JP2834889B2 - テトラヒドロフラン抗真菌剤 - Google Patents

テトラヒドロフラン抗真菌剤

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JP2834889B2 JP7517469A JP51746995A JP2834889B2 JP 2834889 B2 JP2834889 B2 JP 2834889B2 JP 7517469 A JP7517469 A JP 7517469A JP 51746995 A JP51746995 A JP 51746995A JP 2834889 B2 JP2834889 B2 JP 2834889B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、テトラヒドロフラン抗真菌剤、（2R−ci
s）−４−［４−［４−［４−［［５−（2,4−ジハロフ
ェニル）−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾール−１−イルメチル）−テトラヒドロフラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
［モノ−またはジヒドロキシ−置換（C3〜C8）アルキ
ル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン置換された
抗真菌剤、それらの薬学的に受容可能なエステル、エー
テルおよび塩、それらを含有する薬学的組成物、および
恒温動物（特に、このようなテトラヒドロフラン抗真菌
剤を有するヒト）を包含する宿主における抗真菌感染を
治療および／または予防する方法に関する。
1990年６月１日に公開された国際公開第WO 89/04829
号および米国特許第5,039,676号（A.K.Saksenaら）は、
下式で表される（±）cisおよび（±）trans抗真菌化合
物を開示する： ここで、ＸはＦ、Clであり;Zは低級アルキル、２−低
級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４−
イル（例えば、（±）cisおよび（±）trans−１−［４
−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［（１
Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラ
ヒドロ−４−フラニル］メトキシ］フェニル］−４−
（１−メチルエチル）ピペラジン）により置換された
（C2−C8）アルカノイルまたはフェニルである。しか
し、WO 89/04829号は本発明の化合物を開示していな
い。
1993年５月５日に発行された欧州特許公開第05399381
号（これは、本願と同じ譲渡人が所有している）は、例
えば、［（5R）−cis−４−［４−［４−［４−［［５
−（2,4−ジハロフェニル）−５−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−７
イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ
ニル）−2,4−ジヒドロ−２−（C1−C10）アルキル）］
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン抗真菌剤を開示
するが、本発明の化合物を開示しない。
Janssenの米国特許第4,791,111号は、例えば、抗微生
物剤として有用であり、そして増大した溶解性を有する
（＋）cis−４−［４−［４−［４−［［２−2,4−ジク
ロロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］−2,4ジヒドロ
−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−3H−
1,2,4−トリアゾール−３−オンを開示するが、本発明
の化合物を開示しない。
増大した溶解性を有し、かつ全身性真菌感染（特に、
Aspergillus、Candida、Cyrptococcusおよび日和見感
染）を処置するために、好ましい活性プロフィールを有
する広域抗真菌剤の要求がある。
発明の要旨 本発明は下式Ｉで表される化合物を提供する： ここで、Ｘは独立して、両方ともＦまたは両方ともCl
であるか、あるいは一方のＸが独立して、Ｆであり、そ
して、他方が独立してClであり； R1は１つもしくは２つのヒドロキシ部分により置換さ
れた直鎖または枝分かれ鎖（C3〜C8）アルキル基または
その立体異性体またはそのエステルもしくはエーテル、
あるいはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明の好ましい局面において、下式IIで表される化
合物、またはそのエステルまたはエーテルまたはその薬
学的に受容可能な塩が提供される： ここで、Ｘは独立して、両方ともＦまたは両方ともCl
であるか、あるいは一方のＸが独立してＦであり、そし
て他方が独立してClであり； ここで、R2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであり、そ
してR3は１つのヒドロキシ部分により置換された（C1〜
C3）アルキルであり、そして星印（＊）を有する炭素は
ＲまたはＳ絶対配置を有する。
別の好ましい局面において、本発明は下式IIIで表さ
れる化合物を提供する： ここで、R5は下式である： そのエステルもしくはエーテルまたはそれらの薬学的に
受容可能な塩。
本発明の別の好ましい局面において、下式IVで表され
る化合物が提供される： R9は である。
ここで、R6はＨ、ポリエーテルエステル、リン酸エス
テル；硫酸エステル；ヘテロ環式エステル；アルカノエ
ートエステル；アルケノエートエステル；アミノ酸エス
テル；酸エステルまたはその薬学的に受容可能な塩であ
る。
本発明および好ましい実施態様の詳細な説明 本明細書中に使用されるような、用語「１つまたは２
つのヒドロキシ部分によって置換される（C3〜C8）アル
キル基」は、１つまたは２つのヒドロキシ部分により置
換された以下を包含するがこれらに限定されない３個〜
８個の炭素の直鎖および枝分かれ鎖アルキル基を意味
し、そしてこのような（C3〜C8）アルキル基のＲおよび
Ｓ立体異性体を包含する：メチル、エチル、ｎ−および
iso−プロピル、ｎ−、sec−、iso−およびtert−ブチ
ル、ｎ−、sec−、iso−、tert−およびneo−ペンチ
ル、ｎ−、sec−、iso−、tert−およびneo−ヘキシ
ル、ｎ−、sec−、iso−、tert−およびneo−ヘプチ
ル、ｎ、sec−、iso−、tert−およびneo−オクチル。
用語「１つのヒドロキシ部分によって置換された（C1
〜C3）アルキル基」は、−CH2OH、−Ｃ＊Ｈ（OH）CH3、
−CH2CH2OH、−Ｃ＊Ｈ（OH）C2H5、−Ｃ＊H2CH（OH）CH
3、および−（CH2）３−OHを意味し、ここで、星印（＊
え）を有する炭素はＲまたはＳ絶対配置を有する。
用語「ヒドロキシ置換されたC4またはC5アルキル基」
は、−Ｃ＊Ｈ（C2H5）Ｃ＊Ｈ（OH）CH3、−Ｃ＊Ｈ（C2H
5）CH2CH2OH、−（CH2）２−Ｃ＊Ｈ（OH）C2H5、−Ｃ＊
Ｈ（CH3）Ｃ＊Ｈ（OH）CH3、−Ｃ＊Ｈ（CH3）Ｃ＊Ｈ（O
H）CH3または−Ｃ＊Ｈ（C2H5）CH2OHを意味し、ここ
で、星印（＊）を有する各炭素はＲまたはＳ絶対配置を
有する。
用語「薬学的に受容可能なエーテル」は、（ａ）１個
〜20個の炭素、好ましくは１個〜８個の炭素、より好ま
しくは１個〜６個の炭素の直鎖および枝分かれ鎖アルキ
ルオキシ基、および（ｂ）式−Ｏ−（CHR7）ｎ−Arのア
リール（C1〜C6）アルキルオキシ基を意味し、ここで、
R7は（C1〜C6）直鎖および枝分かれ鎖アルキルであり、
そしてｎは０〜６、好ましくは１〜３であり、そしてAr
はフェニル、ハロ（特に、クロロおよびフルオロ）、ま
たはニトロ、シアノおよびトリハロメチル（特に、トリ
フルオロメチル）によって置換されたフェニルである。
最も好ましいエーテル基はメチルオキシおよびベンジル
オキシを包含する。
用語「エステル」は、（ａ）ポリエーテルエステル
（ｂ）リン酸エステル（ｃ）ヘテロ環式エステル（ｄ）
アルカノエートおよびアルケノエートエステル（ｅ）ア
ミノ−アルカノエートおよび（ｆ）酸エステルおよび
（ｇ）硫酸エステルを意味する。
本明細書中に使用されるような、用語「ポリエーテル
エステル」は、下式で表されるこれらのポリエーテルエ
ステルを意味する： ここで、R7は本明細書で定義した通りであり、そして
ｓは１〜６の整数であり、好ましくはｓは１〜３であ
り、そしてより好ましくはｓは１であり;tは１〜６の整
数であり、好ましくはｔは１〜３であり、そしてより好
ましくはｔは２または３である。
R8はR7または−（CHR7）ｓ−CO2R7であり；好ましく
はR8はCH3またはC2H5または−CH2CO2HまたはCH2CO2CH3
である。代表的に、適切なポリエーテルエステルは、−
COCH2O（CH2CH2O）1CH3;−COCH2O（CH2CH2O）2CH3、お
よび−COCH2O（CH2CH2O）3CH3を包含する。
本明細書に使用されるような、用語「リン酸エステ
ル」は、下式で表されるこれらのリン酸エステルを意味
する： ここで、ｚは０または１であり;R7は本明細書中、上
記で定義した通りであり、そして好ましくはＨであり;n
は０〜６の整数であり、ｍは０または１であり、そして
ＷはＨ、CH2Arまたは下式であり： そしてここで、Arは本明細書中上記で定義した通りであ
る。
代表的に、適切なリン酸およびエステルは下式を包含
する： ここでｍおよびｎは１〜４であり；または およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
本明細書に使用されるような、用語「ヘテロ環式エス
テル」は、下式で表されるヘテロ環式エステルを意味す
る： ここで、R7は本明細書中上記で定義した通りであり、Ｗ
は１〜５の整数であり、好ましくはＷは１〜３であり;q
は３または４であり、そしてＹはCHR7、−Ｏ−、NH、NR
7、Ｓ、SOまたはSO2である。
代表的に、適切なヘテロ環式エステルは、以下を包含
する： 本明細書に使用されるような、用語「アルカノエート
およびアルケノエートエステル」は、必要に応じてヒド
ロキシまたはエーテル部分によって置換された直鎖また
は枝分かれ鎖アルカノエートまたはアルケノエート基あ
るいはこのようなアルカノエートまたはアルケノエート
の混合物を意味する。
好ましいアルカノエートエステルは、アセテート〜デ
カノエート、特にアセテート〜ブタノエートを包含す
る。好ましいヒドロキシ置換アルカノエートエステル
は、１つのヒドロキシ部分、特に下式： を置換したC1〜C8アルカノエートを包含する。好ましい
アルケノエートエステルは、C10〜C20アルケノエートで
あり、そしてcis−７−ヘキサデセノエートのようなC14
〜C18アルケノエートを包含する。
本明細書に使用されるような、用語「アミノアルカノ
エート」は、天然および非天然アミノ酸残基、好ましく
は酢酸フェニルのような当業者に周知な従来の保護基に
よって保護されたアミノ基を有するアミノ酸残基を包含
する。
本明細書に使用されるような、用語「酸エステル」
は、下式で表されるこれらの酸エステルを意味する： ここで、R7は本明細書中上記で定義した通りであり、そ
してｋは１〜８の整数である。代表的に、適切な酸エス
テルは、シュウ酸、マロン酸、スクシングルタル酸およ
びアジピン酸ならびに以下のような枝分かれ鎖の二塩基
酸を包含する： 本明細書に使用されている、用語「エーテル」は、周
知のウィリアムソンのエーテル合成によって便宜的に調
製される（C1〜C6）アルキルまたはアリール（C1〜C6）
アルキルを意味する。代表的に、適切なエーテル基は、
メチルおよびベンジルを包含する。
本発明の化合物ならびにそれらのエステルおよびエー
テルは、Candida、他の酵母、dematophytes、Aspergill
usおよび日和見真菌に対する種々のインビトロアッセイ
において広域抗真菌活性を示す。インビトロでの抗真菌
活性試験を、多数の真菌に対してSabouraudデキストロ
ースブイヨン（「SDB」）培地において従来の寒天拡散
法により実施した。最小阻止濃度（「MIC」）を24、48
および72時間試験後に測定した。
用語「日和見真菌」は、適切な動物（例えば、マウ
ス、ラットまたはウサギ）のインビトロでの活性によっ
て示されるCrytococcus,Histoplasma,Blastomyces,Cocc
idioides,Fusarium,Mucor,Paracoccidioides,Fonsecae
a,Wangiella,Sporothrix,Pneumocystis,Trichosporonを
包含する。本発明の化合物は、バクテリア、原生動物
（protozoa）、グラム陰性菌、グラム陽性菌、嫌気性生
物、Legionella、Borrelia、Mycoplasma、Treponema、G
ardneralla、TrichomononasおよびTrypanosomaの多くの
属および種に対して活性を示すことが期待される。
式IIIの好ましい化合物（ここで、R5はヒドロキシ置
換されたC4およびC5アルキル基）は、37種のAspergillu
s niger、flavus、fumigatusおよびterreusに対してSDB
において以下のインビトロでの抗真菌活性を示した：≦
0.05〜≧1.53（mcg/ml）の範囲における幾何的平均MIC
および0.27〜≧4.24mcg/mlの範囲における幾何的平均MF
C。
式IIIの好ましい化合物（ここで、R5はヒドロキシ置
換されたC5アルキル基）は、（１）フルコナゾール（fl
uconazole）と比較して、C.albicans（Ｎ＝26）、C.kru
sei（Ｎ＝26）、C.glabrata（Ｎ＝９）、C.tropicalis
（Ｎ＝４）、C.stellatoidea（Ｎ＝１）、C.neoformans
（Ｎ＝３）、皮膚生菌類（dermatophytes）、T.rubru
m、T.menta、およびT.tonsurans（Ｎ＝６）（48または7
8時間後）に対するインビトロでの種々のアッセイにお
ける幾何的平均MICおよびMFCによって測定されるような
優れた抗真菌活性および（２）以下のインビトロでのモ
デルにおける優れた抗真菌活性を示した：他のアゾール
（例えば、イトラコナゾール）と比較して、肺免疫無防
備状態マウスモデル（PO−1XDX4D）、および他のアゾー
ル（例えば、フルコナゾール）と比較して、正常および
無防備状態マウス（PO−1XDX4D）を用いるCandida albi
cans（４種）系統モデルにおけるAspergillus flavusお
よびfumigatus（４種の菌株）。
本発明の化合物のインビボでの経口抗真菌活性は、ア
ゾール抗真菌剤（例えば、マウスにおけるAspergillus
肺感染モデルにおけるフルコナゾール）と比較された。
David Loebenbergら、題名「Sch 42427、抗真菌剤Sch 3
9304の活性エナンチオマー；インビトロでの活性」、An
timicrobial Agents and Chemotherapy,（1992）,36 49
8−501の方法を用いた。Aspergillus flavus肺モデルは
また、1993年５月５日に発行された欧州特許出願第0 53
9,938 A1号に記載されている。
式IIIの好ましい化合物は、37種のAspergillusに対し
てSDBにおいて（ａ）フルコナゾール（幾何的平均MIC≧
32）と比較して、≦0.05〜≧0.81の幾何的平均MICおよ
び（ｂ）フルコナゾール（幾何的平均MFC≧32）と比較
して、≦0.89〜≧3.78の幾何的平均MFCを有するインビ
トロでの優れた抗真菌活性を示した。
本明細書中以下の表Ｑ、Ｒ、およびＳは、フルコナゾ
ールと比較して、式IIIの３つの好ましい化合物のイン
ビトロでの優れた抗真菌活性を示す。表Ｑは、このよう
な抗真菌活性（例えば、フルコナゾールと比較して、式
IIIの３つの好ましい化合物に対してMIC≦1mcg/mlを有
する種々の真菌の株の割合）を示す。表Ｒは、抗真菌活
性を、MFC≦1mcg/mlを有する同一の株の割合として示
す。表Ｓは、式IIIの３つの好ましい化合物に対するイ
ンビトロでのMIC 90値を、表ＱおよびＲに挙げた同一の
生物に対して示す。
式IIIの最も好ましい化合物、ここで、R5は下式であ
る： は、類似構造のアゾールと比較して、メチルセルロース
製剤物を用いる経口投与の後にマウス、ラット、イヌお
よびサルにおいて安定して高血清レベルを示し、そして
また良好な組織分布を用いるO.D.投与の後に非常に長い
血清半減期を示した。先に挙げた最も好ましい式IIIの
化合物は、インビボラットモデルにおける経口投与後に
酵素を代謝する種々のチトクロムＰ−450肝臓薬物のイ
ンデューサーではない。
式IVの本発明の化合物の好ましいエステルおよびエー
テルはまた、広域の真菌に対してインビボでの優れた抗
真菌活性を示した。マウス、ラット、イヌおよびサルに
おける経口および非経口（例えば、IV）投与。式IV（こ
こで、R9は以下である）の好ましいエステルおよびエー
テルを以下に挙げた:: 本明細書中上記に挙げたより好ましいエステルは、イン
ビボで対応するアルコール（例えば、R5（下式））まで
容易に代謝される： 最も好ましい代謝可能エステルは、これらの式IVの化合
物（ここで、R9は下式である）を包含する、： ここでY,R7およびｑは、本明細書中上記で定義された通
りである。
および 式Ｉで表される本発明の抗真菌化合物は、ジ−ハロフ
ェニルおよび1H,1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル
部分を有するテトラヒドロフラン環中の炭素で立体化学
的なＲの絶対配置を有し、そしてCH2OY部分は、1H,1,2,
4−トリアゾール−１−イルメチル部分に関して「cis」
の立体化学配置を有する。下記の式Ｉを参照のこと。
およびＹは であり； ここで、R1は１つまたは２つのヒドロキシ基によって置
換された直鎖または枝分かれ鎖（C3〜C8）アルキル基で
あり、これは好ましくは単一の立体異性体として存在す
るが、立体異性体の混合物はまた本発明の範囲内として
意図される。
式Ｉの化合物は、Saksenaら、米国特許第5,039,676号
の第９欄の59〜68行目および第５欄の16行目〜第52欄の
44行目の実施例に「cis」系列、ii型として一般的であ
るが、特定されずに開示されている。
一般的な合成調製 本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜Ｖに例示され
る連続した工程を用いることにより調製され得る。スキ
ームＩにおいて、化合物３は実施例1a、1bおよび1cに従
って市販の化合物１から容易に調製される。化合物４
は、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０
℃〜−35℃の温度で、チタンテトラ−イソプロポキシド
（ｉ−PrO）4Tiの存在下でＬ（＋）−ジエチル酒石酸
（「Ｌ−DET」）とモレキュラーシーブとを反応させる
ことにより調製される。例えば、T.Katsuki,K.B.Sharpl
ess,J.Am.Chem.Soc.,102,5974（1980）；および103,464
（1981）を参照のこと。酸化剤（例えば、tert−ブチル
ヒドロパーオキシド（「TBHP」））をこの反応混合物に
加える（スキームＩの工程ｄ）。化合物３を加え、そし
て式４の化合物（Ｌ（＋）−ジエチル酒石酸を用いる場
合）を生成する。強塩基（例えば、非プロトン性溶媒
（例えば、DMF）中のNaH）存在下、０℃〜80℃での化合
物４と１Ｈ−1,2,4−トリアゾールとを反応させること
により、式５のジオール化合物が提供される。化合物５
中の１級水酸基は、塩基（例えば、トリエチルアミン
（「Et3N」））存在下、非プロトン性溶媒（例えば、塩
化メチレン）中、５と例えば、塩化メシル（「MsCl」）
との反応によって脱離基（例えば、メシレートまたはト
シレート（化合物６））に変換される。化合物６を、室
温で、非プロトン性溶媒（例えば、DMF）中、強塩基
（例えば、水素化ナトリウム（NaH））と処理してオキ
シラン化合物７を得る。25℃〜75℃で、非プロトン性溶
媒（例えば、DMSO）中、強塩基（例えば、水素化ナトリ
ウム）存在下、７とマロン酸ジエチルとの反応によって
ラクトン８が提供される。アルコール（例えば、エタノ
ール（EtOH））中、金属ヒドリド（例えば、水素化ホウ
素リチウム（LiBH4））を用いた８の還元によりトリオ
ール９が提供される。塩基（例えば、Et3N）の存在下、
非プロトン性溶媒（例えば、THF）中で、９と過剰の塩
化トシルとの反応により、９の２つの１級アルコールを
脱離基（例えば、メシレートまたはトシレート）に変換
することにより、ジトシレート10が提供される。化合物
10を100℃〜120℃の高温で非プロトン性溶媒（例えば、
トルエン）中、強塩基（例えば、NaH）と接触させるこ
とにより、２種のトシレート（cisおよびtrans）が提供
され、そしてこれをクロマトグラフィーによって分離す
るとcis−トシレート11が得られる。25℃〜75℃の温度
で、非プロトン性溶媒（例えば、DMSO）中、強塩基（例
えば、NaH）存在下で、化合物11とアルコールHOYとを反
応させることにより、式Ｉの化合物が提供される。
スキームIIは、本発明の化合物を得るための別の反応
順序を提供する。NaHの存在下、化合物11と市販の化合
物12との反応により、化合物13が得られる。13における
Ｎ−アセチル基の加水分解は、ｎ−BuOHの存在下、強塩
基（例えば、NaOH）を用いて達成され、化合物14が提供
される。化合物12におけるＮ−アセチル基の代わりに、
任意の他の塩基不安定基（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−
ベンゾイルなど）はまた、化合物13の対応するＮ−ホル
ミルおよびＮ−ベンゾイル誘導体を提供するために用い
られ得ることが明らかにされるべきである。強酸捕捉剤
（例えば、K2CO3）存在下で13とｐ−クロロニトロベン
ゼンとを反応させることにより、ニトロ化合物15が提供
される。白金またはパラジウム触媒の存在下で、15の触
媒的還元によりアミン16が生じる。ピリジンの存在下で
16とクロロギ酸フェニルとを処理することにより、ウレ
タン中間体17が生じる。17とヒドラジンとを反応させる
ことによりセミカルバジド18が生じ、そしてこの18は、
ホルムアミジンアセテート存在下で環化して鍵となるト
リアゾロン19を供給する。実施例19および20に従う19の
アルキル化は、式Ｉの化合物（ここで、R1は本明細書中
上記で定義した通りである）を包含する構造20の化合物
が提供される。
スキームIIIは、酵素化学を適用することにより立体
特異的なcis−アルコール26およびcis−トシレート11ま
での反応を提供する。例えば、ブタの膵リパーゼ存在下
でトリオール９と酢酸エチルとを反応させることによ
り、単１種のモノアセテート21が得られる。21中の残り
の１級水酸基は酸不安定基（例えば、テトラヒドロピラ
ニル基）によって保護され、22のような化合物を与え
る。22中のアセトキシ基の加水分解は、塩基（例えば、
KOH）を用いて達成され、23が提供される。残りの工程
は以下である：（ｉ）化合物23のトシル化により24が提
供される；（ii）NaHの存在下、24の環化により25が提
供される；（iii）酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸）を用いる25中のTHPエーテルの脱保護（26が得
られる）、続いて得られた26のトシル化により鍵となる
中間体11が供給される。
鍵となる中間体の好ましい調製の詳細な説明は、1993
年４月30日に出願された米国特許出願第08/055,268号
（これは、本願と同じ譲渡人が所有している）に開示さ
れており、そしてこれは本明細書中に参考として援用さ
れる。
スキームIVは、本発明の化合物を得るためのさらなる
反応順序を提供する。化合物27は、化合物12のメチルエ
ーテルにスキームIIのａ〜ｇの工程反応を施すことによ
ってスキームII中の化合物12のメチルエーテルから調製
される。化合物27と水性HBrまたはBBr3とを反応させる
ことにより、フェノール化合物28が得られる。室温で化
合物28と１当量のNaHとを反応させ、そして次に、例え
ば、２−（トリメチル）−シリルエトキシメチルクロリ
ド（「SEM−Cl」）およびDMFと処理することによりSEM
−窒素保護された化合物29が生成する。NaHを用いて化
合物29を脱プロトン化し、続いて高温下、DMFまたはDMS
O中でのそのようにして形成したアニオンとトシレート1
1とを反応させることにより、化合物30が生成する。30
の窒素保護基（例えば、SEM）は、例えば、室温で３時
間、メタノール中で6N HClと処理することによって除去
され、その結果化合物19が生成する。化合物19を20℃で
3/4時間、NaHおよびDMSOで処理し、そしてその後R1Xで
アルキル化することにより化合物Ｉが生成する。R1Xに
おいて、R1は少なくとも１つの保護されたヒドロキシ部
分（例えば、Ｏ−SEM）を有するC3〜C8アルキル基であ
り、そしてＸ′は脱離基（例えば、ブロシレート（bros
ylate））である。化合物31からのヒドロキシ保護基
（例えば、Ｏ−SEM）の除去は、例えば、メタノール中
で6N HClによって達成され、式Ｉの本発明の化合物を与
える。
スキームＶは、スキームIIに示す本発明の化合物の調
製のための好ましい経路を提供する。50℃〜60℃で30分
間、無水DMSO中で（４−［４−（４−ニトロフェニル）
−１−ピペラジニル］フェノールとNaHとの反応によっ
て調製された化合物31のナトリウム塩を、50℃〜70℃で
１時間、2,4−ジフルオロ（difluro）フェニルトシレー
ト11F（スキームIIの化合物11、ここで、ＸはＦであ
る）と反応させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー
または結晶化の後、化合物15F（スキームIIの化合物1
5、ここで、ＸはＦである）が提供される。1N HClを含
有するエタノール中、５％のPd/C存在下で水素化により
15Fを還元することによりアミノ化合物16F（スキームII
の化合物16、ここで、ＸはＦである）が提供された。０
℃〜５℃で２時間、無水ピリジン中で16Fとクロロギ酸
フェニルとを反応させることにより、フェニルカルバメ
ート17F（スキームIIの化合物17、ここで、ＸはＦであ
る）が提供された。80℃で４時間、1,2−ジメトキシエ
タン中で17Fとヒドラジン水和物とを反応させることに
より、セミカルバジド18F（スキームIIの化合物18、こ
こで、ＸはＦである）が提供された。乾燥アルゴン下、
撹拌反応器中、80℃で一晩、２−メトキシエタノール中
で18FとホルムアミジンアセテートおよびEt3Nとを反応
させることにより、3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン19F（スキームIIの化合物19、ここで、ＸはＦであ
る）が提供された。スキームIVの手順に従い、化合物19
（ｆ）とR1Xとを反応させることにより式Ｉの化合物が
生成した。
スキームVIは、本発明の好ましい化合物の調製のため
の別の、立体選択的な経路を提供する。室温で24時間、
塩化メチレン中で化合物35（例えば、Ｓ−乳酸メチルエ
ステル）を過剰のピロリジンと接触させてアミド36を与
える。36およびNaHと、例えば、DMF中、ハロゲン化ベン
ジルとを反応させることにより37が得られた。−20℃で
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム（「RED−A1」）の3.4Mトルエン溶液を用いてア
ミド37を選択的に還元することによりアルデヒド38が得
られた。メタノール中、アルデヒド38とH2NNHCHOとを反
応させることにより39が得られ、これを−10℃〜室温
で、24時間、グリニヤ試薬（例えば、乾燥エーテル中の
臭化エチルマグネシウム）と反応させることにより40が
得られた（ここで、S,S異性体:S,R異性体の比は94:6で
あった）。グリニヤ反応を1.2当量のビス（トリメチル
シリル）アセトアミドの存在下で実施した場合、SS:SR
の比は99:1であった。化合物40を、トルエン中、DBU
（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン）
存在下、80℃で６時間、スキームＶの化合物17Fと反応
させた。100℃〜110℃まで温度を上昇させることにより
環化させ、そしてこの温度を一晩維持し続けた。TLCに
よる精製の後、20Fが得られた。60℃に加熱したギ酸を
含有するメタノール中で、20Fを水素およびパラジウム
黒と処理することにより粗生成物が得られ、これを単離
し、そして精製（TLCによる）して化合物20F（すなわ
ち、式IIIの化合物、ここで、R5は下式であり、そして
ＸはＦであり、Mtは701＊である）を得た： R5は であり、そしてＸはＦであり、Mtは701゜である。
プロパンイミン（propanimine）39にグリニヤ試薬を
反応させることにより40が生成し、ここで、40中の新し
いキラル中心に誘導された絶対立体化学は、実質的に39
中のキラル炭素における絶対立体化学と同一（すなわ
ち、Ｓ）である。本明細書中において使用されるよう
な、用語「実質的に同一」により、S:SとS:R（例えば、
40において）の比が9:1より大きい、好ましくは15:1よ
り大きい、そして最も好ましくは少なくとも99:1である
ことが意味される。
M+として本明細書中に示されるマススペクトルデータ
は、高速原子衝撃（FAB）技術によって測定され、そし
て・Ｍ＋１ピークを表す親イオンである。
スキームVIIは、本発明のアルコールのポリエーテル
エステルの調製のための一般的方法を提供する。アルコ
ールエーテル42（例えば、CH3（OCH2CH2）3OH）のアル
コレート（すなわち、42（ここで、R7はＨであり、そし
てｔは３である）である）を、氷浴温度で、無水エーテ
ル（例えば、THF）中、42と過剰の強塩基（例えば、Na
H）との反応によって調製した。そのようにして形成し
た反応混合物を、数時間（すなわち、２時間またはそれ
以上）撹拌し、そして酸43のナトリウム塩（例えば、ク
ロロ酢酸（43（ここで、LGはClであり、R7はＨであり、
そしてｓは１である））のナトリウム塩）をそれに加え
た。そのようにして形成した反応混合物を、氷浴温度で
撹拌し、そして温度が室温まで加温されるように撹拌を
続けた。水を反応混合物に注意深く加え、そしてポリエ
ーテル酸44を分離し、そして従来の技術によって精製し
た。
44のCH2Cl2溶液に1.3〜1.5当量の塩基４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジン（「DMAP」）および20F（ここ
で、R1は下式である）を加えた： R1は である。
そのようにして形成した反応混合物の温度を、氷浴を
用いることにより下げ、そして1.3〜1.5当量のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（「DCCP」）をそれに加えた。
そのようにして形成した反応混合物を、温度が室温まで
加温されるように続けて撹拌した。尿素沈殿物を除去
し、そして粗生成物を従来の技術によって単離した。そ
のようにして形成した残渣を、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーによって精製し、純粋な化合物（FABにより
［Ｍ＋Ｈ］＋は906である）が提供された。異なる出発
物質42および43の適切な置換によって、スキームVIIに
対する表に挙げた化合物45を調製した。スキームVIIに
対する表において45より下に挙げた化合物に対するマス
スペクトル値は、高速原子衝撃（「FAB」）によって測
定された。
スキームVIII A〜Ｃは、本発明のアルコールのリン酸
エステルを調製するための一般化された方法を説明す
る。スキームVIII Aは、式IVのリン酸エステル（ここ
で、R6は下式であり、そしてｚ、ｍおよびｎは０であ
る）の調製のための方法を提供する： スキームIIの化合物20Fを、塩化メチレン中、室温で数
時間、1.5当量のN,N−ジイソプロピルジベンジルホスホ
ロアミド、1.5当量の過酸化tert−ブチル（3Mイソオク
タン溶液）および塩基（例えば、テトラゾール）と反応
させた。反応の進行をシリカゲルのTLC（５％メタノー
ル:EtoAc v:v）によって追跡した。EtoAc中の粗生成物
をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、そして標準技術を用い
て精製してジベンジルリン酸エステル46が提供された。
46のジベンジルエステル基を、等容量のエタノールおよ
び氷酢酸中に溶解した46を過剰の10％Pd/C存在下、水素
雰囲気下、室温、撹拌反応器中で一晩処理することによ
って除去して47を得た。反応を、出発物質がTLC（また
はNMR）によって全く見出されなくなるまで続けた。触
媒を濾過によって除去し、そして粗リン酸エステル47を
標準技術によって精製した。メタノール中、室温で47を
２当量の塩基（例えば、NMG（またはEt3N））と処理す
ることにより47・2NMGが提供された。スキームVIII Aに
従って調製した化合物46および47をスキームVII Aに対
する表に列挙する。
スキームVIII Bは、式IVのリン酸エステル（ここで、
R6は下式であり、ｚおよびｍは１であり、そしてｎは０
である）の調製を説明する： 塩化メチレンに溶解した化合物20Fを、1.3当量のDMAD、
1.3当量のDCCDおよび1.3当量の下当式の酸49（例えば、
HO2C（CH2）4Br、すなわち、ｚは１であり、ｎは４であ
り、R7はＨであり、そして脱離基LGはBrである）で処理
した： 反応物を、出発物質が粗生成物のTLC精製によって全く
見出されなくなるまで室温で撹拌し、白色固体の臭化物
50（ここで、R1は下式である）を得た： ベンゼン中の臭化物50を、1.5当量のジベンジルリン酸
銀（Sigma Chemical Co.,St,Louisから入手可能）と共
に80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして水
性塩基（例えば、K2CO3）で洗浄した。粗生成物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製し
てジベンジルリン酸エステル51を得た。エタノール／氷
酢酸中の51を、水素雰囲気下、一晩、室温で過剰の10％
Pd/Cと処理することによりリン酸エステル52が得られ
た。メタノール中で52を２当量の塩基（例えば、NMG
（またはEt3N））と処理することにより52・2NMGが得ら
れた。
スキームVIII Cは、式IVのリン酸エステル（ここで、
R6はスキームVIII Bに対して上記で定義した通りであ
り、そしてｚは１であり、そしてｎは１である）の調製
のための別の手順を提供する。メタノール−水中の酢酸
メチル53のベンジルエーテルおよび過剰の塩基（例え
ば、K2CO3）を室温で一晩撹拌して、ベンジルエーテル5
4を得た。20Fおよび54の塩化メチレン溶液を1.3〜1.5当
量のDCCDおよびDMAPと室温で一晩反応させることによ
り、エステル55が得られた。55のベンジルエーテル基
を、エタノール−氷酢酸中、水素雰囲気下、室温で一
晩、過剰の10％Pd/Cで処理することにより除去した。粗
生成物を精製することにより、56が得られた。スキーム
VIII Bの手順に従って56を、1.5当量のジイソプロピル
ジベンジルホスフェートおよび1.5当量の過酸化tert−
ブチルおよびテトラゾールと56とを処理することにより
ジベンジルエステル57が得られた。ジベンジル基を、エ
タノール−氷酢酸中、水素雰囲気下で10％Pd/Cを用いて
除去することにより（本明細書中、上記）リン酸エステ
ル58が得られた。58を２当量の塩基（例えば、NMG）と
処理することにより58・2NMGが得られた。
スキームIXは、本発明のヘテロ環式エステルの調製を
説明する。塩化メチレンに溶解した化合物20F（ここ
で、R1は下式である）を塩基（例えば、ピリジン）存在
下、０℃〜５℃の温度で４時間、化合物62（HalはBrま
たはClであり、ｗは１〜５であり、例えば、Cl−CH2−C
OCl）と反応させる： 反応物を冷蔵庫に一晩放置した。必要であれば、さらな
る化合物62および塩基を加え得、そしてTLCによって20F
が全く存在しなくなるまで反応を続けた。粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する
ことにより、純粋な59（ｗは１であり、HalはClであ
る）が得られた。50℃〜60℃の温度で１時間、59を過剰
の窒素ヘテロ環式化合物60（例えば、ＹはNHであり、R7
はＨであり、そしてｑは４である）と反応させることに
より61が生成した。窒素ヘテロ環式化合物60を、５員環
および６員環化合物（例えば、モルフィリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン（methyl piperdine））で置換することに
より、スキームIXの下の表に列挙した化合物が提供され
た。
20Fのアルカノエートおよびアルケノエートエステル
は、標準的な合成技術（例えば、塩基（例えば、ピリジ
ン）存在下でのアルカン酸またはアルケン酸の無水物ま
たは酸ハライドの反応による）によって便宜的に調製さ
れ、式Ｉの化合物のアルカノエートまたはアルケノエー
トが生成した。
硫酸エステルは、R.M.Moriartyら、Tetrahedron Lett
ers、第35巻、第44号、8103−8106頁（1994）の手順に
従って、過剰のピリジン存在下、70℃〜90℃の温度で少
なくとも２時間、式Ｉ〜IVのアルコール化合物と三酸化
硫黄との反応によって調製され得る。
式Ｉの化合物はまた、強塩基（例えば、DMSOのような
非プロトン性溶媒中のNaH）存在下、化合物11と式HOYの
アルコールとの反応によって調製され得る。
（Ｒ）−「トシレート」系列 実施例15を参照のこと ここで、ＸはＦまたはClであり Ｙは下式であり そしてR1は１つまたは２つのヒドロキシ部分によって置
換された（C3〜C8）アルキル基である。
式Ｉで表される化合物は、従来の抗真菌スクリーニン
グ試験において、ヒトおよび動物病原（例えば、以下）
に対して広域抗真菌活性を示す:Aspergillus、Blastomy
ces、Candida、Cryptococcus、Coccidioides、Epidermo
phyton、Fonsecaea、Fusarium、Mucor、Saccharomyce
s、Torulopsis、Trichophyton、Trichosporon、Sporoth
rixおよびPneumocysitis。
式IVの好ましい化合物は、動物におけるインビボでの
試験において局所、経口および非経口抗真菌活性を示
し、そしてこのような活性は意外なことに、現存の抗真
菌剤（例えば、イトラコナゾールおよびフルコナゾー
ル）の活性、ならびにSaksenaら、米国特許第5,039,676
号および国際公開第WO 93/09114号、によって特に開示
されているアゾール化合物の活性よりも良好である。
本発明の式Ｉの抗真菌化合物および薬学的組成物は、
抗アレルギー性、抗炎症性および免疫調節活性、広域抗
感染性活性（例えば、抗細菌性、抗原生動物および抗寄
生虫（antihelminthic）の活性）を示すことが期待され
る。
本発明はまた、真菌感染を治療または予防するための
組成物を提供であって式Ｉによって表される化合物また
はその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な
キャリアまたはそのための希釈剤の抗真菌的な有効量を
含有する、組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物はまた、他の抗真菌化合物（例
えば、細胞壁活性化合物）の殺菌的な有効量を含む。本
明細書中で使用されるような、用語「細胞壁活性化合
物」とは、真菌細胞壁を妨害し、そして以下を含有する
がこれらに限定されない任意の化合物を意味する：パプ
ラカンジン（papulacandins）、エヒノカンジン（echin
ocandins）およびアクレアシン（aculeacins）のような
化合物、ならびにニッコマイシン（nikkomycins）（例
えば、nikkomycin Kおよび米国特許第5,006,513号（こ
れは本明細書に参考として援用される）に開示される他
のnikkomycin）のような真菌細胞壁インヒビター。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に
受容可能な酸および塩基付加塩を包含する。
好ましい薬学的に受容可能な酸付加塩は、本発明の化
合物に、計算された量の鉱酸（例えば、HCl、HBr、H2SO
4、HNO3またはH3PO4）、または有機酸（例えば、メタン
スルホン酸、イセチオン酸（isithionic）、パラトルエ
ンスルホ酸、ナフチルスルホン酸などのようなアルキル
またはアリールスルホン酸）を加えることによって形成
する非毒性酸付加塩である。
本発明における使用に対して適切であることが見出さ
れた薬学的に受容可能な塩基は、式Ｉ、II、IIIまたはI
Vの抗真菌化合物の酸性の薬学的に受容可能なエステル
の薬学的に受容可能な塩を形成する塩基であり、そして
適切な有機および無機塩基を包含する。適切な有機塩基
は、１級、２級および３級アルキルアミン、アルカノー
ルアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミンおよび
環式アミンを包含する。典型的な有機アミンは、以下か
ら選択される薬学的に受容可能な塩基を包含する：クロ
ロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルグルカミンエ
チレンジアミン（Ｎ−Ｎ−dimethylglucamine ethylend
ediamine）、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジレンジアミン、ジエタ
ノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−
ｎ′ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾー
ル、トリエチルアミン（「ET3N」）、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、またはＤ−グルコサミン。好
ましい有機塩基は、Ｎ−メチルグルカミン（「NM
G」）、ジエタノールアミン、およびトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン（「TRIS」）を包含する。本発
明において２当量のNMGの使用がより好ましい。適切な
無機塩基はまた、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、
水酸化ナトリウム）を包含する。
本発明の薬学的組成物は、任意の投与方式（例えば、
経口、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および腹
腔内）、局所または膣内投与、あるいは吸入（経口また
は鼻腔内））に対して適応され得る。このような組成物
は、式Ｉの化合物または等容量の化合物Ｉの薬学的に受
容可能な塩を、適切かつ、不活性で、薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて製剤化される。
適切な組成物の例は、経口投与用の固体または液体の
組成物（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、 散剤、顆粒剤、液剤、坐剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、
懸濁剤または乳剤）を包含する。固体キャリアは、希釈
剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結着剤また
は錠剤粉末化剤としても作用する１種またはそれ以上の
物質であり得；それはまた、カプセル化する物質でもあ
り得る。散剤において、キャリアは、微細に分割された
活性化合物との混合物中の微細に分割された固体であ
る。錠剤において、活性化合物は、適切な比率で必要な
結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形
状および大きさに圧縮される。
局所投与形態は、当該分野に周知の手順に従って調製
され得、そして種々の成分、賦形剤および添加剤を含み
得る。局所使用のための製剤は、軟膏剤、クリーム剤、
ローション剤、散在、エーロゾル剤、膣坐剤およびスプ
レー剤を包含する。
坐剤の調製に対して、低溶融ワックス（例えば、脂肪
酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に溶
融し、そして活性成分を撹拌によるようにその中に均一
に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を、便宜的
な大きさの型に流し込み、冷却させ、そしてそれにより
固化させる。
液体形態の調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含
する。例として、非経口注射のための水溶液または水−
プロピレングリコール溶液が記載され得る。液体調製物
はまた、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール
（例えば、PEG−200）またはプロピレングリコールの１
分子当たり２個〜11個のヒドロキシプロピル基を有する
ヒドロキシプロピルα−βまたは−γ−シクロデキスト
リンの適切な量を有する溶液中に製剤化され得、そして
この溶液はまた、水を含む。経口使用に適切な水溶液
は、活性成分を水中に加え、そして所望の適切な着色
料、香料、安定化剤、甘味剤、可溶化剤および濃厚剤を
加えることによって調製され得る。経口使用に適切な水
溶懸濁液は、微細に分割された形態の活性成分を水中に
分散させることによって調製され得る。特に好ましい水
性薬学的組成物は、水中のヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンと共に式Ｉ〜IVの化合物から調製され
得る。α−、β−およびγ−シクロデキストリンの誘導
体（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン）の使用は、N.Bodor 米国特許出願第4,983,586
号、Pitha 米国特許第4,727,064号およびJanssen Pharm
aceutical国際特許出願第PCT/EP 84/00417号によって開
示されている。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリ
ア（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン）を水中で混合し、そしてそれに本発明の薬剤の抗
真菌的な有効量を加えることによって調製され得る。そ
のようにして形成した溶液を、濾過し、そして必要に応
じて、水を周知の方法（例えば、ロータリーエバポレー
ションまたは凍結乾燥）によって除去し得る。溶液の生
成は、約15℃〜35℃の温度で起こり得る。水は通常殺菌
された水であり、そしてまた薬学的に受容可能な塩およ
び緩衝液（例えば、ホスフェートまたはシトレート）な
らびに防腐剤を含み得る。式Ｉの抗真菌化合物とヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比は、
約1:1〜1:80であり、好ましくは1:1〜1:2である。通
常、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモ
ル比は過剰のモル数で存在する。
経口または非経口投与のどちらかに対して、使用直前
に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体
形態の調製物もまた包含される。液体形態に変換される
ことが意図される固体形態の調製物は、さらに、活性物
質（例えば、本発明の化合物）、および必要に応じて細
胞壁活性化合物、特に真菌細胞壁インヒビター（例え
ば、nikkomycin）、香料、着色料、安定剤、緩衝剤、人
工および天然甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを
含み得る。液体形態の調製物を調製するために利用され
る溶媒は、水、等張水、エタノール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコールなど、なら
びにそれらの混合物であり得る。
静脈内、筋肉内、または皮下に注射される非経口形態
は、通常無菌溶液の形態にあり、そして溶液を等張にす
るために塩またはグルコースを含み得る。
非毒性、薬学的に受容可能な局所キャリアと共に、式
Ｉの化合物（通常、約0.1重量％〜約20重量％、好まし
くは約0.5重量％〜約10重量％の範囲の濃度）を含む薬
学的製剤の形態における抗真菌的な使用について、ヒト
に対する局所投与は、症状が改善されるまで毎日皮膚患
部に適用される。
一般に、１日当たり体重の１キログラム当たり約1mg/
体重の１キログラム当たり約50mgの範囲の抗真菌的な使
用についてヒトに対する経口投与は、単回または分割投
与において、１日当たり体重の１キログラム当たり約2m
g〜体重の１キログラム当たり約20mgを用いるのが好ま
しく、そして１日当たり体重の１キログラム当たり約5m
g〜体重の１キログラム当たり約10mgの投与が最も好ま
しい。
一般に、１日当たり体重の１キログラム当たり約0.5m
g〜１日当たり体重の１キログラム当たり約20mgの範囲
の抗真菌的な使用についてヒトに対する非経口投与は、
単回または分割投与において、１日当たり体重の１キロ
グラム当たり約1mg〜約10mgを用いるのが好ましい。
抗真菌的な使用に対する本発明の化合物の投与の正確
な量、頻度および期間は、患者の性別、年齢および医学
的病態ならびに主治医によって決定される感染の重篤度
に依存して、当然変化する。
一般的実験 本発明の化合物は、本明細書中上記のスキームＩ〜IX
および市販の出発物質を使用する以下の実施例に従って
調整される。
実施例1a ２−アセチルオキシ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）エタノン 191gの２−クロロ−２′,4′−ジフルオロアセトフェ
ノン（Aldrich Chemical Co.）を246gの酢酸ナトリウ
ム、3gのNaIおよび3LのDMFの混合物に添加する。20℃で
18時間混合物を撹拌し、次いでそれを1Lまで濃縮する。
残渣を6Lの冷希HCl水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出す
る。抽出物をブラインで洗浄し、それを無水Na2SO4上で
乾燥し、このようにして形成された混合物を濾過し、そ
して濾液をエバポレートとして残渣を得る。この残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、CH2Cl−２
−ヘキサンで溶出して198gの標題の化合物を得る。
実施例1b １−［２−（2,4−ジフルオロフェニル）］−２−プロ
ペノールアセテート 131gのMePh3PBrを、270mLの機械的に撹拌した乾燥THF
中に20℃で懸濁させる。冷却して温度を23℃未満に維持
するのに丁度十分な氷を用いて、THF中の393mLの１Ｍ N
aN（Me3Si）２を、最初はゆっくりと、次いで迅速に５
分間かけて添加する。このようにして形成された混合物
を20℃〜24℃で１時間撹拌し、約−70℃まで冷却し、そ
してさらに1/2時間撹拌する。次いで、温度を−70℃未
満に保持するのに十分ゆっくりした速度で、140mLの乾
燥THF中の65.5gの実施例1aの生成物の溶液をそれに添加
する。このようにして形成された反応混合物を、その温
度が20℃まで上昇する間、一晩冷浴中で撹拌し続ける。
50mLのEtOAcをこのようにして形成された懸濁液に添加
し、次いで、3Lのヘキサンを添加する。このようにして
形成された混合物を約15分間放置し、そして吸引濾過し
てPh3POを除去する。濾過ケーキがまだ湿っている間に
それをビーカーに移す。1/2Lのヘキサンでケーキを完全
に粉砕し、そして再び吸引濾過して残りの生成物を除去
する。合わせたヘキサン濾液を1Lの1:1（v/v）MeOH−水
で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄する。MgSO4で有
機層を乾燥し、濾過し、そして濾液をエバポレートして
赤色のオイルを得る。1.5Lのヘキサンを添加し、そして
セライトパッドを通して吸引濾過して透明な黄色の溶液
を得る。この黄色のオイルをシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、1/2Lのヘキサン、次いで1Lの15:1（v/
v）ヘキサン−EtOAcで溶出する。均一な画分を合わせ
て、38.6gの標題の化合物をオイルとして得る。
実施例1c ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−プロペノー
ル． 40gの実施例1bの生成物を400mLのジオキサン中に溶解
する。315mLの水中に18gの85％KOH溶液を添加する。こ
のようにして形成された混合物を１時間激しく撹拌し、
次いでこの混合物を1LのEt2Oに注ぐ。水層を分離し、そ
してそれを250mLのEt2Oで抽出する。有機抽出物を合わ
せ、そしてそれらを水、次いでブラインで洗浄する。有
機抽出物を無水K2CO3で乾燥し、そしてそれに10gの木炭
（charcoal）を添加する。濾過し、そして濾液をエバポ
レートして31.3gの標題の化合物を淡黄色のオイルとし
て得る。
実施例1d （Ｓ）−（−）−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）］オキシラニル］メタノール 33gの活性化した３Åモレキュラーシーブ粉末を2.3L
のCH2Cl2中の13gのＬ−（＋）−ジエチルタルタレート
溶液に添加し、そしてこのようにして形成された混合物
を−５℃まで冷却する。100mLのCH2Cl2中の15.4mLのチ
タンテトラ−イソプロポキシドの溶液を２〜３分間にか
けて添加し、次いでこのようにして形成された混合物を
−22℃まで冷却する。109.5mlのtert−ブチルヒドロペ
ルオキシドの5.5M 2,2,4−トリメチルペンタン溶液を４
〜６分間かけて添加し、そしてこのようにして形成され
た混合物を−25℃まで冷却する。混合物を−25℃で25分
間撹拌し、次いで40gの実施例1cの２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−３−プロペノールCH2Cl2（100ml）溶液
を３〜４分間かけて添加する。このようにして形成され
た混合物を−27℃で4.5時間撹拌する。NaClで飽和した1
02mLの30％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そして1/
2時間かけて＋10℃まで加温する間に、このようにして
形成された混合物を撹拌する。そこに100gの無水MgSO4
および33gのセライトを添加し、そして1/2時間、＋10℃
で撹拌する。混合物を吸引濾過し、このようにして形成
された濾過ケーキを1.2Lのジエチルエーテル（Et2O）、
次いで1.5Lのトルエンで洗浄し、そして合わせた有機層
を無水MgSO4で乾燥する。有機層を濾過し、そして濾液
を減圧下でエバポレートして残渣を形成させる。残渣を
1LのEt2Oに溶解し、そして混合物を吸引濾過して不溶分
を除去する。100gのシリカゲルを通して濾液を吸引濾過
し、そして200mLの新しいEt2Oでパッドを洗浄する。濾
液を減圧下でエバポレートして、41g（94％）の標題の
粗化合物を黄色がかったオイルとして得る： 実施例２ （Ｒ）−（＋）−［２［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）］オキシラニル］メタノール Ｌ−（＋）ジエチルタルタレートの代わりに等量のＤ
−（−）ジエチルタルタレートに置き換えること以外
は、実施例1dの手順に従って、標題の粗化合物を得る： 粗化合物の一部分をシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製し、TLCにより均一な試料を得る： 実施例３ （Ｒ）−（−）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 8.91gの１Ｈ−1,2,4−トリアゾールを150mLの無水DMF
に溶解し、そしてこのようにして形成された混合物を０
〜５℃まで冷却する。2.81gの水素化ナトリウム（60％
オイル分散体）を添加し、そしてこのようにして形成さ
れた混合物を30分間室温で撹拌する。そこに10.9gの実
施例1dの生成物を添加する。このようにして形成された
反応混合物を60〜70℃で２時間撹拌する。混合物を室温
まで冷却し、そこに10mLのH2Oを添加し、そして減圧下
でそれをエバポレートして残渣を得る。残渣を100mLのH
2Oおよび900mlの酢酸エチル（EtOAc）中に溶解する。さ
らなる250mLのEtOAcでH2O層を抽出する。合わせたEtOAc
抽出物を100mLのブラインで洗浄する。EtOAc抽出物を無
水MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートする。このよう
にして形成されたオイル状の残渣を10mLのCH2Cl2で粉砕
し、そして100mLのEt2Oを添加する。CH2Cl2−Et2O混合
物を１時間室温で撹拌する。濾過して11.2g（75％）の
標題の化合物を得る： 5mLのCH3CNから濾過した1.0gの生成物を再結晶して0.
83gの標題の化合物を得る： 実施例４ （Ｓ）−（＋）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパ
ンジオール 実施例１の生成物の代わりに等量の実施例２の生成物
に置き換えること以外は、実施例３の手順に従って、標
題の化合物を得る： PMRおよびマススペクトルは標題の化合物の構造と一致
した。
実施例５ （Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2プロパンジオール
−１−メタンスルホネート 10.9gの実施例３の粉末状生成物を150mLのCH2Cl2中に
懸濁させる。そこに8.95mLのトリエチルアミンを添加
し、そしてこのようにして形成された混合物を０〜５℃
まで冷却する。20mlのCH2Cl2中の3.64mLの塩化メタンス
ルホニルを10分間かけて添加する。このようにして形成
された混合物を室温で１時間撹拌する。それを０〜５℃
まで冷却し、100mLの冷（０〜５℃）５％KH2PO4、続い
て100mLの冷（０〜５℃）H2O、続いて50mlのブラインで
抽出する。分離した有機層を無水MgSO4で乾燥し、そし
てエバポレートして13.7g（96％）の標題の化合物を得
る：［Ｍ＋Ｈ＋］+; PMR（CDCl3）d 7.95（s,1）、7.82（s,1）、7.53（m,
1）、6.81（m,2）、4.84（d,1）、4.65（d,1）、4.46
（m,2）、3.05（s,3）。
実施例６ （Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−1,2−プロパンジオー
ル−１−メタンスルホネート 実施例３の生成物の代わりに等量の実施例４の生成物
に置き換えること以外は、実施例５の手順に従って標題
の化合物を得る。PMRは標題の化合物の構造と一致す
る。
実施例７ （Ｒ）−１−［２−［２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 13.7gの実施例５の生成物を200mLの無水DMF中に溶解
し、そしてこのようにして形成された溶液を10〜15℃ま
で冷却する。そこに1.71gの水素化ナトリウム（60％オ
イル分散体）を添加し、そしてこのようにして形成され
た反応混合物を室温で90分間撹拌する。減圧下で50mLま
で濃縮する。そこに200mlの冷H2O（０〜５℃）を添加
し、そして200mLのEtOAcで３回に分けて抽出する。合わ
せたEtOAc抽出物を100mLのブラインで洗浄する。EtOAc
抽出物を無水MgSO4で乾燥し、そしてそれをエバポレー
トして10.8gの残渣を得る。CH2Cl2中の残渣を、１リッ
トル当たり1mLのEt3Nを含有するCH2Cl2でスラリーパッ
キングすることによって、前もって調製した400gのMPLC
級シリカゲルのカラムにかける。１−リットルのそれぞ
れ25％、50％、および75％のEtOAc;CH2Cl2（v/v）、続
いて２リットルのEtOAcで溶出する。これらの画分を合
わせて、6.92g（68％）の標題の化合物を得る。マスス
ペトル（FAB）:238［Ｍ＋Ｈ］+;PMR（CDCl3）d 7.97
（s,1）、7.77（s,1）、7.07（m,1）、6.73（m,2）;4.7
3（d,1）、4.41（d,1）、2.84（d,1）、2.78（d,1）。
実施例８ （Ｓ）−１−［２−［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）オキシラニルメチル］−1,2,4−トリアゾール 実施例５の生成物の代わりに、等量の実施例６の生成
物に置き換えること以外は、実施例７の手順に従って、
標題の化合物を得る。［PMRは標題の化合物の構造と一
致する］ 実施例９ エチル（5R−シス）−、および（5R−トランス）−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒ
ドロ−３−フランカルボキシレート 9.35mLのジエチルマロネートを70mLの無水DMSO中に溶
解する。2.24gの水素化ナトリウム（60％オイル分散
体）を２回に分けて添加し、そしてこのようにして形成
された反応混合物を室温で１時間撹拌する。6.65gの実
施例７の生成物を添加し、そして50〜55℃で18時間撹拌
する。室温まで冷却し、そして反応混合物を充分に撹拌
した500mLのKH2PO4、500mLのブライン、および１リット
ルのEtOAcの混合物中に注ぐ。合わせたEtOAc抽出物中を
500mLのブラインで洗浄し、EtOAc抽出物を無水MgSO4で
乾燥し、そしてエバポレートしてオイルを得る。CH2Cl2
を有するオイルをヘキサンで調整した400gのMPLC級シリ
カゲルのカラムにかける。500mLのヘキサン、続いて２
リットルの50％EtOAc:ヘキサン（v/v）、続いて２リッ
トルのEtOAcで溶出する。画分を合わせて、8.66g（80
％）の標題の化合物を得る。マススペクトル（FAB）:35
2［Ｍ＋Ｈ］＋、PMR（CDCl3）d 8.08（s,2）、7.91（s,
1）、7.42（m,1）、7.13（m,1）、7.85（m,2）、4.60
（m,4）、4.10（m,4）、3.49（t,1）、3.14（t,3）、3.
89（m,4）、1.18（m,6）。
実施例10 エチル（5S−シス）、および（5S−トランス）−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒ
ドロ−３−フランカルボキシレート 実施例７の生成物の代わりに等量の実施例８の生成物
に置き換えたこと以外は、実施例９の手順に従って、標
題の化合物を得る。［PMRおよびマススペクトルは標題
の化合物の構造と一致する。］ 実施例11 （Ｒ）−（−）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）］−1,4−ペンタンジオール 8.5gの実施例９の生成物を125mLのEtOHに溶解し、そ
して2.15gのLiClを添加する。撹拌した混合物を０℃ま
で冷却し、そして1.92gのNaBH4を何回かに分けて添加す
る。混合物を０℃で18時間さらに冷却することなく撹拌
する。125mLのMeOHおよび10mLのH2Oを混合物に添加し、
そして４時間撹拌する。混合物を乾燥するまでエバポレ
ートし、そして加温したEtOHで沈殿物を抽出する。抽出
物を乾燥するまでエバポレートし、残渣に200mLのTHFを
添加し、そしてこの撹拌混合物を15分間超音波処理す
る。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレートする。
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2
−MeOH−NH4OH（95:5:1）（v/v/v）で溶出して、3.9gの
標題の化合物を得る。マススペクトル（FAB）:314（Ｍ
＋Ｈ＋）;PMR（DMSO）d 8.25（s,1）、7.69（s,1）、7.
35（m,1）、7.13（m,1）、6.94（m,1）、6.27（s,1）、
5.16（t,1）、4.44（m,4）、3.39（m,1）、3.20（m,
1）、3.05（t,2）、2.11（m,1）、1.52（m,1）。
実施例12 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシメチル−５−［1H−（1,2,4−トリアゾ
リル）］−1,4−ペンタンジオール 実施例９の生成物の代わりに等量の実施例10の生成物
に置き換えたこと以外は、実施例11の手順に従って標題
の化合物を得る。粗生成物の１部分をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、CH2Cl2−MeOH−NH4OHで溶出し
てTLCにより均一な生成物を得る。この物質をH2O中に溶
解し、そして濾過し、そして濾液を凍結乾燥して標題の
化合物を得る。▲［α］25 D▼＋54.50（ｃ＝1.0,MeO
H）。
実施例13 （Ｒ）−（−）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１−（４−メチルベンゼン）スル
ホネート 4.4gの実施例11の生成物を50mLのCH2Cl2−THF（1:1,v
/v）中に溶解する。4.7mLのEt3Nおよび180mgのN,N−ジ
メチルアミノピリジンを添加し、そして溶液を０℃まで
冷却する。そこに5.9gのｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドを何回かに分けて添加し、そして、このようにして
形成された反応混合物を０℃で1/2時間撹拌し、次いで
室温で５時間それを撹拌する。100mLのEtOAcを添加し、
そして混合物を吸引濾過する。濾液を濃縮し、そこに15
0mLのEtOAcを添加し、そして５％KH2PO4水溶液で洗浄す
る。有機層を５％冷NaHCO3水溶液、次いで飽和ブライン
で洗浄し、次いでそれを無水MgSO4で乾燥する。混合物
を濾過し、そして濾液をエバポレートする。残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけて、EtOAC−ヘキサ
ンで溶出して、6.4g（73％）の標題の化合物を得る:PMR
（CDCl2）d 7.95（s,1）、7.67（m,5）、7.30（m,6）、
6.70（t,2）、4.74（d,1）、4.53（d,1）、4.13（m,
1）、3.97（m,1）、3.8（m,2）、2.43（s,6）、1.95
（m,2）、1.77（m,1）。マススペクトル（FAB）:622
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例14 （Ｓ）−（＋）−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−［［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］
メチル］−５−［1H−（1,2,4−トリアゾリル）］−1,4
−ペンタンジオール−１（４−メチルベンゼン）スルホ
ネート 実施例11の生成物の代わりに等量の実施例12の生成物
に置き換えること以外は、実施例13の手順に従って、標
題の化合物を得る： 実施例15 （−）−（5R−シス）−５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−５−［（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）
メチル］−テトラヒドロ−３−フランメタノール,4−ト
ルエンスルホネート 6.3gの実施例13の生成物を150mLのトルエン中に溶解
し、そしてこのようにして形成された溶液を100℃まで
加熱する。オイル中の2.4gの60％NaHを何回かに分けて
添加し、次いでこのようにして形成された反応混合物を
環化が完了するまで還流下で加熱する（約３〜４時
間）。混合物を冷却し、そしてこの溶液を過剰のNaHか
らデカントする。溶液を５％の冷KH2PO4水溶液で洗浄す
る。有機層をエバポレートして残渣を形成させ、そして
この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ア
セトン−ヘキサンで溶出して、1.6g（35％）の標題の化
合物を極性がより低い２つの生成物として得る： 実施例16 （＋）−（5S−シス）−５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−５−［（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）
メチル］−テトラヒドロ−３−フランメタノール,4−ト
ルエンスルホネート 実施例13の生成物の代わりに等量の実施例14の生成物
に置き換えること以外は、実施例15の手順に従って、標
題の化合物を得る： 実施例17 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−イルメチル）フラ
ン−３−イル］メトキシ］フェニル−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン 標題の化合物を、実施例15のトシレートと４−［４−
（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェノー
ル（米国特許第4,791,111号の実施例3a）とから出発
し、そしてHeeresら、J.Med.Chem 1984、第27巻、894〜
900頁（898頁および900頁において）のスキームＶおよ
びＪに概説される合成スキームを用いて調製する。
実施例18 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）
−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−［１（Ｓ）−
メチル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン。
a.（2R,3R）−2,3−ブタンジオールの２−Ｏ−SEMエー
テル 55mlの無水DMF中、4.95gの（2R,3R）−2,3−ブタンジ
オール、（55ミリモル）および9.3gのSEM−CI（55.7ミ
リモル）の撹拌溶液に、０℃で2.34gの60％オイル分散
型NaH（58.5ミリモル）を４回に分けて10分間かけて添
加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、そして
室温で一晩撹拌した。濁った反応混合物を0.5Lの５％KH
2PO4溶液上に注ぎ、そして300mlのエーテルで２回抽出
し、合わせたエーテル（ethereal）溶液を、蒸留水、飽
和ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバ
ポレートして、無色の液体を得た。1Lの７％EtOAC/ヘキ
サン、2Lの10％ETOAC/ヘキサン、および1Lの15％EtOAc/
ヘキサンを用いる350gのシリカゲルの、フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、1.74gの標題の化合物を得た
（収率14.4％）。MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝221。
b.ブロシル化（brosylation） 5mlの無水ピリジン中、0.7gの実施例18（ａ）の２−
Ｏ−SEMエーテル（3.18ミリモル）および0.97gの４−ブ
ロモベンゼンスルホニルクロライドの混合物を、N2雰囲
気下、室温で６時間撹拌した。赤色がかったスラリー状
反応混合物を50mlの氷冷水で希釈し、25mlのエーテルで
２回抽出した。合わせたエーテル溶液を25mlの１％CuSO
4溶液、蒸留水、飽和ブラインで２回洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そしてエバポレートして赤色がかったオイル状の
残渣を得た。1Lの10％ETOAC/ヘキサンを用いる50gのシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.02
gのブロシレート（brosylate）を無色の液体として得た
（収率72.9％）： ▲［α］23 D▼＝−3.69゜（CHCl3;c＝１）。
c.アルキル化反応 20mlの無水DMF中、0.98gの実施例18（ｂ）のブロシレ
ート（2.23ミリモル）、0.69gの実施例17の3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン（1.12ミリモル）および0.37g
の炭酸セシウム（1.12ミリモル）をN2下、80゜で一晩
（約20時間）撹拌した。反応混合物を100mlの氷冷水で
希釈し、50mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機溶液を蒸留水、飽和ブラインで１回、洗浄して、MgSO
4で乾燥し、そしてエバポレートとして褐色の固体残渣
を得た。1.2Lの80％ETOAC/ヘキサンを用いる125gのシリ
カゲル上の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、0.327gの生成物を黄褐色の固体として得た（収率3
5.7％）。MS＝（Ｍ＋Ｈ）＋＝81.7。
d.18（Ｃ）から標題の生成物への酸性加水分解 6mlのメタノール中の0.32gの実施例18（ｃ）のSEM−
エーテルおよび6mlの6N HCl溶液の混合物を室温で４時
間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を5m
lの氷水で希釈し、pH＝８〜９が得られるまで、10％ Na
2CO3溶液で注意深く塩基化した。このようにして形成し
た反応混合物を25mlのCH2Cl2で２回抽出し、続いて飽和
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレー
トして、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体を50gのシ
リカゲルカラムを通して濾過し、そして0.75Lの４％ Me
OH/CH2Cl2で溶出して、0.26gの標題の生成物を黄褐色の
固体として得た（収率96.6％）： 実施例19 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−イルメチル）−３
−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−１［１（Ｒ）−
メチル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン。
a.Mitsunobu反応 30mlの乾燥ベンゼン中の0.72gの実施例18（ａ）の２
−Ｏ−SEMエーテル（3.27ミリモル）、2.1gのトリフェ
ニルホスフィン（8.06g）、および1.2gのｐ−ニトロ安
息香酸（7.17ミリモル）の撹拌溶液に、1.25ml（8.06ミ
リモル）のジエチルアゾジカルボキシレート（「DEA
D」）を０℃で滴下した。このようにして形成した透明
な黄色の溶液は、濁っていた。そしてこの混合物を室温
で２時間撹拌し、そして混合物を100gのシリカゲルカラ
ムにつめた。15％ ETOAC/ヘキサンを用いたカラムの溶
出により、Ｓ絶対配置を有する1.5gの３−β−ニトロベ
ンゾエートを得た（収率95％）。MS:219（M+−150）、2
52（M+−117）。
b.p−ニトロベンゾエートの塩基性加水分解 1.12gの実施例19（ａ）のｐ−ニトロベンゾエートの
溶液（３ミリモル）および20mlのメタノール中の3.5ml
の1N NaOH溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣を10mlの蒸留水で希釈し、そして
20mlのエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル溶液
を飽和ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして
エバポレートして0.67gの対応するアルコールを無色の
液体として得た（約100％）。そしてこれはさらに精製
することなく直接次の反応に使用した。
c.ブロシル化、アルキル化および酸性加水分解 実施例18（ｃ）および（ｄ）の手順に従って、実施例
19（ｂ）および実施例17の生成物から３工程で標題の化
合物を、全収率32％で調製した。
実施例20 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）
−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１
−メチル−３−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン a.TBDPSエーテルの形成 10mlの無水DMF中、0.9gの（Ｒ）−（−）−1,3−ブタ
ンジオール（10ミリモル）、1.5gのイミダゾール（22ミ
リモル）の溶液に、3mlのｔ−ブチルクロロジフェニル
シラン（「TBDPS」）（11ミリモル）を０℃で３分間か
けて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、50ml
の氷冷水で希釈し、そして30mlのエーテルで２回抽出し
た。水相を50mlのエーテルで逆抽出し、そして合わせた
エーテル溶液を飽和ブラインで１回洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そしてエバポレートして無色の残渣を得た。1.5L
の５％ EtOAC/ヘキサンおよび1Lの10％ EtOAC/ヘキサン
を用いる150gのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、2.87gのTBDPSエーテルを得た（87.5％）： b.ブロシル化 7mlの無水ピリジン中の0.984gの実施例20（ａ）のTBD
PS（３ミリモル）の溶液に0.345gの４−ブロモベンゼン
スルホニルクライド（3.3ミリモル）を添加した。実施
例18（ｂ）の手順に従って反応を行い、そして徐々に進
行させ、そして精製し、そして1.02gのブロシレートを
収率61.1％で得た： ▲［α］23 D▼＝＋2.45゜（CHCl3;c＝１）。
c.アルキル化 0.95gの実施例20（ｂ）のブロシレート（1.74ミリモ
ル）を、実施例18（ｃ）の手順に従って、実施例17の化
合物と反応させて0.49gの対応するアルキル化生成物を
得た（収率60.3％）： ▲［α］23 D▼＝−32.27゜（CHCl3;c＝１）。
d.酸性加水分解 0.32gの実施例20（ｃ）の化合物（0.35ミリモル）
を、実施例18（ｄ）の手順に従って、6N HCl溶液で加水
分解して、0.22gの標題の化合物を得た（収率92.4
％）： ▲［α］23 D▼＝−38.52゜（CHCl3;c＝１）。
あるいは、5mlのTHF中、0.19gの実施例20（ｃ）の化
合物および60mgのテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド（0.23ミリモル）の溶液を室温で24時間撹拌した。褐
色の溶液をシロップになるまで濃縮した。0.5Lのそれぞ
れ２％および４％ MeOH/CH2Cl2を用いる50gのシリカゲ
ルでシロップをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
0.11gの標題の化合物を得た（収率88.7％）。
実施例21 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）
−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−［（Ｒ）−１
−メチル−３−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン 等量のＳ−（＋）−1,3−ブタンジオールを対応する
Ｒエナンチオマーと置き換えたこと以外は、実施例20の
手順に従った。４工程において全収率31.8％で標題の化
合物を得た;MS＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝687。
実施例22 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）
−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−［１（Ｓ）−
メチル−２−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン a.ベンジル化 40mlの無水CH2Cl2および80mlのシクロヘキサン中の10
gの（2R,3R）−（−）−2,3−ブタンジオール（111ミリ
モル）の溶液に、1mlのトリフルオロメタンスルホン酸
（TfOH）を０℃で添加し、続いて21mlのベンジルトリク
ロロアセトイミデート（113ミリモル）を滴下した。得
られたスラリーを室温で一晩撹拌し、125mlのヘキサン
で希釈し、そして濾過した。合わせた濾液を黄色のシロ
ップになるまで濃縮した。1.5Lの７％ETOAC/ヘキサン、
2Lの15％ ETOAC/ヘキサン、および2Lの25％ETOAC/ヘキ
サン、1.5Lの10％ MeOH/CH2Cl2を用いる250gのシリカゲ
ルで黄色のシロップをフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、11.88gの出発物質の２−モノベンジルエーテル
（収率74.5％）および2.03gの未反応の出発物質を得た;
MS:［Ｍ＋Ｈ］+:181。
b.Mitsunobu反応 5.4gの実施例22（ａ）の２−モノベンジルエーテル
を、実施例19（ａ）の手順に従って、Mitsunobu反応に
より6.6gの３−ベンゾエートエステルに変換した（収率
66.9％）;MS:［Ｍ＋Ｈ］＋＝330。
c.アルカリ加水分解 5.3gの実施例22（ｂ）の生成物を、実施例19（ｂ）の
手順に従って、アルカリ加水分解を行って2.33gの（2R,
3S）−2,3−ブタンジオールの２−モノベンジルエーテ
ルを得た（収率80.3％）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝181 ▲［α］23 D▼＝−23.75゜（CHCl3;c＝１）。
d.SEMエーテルの形成 30mlの無水CH2Cl2中の3.14gの実施例22（ｃ）の生成
物（17.44ミリモル）および3.8mlのジ−イソプロピルエ
チルアミン（2.82g、21.8ミリモル）の撹拌溶液に、3.8
mlのSEM−Cl（3.64g、21.8ミリモル）を室温で１度に添
加した。発煙し、そして得られた黄色の溶液を20時間撹
拌した。オレンジ色の反応混合物を減圧下でエバポレー
トし、そして固体残渣をエーテルと水との間に分配し
た。エーテル溶液を、蒸留水、飽和ブラインで１回洗浄
し、mg504で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得た。2
Lの３％ETOAC/ヘキサンを用いる200gのシリカゲルで粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5.3gの
実施例22（ｃ）の生成物の３−Ｏ−SEMエーテルを無色
の液体として得た（収率98％）;MS:［Ｍ＋Ｈ］＋＝31
1。
c.水素化分解 150mlのメタノール中の5.25gの実施例22（ｄ）の生成
物（16.94ミリモル）および0.5gの10％ Pd/Cの混合物を
常気圧下で６時間、水素化分解した。触媒を濾過し、そ
してさらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃
縮して、無色の液体を得た。2Lの10％ ETOAC/ヘキサン
を用いる100gのシリカゲルでこの液体をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、3.53gのフリーアルコール（fre
e alchool）を無色の液体として得た（収率95％）;MS:1
74、103。
f.ブロシル化 1gの実施例22（ｅ）の生成物を、18（ｂ）の手順に従
って、収率76.2％で1.52gの対応するブロシレートに変
換した； ▲［α］23 D▼＝−1.53゜（CHCl3;c＝１）。
g.アルキル化反応 1.48gの実施例22（ｆ）のブロシレートを実施例17の
生成物と反応させて、0.75gの２−アルキル化トリアゾ
ール−３−オンを得た（収率54.3％）； ▲［α］23 D▼＝−32.69゜（CHCl3;c＝１）。
h.酸性加水分解 実施例18（ｄ）の手順に従って、0.7gの実施例22
（ｇ）の生成物を加水分解して、0.51gの標題の化合物
をクリーム状の固体として得た（収率86.7％）； ▲［α］23 D▼＝−32.69゜（CHCl3;c＝１）。
実施例23 （−）−［（2R）−シス］−４−［４−［４−［４−
［［５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ
−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）
−３−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−［１（Ｓ）−
メチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン a.Mitsunobu反応 実施例22の工程ｅの生成物（1.99g、9.05ミリモル）
を、実施例19（ａ）の手順に従って、ｐ−ニトロ安息香
酸と反応させて3.3gの生成物を得た（収率98.8％）;MS
＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝221。
b.アルカリ加水分解 本実施例の工程（ａ）の生成物（2.36g、6.4ミリモ
ル）を、7mlの1N NaOAcにより加水分解して、1.18gの
（2S,3S）−2,3−ブタンジオールの３−Ｏ−SEMエーテ
ルを得た（収率83.7％）。MS:［Ｍ＋Ｈ］＋＝221 ▲［α］23 D▼＝＋55.15゜（CHCl3;C＝１）。
c.ブロシレート形成 本実施例の工程（ｂ）の生成物（1.15g）を、実施例1
8（ｂ）の手順に従って、ブロシレートに変換して3.47g
のブロシレートを得た（収率97.7％）。
d.アルキル化および酸性加水分解 実施例23（ｃ）の生成物を18（ｂ）の生成物と置き換
えたこと以外は、実施例18（ｃ）および（ｄ）の手順に
従って、標題の化合物を得た。
実施例24 （2R）−シス］−４−［４−［４−［４−［［−５−
（2,4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ
ェニル］２−４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン a.W.C.Stillら、Tetrahedron Letters、21、1035−1038
（1980）の手順に従って、（Ｓ）−乳酸のメチルエステ
ルを、対応するベンジルオキシメチルエーテルに変換し
た。
b.アルデヒドへの還元 37.7mLの1M DIBAL−Ｈ溶液を、トルエン中の7.67gの
本実施例の工程（ａ）のエステルの撹拌溶液に窒素雰囲
気下、−78℃で（ドライアイス／アセトン浴）に滴下し
た。６分後、メタノール（10mL）、続いてロシェル塩水
溶液を添加した。室温まで加温した後、水分をETOAcと
水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、そして濃縮して、精製することなく次
の工程で使用される粗アルデヒドを生成した。
b.グリニヤ工程 臭化エチルマグネシウムグリニヤ試薬の80mlの１モル
溶液のTHF溶液を、本実施例の工程（ｂ）から得た粗ア
ルデヒドの撹拌THF溶液に窒素雰囲気下で−78℃（ドラ
イアイス／アセトン浴）にて滴下した。添加が完了した
後、得られた混合物を一晩ゆっくりと室温にまで加温
し、そしてさらに48時間撹拌した。ロシェル塩水溶液を
添加し、次いで得られた混合物をアセトンと水との間に
分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/ヘキサン（1:
10）を溶離液として使用するシリカゲルでカラムクロマ
トグラフィーすることにより精製し： （ｉ）無色のオイルとして非極性アルコール（2S,3S）
2.31g;31％ （ii）両性アルコールの混合物、1.23g;41％および （iii）無色のオイルとして極性アルコール（2S,3R）1.
23g;16％ を得た。
c.極性アルコールのブロシル化 ４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（1.035g、
4.1ミリモル）を、CH2Cl2中の本実施例の工程（ｂ）の
極性（2S,3R）アルコール（0.605g、2.7ミリモル）およ
び2.20g（5.9ミリモル）のDMAPの撹拌溶液に窒素雰囲気
下、室温で添加した。得られた混合物を12時間撹拌し、
次いでETOACと水との間で分配した。有機相を分離し、
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/
ヘキサン（1:10）を溶離液として使用するシリカゲルで
カラムクロマトグラフィーにより精製して所望のブロシ
レート（85％）を無色のオイルとして得た。
d.アルキル化および酸性加水分解 本実施例の工程（ｃ）の（2S,3R）ブロシレートを実
施例18（ｃ）で用いたブロシレートと置き換えたこと以
外は、実施例18（ｃ）および（ｄ）の手順に従った。酸
性加水分解により標題の化合物が白色の固体として生成
した（融点170〜172℃）。
実施例25 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−2,4−ジヒドロ−２−［（Ｒ−）−１−エチル
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリ
アゾール−３−オン 実施例24の工程（ｂ）からの非極性（2S,3S）アルコ
ールを（2S,3S）−３−ブロシレートに転換したこと以
外は、実施例24の手順に従った。実施例24（ｄ）の手順
に従って、ブロシレートのアルキル化を行い、続いてSE
M保護基の酸性加水分解を行って標題の化合物を得た。
実施例26 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］２−４
−ジヒドロ−２−［（Ｒ）−１−エチル−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン （Ｒ）乳酸エステルのメチルエステルを実施例24の工
程（ａ）における（Ｓ）−乳酸のメチルエステルと置き
換えたこと以外は、実施例24の手順に従った。（2R,3
S）アルコールを工程（ｃ）および（ｄ）で使用して標
題の化合物を得た。
実施例27 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］フェニ
ル］２−４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２
（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン （2R,3R）アルコールを工程（ｃ）および（ｄ）で使
用したこと以外は、実施例26の手順に従って標題の化合
物を得た。
実施例28 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］フェニ
ル］２−４−ジヒドロ−２−［（Ｒ）−１−エチル−３
−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン a.還元 100mlの無水THFに溶解したメチル（3R）−ヒドロキシ
バレレート（5.289、40.0ミリモル）に、60mlのLiAlH4
（60ミリモル）の1M THF溶液を０〜５℃で滴下した。溶
液を室温まで加温し、次いでこのようにして形成された
混合物に2.5mLの水を添加し、2.5mLの15％ NaOHおよび
7.5mLの水を滴下した。このようにして形成された反応
混合物を室温で４時間撹拌した。無機固形物を濾過によ
り除去し、そして濾液をエバポレートして4.31gの（3
R）−1,3−ペンタンジオールを得た。
b.1−Ｏ−SEMエーテル形成 等量の本実施例の工程（ａ）の生成物を（2R,3R）−
2,3−ブタンジオールと置き換えたこと以外は、実施例1
8（ａ）の手順に従って、標題の化合物を得た。
c.Mitsunobu反応 等量の本実施例の工程（ｂ）の生成物を（2R,3R）−
2,3−ブタンジオールの２−SEMエーテルと置き換えたこ
と以外は、実施例19（ａ）の手順に従って、3.34gの対
応するｐ−ニトロベンゼゾエートを得た。
d.塩基性加水分解 等量の本実施例の工程（ｃ）のｐ−ニトロベンゾエー
トエステルを使用したこと以外は、実施例19（ｂ）の手
順に従って、1.88gの（3S）−1,3−ペンタンジオールの
１−Ｏ−SEMエーテルを得た。
e.ブロシル化、アルキル化、および酸性加水分解 等量の本実施例の工程（ｄ）の生成物を実施例19
（ｂ）で使用した対応する（2R,3R）2,3−ブタンジオー
ルの１−Ｏ−SEMエーテルと置き換えたこと以外は、実
施例18（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の手順に従って、1.
04gの本実施例の標題の化合物を生成した： ▲［α］23 D▼＝−8.42゜（CHCl3;c＝１）。
実施例29 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−
イル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］フェニ
ル］２−４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−３
−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン 実施例28の手順（ａ）および（ｂ）に従って１−Ｏ−
SEM−（3R）−1,3−ペンタンジオールを生成し、そして
これを実施例18（ｂ）の手順に従って、直接3Rブロシレ
ートに転換した。実施例18（ｃ）の手順に従って、3Rブ
ロシレートを使用して実施例17の生成物をアルキル化し
た。このようにして形成された生成物を実施例18（ｄ）
の手順に従って酸性加水分解し、368mgの標題の化合物
を得た（収率90％）： ▲［α］23 D▼＝−47.11゜（CHCl3;c＝１）。
実施例30 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニ
ル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］２−４−
ジヒドロ−２−［１−ヒドロキシ−（2R）−ブチル］−
3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン a.（2S）−1,2−ブタンジオールの調整 Eastman Kodakから購入した（2S）−３−ブテン−1,2
−ジオール（3g、0.034ミリモル）の40mLのエタノール
溶液を、300mgの10％ Pd/Cの存在下で一晩水素化した。
このようにして形成された反応混合物をセライトを通し
て濾過した。このようにして形成された濾過ケーキをエ
タノールで洗浄し、そして合わせた濾液をエボパレート
して2.08gの標題の化合物を得た（収率68％）。
b.1−Ｏ−SEMエーテル形成、ブロシル化、アルキル化お
よび酸性加水分解 等量の本実施例の工程（ａ）の生成物を実施例18の
（2R,3R）2,3−ブタンジオールと置き換えたこと以外
は、実施例18（ａ）〜（ｄ）の手順に従って、標題の化
合物を得た：▲［α］23 D▼＝−24.3゜（CHCl3;c＝
１）。
実施例31 （2R−シス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,
4−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−３−フラニ
ル］メトキシ］フェニル］１−ピペラジニル］フェニ
ル］２−４−ジヒドロ−２−［１−ヒドロキシ−（2S）
−ブチル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 実施例30の工程（ａ）において、等量の（2R）−３−
ブテン−1,2−ジオール（Eastmand Kodakから入手可
能）を（2S）−３−ブテン−1,2−ジオールと置き換え
たこと以外は、実施例30の手順に従った。実施例30
（ｂ）の手順に従った後、標題の化合物を生成した：▲
［α］23 D▼＝−29.4゜（CHCl3;c＝１）。
実施例32 （−）（2R−シス）−４−［４−［４［−５−（2,4−
ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル）
メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−
2,4−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）
−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン a.（Ｓ）−（Ｏ−ベンジル）乳酸ピロリジンアミドの選
択的還元による（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロピ
オンアルデヒド： 氷メタノール浴中で冷却した20mlのトルエン中に溶解
し、Tetrahedron、1989、第45巻、57〜67頁の手順に従
って調製したＳ−（Ｏ−ベンジル）乳酸ピロリデンアミ
ド（5g、0.0214モル）の溶液に、Aldrich Chemical Cat
alogue ＃19,613−３から入手可能なトルエン中の4.25m
lのRED−AL（3.4Mナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライドの溶液）を撹拌しながら
ゆっくりと添加した。溶液を５時間撹拌して、2.5mlの
アセトン、そしてその後35mlの2N HClでクエンチした。
このようにして形成された混合物をEtoAcで抽出した。
有機抽出物を、水、NaHCO2およびブラインで洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして標題の生成物を
得た。
b.（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ホルミルア
ミノ）プロパンイミン。
5mlのメタノール中に溶解したギ酸ヒドラジン（0.73
g、12.18ミリモル）溶液に、工程（ａ）のプロピオンア
ルデヒド（1g、16.09mml）を滴下した。このようにして
形成された反応混合物を一晩撹拌した。溶媒をエボパレ
ーションにより除去し、そしてこのようにして形成され
た残渣をエチルエーテルと共に撹拌した。溶解しなかっ
た過剰のギ酸ヒドラジンを濾過により除去し、そしてエ
ーテルを除去して残渣を得、そしてこれを20％ EtoAc:
ヘキサン（v:v）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、805mgの標題の生成物を強いUV活性を有
する淡黄色のワックス状固体として得た;ms［Ｍ＋Ｈ］
＋＝207。
c.2−［３−（2S,3S）−２−（ベンジルオキシ）ペンチ
ル］ギ酸ヒドラジド 臭化エチルマグネシウム（エチルエーテル中1.3ml、
3.9ミリモル、3.0M）を、10mlのエチルエーテル中の200
g、0.97ミリモルの工程（ｂ）のプロパンイミンの撹拌
溶液に０℃で添加した。このようにして形成された反応
混合物を室温で一晩撹拌し、そして水でクエンチした。
有機層を分離し、そして溶媒を除去して残渣を得、そし
てこれを30〜50％のEtoAc:ヘキサン（v:v）を用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて113mgの標題の
化合物をオイルとして得た（収率50％）。生成物におけ
るS,S異性体:S,R異性体の比は94:6であった。1.2等量の
ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下で反応
を繰り返した場合、S,S:S,Rの比は99:1まで改善された:
MS:［Ｍ＋Ｈ］＋＝237。
d.環化反応 156.3mg、0.66ミリモルの工程（ｃ）の生成物および4
00mg、0.60ミリモルのスキームＶの17F、および体積中
１モルのDBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ
−７−エン）の溶液を80℃で６時間撹拌し；温度を100
℃〜110℃まで上昇させ、そしてこの温度で一晩撹拌し
続けた。反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌を週
末にかけて継続した。溶媒をエバポレーションにより除
去し、そして粗生成物を分取TLC（80％ EtoAc:ヘキサ
ン、v:v）により精製して200mgの本実施例の標題の生成
物のベンジルエーテルを泡状の固体として得た;MS:［Ｍ
＋Ｈ］＋＝792。この環化反応は米国特許出願（代理人
整理番号第CD0475号）（この出願は、同一の譲渡人に所
有される）に開示のMergelsberg,Galaらの発明である。
e.水素化分解 10mlのメタノール中に溶解した工程（ｄ）のベンジル
エーテル（190mg、0.24ミリモル）の溶液に40mgの炭素
上Pd黒および4mlのギ酸を添加した。反応フラスコをバ
ロン（ballon）で密封し、そして60℃で４時間加熱し
た。触媒をセライトケーキを通した濾過により除去し、
そして濾液を冷水に注いだ。このようにして形成された
溶液のpHを、アンモニア（amonia）で４〜５の値に調節
した。このようにして形成された混合物をEtoAcで抽出
した。有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒
を除去して粗生成物を得、そしてこれを分取TLC（５％
メタノール:CH2CL2、v:v）により精製して95mgの本実施
例の標題の化合物を黄褐色の固体として得た（収率57
％）。MS:［Ｍ＋Ｈ］＋＝701。［α］＝−28.4（c,＝1.
0、CHCl3）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラビー， レイモンド ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ウッドサイド アベニュー 65 (72)発明者 パイク， ラッセル イー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07874， スタンホープ，フローレンス ストリート 31， アールディ ナン バー１ (72)発明者 ワン， ハイャン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08810， デイトン，リバティー ドラ イブ 74 (72)発明者 リウ， イ−ツン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07960， モリス タウンシップ， ア レクサンドリア ロード 34 (72)発明者 ガングリー， アシット ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージ 07043， アッパー モントクレアー, コーパー アベニュー 96 (72)発明者 ベネット， フランク アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854， ピスカタウェイ，ドラコ ロ ード 419 (56)参考文献 特開 昭62−158275（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−11578（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−504033（ＪＰ，Ａ) 米国特許5039676（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／9114（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/00 - 405/14 A61K 31/41 A61K 31/675 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉによって表される化合物またはその薬
    学的に受容可能な塩： ここで、Ｘは独立して、両方ともＦまたはClであるか、
    あるいは一方のＸが独立してＦであり、そして他方が独
    立してClであり； R1は１つのヒドロキシ部分により置換された直鎖または
    枝分かれ鎖（C4〜C5）アルキル基、あるいは該ヒドロキ
    シ部分のエステルであり； ここで、該エステルは、ポリエーテルエステル、リン酸
    エステル、硫酸エステル、ヘテロ環式エステル、アルカ
    ノエートエステル、アルケノエートエステル、アミノ酸
    エステル、または酸エステルであり； 該ヘテロ環式エステルは以下の式により表され： ここで、R7はＨまたは（C1〜C6）直鎖および枝分かれ鎖
    アルキル基であり、Ｗは１〜５の整数であり、ｑは３ま
    たは４であり、そしてＹはCHR7、−Ｏ−、NH、NR7、
    Ｓ、SO、またはSO2であり； 該酸エステルは以下の式により表され： ここで、R7は上記の通りであり、そしてｋは１〜８の整
    数である。
  2. 【請求項２】R1が以下から選択される基である、請求項
    １に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩： ここで、R4はＨまたはヒドロキシ部分のエステルであ
    り、そして星印（＊）の炭素はＲまたはＳの絶対配置を
    有する。
  3. 【請求項３】下式IIIによって表される化合物あるいは
    式IIIの化合物の薬学的に受容可能な塩： ここで、R5は または上記アルコールのエステルであり、ここでエステ
    ルは対応するアルコールまでインビボで容易に代謝され
    る。
  4. 【請求項４】下式IVで表される、請求項３に記載の化合
    物あるいは薬学的に受容可能なその塩： ここで、R9は であり、ここで、OR6はOHまたはエステル化されたヒド
    ロキシ基を表し、ここで、R6はポリエーテルエステル、
    リン酸エステル、硫酸エステル、ヘテロ環式エステル、
    アルカノエートエステル、アルケノエートエステル、ア
    ミノ酸エステル、および酸エステル基から選択されるエ
    ステル基であり、そして 該ヘテロ環式エステルは以下の式により表され： ここで、R7はＨまたは（C1〜C6）直鎖および枝分かれ鎖
    アルキル基であり、Ｗは１〜５の整数であり、ｑは３ま
    たは４であり、そしてＹはCHR1、−Ｏ−、NH、NR7、
    Ｓ、SO、またはSO2であり； 該酸エステルは以下の式により表され： ここで、R7は上記に示した通りであり、そしてｋは１〜
    ８の整数であり、ここで星印（＊）の炭素はＲまたはＳ
    の絶対配置を有する。
  5. 【請求項５】請求項４に記載の化合物であって、ここで
    R6は、下式で表されるポリエーテルエステルであり： ここで、R7はＨまたは（C1〜C6）直鎖または枝分かれ鎖
    アルキル基であり、R8はR7または下式であり； そしてｓは１〜６であり、そしてｔは１〜６である。
  6. 【請求項６】請求項４に記載の化合物であって、ここで
    R6は、下式で表されるリン酸エステルであり： ここで、ｚは０または１であり、ｍは０または１であ
    り、ｎは０〜６であり、そしてR7はＨまたは（C1〜C6）
    直鎖または枝分かれ鎖アルキル基であり、そしてＷはＨ
    またはCH2Arまたは下式であり； ここで、Arはフェニルまたはハロ、シアノ、ニトロ、ま
    たはトリハロメチルによって置換されたフェニルであ
    る。
  7. 【請求項７】下式またはそれらの薬学的に受容可能な塩
    である、請求項５に記載の化合物：
  8. 【請求項８】R5が あるいは該アルコール（OH）基のエステルであり、該エ
    ステルは対応するアルコールまでインビボで容易に代謝
    される、請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5が下式で表される、請求項３に記載の化
    合物であり： そして該化合物は下式で表される化合物： または該化合物のエステルであり、ここで、該エステル
    はインビボで該化合物に容易に代謝される。
  10. 【請求項１０】真菌感染を治療または予防するための薬
    学的組成物であって、その薬学的に受容可能なキャリア
    と共に前記請求項のいずれかに記載の化合物の抗真菌的
    な有効量を含有する、薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】請求項10に記載の薬学的組成物であっ
    て、経口または非経口投与される、薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】真菌感染を患う哺乳動物に投与するため
    の、請求項10に記載の薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】式IIIの化合物を製造する方法であっ
    て、R5が であり、ここで、各星印（＊）の炭素の絶対立体化学は
    同一である、すなわち、S,SまたはR,Rであり、実質的に
    S,RまたはR,Sは含まず、ここでＳまたはＲ−乳酸エステ
    ルが対応するアミドに変換され、該アミドが対応するア
    ルデヒドに選択的に還元され、次いで対応するＮ−ホル
    ミルアミノプロパンイミンに変換され；該方法は、式： のＮ−ホルミルアミノプロパンイミンと臭化エチルマグ
    ネシウムとを、式： の化合物を生成するのに充分なグリニャール反応条件下
    で反応させる工程を包含し、ここで、２つの星印（＊
    ＊）の炭素の絶対立体化学は１つの星印の炭素と実質的
    に同一であり、ここで、PGはヒドロキシ保護基である。
  14. 【請求項１４】Ｓ−乳酸メチルエステルが出発物質とし
    て使用され、そしてグリニャール反応が１当量より多い
    ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下で行わ
    れる、請求項13に記載の方法。
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