실시예는 항진균 화합물을 함유한 본 발명의 조성물에 대해 기술할 것이지만, 이를 청구의 범위에서 범주를 제한하려는 것과 동일하게 해석해서는 안 된다.

실시예 1

캡슐중의 피복된 비드

성분 g/배치 %중량 기준

항진균 화합물, 초미분쇄됨 135 20.3

오파드라이 YS-1-7006 30 4.5

시메티콘 1.42 0.2

정제수, USP 700mL -

(증발시킴)

비-파레일 시드(25/30 메쉬) 500 75

666.42 100%

실시예 2

캡슐중의 피복된 비드

성분 mg/배치 %중량 기준

항진균 화합물, 초미분쇄됨 75 11.0

오파드라이 YS-1-7006 30 4.4

플루로닉 F68 계면활성제 75 11.0

시메티콘 0.7 0.1

정제수, USP 500mL -

(증발시킴)

비-파레일 시드(25/30 메쉬) 500 73.5

680.7 100%

실시예 1, 2 및 5에서의 캡슐중의 피복된 비드의 제조

오파드라이 YS-1-7006, 플루로닉 F68 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 물에 용해시킨다. 이를 교반하면서 시메티콘을 가한다. 균질한 현탁액이 형성될 때까지 서서히 교반하면서 항진균 화합물을 가한다. 현탁액을 25메쉬 핸드 스크린(hand screen)을 통해 선별한다. 현탁액을 유동층 피복기를 사용하여 비-파레일 시드상에 분무시킨다. 피복된 비드를 밤새 건조시키고, 이를 분석하여 항진균 화합물의 양을 측정한다. 적합한 크기의 캡슐내에 피복된 비드를 필수 충전 중량으로 충전시킨다.

비교 실시예 3에서의 수성 현탁액 제조

증류수 4mL중의 플루로닉 F68 59.8㎎을 함유한 현탁액을 제조한다. 항진균 화합물 200㎎을 상기 용액에 가하고, 이를 혼합하여 균질한 현탁액을 수득한다.

비교 실시예 4에서의 캡슐내의 분말 혼합물 제조

성분 mg/캡슐 %중량 기준

항진균 화합물, 초미분쇄됨 100.0 28.6

나트륨 라우릴 설페이트 계면활성제 22.5 6.4

미세결정성 셀룰로스 178.0 50.9

나트륨 전분 글리콜레이트 45.0 12.8

스테아르산마그네슘 4.5 1.3

350 100

항진균 화합물, 나트륨 라우릴 설페이트(계면활성제), 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 블렌더에서 10분 동안 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 가하고, 5분 동안 혼합하여 균질한 분말을 형성한다. 적합한 크기의 캡슐내에 분말을 필수 충전 중량으로 충전시킨다.

생체이용성 시험

2개의 캡슐 또는 현탁액을 사용하여 항진균 화합물 200㎎ 용량을 개에게 투여한다. 선택된 시간에 혈청 샘플을 수거하고, 자외선 검출기가 장착된 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 HPLC/UV 검출 방법으로 분석한다. 하기의 표에서, C_max및 AUC(0 내지 72시간) 값은 항진균 화합물의 생체이용성을 나타낸다. AUC 값이 커질수록 72시간의 기간내에 혈장에 축척되는 항진균 화합물의 총량은 증가한다.

생체이용성 척도	실시예 1캡슐내의피복된 비드	실시예 2캡슐내의피복된 비드	비교 실시예 3대조 현탁액	비교 실시예 4캡슐내의분말 혼합물
C_max(㎍/㎖)	1.43	1.37	1.21	0.95
AUC(0 내지 72시간)㎍/시간/㎖	50.21	50.17	47.98	29.72

상기의 결과는 실시예 1 및 2의 캡슐이 비교 실시예 3의 수용성 현탁액을 능가하는 개선된 생체이용성을 나타내고, 비교 실시예 4의 캡슐내의 분말 혼합물을 특히 능가하는 개선된 생체이용성을 나타낸다는 것을 보여준다.

실시예 5

캡슐내의 피복된 비드

성분 g/배치 %중량 기준

항진균 화합물, 초미분쇄됨 75.0 11.80

오파드라이 YS-1-7006 30.0 4.72

나트륨 라우릴 설페이트 30.0 4.72

시메티콘 1.0 0.16

정제수, USP 500mL -

(증발시킴)

비-파레일 시드(25/30 메쉬) 500.0 78.60

636.0 100%

Claims

(i) 다수의 비드[여기서, 당해 비드는 (ii)의 항진균제로 피복되어 있다];

(ii) 화학식

의 항진균제 및

(iii) 항진균 화합물을 당해 비드에 부착시킬 수 있는 결합제를 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 비드가 슈가, 전분 또는 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 조성물.
제1항에 있어서, 비드가 슈가로 이루어진 조성물.
제1항에 있어서, 비드의 메쉬 크기가 약 18/20 내지 45/50의 범위인 조성물.
제1항에 있어서, 조성물 중의 항진균 화합물의 양이 약 5 내지 약 33중량%의 범위일 수 있는 조성물.
제1항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 조성물.
제1항에 있어서, (iv) 계면활성제를 추가로 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 조성물.
제7항에 있어서, 계면활성제가 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 조성물.
제7항에 있어서, 계면활성제가 음이온성 계면활성제인 조성물.
제10항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트인 조성물.
제7항에 있어서, (v) 가소제를 추가로 함유하는 조성물.
제12항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
제13항에 있어서, (vi) 탈포제를 추가로 함유하는 조성물.
제14항에 있어서, 탈포제가 시메티콘인 조성물.
제1항에 있어서, 캡슐 용량형인 조성물.
제16항에 있어서, 캡슐내의 항진균 화합물의 양이 약 50 내지 300밀리그램인 조성물.
제16항에 있어서, 캡슐내의 항진균 화합물의 양이 약 50 내지 200밀리그램인 조성물.
제1항에 있어서,

항진균 화합물 약 11 내지 20중량%;

비드 약 73 내지 75중량%;

계면활성제 약 0.5 내지 15중량%;

하이드록시프로필메틸 셀룰로스인 결합제 약 4.7 내지 5중량% 및

탈포제 약 0.5 내지 1.5중량%를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.