CZ421498A3

CZ421498A3 - Orální prostředek obsahující triazolovou antifungální sloučeninu

Info

Publication number: CZ421498A3
Application number: CZ984214A
Authority: CZ
Inventors: Surendra A. Sangekar; Winston A. Vadino; Ping I. Lee
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 1999-06-16
Also published as: CA2258683C; NZ333514A; AU731704B2; WO1998000116A1; CA2258683A1; TR199802718T2; NO986087L; JP2000514059A; NO986087D0; HUP9903869A3; CN1228693A; IL127780A0; SK177598A3; BR9710069A; KR20000022294A; EP0914100A1; PL330864A1; HUP9903869A2; AU3387497A

Description

Předkládaný vynález se týká prostředků zesilujících nebo zlepšujících biologickou využitelnost nové triazolové antifungální sloučeniny.

Dosavadní stav techniky —

í . Mezinárodni patentová přihláška č. WO 95/17407, publikovaná diie 29. června 1995, uvádí novou skupinu tetřahydrofurán/triazolových antifungálních sloučenin. U jedné z nich, (2R-cis)-4<[4-[4-|4-[[-5-(2,4-difluoro-phenýl)-telrahydro-5-(lH-1,2,4-triazoI-1 -yÍmethyl)furan-3ýl]methoxy]phenyl]-l -piperazinyl]phenýI]2-4-dihydrO-2-[(S)-1 -ethyl~2(S)-hydroxypropyl 1,2,4-iriazol-3-onu („antifungální sloučeniny“), bylo zjištěná mohutná' antifungální aktivita--v. suspenzi proti oportúriním houbám, jako jsou AspergilJis, Canďida, Cryptococcus a dalším. Pevné prostředky ve formě prášků nebo granulí vsak jevily sníženou .antifungální aktivitu a/nebo biologickou využitélnost, pravděpodobně kvůli mimořádně nízké rozpustnosti této sloučeniny ve vodě. Bylo by tudíž žádoucí dodávat tuto antifungální sloučeninu ve farmaceutickém prostředku, který by posílil nebo Zlepšil její antifungální aktivitu a/nebo biologickou využitelnost......

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález.se týká farmaceutického prostředku, skládajícího še z:

(i) většího množství zrn, ~ (ii) antifungální ho činidla,· kterým-jsou tato zrna potažena;a kten£j.ná vzorec J

z • 4 »4*4 • · • 444 44 * 444

4* 44 4 4 · *44

4* 4*4 4 44 4·4 44

4 4 4 4 4 4 4 4 **·’ · · · 9 a (iii) pojivá, které umožňuje adkezi antifungálního činidla na zmíněná zrna.

Tento farmaceútický prostředek může také obsahovat jiné excipienty, jako např. (iv) surfaktanty, (v) zvláčňovadla, (vi) odpeňovadla a barviva. Může být součástí jiných aplikačních systémů nebo dávkovačích forem, jako jsou tobolky, tablety nebo zrna pro rekonstitucí.

Překvapivě a neočekávaně bylo zjištěno, že ve formě povlaku navázaného na zrna pomocí vhodného pojivá má antifungální sloučenina zvýšenou nebo rovnocennou biologickou využitelnost, ve srovnání s případem, kdy je ve formě suspenze. Tyto výsledky jsou skutečně překvapivé a neočekávané, jelikož známé-prameny (např. Peter G. Welling: Pharmacokinelics, Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS Monograph 185, 1986, str. 57) uvádějí, že roztoky a suspenze poskytují obecně uspokojivější biologickou využitelnost než tobolky či tablety. Rovněž J. G. Nairn uvádí v knize Remingtorťs Pharmaceitlical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., kapitola 83, str. 1519, že v důsledku absorbce drog v rozpuštěném stavu je opakovaně zjišťováno, že rychlost absorbce při podávání orální formou klesá v tomto pořadí: vodné roztoky.> vodné suspenze > tobolka nebo tableta;

Výhodou předkládaného vynálezu je, že podle něj lze antifungální sloučeninu dodávat ve farmaceutickém prostředku, který může být součásti pevných čili „suchých“ aplikačních systémů nebo dávkovačích forem typu tobolek, tablet či volných zrn, majících značnou antifungální aktivitu a/nebo biologickou využitelnost.

Patent WO 95/17407, publikovaný 29. června-1995, uvádí antifungální sloučeninu vzorce (!7J

kde R¹ je alkylová skupina (C3 až C8) s lineárním nebo větveným řetězcem, substituovaná jedním nebo dvěma hydroxyly, jakož i estery, étery nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Zvláště výhodnou sloučeninou z uvedené skupiny, zmiňovanou v příkladech 24 a 32 patentu WO 95/17407 je antifungální sloučenina (-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-difluorO'phenyl)tetrahydro-5-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yímethyl)furan-3 -yljmethoxyjphenyl j-1 -piperazinyl]phenyl]2-4dihydro-2-[(S)-1 -ethyl-2(S)-hydroxypropyl)-3H-1,2,4-triazůl-3-on (dále „antifungální • Β ·« BBBB ** ♦» ΒΒ BBBB «Β *· • ΒΒΒ β * Β β··· • Β ·· Β Β β Β « « φ • · · ΒΒΒ · ΒΒ ΒΒ* ··*

ΒΒΒ* · Β Β · * _β

ΒΒ Β· ΒΒ ΒΒ ΒΒ *Β sloučenina“), Její sumární vzorec je Cůví^iíůNgO^, molární hmotnost 700,2 g/mol, bod tání 164-165 “C, tajb²⁵⁼ -29° ± 3° (c - 1,0, CHCh) a její struktura je tato;

Mikronové částice antifungální sloučeniny lze získat buď při závěrečné fázi výroby antifungální sloučeniny nebo použitím běžných technik inikromletí, následujících po konvenční(ch) krystalizační(ch) proceduře (procedurách).

Při mikromletí může být antifungální Sloučenina rozemleta na žádoucí rozměr částic konvenčními technikami, nápř. kulovým mlýnem, ultrazvukem nebo - s výhodou - fluidními deskovými mlýny, jako je trošt fluidní mlýn firmy Plastomer Products, Newton, Pennsylvania 18940. Při použití fluidního deskového mlýna lze žádoucí velikosti částic dosáhnout regulací rychlosti přidávání antifungální sloučeniny do mlýna.

Přibližně 99 % mikromletých antifungálních částic má rozměr menší nebo róve~n ίΌΟ' μήϊ,' z

-i nich pak 95 % má rozměr menší nebo roven 90 μπι. Je výhodné, má-ii přibližně 99 % mikromletých částic rozměr menší nebo roven 50 pm, z nich pak 95 % má rozměr menší nebo roven 40.μιη. Přednostně má 99 % mikromletých částic rozměr menší nebo roven 20 μηι, z nich pak 95 % má rozměr menší nebo roven ! 0 μιη.

......Antifungální sloučenina se v prostředku používá v množstvích, účinných pro potlačení dotyčných organismů Či hub. Tato množství se mohou, měnil od 2 do 50 hmot.% prostředku, s výhodou od 6 do 40 hmot.%,. přednostně od 5 do 33 hmot.%. Množství prostředku v určité aplikační formě, např. v tobolce, tabletě apod., se může měnit od 10 do 300 mg antifungální sloučeniny na jednotku áplikaciií formy, s výhodou od 50 do 200 mg.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny rozpuštěním antifungální sloúčeniiiy nebo jejím uvedením do suspenze ve vhodném rozpouštědlovém systému obsahujícím pojivo a opčně také jednu nebo více přísad, jako je surfaktant, zvíáčňovadlo, odpěňovač a/nebo barvivo a nanesením tohoto roztoku nebo suspenze 11a inertní zrna.

φφ ·· • φ φ φ φ φφφ φ — «· φ φ φ φ φ φ • Φ φφ «Φ φφφφ φφ φφ φφφ φ

φ φ

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být pro získání struktury vložen do jakékoliv vhodné dávkovači formy, jako jsou tobolky, tablety Či volná zrna. Zmíněný prostředek může být například slisován do tabletové formy s použitím vhodného odpružovádla, jako je mikrokrystalická celulóza, a opčně dezintegračního činidla, lubrikantu, glidentu a podobně.

K popisu předkládaných farmaceutických prostředků, ingrediencí, které mohou být použity při jejich sestavování, a metod pro dosažení jejich bióáktivity nebo biologické využitelnosti se používají následující výrazy.

Zrna či očka jsou diskrétní částice, s výhodou kulovitého tvaru, sloužící jako pevný substrát, pro potažení antiíungální sloučeninou, a tvořící největší část prostředku či aplikační formy. Zrna mohou být vyrobena z cukrů (sacharidů a jejich derivátů) typu laktózy, sacharózy, mannitolu á sorbiťolu. Mohou být také připravena ze škrobů získaných z pšenice, rýžových zrn a brambor, nebo z celulóz jako je mikrokrystalická celulóza. Zdroj sacharidových zrn (non-pareil oček) je znám jako Nu-pareil PG, což je obchodní značka výrobku firmy Crompton and Knowles Ingredient Technology Corporation v Mahawahu, New Jersey. Zdroj zrn z mikrokrystaličké celulózy je znám jako Celphere, což je obchodní značka výrobku firmy FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania. Mohou být použita zrna s různou velikostí ok, jako např. 18/20 mesh, 25/30 mesh a 40/50 mesh. Touto velikostí ok se označují částice nebo zrna, jejichž průměry se pohybují v intervalu 1,0 až 0,297 mm. S výhodou leží rozměry či průměry zrn v relativně úzkém intervalu, jako např, 1,0-0,84 mm (18/20 mesh) nebo 0,71-0,59 mm (25/30 mesh) nebo 0,42-0,297 mm (40/50 mesh). Zrna by měla být „inertní“, což znamená, že samotná zrna mají malou nebo žádnou antiíungální účinnost. Množství zrn v prostředku se může měnit od 50 do 90 hmot.% z celkového prostředku, s výhodou od 60 do 80 hmot.%, přednostně od asi 65 do 75 hmot.%.

Výraz pojivá se vztahuje-na látky,. které .váží či „lepí“ antifúngální sloučeninu a další přísady na zrna a umožňují tak jejich potahování. Mezi vhodná pojivá patří sacharidy typu sacharózy, škroby získané z pšenice, rýžových zrn a brambor, přírodní klovátiny typu akácie, želatiny a tragantu, deriváty izolovaně z mořských řas typu kyseliny alginové, alginátu sodného a alginátu amonno-vápenatého, celulózové materiály typu měthylcelulózy, hydroxýpropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxyéthylcelulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy, dále pólyvinylpyrolidon (Povidones), proteinové hydrolyzáty, kyselina methakrylová a její soli, jakož i anorganické sloučeniny jako je křemičitan hořečnato-hlinitý. Komerčně dostupný přípravek, vhodný jako pojivo, je znám jako Opadry powders, což je obchodní název výrobku firmy Coloron Corporation, West Point, Pennsylvania. Opadry powders mohou obsahovat a · a · a a a a a

hydroxypropylmethylcelutózu spolu se zvláčůovadlem jako je polyethylěnglykol a surfaktantem jako je polysorbát-80. Množství pojidla v prostředku se může pohybovat ód 1 do 10 hmot.% prostředku, s výhodou od 2 do 8 hmot.%, přednostně od 3 do 6 hmot.%.

Jako dezíntegranty se označují materiály přidávané do prostředku, aby usnadnily jeho rozpad (dezintegraci) a .uvolnily tak léčivo. Mezi dezíntegranty patří škroby, ve studené vodě rozpustné modifikované škroby typu sodné soli karboxymethylového derivátu Škrobu, přírodní a syntetické klovatiny jako např. z lusku rohovníku, z karaji, guaru, tragantu a agaru, celulózové deriváty typu methýlcelulózy a sodné solí karboxymethylcelulózy, dále mikrokrystalické celulózy typu kroskarmelózy, algináty typu kyseliny alginové a alginátu sodného, jíly typu bentonitů, a šumivé směsi. Množství dezintegrantu v prostředku se může pohybovat od 2 do 15 hmot.% prostředku, s výhodou od 4 do 10 hmot.%.

Jako .surfaktant se označuje sloučenina schopná snížit povrchové napětí mezí dvěma němí sitelnými fázemi, a to díky tomu, že její molekula, se skládá ze dvou částí, z nichž jedna je svou povahou hydrofilní a druhá hydrofobní.

Jako neiontový surfaktant se označuje surfaktant, který postrádá pravý iontový náboj a ve vodném prostředí nepodléhá znatelné disociaci. Vlastnosti neiontového surfaktantu jsou značně závislé na poměru hydroííinich a hydrofobních skupin v molekule. Mezi hydrofilní skupiny patří oxyethylenová skupina (-OCH₂CH^) a hydroxylová skupina. Změnou počtu těchto skupin v hydrofobní molekule, jako je mastná kyselina, lze získat látky od silně hydrofobních a ve vodě nerozpustných, jako je monostearát glycerolu, až po silně hydrofilní a vodorozpustné, jako jsou makrogóly. Mezi těmito dvěma extrémními typy existují takové, v nichž je poměr hydrofilních a hydrofobních skupin Stejnoměrněji vyvážen, jako jsou makrogolové estery a étery a deriváty sorbitanu. Vhodné neiontové surfaktanty lze nalézt v knize Martindale-ho, The Extra Pharmacopoeia· 28, vydání^· 1982, The. Pharťnaceutical.Press, London, Velká Británie, str. 370 až 379. Takovéto neiontové surfaktanty zahrnují blokové kopolymery ethylenoxidu a. propylenoxidu, glykolové a glycerolové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové estery mastných kyselin (makrogolové estery), polyoxyethylenové étery mastných kyselin a.jejich deriváty (makrogolové étery), polyvinylálkoholy a sorbitanové estery. S výhodou je neiontovým surfaktantem blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.

Vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu mají společný název „poioxamery“ s následující chemickou strukturou

CH₃ •H0-(CH₂CH₂0.)i(ČH₂CH0)_b(CH₂GH₂O).H *· ··· »* ·· * · · »

9 99

9 · « · · · • Φ ·« « · · • · · • · · · · · ·

0 0»

9

9 9

999 999

9

9 9 kde £3 je celé číslo v intervalu od 10 do 110, s výhodou od 12 do 101, přednostně od 12 do 80, a A je celé číslo v intervalu od 20 do 60, s výhodou od 20 do 56, také od 20 do 27. Nejvýhodnějšími hodnotami jsou pro a 80 a pro b 27, které má surfaktant jinak známý jako Pluronic®F68, což je obchodní značka společnosti BASF Corporation, Mount Olivě, New Jersey, USA. Surfaktant Pluronic®F68 je také znám jako Poloxamer 188. Tento surfaktant má molární hmotnost 8 400 g/mol, je při 20 °C pevnou látkou a má viskozitu (Brookfield) 1000 cP (1 N.m‘².s) při 77 °C. Mezi další vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propyfenoxidu patří Pluronic F87, známý také jako Poloxamer 237, v .němž a je 64 a b je 37, a Pluronic F127, známý také jako Poloxamer 407, v němž a je 101 a b 56.

Vhodné glykolové a glycerolové estery mastných kyselin a jejich deriváty zahrnují monooleát glycerolu a podobné vodorozpustné deriváty.

Vhodné, póly oxy ethylenové estery mastných kyselin (makrogolové estery) zahrnují polyoxyethylenový ricínový olej a hydrogenované deriváty ricínového oleje.

Vhodné polyoxyethylenové étery mastných kyselin a jejich deriváty (makrogolové étery) zahrnují Cetomakrogel 1000, Lauro makrogoly (což je řada lauryléterů makrogolů, lišících se délkou řetězce), např. Laureth 4, Laureth 9 a Lauromacrogol 400,

Vhodné sorbitanove estery (estery jedné nebo více hydroxyloyých skupin v sorbitanech s mastnými kyselinami, jako je stearová, palmitová, olejová nebo laurová) zahrnují např. Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60,. Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 85, sorbitan monolau.rát, sorbitán monooleát, sórbitan monopalmitát, sorbitan monosteářát, sorbitan seskvióleát, sorbitan trioieát a sorbitan tristearát.

Množství surfaktantů v prostředku se může pohybovat od 0,5 do 25 hmot.% z celého prostředku-, s výhodou.od 5 do 1.5 hmot.%. ....

Jako aniontový surfaktant se označuje surfaktant, který má vlastní záporný iontový náboj a ve vodném.prostředí se do značné míry disociuje, Předkládaný prostředek může opčně obsahovat také aniontový surfaktant, např. laurylsulfát sodný, jehož množství se může pohybovat oď jednoho do 10 hmot.% z celého prostředku, s výhodou od 3 do 8 hmot.%.

Výrazem zvláčňovadlo se označují látky, které zvláčňují pojivo. Mezi vhodná zvláčňovadla patří propylenglykol, glycerol, diethylftalát, dibutylsebakát, tri ethyl citrát, hydrogenované glyceridy, polyethylenglykoly, polyethylenoxidy, triacetin apod. Množství zvláčňovadla v prostředku se může pohybovat v rozsahu od 1-2 do 5 hmot.%.

0000

00

00 • V 0 ·

0 00

0 0 ·

O 0 0 0

0 0

0 00

Odpěnovadla jsou látky, používané k omezení tvorby pěny, ke které dochází v důsledku mechanického míchání nebo v důsledku vzniku plynů z dusíkatých materiálů nebo jiných látek, což během zpracování vadí. Jako příklady lze uvést soli kovů.typu chloridu sodného, alkoholy C6 až Cl2 typu okíanolu, sulfonované oleje, silikonové étery typu simethiconu, organické fosfáty a podobně. Množství odpěnovadla v prostředku se může pohybovat v rozsahu od 0,05 do 5 hmot.%, s výhodou od 0,1 do 2 hmot.%.

Glidénty jsou materiály, které zabraňují spékání a zlepšují tokové charakteristiky granulátů .tak, že tok je plynulý a stejnoměrný. Mezi vhodné glidénty patří oxid křemičitý a klouzek. Množství glidentu v prostředku se může pohybovat v rozsahu od 0,1 do . 5 hmot.% z celého prostředku, s výhodou od 0,5 do 2 hmot.%.

Jako lubrikant se označuje látka přidávaná do dávkovači podoby prostředku, aby se tablety, granule apod., poté co byly slisovány, mohly uvolnit z formy či raznice tím, že se sníží tření či opotřebení. Vhodné lubrikanty zahrnují stearáty kovů, jako je stearát hořečnatý, vápenatý či draselný, dále stearovou kyselinu, vosky s vysokým bodem tání a vodorozpustné lubrikanty, jako je chlorid sodný, benzoát sodný, oetan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly a D,L-leutm. Lubrikanty se většinou přidávají v úplně posledním kroku před lisováním, protože musí být přítomny na površích granulí a mezi nimi, jakož i na součástkách tabletového lisu. Množství lubrikantu v prostředku se může pohybovat v rozsahu od 0,2 do 5 hmot.% z prostředku, s výhodou od 0,5 do 2 hmot.%.

Barviva jsou excipienty, které prostředku či dávkovači formě dodávají zabarvení: Tyto excipienty zahrnují potravinářská barviva samotná a potravinářská barviva adsorbovaná na vhodném adsorbéntu, jako je hlinka nebo oxid hlinitý. Množství barviva se může měnit od 0,1 do .5 hmot.% z prostředku, s výhodou od 0,1 do 1 hmot.%.

Dávkovači forma je prostředek obsahující antifungálúí sloučeninu, formulovaný do dávkovacího systému, např. tablety, tobolky, orálního gelu, prášku pro úpravu nebo suspenze, a to ve spojení s neaktivními přísadami.

Jako tobolka se označuje speciální kontejner či kapsle, vyrobená z methylcelulózy, polyvinylalkoholu nebo denaturované želatiny či škrobu pro uchovávání prostředků obsahujících aktivní aritifungální sloučeninu. Tobolky tvořící tvrdý obal se většinou vyrábějí ze směsí kostní a kožní vepřové želatiny s relativně vysokou pevností gelu. Samotná tobolka může obsahovat malá množství barviv, opakních (zneprůhledňujících) činidel, zvláčňovadel a konzervačních činidel.

Výrazem tableta se označuje slisovaná nebo odlitá pevná dávkovači forma obsahující aktivní složku (antifungální sloučeninu) s vhodnými zřeďovadly. Tableta může být připravena • · · · · ř · · « * · · · · * stlačením směsí nebo granulí získaných vlhkou granulací, suchou granulací, pěchováním nebo stlačením směsí obsahujících potahovaná aktivní zrna.

Jako zrna pro úpravu se označují volná, potahovaná zrna, která mohou být suspendována ve vodě, šťávách a moštech, jako je jablečný mošt.

Biologická využitelnost je výraz pro rychlost a rozsah absorbce aktivní drogy nebo terapeutické látky v systémové cirkulaci z. aplikované dávky ve srovnání se standardem nebo kontrolním vzorkem.

Jako hodnoty se označují maximální („špičkové“) koncentrace antifungálňí sloučeniny, naměřené v plasmě (séru).

Jako hodnoty AUC(0-72 h) se označují plochy pod křivkami závislosti koncentrace antifungální sloučeniny v plasmě (seru) ná čase po označenou dobu.

Konvenční metody pro. přípravu tablet jsou známy. Ty zahrnují suché metody, jako je „přímě stlačení nebo stlačení granulí získaných pěchováním, jakož i vlhké metody nebo jiné speciální postupy.

V následujících příkladech jsou popsány prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující antifungální sloučeninu. Tyto příklady však nemají být vykládány tak, aby omezovaly rámec patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Potahovaná zrna v tobolkách

Složka	gramů v násadě	hmot.%
-Antifungální sloučenina,- mikromletá.	............135	.....20,3 .
Opadry YS-1-7006	30	4,5
Simethicone	1-42	0,2
Voda čištěná- USP (odpařuje sé)	700 ml	-
Non-Pareil očka (25/30 mesh)	500	75
Celkem (bez vody)	666,42	100

·· ·ΜΙ «· ·· • 44· 44 • · 44 4 ·

4 « 4 4 4 4

4 4 · 44

44 ·· «4

4 4 4 4

444 444 • 4 4

4 4 4 4

Příklad 2 Potahovaná zrna v tobolkách

Složka	miligramů v násadě	hmot.%
Antifungální sloučenina, mikromletá	75	11,0
Opadry YS-1-7006	3.0	4,4
Surfaktant Pluronic F68	75	11,0
Simethicone	0,7	0,1
Voda čištěná, USP (odpařuje se)	500 ml	-
Non-Pareil očka (25/30 mesh)	500	73,5
Celkem (bez vody)	680,7	100

Příprava potahovaných zrn v tobolkách v příkladech 1, 2 a 5.

Rozpusťte ve vodě Opadry YS-1-7006 a Pluronic F68 tiebo laurylsulfát sodný. Za míchání přidejte simethicone. Za pomalého míchání přidejte antifungální sloučeninu, dokud se nevytvoří homogenní suspenze. Proceďte suspenzi přes ruční šíto o hustotě , ok. 25 mesh. Nastříkejte suspenzi na non-pareil očka pomocí potahovače s fluidním ložem. Sušte potažená zrna přes noc a stanovte u nich množství antifungální sloučeniny. Naplňte potaženými zrny tobolky vhodné velikosti na požadovanou hmotnost náplně.

Příprava vodné suspenze ve srovnávacím příkladě 3

Připravte,suspenzi obsahující 59,8 mg surfaktantů Pluronic F68 ve čtyřech ml destilované vody. K této směsi přidejte 400 mg antifungální sloučeniny a míchejte do vzniku homogenní suspenze.

·« ·· * · · * • ♦ »« • » · · * · · · »· ·Φ

I · · * •·* *··

Příprava práškově směsi v tobolkách ve srovnávacím příkladě 4

Složka	miligramů v tobolce	hmot.%
Antifungální sloučenina, mikromletá	100,0	28,6
Laurylsulfát sodný (surfaktant)	22,5	6,4
Mikrokrystalická celulóza	178,0	50,9
Sodná sůl kýs.' glýkolové vázané na škrob	45,0	12,8
Stearát hořečnatý	4,5	1,3
celkem	350	100 '

Ve směšovacím stroji míchejte po dobu 10 minut směs antifungální sloučeniny, laurylsulfátu. sodněho (suřfakťant), mikrokrystalieké celulózy a sodné soli kys, glýkolové vázarié na škrob. Přidejte stearát hořečnatý a míchejte. 5 .minut, aby se vytvořil homogenní prášek. Naplňte práškem tobolky vhodné velikosti na požadovanou hmotnost náplně.

Zkoušky biologické využitelnosti

Psům se podá dvousetmiligramová dávka antifungální sloučeniny buď ve dvou tobolkách nebo v suspenzi. V určitých časových intervalech se odebírají vzorky séra a analyzují se pomocí HPLC/UV (vysokotlakým kapalinovým chromatografem opatřeným ultrafialovým detektorem). Hodnoty c_maxa AUC(0-72h) v nížeuvedené tabulce jsou indikátory biologické využitelnosti. Čím je vetší hodnota AUC, tím větší je celkové množství antifungální sloučeniny, které se nahromadilo v plasmatickém séru v intervalu 72 hodin.

Indikátory biologické využitelností	Potahovaná •0 zrna v tobolkách, příklad 1	Potahovaná zrna v tobolkách, příklad 2	Kontrolní Suspenze, srovnávací příklad 3	Prášková směs v tobolkách, srovnávací příklad 4
(pg/ml)	1,43	1,37	i;2i	0,95
AUC(0-72 h) (pg/h/ml)	50,21	50,17	47,98	29,72

Μ·» ·« ·· • 4 4 ·

Uvedené výsledky ukazují, že tobolky z příkladů 1 a 2 projevují zvýšenou biologickou využitelnost oproti vodným suspenzím ze srovnávacího příkladu 3 a zvláště oproti práškovým směsím v tobolkách ze srovnávacího příkladu 4.

Příklad 5 Potahovaná zrna v tobolkách

Složka	gramů v násadě	hmot.%
Antifongálhí sloučenina, mikromletá	75	11,80
Opadry YS-1-7006	30	4,72
Laurylsulfát sodný	30	4,72
Simethicone	1,0	0,16
Voda čištěná, USP (odpařuje se)	500 ml	-
Non-Pareil očka (25/30 mesh).: ..	.... J00 ...	78,60
Celkem (bez vody)	636,0	100

·· ♦· ·· ···· «β* Β^ π D r ι «

Claims

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, Že obsahuje (i) větší množství • / , T zrn, Iii) antifungální činidlo, kterým jsou tato zrna potažena a kterýma vzorec x

CK₃ (i) a iii) pojivo, které umožňuje adhezi antifungálního činidla na zmíněná zrna.

2. Prostředek podle nároků 1, vyznačující se tím, že zrna jsou vyrobena ze sacharidu, škrobu něbó mikřokiýStalické celulózy - ..... ....... . , . ,

3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zrna jsou vyrobena ze sacharidu.

4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zrna mají velikost pohybující se v.rozmezí 18/20 až 45/50 mesh.

5. Prostředek podle nároku .1; vyznačující- s e - f i m, že koncentrace, antifungální sloučeniny v prostředku se může pohybovat v rozmezí od 5 do 33 hmot.%.

6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že pojidlem je hydroxyptOpyimethylcelulóza.

7. Prostředek podle nároku I, vyznačující se t í m, že dále obsahuje iv) surfaktant.

8. Prostředek podíenárolíů 7, v y znaré-uj-í-c-í -se - -tím- že surfaktantem.je neiontový surfaktant..

9. Prostředek podle nároku 7, v y z n a Č u j íc í s e t í m, že surfaktantem jc blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.

10. Prostředek .podle nároku 7, vy značuj í cí se tí m, že surfaktantem je aniontový surfaktant,

11. Prostředek podle nároku 10, vyzná čit jící se tím, že aniontovým surfaktantem je laurylsulfát sodný.

··a ··a *· ·· • a * * 9 • ta· · « · · · » · • · a · · »· ··'<

12. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje v) zvláčňovadlo.

13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že zvláčňovadlěm je polyethylenglykol.

14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje ví) odpěňovadlo.

15. Prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím,že od.pěňovadlem je simethicone.

.

16. Prostředek podle nároku 1, vy znač uj ící se t í m , že je v dávkovači formě tobolky.

17. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m, že množství antifungální sloučeniny v tobolce se pohybuje v rozmezí 50 až 300 mg.

„

18,Prostředek podle nároku 16, vy zn a ču j í c í se t í m , že množství antifungální sloučeniny v tobolce se pohybuje v rozmezí 50 až 200 mg.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje 11-20 hmot.% antifungální sloučeniny, 73 až 75 hmot.% zrn, 0,5 až 15. hmot.% surfaktantů, 4,7 až 5 hínot.% pojivá, což je hydroxypropylniethylcelulóza, a 0,5 až 1,5 hmot.% odpěňovadla.