JP2834889B2 - テトラヒドロフラン抗真菌剤 - Google Patents
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Description
s)−4−[4−[4−[4−[[5−(2,4−ジハロフ
ェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イルメチル)−テトラヒドロフラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−
[モノ−またはジヒドロキシ−置換(C3〜C8)アルキ
ル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン置換された
抗真菌剤、それらの薬学的に受容可能なエステル、エー
テルおよび塩、それらを含有する薬学的組成物、および
恒温動物(特に、このようなテトラヒドロフラン抗真菌
剤を有するヒト)を包含する宿主における抗真菌感染を
治療および/または予防する方法に関する。
号および米国特許第5,039,676号(A.K.Saksenaら)は、
下式で表される(±)cisおよび(±)trans抗真菌化合
物を開示する: ここで、XはF、Clであり;Zは低級アルキル、2−低
級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−
イル(例えば、(±)cisおよび(±)trans−1−[4
−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]テトラ
ヒドロ−4−フラニル]メトキシ]フェニル]−4−
(1−メチルエチル)ピペラジン)により置換された
(C2−C8)アルカノイルまたはフェニルである。しか
し、WO 89/04829号は本発明の化合物を開示していな
い。
号(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)は、例
えば、[(5R)−cis−4−[4−[4−[4−[[5
−(2,4−ジハロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−イルメチル)テトラヒドロフラン−3−7
イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェ
ニル)−2,4−ジヒドロ−2−(C1−C10)アルキル)]
−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン抗真菌剤を開示
するが、本発明の化合物を開示しない。
物剤として有用であり、そして増大した溶解性を有する
(+)cis−4−[4−[4−[4−[[2−2,4−ジク
ロロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メト
キシ]フェニル]−1−ピペラジニル]−2,4ジヒドロ
−2−(2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)−3H−
1,2,4−トリアゾール−3−オンを開示するが、本発明
の化合物を開示しない。
Aspergillus、Candida、Cyrptococcusおよび日和見感
染)を処置するために、好ましい活性プロフィールを有
する広域抗真菌剤の要求がある。
であるか、あるいは一方のXが独立して、Fであり、そ
して、他方が独立してClであり; R1は1つもしくは2つのヒドロキシ部分により置換さ
れた直鎖または枝分かれ鎖(C3〜C8)アルキル基または
その立体異性体またはそのエステルもしくはエーテル、
あるいはその薬学的に受容可能な塩である。
合物、またはそのエステルまたはエーテルまたはその薬
学的に受容可能な塩が提供される: ここで、Xは独立して、両方ともFまたは両方ともCl
であるか、あるいは一方のXが独立してFであり、そし
て他方が独立してClであり; ここで、R2はHまたは(C1〜C3)アルキルであり、そ
してR3は1つのヒドロキシ部分により置換された(C1〜
C3)アルキルであり、そして星印(*)を有する炭素は
RまたはS絶対配置を有する。
れる化合物を提供する: ここで、R5は下式である: そのエステルもしくはエーテルまたはそれらの薬学的に
受容可能な塩。
る化合物が提供される: R9は である。
テル;硫酸エステル;ヘテロ環式エステル;アルカノエ
ートエステル;アルケノエートエステル;アミノ酸エス
テル;酸エステルまたはその薬学的に受容可能な塩であ
る。
つのヒドロキシ部分によって置換される(C3〜C8)アル
キル基」は、1つまたは2つのヒドロキシ部分により置
換された以下を包含するがこれらに限定されない3個〜
8個の炭素の直鎖および枝分かれ鎖アルキル基を意味
し、そしてこのような(C3〜C8)アルキル基のRおよび
S立体異性体を包含する:メチル、エチル、n−および
iso−プロピル、n−、sec−、iso−およびtert−ブチ
ル、n−、sec−、iso−、tert−およびneo−ペンチ
ル、n−、sec−、iso−、tert−およびneo−ヘキシ
ル、n−、sec−、iso−、tert−およびneo−ヘプチ
ル、n、sec−、iso−、tert−およびneo−オクチル。
〜C3)アルキル基」は、−CH2OH、−C*H(OH)CH3、
−CH2CH2OH、−C*H(OH)C2H5、−C*H2CH(OH)CH
3、および−(CH2)3−OHを意味し、ここで、星印(*
え)を有する炭素はRまたはS絶対配置を有する。
は、−C*H(C2H5)C*H(OH)CH3、−C*H(C2H
5)CH2CH2OH、−(CH2)2−C*H(OH)C2H5、−C*
H(CH3)C*H(OH)CH3、−C*H(CH3)C*H(O
H)CH3または−C*H(C2H5)CH2OHを意味し、ここ
で、星印(*)を有する各炭素はRまたはS絶対配置を
有する。
〜20個の炭素、好ましくは1個〜8個の炭素、より好ま
しくは1個〜6個の炭素の直鎖および枝分かれ鎖アルキ
ルオキシ基、および(b)式−O−(CHR7)n−Arのア
リール(C1〜C6)アルキルオキシ基を意味し、ここで、
R7は(C1〜C6)直鎖および枝分かれ鎖アルキルであり、
そしてnは0〜6、好ましくは1〜3であり、そしてAr
はフェニル、ハロ(特に、クロロおよびフルオロ)、ま
たはニトロ、シアノおよびトリハロメチル(特に、トリ
フルオロメチル)によって置換されたフェニルである。
最も好ましいエーテル基はメチルオキシおよびベンジル
オキシを包含する。
(b)リン酸エステル(c)ヘテロ環式エステル(d)
アルカノエートおよびアルケノエートエステル(e)ア
ミノ−アルカノエートおよび(f)酸エステルおよび
(g)硫酸エステルを意味する。
エステル」は、下式で表されるこれらのポリエーテルエ
ステルを意味する: ここで、R7は本明細書で定義した通りであり、そして
sは1〜6の整数であり、好ましくはsは1〜3であ
り、そしてより好ましくはsは1であり;tは1〜6の整
数であり、好ましくはtは1〜3であり、そしてより好
ましくはtは2または3である。
はR8はCH3またはC2H5または−CH2CO2HまたはCH2CO2CH3
である。代表的に、適切なポリエーテルエステルは、−
COCH2O(CH2CH2O)1CH3;−COCH2O(CH2CH2O)2CH3、お
よび−COCH2O(CH2CH2O)3CH3を包含する。
ル」は、下式で表されるこれらのリン酸エステルを意味
する: ここで、zは0または1であり;R7は本明細書中、上
記で定義した通りであり、そして好ましくはHであり;n
は0〜6の整数であり、mは0または1であり、そして
WはH、CH2Arまたは下式であり: そしてここで、Arは本明細書中上記で定義した通りであ
る。
する: ここでmおよびnは1〜4であり;または およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
テル」は、下式で表されるヘテロ環式エステルを意味す
る: ここで、R7は本明細書中上記で定義した通りであり、W
は1〜5の整数であり、好ましくはWは1〜3であり;q
は3または4であり、そしてYはCHR7、−O−、NH、NR
7、S、SOまたはSO2である。
する: 本明細書に使用されるような、用語「アルカノエート
およびアルケノエートエステル」は、必要に応じてヒド
ロキシまたはエーテル部分によって置換された直鎖また
は枝分かれ鎖アルカノエートまたはアルケノエート基あ
るいはこのようなアルカノエートまたはアルケノエート
の混合物を意味する。
カノエート、特にアセテート〜ブタノエートを包含す
る。好ましいヒドロキシ置換アルカノエートエステル
は、1つのヒドロキシ部分、特に下式: を置換したC1〜C8アルカノエートを包含する。好ましい
アルケノエートエステルは、C10〜C20アルケノエートで
あり、そしてcis−7−ヘキサデセノエートのようなC14
〜C18アルケノエートを包含する。
エート」は、天然および非天然アミノ酸残基、好ましく
は酢酸フェニルのような当業者に周知な従来の保護基に
よって保護されたアミノ基を有するアミノ酸残基を包含
する。
は、下式で表されるこれらの酸エステルを意味する: ここで、R7は本明細書中上記で定義した通りであり、そ
してkは1〜8の整数である。代表的に、適切な酸エス
テルは、シュウ酸、マロン酸、スクシングルタル酸およ
びアジピン酸ならびに以下のような枝分かれ鎖の二塩基
酸を包含する: 本明細書に使用されている、用語「エーテル」は、周
知のウィリアムソンのエーテル合成によって便宜的に調
製される(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)
アルキルを意味する。代表的に、適切なエーテル基は、
メチルおよびベンジルを包含する。
テルは、Candida、他の酵母、dematophytes、Aspergill
usおよび日和見真菌に対する種々のインビトロアッセイ
において広域抗真菌活性を示す。インビトロでの抗真菌
活性試験を、多数の真菌に対してSabouraudデキストロ
ースブイヨン(「SDB」)培地において従来の寒天拡散
法により実施した。最小阻止濃度(「MIC」)を24、48
および72時間試験後に測定した。
ス、ラットまたはウサギ)のインビトロでの活性によっ
て示されるCrytococcus,Histoplasma,Blastomyces,Cocc
idioides,Fusarium,Mucor,Paracoccidioides,Fonsecae
a,Wangiella,Sporothrix,Pneumocystis,Trichosporonを
包含する。本発明の化合物は、バクテリア、原生動物
(protozoa)、グラム陰性菌、グラム陽性菌、嫌気性生
物、Legionella、Borrelia、Mycoplasma、Treponema、G
ardneralla、TrichomononasおよびTrypanosomaの多くの
属および種に対して活性を示すことが期待される。
換されたC4およびC5アルキル基)は、37種のAspergillu
s niger、flavus、fumigatusおよびterreusに対してSDB
において以下のインビトロでの抗真菌活性を示した:≦
0.05〜≧1.53(mcg/ml)の範囲における幾何的平均MIC
および0.27〜≧4.24mcg/mlの範囲における幾何的平均MF
C。
換されたC5アルキル基)は、(1)フルコナゾール(fl
uconazole)と比較して、C.albicans(N=26)、C.kru
sei(N=26)、C.glabrata(N=9)、C.tropicalis
(N=4)、C.stellatoidea(N=1)、C.neoformans
(N=3)、皮膚生菌類(dermatophytes)、T.rubru
m、T.menta、およびT.tonsurans(N=6)(48または7
8時間後)に対するインビトロでの種々のアッセイにお
ける幾何的平均MICおよびMFCによって測定されるような
優れた抗真菌活性および(2)以下のインビトロでのモ
デルにおける優れた抗真菌活性を示した:他のアゾール
(例えば、イトラコナゾール)と比較して、肺免疫無防
備状態マウスモデル(PO−1XDX4D)、および他のアゾー
ル(例えば、フルコナゾール)と比較して、正常および
無防備状態マウス(PO−1XDX4D)を用いるCandida albi
cans(4種)系統モデルにおけるAspergillus flavusお
よびfumigatus(4種の菌株)。
ゾール抗真菌剤(例えば、マウスにおけるAspergillus
肺感染モデルにおけるフルコナゾール)と比較された。
David Loebenbergら、題名「Sch 42427、抗真菌剤Sch 3
9304の活性エナンチオマー;インビトロでの活性」、An
timicrobial Agents and Chemotherapy,(1992),36 49
8−501の方法を用いた。Aspergillus flavus肺モデルは
また、1993年5月5日に発行された欧州特許出願第0 53
9,938 A1号に記載されている。
てSDBにおいて(a)フルコナゾール(幾何的平均MIC≧
32)と比較して、≦0.05〜≧0.81の幾何的平均MICおよ
び(b)フルコナゾール(幾何的平均MFC≧32)と比較
して、≦0.89〜≧3.78の幾何的平均MFCを有するインビ
トロでの優れた抗真菌活性を示した。
ールと比較して、式IIIの3つの好ましい化合物のイン
ビトロでの優れた抗真菌活性を示す。表Qは、このよう
な抗真菌活性(例えば、フルコナゾールと比較して、式
IIIの3つの好ましい化合物に対してMIC≦1mcg/mlを有
する種々の真菌の株の割合)を示す。表Rは、抗真菌活
性を、MFC≦1mcg/mlを有する同一の株の割合として示
す。表Sは、式IIIの3つの好ましい化合物に対するイ
ンビトロでのMIC 90値を、表QおよびRに挙げた同一の
生物に対して示す。
る: は、類似構造のアゾールと比較して、メチルセルロース
製剤物を用いる経口投与の後にマウス、ラット、イヌお
よびサルにおいて安定して高血清レベルを示し、そして
また良好な組織分布を用いるO.D.投与の後に非常に長い
血清半減期を示した。先に挙げた最も好ましい式IIIの
化合物は、インビボラットモデルにおける経口投与後に
酵素を代謝する種々のチトクロムP−450肝臓薬物のイ
ンデューサーではない。
テルはまた、広域の真菌に対してインビボでの優れた抗
真菌活性を示した。マウス、ラット、イヌおよびサルに
おける経口および非経口(例えば、IV)投与。式IV(こ
こで、R9は以下である)の好ましいエステルおよびエー
テルを以下に挙げた:: 本明細書中上記に挙げたより好ましいエステルは、イン
ビボで対応するアルコール(例えば、R5(下式))まで
容易に代謝される: 最も好ましい代謝可能エステルは、これらの式IVの化合
物(ここで、R9は下式である)を包含する、: ここでY,R7およびqは、本明細書中上記で定義された通
りである。
ェニルおよび1H,1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル
部分を有するテトラヒドロフラン環中の炭素で立体化学
的なRの絶対配置を有し、そしてCH2OY部分は、1H,1,2,
4−トリアゾール−1−イルメチル部分に関して「cis」
の立体化学配置を有する。下記の式Iを参照のこと。
換された直鎖または枝分かれ鎖(C3〜C8)アルキル基で
あり、これは好ましくは単一の立体異性体として存在す
るが、立体異性体の混合物はまた本発明の範囲内として
意図される。
の第9欄の59〜68行目および第5欄の16行目〜第52欄の
44行目の実施例に「cis」系列、ii型として一般的であ
るが、特定されずに開示されている。
る連続した工程を用いることにより調製され得る。スキ
ームIにおいて、化合物3は実施例1a、1bおよび1cに従
って市販の化合物1から容易に調製される。化合物4
は、非プロトン性溶媒(例えば、塩化メチレン)中、0
℃〜−35℃の温度で、チタンテトラ−イソプロポキシド
(i−PrO)4Tiの存在下でL(+)−ジエチル酒石酸
(「L−DET」)とモレキュラーシーブとを反応させる
ことにより調製される。例えば、T.Katsuki,K.B.Sharpl
ess,J.Am.Chem.Soc.,102,5974(1980);および103,464
(1981)を参照のこと。酸化剤(例えば、tert−ブチル
ヒドロパーオキシド(「TBHP」))をこの反応混合物に
加える(スキームIの工程d)。化合物3を加え、そし
て式4の化合物(L(+)−ジエチル酒石酸を用いる場
合)を生成する。強塩基(例えば、非プロトン性溶媒
(例えば、DMF)中のNaH)存在下、0℃〜80℃での化合
物4と1H−1,2,4−トリアゾールとを反応させること
により、式5のジオール化合物が提供される。化合物5
中の1級水酸基は、塩基(例えば、トリエチルアミン
(「Et3N」))存在下、非プロトン性溶媒(例えば、塩
化メチレン)中、5と例えば、塩化メシル(「MsCl」)
との反応によって脱離基(例えば、メシレートまたはト
シレート(化合物6))に変換される。化合物6を、室
温で、非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中、強塩基
(例えば、水素化ナトリウム(NaH))と処理してオキ
シラン化合物7を得る。25℃〜75℃で、非プロトン性溶
媒(例えば、DMSO)中、強塩基(例えば、水素化ナトリ
ウム)存在下、7とマロン酸ジエチルとの反応によって
ラクトン8が提供される。アルコール(例えば、エタノ
ール(EtOH))中、金属ヒドリド(例えば、水素化ホウ
素リチウム(LiBH4))を用いた8の還元によりトリオ
ール9が提供される。塩基(例えば、Et3N)の存在下、
非プロトン性溶媒(例えば、THF)中で、9と過剰の塩
化トシルとの反応により、9の2つの1級アルコールを
脱離基(例えば、メシレートまたはトシレート)に変換
することにより、ジトシレート10が提供される。化合物
10を100℃〜120℃の高温で非プロトン性溶媒(例えば、
トルエン)中、強塩基(例えば、NaH)と接触させるこ
とにより、2種のトシレート(cisおよびtrans)が提供
され、そしてこれをクロマトグラフィーによって分離す
るとcis−トシレート11が得られる。25℃〜75℃の温度
で、非プロトン性溶媒(例えば、DMSO)中、強塩基(例
えば、NaH)存在下で、化合物11とアルコールHOYとを反
応させることにより、式Iの化合物が提供される。
順序を提供する。NaHの存在下、化合物11と市販の化合
物12との反応により、化合物13が得られる。13における
N−アセチル基の加水分解は、n−BuOHの存在下、強塩
基(例えば、NaOH)を用いて達成され、化合物14が提供
される。化合物12におけるN−アセチル基の代わりに、
任意の他の塩基不安定基(例えば、N−ホルミル、N−
ベンゾイルなど)はまた、化合物13の対応するN−ホル
ミルおよびN−ベンゾイル誘導体を提供するために用い
られ得ることが明らかにされるべきである。強酸捕捉剤
(例えば、K2CO3)存在下で13とp−クロロニトロベン
ゼンとを反応させることにより、ニトロ化合物15が提供
される。白金またはパラジウム触媒の存在下で、15の触
媒的還元によりアミン16が生じる。ピリジンの存在下で
16とクロロギ酸フェニルとを処理することにより、ウレ
タン中間体17が生じる。17とヒドラジンとを反応させる
ことによりセミカルバジド18が生じ、そしてこの18は、
ホルムアミジンアセテート存在下で環化して鍵となるト
リアゾロン19を供給する。実施例19および20に従う19の
アルキル化は、式Iの化合物(ここで、R1は本明細書中
上記で定義した通りである)を包含する構造20の化合物
が提供される。
特異的なcis−アルコール26およびcis−トシレート11ま
での反応を提供する。例えば、ブタの膵リパーゼ存在下
でトリオール9と酢酸エチルとを反応させることによ
り、単1種のモノアセテート21が得られる。21中の残り
の1級水酸基は酸不安定基(例えば、テトラヒドロピラ
ニル基)によって保護され、22のような化合物を与え
る。22中のアセトキシ基の加水分解は、塩基(例えば、
KOH)を用いて達成され、23が提供される。残りの工程
は以下である:(i)化合物23のトシル化により24が提
供される;(ii)NaHの存在下、24の環化により25が提
供される;(iii)酸触媒(例えば、p−トルエンスル
ホン酸)を用いる25中のTHPエーテルの脱保護(26が得
られる)、続いて得られた26のトシル化により鍵となる
中間体11が供給される。
年4月30日に出願された米国特許出願第08/055,268号
(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)に開示さ
れており、そしてこれは本明細書中に参考として援用さ
れる。
反応順序を提供する。化合物27は、化合物12のメチルエ
ーテルにスキームIIのa〜gの工程反応を施すことによ
ってスキームII中の化合物12のメチルエーテルから調製
される。化合物27と水性HBrまたはBBr3とを反応させる
ことにより、フェノール化合物28が得られる。室温で化
合物28と1当量のNaHとを反応させ、そして次に、例え
ば、2−(トリメチル)−シリルエトキシメチルクロリ
ド(「SEM−Cl」)およびDMFと処理することによりSEM
−窒素保護された化合物29が生成する。NaHを用いて化
合物29を脱プロトン化し、続いて高温下、DMFまたはDMS
O中でのそのようにして形成したアニオンとトシレート1
1とを反応させることにより、化合物30が生成する。30
の窒素保護基(例えば、SEM)は、例えば、室温で3時
間、メタノール中で6N HClと処理することによって除去
され、その結果化合物19が生成する。化合物19を20℃で
3/4時間、NaHおよびDMSOで処理し、そしてその後R1Xで
アルキル化することにより化合物Iが生成する。R1Xに
おいて、R1は少なくとも1つの保護されたヒドロキシ部
分(例えば、O−SEM)を有するC3〜C8アルキル基であ
り、そしてX′は脱離基(例えば、ブロシレート(bros
ylate))である。化合物31からのヒドロキシ保護基
(例えば、O−SEM)の除去は、例えば、メタノール中
で6N HClによって達成され、式Iの本発明の化合物を与
える。
製のための好ましい経路を提供する。50℃〜60℃で30分
間、無水DMSO中で(4−[4−(4−ニトロフェニル)
−1−ピペラジニル]フェノールとNaHとの反応によっ
て調製された化合物31のナトリウム塩を、50℃〜70℃で
1時間、2,4−ジフルオロ(difluro)フェニルトシレー
ト11F(スキームIIの化合物11、ここで、XはFであ
る)と反応させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー
または結晶化の後、化合物15F(スキームIIの化合物1
5、ここで、XはFである)が提供される。1N HClを含
有するエタノール中、5%のPd/C存在下で水素化により
15Fを還元することによりアミノ化合物16F(スキームII
の化合物16、ここで、XはFである)が提供された。0
℃〜5℃で2時間、無水ピリジン中で16Fとクロロギ酸
フェニルとを反応させることにより、フェニルカルバメ
ート17F(スキームIIの化合物17、ここで、XはFであ
る)が提供された。80℃で4時間、1,2−ジメトキシエ
タン中で17Fとヒドラジン水和物とを反応させることに
より、セミカルバジド18F(スキームIIの化合物18、こ
こで、XはFである)が提供された。乾燥アルゴン下、
撹拌反応器中、80℃で一晩、2−メトキシエタノール中
で18FとホルムアミジンアセテートおよびEt3Nとを反応
させることにより、3H−1,2,4−トリアゾール−3−オ
ン19F(スキームIIの化合物19、ここで、XはFであ
る)が提供された。スキームIVの手順に従い、化合物19
(f)とR1Xとを反応させることにより式Iの化合物が
生成した。
の別の、立体選択的な経路を提供する。室温で24時間、
塩化メチレン中で化合物35(例えば、S−乳酸メチルエ
ステル)を過剰のピロリジンと接触させてアミド36を与
える。36およびNaHと、例えば、DMF中、ハロゲン化ベン
ジルとを反応させることにより37が得られた。−20℃で
水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナト
リウム(「RED−A1」)の3.4Mトルエン溶液を用いてア
ミド37を選択的に還元することによりアルデヒド38が得
られた。メタノール中、アルデヒド38とH2NNHCHOとを反
応させることにより39が得られ、これを−10℃〜室温
で、24時間、グリニヤ試薬(例えば、乾燥エーテル中の
臭化エチルマグネシウム)と反応させることにより40が
得られた(ここで、S,S異性体:S,R異性体の比は94:6で
あった)。グリニヤ反応を1.2当量のビス(トリメチル
シリル)アセトアミドの存在下で実施した場合、SS:SR
の比は99:1であった。化合物40を、トルエン中、DBU
(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)
存在下、80℃で6時間、スキームVの化合物17Fと反応
させた。100℃〜110℃まで温度を上昇させることにより
環化させ、そしてこの温度を一晩維持し続けた。TLCに
よる精製の後、20Fが得られた。60℃に加熱したギ酸を
含有するメタノール中で、20Fを水素およびパラジウム
黒と処理することにより粗生成物が得られ、これを単離
し、そして精製(TLCによる)して化合物20F(すなわ
ち、式IIIの化合物、ここで、R5は下式であり、そして
XはFであり、Mtは701*である)を得た: R5は であり、そしてXはFであり、Mtは701゜である。
反応させることにより40が生成し、ここで、40中の新し
いキラル中心に誘導された絶対立体化学は、実質的に39
中のキラル炭素における絶対立体化学と同一(すなわ
ち、S)である。本明細書中において使用されるよう
な、用語「実質的に同一」により、S:SとS:R(例えば、
40において)の比が9:1より大きい、好ましくは15:1よ
り大きい、そして最も好ましくは少なくとも99:1である
ことが意味される。
は、高速原子衝撃(FAB)技術によって測定され、そし
て・M+1ピークを表す親イオンである。
エステルの調製のための一般的方法を提供する。アルコ
ールエーテル42(例えば、CH3(OCH2CH2)3OH)のアル
コレート(すなわち、42(ここで、R7はHであり、そし
てtは3である)である)を、氷浴温度で、無水エーテ
ル(例えば、THF)中、42と過剰の強塩基(例えば、Na
H)との反応によって調製した。そのようにして形成し
た反応混合物を、数時間(すなわち、2時間またはそれ
以上)撹拌し、そして酸43のナトリウム塩(例えば、ク
ロロ酢酸(43(ここで、LGはClであり、R7はHであり、
そしてsは1である))のナトリウム塩)をそれに加え
た。そのようにして形成した反応混合物を、氷浴温度で
撹拌し、そして温度が室温まで加温されるように撹拌を
続けた。水を反応混合物に注意深く加え、そしてポリエ
ーテル酸44を分離し、そして従来の技術によって精製し
た。
メチルアミノ)ピリジン(「DMAP」)および20F(ここ
で、R1は下式である)を加えた: R1は である。
用いることにより下げ、そして1.3〜1.5当量のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(「DCCP」)をそれに加えた。
そのようにして形成した反応混合物を、温度が室温まで
加温されるように続けて撹拌した。尿素沈殿物を除去
し、そして粗生成物を従来の技術によって単離した。そ
のようにして形成した残渣を、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーによって精製し、純粋な化合物(FABにより
[M+H]+は906である)が提供された。異なる出発
物質42および43の適切な置換によって、スキームVIIに
対する表に挙げた化合物45を調製した。スキームVIIに
対する表において45より下に挙げた化合物に対するマス
スペクトル値は、高速原子衝撃(「FAB」)によって測
定された。
エステルを調製するための一般化された方法を説明す
る。スキームVIII Aは、式IVのリン酸エステル(ここ
で、R6は下式であり、そしてz、mおよびnは0であ
る)の調製のための方法を提供する: スキームIIの化合物20Fを、塩化メチレン中、室温で数
時間、1.5当量のN,N−ジイソプロピルジベンジルホスホ
ロアミド、1.5当量の過酸化tert−ブチル(3Mイソオク
タン溶液)および塩基(例えば、テトラゾール)と反応
させた。反応の進行をシリカゲルのTLC(5%メタノー
ル:EtoAc v:v)によって追跡した。EtoAc中の粗生成物
をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、そして標準技術を用い
て精製してジベンジルリン酸エステル46が提供された。
46のジベンジルエステル基を、等容量のエタノールおよ
び氷酢酸中に溶解した46を過剰の10%Pd/C存在下、水素
雰囲気下、室温、撹拌反応器中で一晩処理することによ
って除去して47を得た。反応を、出発物質がTLC(また
はNMR)によって全く見出されなくなるまで続けた。触
媒を濾過によって除去し、そして粗リン酸エステル47を
標準技術によって精製した。メタノール中、室温で47を
2当量の塩基(例えば、NMG(またはEt3N))と処理す
ることにより47・2NMGが提供された。スキームVIII Aに
従って調製した化合物46および47をスキームVII Aに対
する表に列挙する。
R6は下式であり、zおよびmは1であり、そしてnは0
である)の調製を説明する: 塩化メチレンに溶解した化合物20Fを、1.3当量のDMAD、
1.3当量のDCCDおよび1.3当量の下当式の酸49(例えば、
HO2C(CH2)4Br、すなわち、zは1であり、nは4であ
り、R7はHであり、そして脱離基LGはBrである)で処理
した: 反応物を、出発物質が粗生成物のTLC精製によって全く
見出されなくなるまで室温で撹拌し、白色固体の臭化物
50(ここで、R1は下式である)を得た: ベンゼン中の臭化物50を、1.5当量のジベンジルリン酸
銀(Sigma Chemical Co.,St,Louisから入手可能)と共
に80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして水
性塩基(例えば、K2CO3)で洗浄した。粗生成物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製し
てジベンジルリン酸エステル51を得た。エタノール/氷
酢酸中の51を、水素雰囲気下、一晩、室温で過剰の10%
Pd/Cと処理することによりリン酸エステル52が得られ
た。メタノール中で52を2当量の塩基(例えば、NMG
(またはEt3N))と処理することにより52・2NMGが得ら
れた。
R6はスキームVIII Bに対して上記で定義した通りであ
り、そしてzは1であり、そしてnは1である)の調製
のための別の手順を提供する。メタノール−水中の酢酸
メチル53のベンジルエーテルおよび過剰の塩基(例え
ば、K2CO3)を室温で一晩撹拌して、ベンジルエーテル5
4を得た。20Fおよび54の塩化メチレン溶液を1.3〜1.5当
量のDCCDおよびDMAPと室温で一晩反応させることによ
り、エステル55が得られた。55のベンジルエーテル基
を、エタノール−氷酢酸中、水素雰囲気下、室温で一
晩、過剰の10%Pd/Cで処理することにより除去した。粗
生成物を精製することにより、56が得られた。スキーム
VIII Bの手順に従って56を、1.5当量のジイソプロピル
ジベンジルホスフェートおよび1.5当量の過酸化tert−
ブチルおよびテトラゾールと56とを処理することにより
ジベンジルエステル57が得られた。ジベンジル基を、エ
タノール−氷酢酸中、水素雰囲気下で10%Pd/Cを用いて
除去することにより(本明細書中、上記)リン酸エステ
ル58が得られた。58を2当量の塩基(例えば、NMG)と
処理することにより58・2NMGが得られた。
説明する。塩化メチレンに溶解した化合物20F(ここ
で、R1は下式である)を塩基(例えば、ピリジン)存在
下、0℃〜5℃の温度で4時間、化合物62(HalはBrま
たはClであり、wは1〜5であり、例えば、Cl−CH2−C
OCl)と反応させる: 反応物を冷蔵庫に一晩放置した。必要であれば、さらな
る化合物62および塩基を加え得、そしてTLCによって20F
が全く存在しなくなるまで反応を続けた。粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する
ことにより、純粋な59(wは1であり、HalはClであ
る)が得られた。50℃〜60℃の温度で1時間、59を過剰
の窒素ヘテロ環式化合物60(例えば、YはNHであり、R7
はHであり、そしてqは4である)と反応させることに
より61が生成した。窒素ヘテロ環式化合物60を、5員環
および6員環化合物(例えば、モルフィリン、N−メチ
ルピペリジン(methyl piperdine))で置換することに
より、スキームIXの下の表に列挙した化合物が提供され
た。
は、標準的な合成技術(例えば、塩基(例えば、ピリジ
ン)存在下でのアルカン酸またはアルケン酸の無水物ま
たは酸ハライドの反応による)によって便宜的に調製さ
れ、式Iの化合物のアルカノエートまたはアルケノエー
トが生成した。
ers、第35巻、第44号、8103−8106頁(1994)の手順に
従って、過剰のピリジン存在下、70℃〜90℃の温度で少
なくとも2時間、式I〜IVのアルコール化合物と三酸化
硫黄との反応によって調製され得る。
非プロトン性溶媒中のNaH)存在下、化合物11と式HOYの
アルコールとの反応によって調製され得る。
換された(C3〜C8)アルキル基である。
グ試験において、ヒトおよび動物病原(例えば、以下)
に対して広域抗真菌活性を示す:Aspergillus、Blastomy
ces、Candida、Cryptococcus、Coccidioides、Epidermo
phyton、Fonsecaea、Fusarium、Mucor、Saccharomyce
s、Torulopsis、Trichophyton、Trichosporon、Sporoth
rixおよびPneumocysitis。
試験において局所、経口および非経口抗真菌活性を示
し、そしてこのような活性は意外なことに、現存の抗真
菌剤(例えば、イトラコナゾールおよびフルコナゾー
ル)の活性、ならびにSaksenaら、米国特許第5,039,676
号および国際公開第WO 93/09114号、によって特に開示
されているアゾール化合物の活性よりも良好である。
抗アレルギー性、抗炎症性および免疫調節活性、広域抗
感染性活性(例えば、抗細菌性、抗原生動物および抗寄
生虫(antihelminthic)の活性)を示すことが期待され
る。
組成物を提供であって式Iによって表される化合物また
はその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な
キャリアまたはそのための希釈剤の抗真菌的な有効量を
含有する、組成物を提供する。
えば、細胞壁活性化合物)の殺菌的な有効量を含む。本
明細書中で使用されるような、用語「細胞壁活性化合
物」とは、真菌細胞壁を妨害し、そして以下を含有する
がこれらに限定されない任意の化合物を意味する:パプ
ラカンジン(papulacandins)、エヒノカンジン(echin
ocandins)およびアクレアシン(aculeacins)のような
化合物、ならびにニッコマイシン(nikkomycins)(例
えば、nikkomycin Kおよび米国特許第5,006,513号(こ
れは本明細書に参考として援用される)に開示される他
のnikkomycin)のような真菌細胞壁インヒビター。
受容可能な酸および塩基付加塩を包含する。
合物に、計算された量の鉱酸(例えば、HCl、HBr、H2SO
4、HNO3またはH3PO4)、または有機酸(例えば、メタン
スルホン酸、イセチオン酸(isithionic)、パラトルエ
ンスルホ酸、ナフチルスルホン酸などのようなアルキル
またはアリールスルホン酸)を加えることによって形成
する非毒性酸付加塩である。
れた薬学的に受容可能な塩基は、式I、II、IIIまたはI
Vの抗真菌化合物の酸性の薬学的に受容可能なエステル
の薬学的に受容可能な塩を形成する塩基であり、そして
適切な有機および無機塩基を包含する。適切な有機塩基
は、1級、2級および3級アルキルアミン、アルカノー
ルアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミンおよび
環式アミンを包含する。典型的な有機アミンは、以下か
ら選択される薬学的に受容可能な塩基を包含する:クロ
ロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、
N−メチルグルカミン、N−N−ジメチルグルカミンエ
チレンジアミン(N−N−dimethylglucamine ethylend
ediamine)、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、N−ベンジレンジアミン、ジエタ
ノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、N−ベンジル−2−フェニルエチルアミン、N−
n′ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾー
ル、トリエチルアミン(「ET3N」)、トリス(ヒドロキ
シメチル)アミノメタン、またはD−グルコサミン。好
ましい有機塩基は、N−メチルグルカミン(「NM
G」)、ジエタノールアミン、およびトリス(ヒドロキ
シメチル)アミノメタン(「TRIS」)を包含する。本発
明において2当量のNMGの使用がより好ましい。適切な
無機塩基はまた、アルカリ金属ヒドロキシド(例えば、
水酸化ナトリウム)を包含する。
経口、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内および腹
腔内)、局所または膣内投与、あるいは吸入(経口また
は鼻腔内))に対して適応され得る。このような組成物
は、式Iの化合物または等容量の化合物Iの薬学的に受
容可能な塩を、適切かつ、不活性で、薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて製剤化される。
組成物(例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、 散剤、顆粒剤、液剤、坐剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、
懸濁剤または乳剤)を包含する。固体キャリアは、希釈
剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結着剤また
は錠剤粉末化剤としても作用する1種またはそれ以上の
物質であり得;それはまた、カプセル化する物質でもあ
り得る。散剤において、キャリアは、微細に分割された
活性化合物との混合物中の微細に分割された固体であ
る。錠剤において、活性化合物は、適切な比率で必要な
結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形
状および大きさに圧縮される。
され得、そして種々の成分、賦形剤および添加剤を含み
得る。局所使用のための製剤は、軟膏剤、クリーム剤、
ローション剤、散在、エーロゾル剤、膣坐剤およびスプ
レー剤を包含する。
酸グリセリドまたはココアバターの混合物)を最初に溶
融し、そして活性成分を撹拌によるようにその中に均一
に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を、便宜的
な大きさの型に流し込み、冷却させ、そしてそれにより
固化させる。
する。例として、非経口注射のための水溶液または水−
プロピレングリコール溶液が記載され得る。液体調製物
はまた、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール
(例えば、PEG−200)またはプロピレングリコールの1
分子当たり2個〜11個のヒドロキシプロピル基を有する
ヒドロキシプロピルα−βまたは−γ−シクロデキスト
リンの適切な量を有する溶液中に製剤化され得、そして
この溶液はまた、水を含む。経口使用に適切な水溶液
は、活性成分を水中に加え、そして所望の適切な着色
料、香料、安定化剤、甘味剤、可溶化剤および濃厚剤を
加えることによって調製され得る。経口使用に適切な水
溶懸濁液は、微細に分割された形態の活性成分を水中に
分散させることによって調製され得る。特に好ましい水
性薬学的組成物は、水中のヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンと共に式I〜IVの化合物から調製され
得る。α−、β−およびγ−シクロデキストリンの誘導
体(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン)の使用は、N.Bodor 米国特許出願第4,983,586
号、Pitha 米国特許第4,727,064号およびJanssen Pharm
aceutical国際特許出願第PCT/EP 84/00417号によって開
示されている。
ア(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン)を水中で混合し、そしてそれに本発明の薬剤の抗
真菌的な有効量を加えることによって調製され得る。そ
のようにして形成した溶液を、濾過し、そして必要に応
じて、水を周知の方法(例えば、ロータリーエバポレー
ションまたは凍結乾燥)によって除去し得る。溶液の生
成は、約15℃〜35℃の温度で起こり得る。水は通常殺菌
された水であり、そしてまた薬学的に受容可能な塩およ
び緩衝液(例えば、ホスフェートまたはシトレート)な
らびに防腐剤を含み得る。式Iの抗真菌化合物とヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比は、
約1:1〜1:80であり、好ましくは1:1〜1:2である。通
常、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモ
ル比は過剰のモル数で存在する。
に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体
形態の調製物もまた包含される。液体形態に変換される
ことが意図される固体形態の調製物は、さらに、活性物
質(例えば、本発明の化合物)、および必要に応じて細
胞壁活性化合物、特に真菌細胞壁インヒビター(例え
ば、nikkomycin)、香料、着色料、安定剤、緩衝剤、人
工および天然甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを
含み得る。液体形態の調製物を調製するために利用され
る溶媒は、水、等張水、エタノール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコールなど、なら
びにそれらの混合物であり得る。
は、通常無菌溶液の形態にあり、そして溶液を等張にす
るために塩またはグルコースを含み得る。
Iの化合物(通常、約0.1重量%〜約20重量%、好まし
くは約0.5重量%〜約10重量%の範囲の濃度)を含む薬
学的製剤の形態における抗真菌的な使用について、ヒト
に対する局所投与は、症状が改善されるまで毎日皮膚患
部に適用される。
体重の1キログラム当たり約50mgの範囲の抗真菌的な使
用についてヒトに対する経口投与は、単回または分割投
与において、1日当たり体重の1キログラム当たり約2m
g〜体重の1キログラム当たり約20mgを用いるのが好ま
しく、そして1日当たり体重の1キログラム当たり約5m
g〜体重の1キログラム当たり約10mgの投与が最も好ま
しい。
g〜1日当たり体重の1キログラム当たり約20mgの範囲
の抗真菌的な使用についてヒトに対する非経口投与は、
単回または分割投与において、1日当たり体重の1キロ
グラム当たり約1mg〜約10mgを用いるのが好ましい。
な量、頻度および期間は、患者の性別、年齢および医学
的病態ならびに主治医によって決定される感染の重篤度
に依存して、当然変化する。
および市販の出発物質を使用する以下の実施例に従って
調整される。
ル)エタノン 191gの2−クロロ−2′,4′−ジフルオロアセトフェ
ノン(Aldrich Chemical Co.)を246gの酢酸ナトリウ
ム、3gのNaIおよび3LのDMFの混合物に添加する。20℃で
18時間混合物を撹拌し、次いでそれを1Lまで濃縮する。
残渣を6Lの冷希HCl水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出す
る。抽出物をブラインで洗浄し、それを無水Na2SO4上で
乾燥し、このようにして形成された混合物を濾過し、そ
して濾液をエバポレートとして残渣を得る。この残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、CH2Cl−2
−ヘキサンで溶出して198gの標題の化合物を得る。
ペノールアセテート 131gのMePh3PBrを、270mLの機械的に撹拌した乾燥THF
中に20℃で懸濁させる。冷却して温度を23℃未満に維持
するのに丁度十分な氷を用いて、THF中の393mLの1M N
aN(Me3Si)2を、最初はゆっくりと、次いで迅速に5
分間かけて添加する。このようにして形成された混合物
を20℃〜24℃で1時間撹拌し、約−70℃まで冷却し、そ
してさらに1/2時間撹拌する。次いで、温度を−70℃未
満に保持するのに十分ゆっくりした速度で、140mLの乾
燥THF中の65.5gの実施例1aの生成物の溶液をそれに添加
する。このようにして形成された反応混合物を、その温
度が20℃まで上昇する間、一晩冷浴中で撹拌し続ける。
50mLのEtOAcをこのようにして形成された懸濁液に添加
し、次いで、3Lのヘキサンを添加する。このようにして
形成された混合物を約15分間放置し、そして吸引濾過し
てPh3POを除去する。濾過ケーキがまだ湿っている間に
それをビーカーに移す。1/2Lのヘキサンでケーキを完全
に粉砕し、そして再び吸引濾過して残りの生成物を除去
する。合わせたヘキサン濾液を1Lの1:1(v/v)MeOH−水
で2回洗浄し、次いでブラインで洗浄する。MgSO4で有
機層を乾燥し、濾過し、そして濾液をエバポレートして
赤色のオイルを得る。1.5Lのヘキサンを添加し、そして
セライトパッドを通して吸引濾過して透明な黄色の溶液
を得る。この黄色のオイルをシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、1/2Lのヘキサン、次いで1Lの15:1(v/
v)ヘキサン−EtOAcで溶出する。均一な画分を合わせ
て、38.6gの標題の化合物をオイルとして得る。
ル. 40gの実施例1bの生成物を400mLのジオキサン中に溶解
する。315mLの水中に18gの85%KOH溶液を添加する。こ
のようにして形成された混合物を1時間激しく撹拌し、
次いでこの混合物を1LのEt2Oに注ぐ。水層を分離し、そ
してそれを250mLのEt2Oで抽出する。有機抽出物を合わ
せ、そしてそれらを水、次いでブラインで洗浄する。有
機抽出物を無水K2CO3で乾燥し、そしてそれに10gの木炭
(charcoal)を添加する。濾過し、そして濾液をエバポ
レートして31.3gの標題の化合物を淡黄色のオイルとし
て得る。
ニル)]オキシラニル]メタノール 33gの活性化した3Åモレキュラーシーブ粉末を2.3L
のCH2Cl2中の13gのL−(+)−ジエチルタルタレート
溶液に添加し、そしてこのようにして形成された混合物
を−5℃まで冷却する。100mLのCH2Cl2中の15.4mLのチ
タンテトラ−イソプロポキシドの溶液を2〜3分間にか
けて添加し、次いでこのようにして形成された混合物を
−22℃まで冷却する。109.5mlのtert−ブチルヒドロペ
ルオキシドの5.5M 2,2,4−トリメチルペンタン溶液を4
〜6分間かけて添加し、そしてこのようにして形成され
た混合物を−25℃まで冷却する。混合物を−25℃で25分
間撹拌し、次いで40gの実施例1cの2−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−3−プロペノールCH2Cl2(100ml)溶液
を3〜4分間かけて添加する。このようにして形成され
た混合物を−27℃で4.5時間撹拌する。NaClで飽和した1
02mLの30%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そして1/
2時間かけて+10℃まで加温する間に、このようにして
形成された混合物を撹拌する。そこに100gの無水MgSO4
および33gのセライトを添加し、そして1/2時間、+10℃
で撹拌する。混合物を吸引濾過し、このようにして形成
された濾過ケーキを1.2Lのジエチルエーテル(Et2O)、
次いで1.5Lのトルエンで洗浄し、そして合わせた有機層
を無水MgSO4で乾燥する。有機層を濾過し、そして濾液
を減圧下でエバポレートして残渣を形成させる。残渣を
1LのEt2Oに溶解し、そして混合物を吸引濾過して不溶分
を除去する。100gのシリカゲルを通して濾液を吸引濾過
し、そして200mLの新しいEt2Oでパッドを洗浄する。濾
液を減圧下でエバポレートして、41g(94%)の標題の
粗化合物を黄色がかったオイルとして得る: 実施例2 (R)−(+)−[2[2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)]オキシラニル]メタノール L−(+)ジエチルタルタレートの代わりに等量のD
−(−)ジエチルタルタレートに置き換えること以外
は、実施例1dの手順に従って、標題の粗化合物を得る: 粗化合物の一部分をシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製し、TLCにより均一な試料を得る: 実施例3 (R)−(−)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1,2−プロパ
ンジオール 8.91gの1H−1,2,4−トリアゾールを150mLの無水DMF
に溶解し、そしてこのようにして形成された混合物を0
〜5℃まで冷却する。2.81gの水素化ナトリウム(60%
オイル分散体)を添加し、そしてこのようにして形成さ
れた混合物を30分間室温で撹拌する。そこに10.9gの実
施例1dの生成物を添加する。このようにして形成された
反応混合物を60〜70℃で2時間撹拌する。混合物を室温
まで冷却し、そこに10mLのH2Oを添加し、そして減圧下
でそれをエバポレートして残渣を得る。残渣を100mLのH
2Oおよび900mlの酢酸エチル(EtOAc)中に溶解する。さ
らなる250mLのEtOAcでH2O層を抽出する。合わせたEtOAc
抽出物を100mLのブラインで洗浄する。EtOAc抽出物を無
水MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートする。このよう
にして形成されたオイル状の残渣を10mLのCH2Cl2で粉砕
し、そして100mLのEt2Oを添加する。CH2Cl2−Et2O混合
物を1時間室温で撹拌する。濾過して11.2g(75%)の
標題の化合物を得る: 5mLのCH3CNから濾過した1.0gの生成物を再結晶して0.
83gの標題の化合物を得る: 実施例4 (S)−(+)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1,2−プロパ
ンジオール 実施例1の生成物の代わりに等量の実施例2の生成物
に置き換えること以外は、実施例3の手順に従って、標
題の化合物を得る: PMRおよびマススペクトルは標題の化合物の構造と一致
した。
2,4−トリアゾール−1−イル)−1,2プロパンジオール
−1−メタンスルホネート 10.9gの実施例3の粉末状生成物を150mLのCH2Cl2中に
懸濁させる。そこに8.95mLのトリエチルアミンを添加
し、そしてこのようにして形成された混合物を0〜5℃
まで冷却する。20mlのCH2Cl2中の3.64mLの塩化メタンス
ルホニルを10分間かけて添加する。このようにして形成
された混合物を室温で1時間撹拌する。それを0〜5℃
まで冷却し、100mLの冷(0〜5℃)5%KH2PO4、続い
て100mLの冷(0〜5℃)H2O、続いて50mlのブラインで
抽出する。分離した有機層を無水MgSO4で乾燥し、そし
てエバポレートして13.7g(96%)の標題の化合物を得
る:[M+H+]+; PMR(CDCl3)d 7.95(s,1)、7.82(s,1)、7.53(m,
1)、6.81(m,2)、4.84(d,1)、4.65(d,1)、4.46
(m,2)、3.05(s,3)。
2,4−トリアゾール−1−イル)−1,2−プロパンジオー
ル−1−メタンスルホネート 実施例3の生成物の代わりに等量の実施例4の生成物
に置き換えること以外は、実施例5の手順に従って標題
の化合物を得る。PMRは標題の化合物の構造と一致す
る。
ル]オキシラニルメチル]−1,2,4−トリアゾール 13.7gの実施例5の生成物を200mLの無水DMF中に溶解
し、そしてこのようにして形成された溶液を10〜15℃ま
で冷却する。そこに1.71gの水素化ナトリウム(60%オ
イル分散体)を添加し、そしてこのようにして形成され
た反応混合物を室温で90分間撹拌する。減圧下で50mLま
で濃縮する。そこに200mlの冷H2O(0〜5℃)を添加
し、そして200mLのEtOAcで3回に分けて抽出する。合わ
せたEtOAc抽出物を100mLのブラインで洗浄する。EtOAc
抽出物を無水MgSO4で乾燥し、そしてそれをエバポレー
トして10.8gの残渣を得る。CH2Cl2中の残渣を、1リッ
トル当たり1mLのEt3Nを含有するCH2Cl2でスラリーパッ
キングすることによって、前もって調製した400gのMPLC
級シリカゲルのカラムにかける。1−リットルのそれぞ
れ25%、50%、および75%のEtOAc;CH2Cl2(v/v)、続
いて2リットルのEtOAcで溶出する。これらの画分を合
わせて、6.92g(68%)の標題の化合物を得る。マスス
ペトル(FAB):238[M+H]+;PMR(CDCl3)d 7.97
(s,1)、7.77(s,1)、7.07(m,1)、6.73(m,2);4.7
3(d,1)、4.41(d,1)、2.84(d,1)、2.78(d,1)。
ル)オキシラニルメチル]−1,2,4−トリアゾール 実施例5の生成物の代わりに、等量の実施例6の生成
物に置き換えること以外は、実施例7の手順に従って、
標題の化合物を得る。[PMRは標題の化合物の構造と一
致する] 実施例9 エチル(5R−シス)−、および(5R−トランス)−5−
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−5−[(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]テトラヒ
ドロ−3−フランカルボキシレート 9.35mLのジエチルマロネートを70mLの無水DMSO中に溶
解する。2.24gの水素化ナトリウム(60%オイル分散
体)を2回に分けて添加し、そしてこのようにして形成
された反応混合物を室温で1時間撹拌する。6.65gの実
施例7の生成物を添加し、そして50〜55℃で18時間撹拌
する。室温まで冷却し、そして反応混合物を充分に撹拌
した500mLのKH2PO4、500mLのブライン、および1リット
ルのEtOAcの混合物中に注ぐ。合わせたEtOAc抽出物中を
500mLのブラインで洗浄し、EtOAc抽出物を無水MgSO4で
乾燥し、そしてエバポレートしてオイルを得る。CH2Cl2
を有するオイルをヘキサンで調整した400gのMPLC級シリ
カゲルのカラムにかける。500mLのヘキサン、続いて2
リットルの50%EtOAc:ヘキサン(v/v)、続いて2リッ
トルのEtOAcで溶出する。画分を合わせて、8.66g(80
%)の標題の化合物を得る。マススペクトル(FAB):35
2[M+H]+、PMR(CDCl3)d 8.08(s,2)、7.91(s,
1)、7.42(m,1)、7.13(m,1)、7.85(m,2)、4.60
(m,4)、4.10(m,4)、3.49(t,1)、3.14(t,3)、3.
89(m,4)、1.18(m,6)。
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−5−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]テトラヒ
ドロ−3−フランカルボキシレート 実施例7の生成物の代わりに等量の実施例8の生成物
に置き換えたこと以外は、実施例9の手順に従って、標
題の化合物を得る。[PMRおよびマススペクトルは標題
の化合物の構造と一致する。] 実施例11 (R)−(−)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−
2−ヒドロキシメチル−5−[1H−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)]−1,4−ペンタンジオール 8.5gの実施例9の生成物を125mLのEtOHに溶解し、そ
して2.15gのLiClを添加する。撹拌した混合物を0℃ま
で冷却し、そして1.92gのNaBH4を何回かに分けて添加す
る。混合物を0℃で18時間さらに冷却することなく撹拌
する。125mLのMeOHおよび10mLのH2Oを混合物に添加し、
そして4時間撹拌する。混合物を乾燥するまでエバポレ
ートし、そして加温したEtOHで沈殿物を抽出する。抽出
物を乾燥するまでエバポレートし、残渣に200mLのTHFを
添加し、そしてこの撹拌混合物を15分間超音波処理す
る。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレートする。
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2
−MeOH−NH4OH(95:5:1)(v/v/v)で溶出して、3.9gの
標題の化合物を得る。マススペクトル(FAB):314(M
+H+);PMR(DMSO)d 8.25(s,1)、7.69(s,1)、7.
35(m,1)、7.13(m,1)、6.94(m,1)、6.27(s,1)、
5.16(t,1)、4.44(m,4)、3.39(m,1)、3.20(m,
1)、3.05(t,2)、2.11(m,1)、1.52(m,1)。
2−ヒドロキシメチル−5−[1H−(1,2,4−トリアゾ
リル)]−1,4−ペンタンジオール 実施例9の生成物の代わりに等量の実施例10の生成物
に置き換えたこと以外は、実施例11の手順に従って標題
の化合物を得る。粗生成物の1部分をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、CH2Cl2−MeOH−NH4OHで溶出し
てTLCにより均一な生成物を得る。この物質をH2O中に溶
解し、そして濾過し、そして濾液を凍結乾燥して標題の
化合物を得る。▲[α]25 D▼+54.50(c=1.0,MeO
H)。
2−[[(4−メチルフェニル)−スルホニルオキシ]
メチル]−5−[1H−(1,2,4−トリアゾリル)]−1,4
−ペンタンジオール−1−(4−メチルベンゼン)スル
ホネート 4.4gの実施例11の生成物を50mLのCH2Cl2−THF(1:1,v
/v)中に溶解する。4.7mLのEt3Nおよび180mgのN,N−ジ
メチルアミノピリジンを添加し、そして溶液を0℃まで
冷却する。そこに5.9gのp−トルエンスルホニルクロラ
イドを何回かに分けて添加し、そして、このようにして
形成された反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、次いで
室温で5時間それを撹拌する。100mLのEtOAcを添加し、
そして混合物を吸引濾過する。濾液を濃縮し、そこに15
0mLのEtOAcを添加し、そして5%KH2PO4水溶液で洗浄す
る。有機層を5%冷NaHCO3水溶液、次いで飽和ブライン
で洗浄し、次いでそれを無水MgSO4で乾燥する。混合物
を濾過し、そして濾液をエバポレートする。残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけて、EtOAC−ヘキサ
ンで溶出して、6.4g(73%)の標題の化合物を得る:PMR
(CDCl2)d 7.95(s,1)、7.67(m,5)、7.30(m,6)、
6.70(t,2)、4.74(d,1)、4.53(d,1)、4.13(m,
1)、3.97(m,1)、3.8(m,2)、2.43(s,6)、1.95
(m,2)、1.77(m,1)。マススペクトル(FAB):622
[M+H]+。
2−[[(4−メチルフェニル)−スルホニルオキシ]
メチル]−5−[1H−(1,2,4−トリアゾリル)]−1,4
−ペンタンジオール−1(4−メチルベンゼン)スルホ
ネート 実施例11の生成物の代わりに等量の実施例12の生成物
に置き換えること以外は、実施例13の手順に従って、標
題の化合物を得る: 実施例15 (−)−(5R−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
メチル]−テトラヒドロ−3−フランメタノール,4−ト
ルエンスルホネート 6.3gの実施例13の生成物を150mLのトルエン中に溶解
し、そしてこのようにして形成された溶液を100℃まで
加熱する。オイル中の2.4gの60%NaHを何回かに分けて
添加し、次いでこのようにして形成された反応混合物を
環化が完了するまで還流下で加熱する(約3〜4時
間)。混合物を冷却し、そしてこの溶液を過剰のNaHか
らデカントする。溶液を5%の冷KH2PO4水溶液で洗浄す
る。有機層をエバポレートして残渣を形成させ、そして
この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ア
セトン−ヘキサンで溶出して、1.6g(35%)の標題の化
合物を極性がより低い2つの生成物として得る: 実施例16 (+)−(5S−シス)−5−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
メチル]−テトラヒドロ−3−フランメタノール,4−ト
ルエンスルホネート 実施例13の生成物の代わりに等量の実施例14の生成物
に置き換えること以外は、実施例15の手順に従って、標
題の化合物を得る: 実施例17 (−)−[(2R)−シス]−4−[4−[4−[4−
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−イルメチル)フラ
ン−3−イル]メトキシ]フェニル−1−ピペラジニ
ル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン 標題の化合物を、実施例15のトシレートと4−[4−
(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]フェノー
ル(米国特許第4,791,111号の実施例3a)とから出発
し、そしてHeeresら、J.Med.Chem 1984、第27巻、894〜
900頁(898頁および900頁において)のスキームVおよ
びJに概説される合成スキームを用いて調製する。
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジ
ニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−[1(S)−
メチル−2(R)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン。
テル 55mlの無水DMF中、4.95gの(2R,3R)−2,3−ブタンジ
オール、(55ミリモル)および9.3gのSEM−CI(55.7ミ
リモル)の撹拌溶液に、0℃で2.34gの60%オイル分散
型NaH(58.5ミリモル)を4回に分けて10分間かけて添
加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌し、そして
室温で一晩撹拌した。濁った反応混合物を0.5Lの5%KH
2PO4溶液上に注ぎ、そして300mlのエーテルで2回抽出
し、合わせたエーテル(ethereal)溶液を、蒸留水、飽
和ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバ
ポレートして、無色の液体を得た。1Lの7%EtOAC/ヘキ
サン、2Lの10%ETOAC/ヘキサン、および1Lの15%EtOAc/
ヘキサンを用いる350gのシリカゲルの、フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、1.74gの標題の化合物を得た
(収率14.4%)。MS:(M+H)+=221。
O−SEMエーテル(3.18ミリモル)および0.97gの4−ブ
ロモベンゼンスルホニルクロライドの混合物を、N2雰囲
気下、室温で6時間撹拌した。赤色がかったスラリー状
反応混合物を50mlの氷冷水で希釈し、25mlのエーテルで
2回抽出した。合わせたエーテル溶液を25mlの1%CuSO
4溶液、蒸留水、飽和ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そしてエバポレートして赤色がかったオイル状の
残渣を得た。1Lの10%ETOAC/ヘキサンを用いる50gのシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.02
gのブロシレート(brosylate)を無色の液体として得た
(収率72.9%): ▲[α]23 D▼=−3.69゜(CHCl3;c=1)。
ート(2.23ミリモル)、0.69gの実施例17の3H−1,2,4−
トリアゾール−3−オン(1.12ミリモル)および0.37g
の炭酸セシウム(1.12ミリモル)をN2下、80゜で一晩
(約20時間)撹拌した。反応混合物を100mlの氷冷水で
希釈し、50mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有
機溶液を蒸留水、飽和ブラインで1回、洗浄して、MgSO
4で乾燥し、そしてエバポレートとして褐色の固体残渣
を得た。1.2Lの80%ETOAC/ヘキサンを用いる125gのシリ
カゲル上の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、0.327gの生成物を黄褐色の固体として得た(収率3
5.7%)。MS=(M+H)+=81.7。
エーテルおよび6mlの6N HCl溶液の混合物を室温で4時
間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を5m
lの氷水で希釈し、pH=8〜9が得られるまで、10% Na
2CO3溶液で注意深く塩基化した。このようにして形成し
た反応混合物を25mlのCH2Cl2で2回抽出し、続いて飽和
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレー
トして、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体を50gのシ
リカゲルカラムを通して濾過し、そして0.75Lの4% Me
OH/CH2Cl2で溶出して、0.26gの標題の生成物を黄褐色の
固体として得た(収率96.6%): 実施例19 (−)−[(2R)−シス]−4−[4−[4−[4−
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−イルメチル)−3
−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニ
ル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−1[1(R)−
メチル−2(R)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン。
−O−SEMエーテル(3.27ミリモル)、2.1gのトリフェ
ニルホスフィン(8.06g)、および1.2gのp−ニトロ安
息香酸(7.17ミリモル)の撹拌溶液に、1.25ml(8.06ミ
リモル)のジエチルアゾジカルボキシレート(「DEA
D」)を0℃で滴下した。このようにして形成した透明
な黄色の溶液は、濁っていた。そしてこの混合物を室温
で2時間撹拌し、そして混合物を100gのシリカゲルカラ
ムにつめた。15% ETOAC/ヘキサンを用いたカラムの溶
出により、S絶対配置を有する1.5gの3−β−ニトロベ
ンゾエートを得た(収率95%)。MS:219(M+−150)、2
52(M+−117)。
溶液(3ミリモル)および20mlのメタノール中の3.5ml
の1N NaOH溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣を10mlの蒸留水で希釈し、そして
20mlのエーテルで2回抽出した。合わせたエーテル溶液
を飽和ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして
エバポレートして0.67gの対応するアルコールを無色の
液体として得た(約100%)。そしてこれはさらに精製
することなく直接次の反応に使用した。
19(b)および実施例17の生成物から3工程で標題の化
合物を、全収率32%で調製した。
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジ
ニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1
−メチル−3−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン a.TBDPSエーテルの形成 10mlの無水DMF中、0.9gの(R)−(−)−1,3−ブタ
ンジオール(10ミリモル)、1.5gのイミダゾール(22ミ
リモル)の溶液に、3mlのt−ブチルクロロジフェニル
シラン(「TBDPS」)(11ミリモル)を0℃で3分間か
けて添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、50ml
の氷冷水で希釈し、そして30mlのエーテルで2回抽出し
た。水相を50mlのエーテルで逆抽出し、そして合わせた
エーテル溶液を飽和ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そしてエバポレートして無色の残渣を得た。1.5L
の5% EtOAC/ヘキサンおよび1Lの10% EtOAC/ヘキサン
を用いる150gのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、2.87gのTBDPSエーテルを得た(87.5%): b.ブロシル化 7mlの無水ピリジン中の0.984gの実施例20(a)のTBD
PS(3ミリモル)の溶液に0.345gの4−ブロモベンゼン
スルホニルクライド(3.3ミリモル)を添加した。実施
例18(b)の手順に従って反応を行い、そして徐々に進
行させ、そして精製し、そして1.02gのブロシレートを
収率61.1%で得た: ▲[α]23 D▼=+2.45゜(CHCl3;c=1)。
ル)を、実施例18(c)の手順に従って、実施例17の化
合物と反応させて0.49gの対応するアルキル化生成物を
得た(収率60.3%): ▲[α]23 D▼=−32.27゜(CHCl3;c=1)。
を、実施例18(d)の手順に従って、6N HCl溶液で加水
分解して、0.22gの標題の化合物を得た(収率92.4
%): ▲[α]23 D▼=−38.52゜(CHCl3;c=1)。
合物および60mgのテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド(0.23ミリモル)の溶液を室温で24時間撹拌した。褐
色の溶液をシロップになるまで濃縮した。0.5Lのそれぞ
れ2%および4% MeOH/CH2Cl2を用いる50gのシリカゲ
ルでシロップをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
0.11gの標題の化合物を得た(収率88.7%)。
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジ
ニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−[(R)−1
−メチル−3−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−ト
リアゾール−3−オン 等量のS−(+)−1,3−ブタンジオールを対応する
Rエナンチオマーと置き換えたこと以外は、実施例20の
手順に従った。4工程において全収率31.8%で標題の化
合物を得た;MS=[M+H]+=687。
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジ
ニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−[1(S)−
メチル−2−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン a.ベンジル化 40mlの無水CH2Cl2および80mlのシクロヘキサン中の10
gの(2R,3R)−(−)−2,3−ブタンジオール(111ミリ
モル)の溶液に、1mlのトリフルオロメタンスルホン酸
(TfOH)を0℃で添加し、続いて21mlのベンジルトリク
ロロアセトイミデート(113ミリモル)を滴下した。得
られたスラリーを室温で一晩撹拌し、125mlのヘキサン
で希釈し、そして濾過した。合わせた濾液を黄色のシロ
ップになるまで濃縮した。1.5Lの7%ETOAC/ヘキサン、
2Lの15% ETOAC/ヘキサン、および2Lの25%ETOAC/ヘキ
サン、1.5Lの10% MeOH/CH2Cl2を用いる250gのシリカゲ
ルで黄色のシロップをフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、11.88gの出発物質の2−モノベンジルエーテル
(収率74.5%)および2.03gの未反応の出発物質を得た;
MS:[M+H]+:181。
を、実施例19(a)の手順に従って、Mitsunobu反応に
より6.6gの3−ベンゾエートエステルに変換した(収率
66.9%);MS:[M+H]+=330。
手順に従って、アルカリ加水分解を行って2.33gの(2R,
3S)−2,3−ブタンジオールの2−モノベンジルエーテ
ルを得た(収率80.3%):(M+H)+=181 ▲[α]23 D▼=−23.75゜(CHCl3;c=1)。
物(17.44ミリモル)および3.8mlのジ−イソプロピルエ
チルアミン(2.82g、21.8ミリモル)の撹拌溶液に、3.8
mlのSEM−Cl(3.64g、21.8ミリモル)を室温で1度に添
加した。発煙し、そして得られた黄色の溶液を20時間撹
拌した。オレンジ色の反応混合物を減圧下でエバポレー
トし、そして固体残渣をエーテルと水との間に分配し
た。エーテル溶液を、蒸留水、飽和ブラインで1回洗浄
し、mg504で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得た。2
Lの3%ETOAC/ヘキサンを用いる200gのシリカゲルで粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5.3gの
実施例22(c)の生成物の3−O−SEMエーテルを無色
の液体として得た(収率98%);MS:[M+H]+=31
1。
物(16.94ミリモル)および0.5gの10% Pd/Cの混合物を
常気圧下で6時間、水素化分解した。触媒を濾過し、そ
してさらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃
縮して、無色の液体を得た。2Lの10% ETOAC/ヘキサン
を用いる100gのシリカゲルでこの液体をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、3.53gのフリーアルコール(fre
e alchool)を無色の液体として得た(収率95%);MS:1
74、103。
って、収率76.2%で1.52gの対応するブロシレートに変
換した; ▲[α]23 D▼=−1.53゜(CHCl3;c=1)。
生成物と反応させて、0.75gの2−アルキル化トリアゾ
ール−3−オンを得た(収率54.3%); ▲[α]23 D▼=−32.69゜(CHCl3;c=1)。
(g)の生成物を加水分解して、0.51gの標題の化合物
をクリーム状の固体として得た(収率86.7%); ▲[α]23 D▼=−32.69゜(CHCl3;c=1)。
[[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ
−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−3−フラニル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジ
ニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−[1(S)−
メチル−2(S)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−オン a.Mitsunobu反応 実施例22の工程eの生成物(1.99g、9.05ミリモル)
を、実施例19(a)の手順に従って、p−ニトロ安息香
酸と反応させて3.3gの生成物を得た(収率98.8%);MS
=[M+H]+=221。
ル)を、7mlの1N NaOAcにより加水分解して、1.18gの
(2S,3S)−2,3−ブタンジオールの3−O−SEMエーテ
ルを得た(収率83.7%)。MS:[M+H]+=221 ▲[α]23 D▼=+55.15゜(CHCl3;C=1)。
8(b)の手順に従って、ブロシレートに変換して3.47g
のブロシレートを得た(収率97.7%)。
えたこと以外は、実施例18(c)および(d)の手順に
従って、標題の化合物を得た。
(2,4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3
−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フ
ェニル]2−4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル
−2(S)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン a.W.C.Stillら、Tetrahedron Letters、21、1035−1038
(1980)の手順に従って、(S)−乳酸のメチルエステ
ルを、対応するベンジルオキシメチルエーテルに変換し
た。
本実施例の工程(a)のエステルの撹拌溶液に窒素雰囲
気下、−78℃で(ドライアイス/アセトン浴)に滴下し
た。6分後、メタノール(10mL)、続いてロシェル塩水
溶液を添加した。室温まで加温した後、水分をETOAcと
水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)、そして濃縮して、精製することなく次
の工程で使用される粗アルデヒドを生成した。
溶液のTHF溶液を、本実施例の工程(b)から得た粗ア
ルデヒドの撹拌THF溶液に窒素雰囲気下で−78℃(ドラ
イアイス/アセトン浴)にて滴下した。添加が完了した
後、得られた混合物を一晩ゆっくりと室温にまで加温
し、そしてさらに48時間撹拌した。ロシェル塩水溶液を
添加し、次いで得られた混合物をアセトンと水との間に
分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/ヘキサン(1:
10)を溶離液として使用するシリカゲルでカラムクロマ
トグラフィーすることにより精製し: (i)無色のオイルとして非極性アルコール(2S,3S)
2.31g;31% (ii)両性アルコールの混合物、1.23g;41%および (iii)無色のオイルとして極性アルコール(2S,3R)1.
23g;16% を得た。
4.1ミリモル)を、CH2Cl2中の本実施例の工程(b)の
極性(2S,3R)アルコール(0.605g、2.7ミリモル)およ
び2.20g(5.9ミリモル)のDMAPの撹拌溶液に窒素雰囲気
下、室温で添加した。得られた混合物を12時間撹拌し、
次いでETOACと水との間で分配した。有機相を分離し、
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/
ヘキサン(1:10)を溶離液として使用するシリカゲルで
カラムクロマトグラフィーにより精製して所望のブロシ
レート(85%)を無色のオイルとして得た。
施例18(c)で用いたブロシレートと置き換えたこと以
外は、実施例18(c)および(d)の手順に従った。酸
性加水分解により標題の化合物が白色の固体として生成
した(融点170〜172℃)。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェ
ニル]−2,4−ジヒドロ−2−[(R−)−1−エチル
−2(S)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリ
アゾール−3−オン 実施例24の工程(b)からの非極性(2S,3S)アルコ
ールを(2S,3S)−3−ブロシレートに転換したこと以
外は、実施例24の手順に従った。実施例24(d)の手順
に従って、ブロシレートのアルキル化を行い、続いてSE
M保護基の酸性加水分解を行って標題の化合物を得た。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]2−4
−ジヒドロ−2−[(R)−1−エチル−2(R)−ヒ
ドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−
オン (R)乳酸エステルのメチルエステルを実施例24の工
程(a)における(S)−乳酸のメチルエステルと置き
換えたこと以外は、実施例24の手順に従った。(2R,3
S)アルコールを工程(c)および(d)で使用して標
題の化合物を得た。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]フェニ
ル]2−4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2
(R)−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン (2R,3R)アルコールを工程(c)および(d)で使
用したこと以外は、実施例26の手順に従って標題の化合
物を得た。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]フェニ
ル]2−4−ジヒドロ−2−[(R)−1−エチル−3
−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン a.還元 100mlの無水THFに溶解したメチル(3R)−ヒドロキシ
バレレート(5.289、40.0ミリモル)に、60mlのLiAlH4
(60ミリモル)の1M THF溶液を0〜5℃で滴下した。溶
液を室温まで加温し、次いでこのようにして形成された
混合物に2.5mLの水を添加し、2.5mLの15% NaOHおよび
7.5mLの水を滴下した。このようにして形成された反応
混合物を室温で4時間撹拌した。無機固形物を濾過によ
り除去し、そして濾液をエバポレートして4.31gの(3
R)−1,3−ペンタンジオールを得た。
2,3−ブタンジオールと置き換えたこと以外は、実施例1
8(a)の手順に従って、標題の化合物を得た。
2,3−ブタンジオールの2−SEMエーテルと置き換えたこ
と以外は、実施例19(a)の手順に従って、3.34gの対
応するp−ニトロベンゼゾエートを得た。
トエステルを使用したこと以外は、実施例19(b)の手
順に従って、1.88gの(3S)−1,3−ペンタンジオールの
1−O−SEMエーテルを得た。
(b)で使用した対応する(2R,3R)2,3−ブタンジオー
ルの1−O−SEMエーテルと置き換えたこと以外は、実
施例18(b)、(c)および(d)の手順に従って、1.
04gの本実施例の標題の化合物を生成した: ▲[α]23 D▼=−8.42゜(CHCl3;c=1)。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−
イル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]フェニ
ル]2−4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−3
−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン 実施例28の手順(a)および(b)に従って1−O−
SEM−(3R)−1,3−ペンタンジオールを生成し、そして
これを実施例18(b)の手順に従って、直接3Rブロシレ
ートに転換した。実施例18(c)の手順に従って、3Rブ
ロシレートを使用して実施例17の生成物をアルキル化し
た。このようにして形成された生成物を実施例18(d)
の手順に従って酸性加水分解し、368mgの標題の化合物
を得た(収率90%): ▲[α]23 D▼=−47.11゜(CHCl3;c=1)。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−3−フラニ
ル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]2−4−
ジヒドロ−2−[1−ヒドロキシ−(2R)−ブチル]−
3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン a.(2S)−1,2−ブタンジオールの調整 Eastman Kodakから購入した(2S)−3−ブテン−1,2
−ジオール(3g、0.034ミリモル)の40mLのエタノール
溶液を、300mgの10% Pd/Cの存在下で一晩水素化した。
このようにして形成された反応混合物をセライトを通し
て濾過した。このようにして形成された濾過ケーキをエ
タノールで洗浄し、そして合わせた濾液をエボパレート
して2.08gの標題の化合物を得た(収率68%)。
よび酸性加水分解 等量の本実施例の工程(a)の生成物を実施例18の
(2R,3R)2,3−ブタンジオールと置き換えたこと以外
は、実施例18(a)〜(d)の手順に従って、標題の化
合物を得た:▲[α]23 D▼=−24.3゜(CHCl3;c=
1)。
4−ジフルオロフェニル)−テトラヒドロ−5−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−3−フラニ
ル]メトキシ]フェニル]1−ピペラジニル]フェニ
ル]2−4−ジヒドロ−2−[1−ヒドロキシ−(2S)
−ブチル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン 実施例30の工程(a)において、等量の(2R)−3−
ブテン−1,2−ジオール(Eastmand Kodakから入手可
能)を(2S)−3−ブテン−1,2−ジオールと置き換え
たこと以外は、実施例30の手順に従った。実施例30
(b)の手順に従った後、標題の化合物を生成した:▲
[α]23 D▼=−29.4゜(CHCl3;c=1)。
ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−5−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イルメチル)フラン−3−イル)
メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル−
2,4−ジヒドロ−2−[(S)−1−エチル−2(S)
−ヒドロキシプロピル]−3H−1,2,4−トリアゾール−
3−オン a.(S)−(O−ベンジル)乳酸ピロリジンアミドの選
択的還元による(S)−2−(ベンジルオキシ)プロピ
オンアルデヒド: 氷メタノール浴中で冷却した20mlのトルエン中に溶解
し、Tetrahedron、1989、第45巻、57〜67頁の手順に従
って調製したS−(O−ベンジル)乳酸ピロリデンアミ
ド(5g、0.0214モル)の溶液に、Aldrich Chemical Cat
alogue #19,613−3から入手可能なトルエン中の4.25m
lのRED−AL(3.4Mナトリウムビス(2−メトキシエトキ
シ)アルミニウムハイドライドの溶液)を撹拌しながら
ゆっくりと添加した。溶液を5時間撹拌して、2.5mlの
アセトン、そしてその後35mlの2N HClでクエンチした。
このようにして形成された混合物をEtoAcで抽出した。
有機抽出物を、水、NaHCO2およびブラインで洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして標題の生成物を
得た。
ミノ)プロパンイミン。
g、12.18ミリモル)溶液に、工程(a)のプロピオンア
ルデヒド(1g、16.09mml)を滴下した。このようにして
形成された反応混合物を一晩撹拌した。溶媒をエボパレ
ーションにより除去し、そしてこのようにして形成され
た残渣をエチルエーテルと共に撹拌した。溶解しなかっ
た過剰のギ酸ヒドラジンを濾過により除去し、そしてエ
ーテルを除去して残渣を得、そしてこれを20% EtoAc:
ヘキサン(v:v)を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、805mgの標題の生成物を強いUV活性を有
する淡黄色のワックス状固体として得た;ms[M+H]
+=207。
ル]ギ酸ヒドラジド 臭化エチルマグネシウム(エチルエーテル中1.3ml、
3.9ミリモル、3.0M)を、10mlのエチルエーテル中の200
g、0.97ミリモルの工程(b)のプロパンイミンの撹拌
溶液に0℃で添加した。このようにして形成された反応
混合物を室温で一晩撹拌し、そして水でクエンチした。
有機層を分離し、そして溶媒を除去して残渣を得、そし
てこれを30〜50%のEtoAc:ヘキサン(v:v)を用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて113mgの標題の
化合物をオイルとして得た(収率50%)。生成物におけ
るS,S異性体:S,R異性体の比は94:6であった。1.2等量の
ビス(トリメチルシリル)アセトアミドの存在下で反応
を繰り返した場合、S,S:S,Rの比は99:1まで改善された:
MS:[M+H]+=237。
00mg、0.60ミリモルのスキームVの17F、および体積中
1モルのDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ
−7−エン)の溶液を80℃で6時間撹拌し;温度を100
℃〜110℃まで上昇させ、そしてこの温度で一晩撹拌し
続けた。反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌を週
末にかけて継続した。溶媒をエバポレーションにより除
去し、そして粗生成物を分取TLC(80% EtoAc:ヘキサ
ン、v:v)により精製して200mgの本実施例の標題の生成
物のベンジルエーテルを泡状の固体として得た;MS:[M
+H]+=792。この環化反応は米国特許出願(代理人
整理番号第CD0475号)(この出願は、同一の譲渡人に所
有される)に開示のMergelsberg,Galaらの発明である。
エーテル(190mg、0.24ミリモル)の溶液に40mgの炭素
上Pd黒および4mlのギ酸を添加した。反応フラスコをバ
ロン(ballon)で密封し、そして60℃で4時間加熱し
た。触媒をセライトケーキを通した濾過により除去し、
そして濾液を冷水に注いだ。このようにして形成された
溶液のpHを、アンモニア(amonia)で4〜5の値に調節
した。このようにして形成された混合物をEtoAcで抽出
した。有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒
を除去して粗生成物を得、そしてこれを分取TLC(5%
メタノール:CH2CL2、v:v)により精製して95mgの本実施
例の標題の化合物を黄褐色の固体として得た(収率57
%)。MS:[M+H]+=701。[α]=−28.4(c,=1.
0、CHCl3)。
Claims (14)
- 【請求項1】式Iによって表される化合物またはその薬
学的に受容可能な塩: ここで、Xは独立して、両方ともFまたはClであるか、
あるいは一方のXが独立してFであり、そして他方が独
立してClであり; R1は1つのヒドロキシ部分により置換された直鎖または
枝分かれ鎖(C4〜C5)アルキル基、あるいは該ヒドロキ
シ部分のエステルであり; ここで、該エステルは、ポリエーテルエステル、リン酸
エステル、硫酸エステル、ヘテロ環式エステル、アルカ
ノエートエステル、アルケノエートエステル、アミノ酸
エステル、または酸エステルであり; 該ヘテロ環式エステルは以下の式により表され: ここで、R7はHまたは(C1〜C6)直鎖および枝分かれ鎖
アルキル基であり、Wは1〜5の整数であり、qは3ま
たは4であり、そしてYはCHR7、−O−、NH、NR7、
S、SO、またはSO2であり; 該酸エステルは以下の式により表され: ここで、R7は上記の通りであり、そしてkは1〜8の整
数である。 - 【請求項2】R1が以下から選択される基である、請求項
1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩: ここで、R4はHまたはヒドロキシ部分のエステルであ
り、そして星印(*)の炭素はRまたはSの絶対配置を
有する。 - 【請求項3】下式IIIによって表される化合物あるいは
式IIIの化合物の薬学的に受容可能な塩: ここで、R5は または上記アルコールのエステルであり、ここでエステ
ルは対応するアルコールまでインビボで容易に代謝され
る。 - 【請求項4】下式IVで表される、請求項3に記載の化合
物あるいは薬学的に受容可能なその塩: ここで、R9は であり、ここで、OR6はOHまたはエステル化されたヒド
ロキシ基を表し、ここで、R6はポリエーテルエステル、
リン酸エステル、硫酸エステル、ヘテロ環式エステル、
アルカノエートエステル、アルケノエートエステル、ア
ミノ酸エステル、および酸エステル基から選択されるエ
ステル基であり、そして 該ヘテロ環式エステルは以下の式により表され: ここで、R7はHまたは(C1〜C6)直鎖および枝分かれ鎖
アルキル基であり、Wは1〜5の整数であり、qは3ま
たは4であり、そしてYはCHR1、−O−、NH、NR7、
S、SO、またはSO2であり; 該酸エステルは以下の式により表され: ここで、R7は上記に示した通りであり、そしてkは1〜
8の整数であり、ここで星印(*)の炭素はRまたはS
の絶対配置を有する。 - 【請求項5】請求項4に記載の化合物であって、ここで
R6は、下式で表されるポリエーテルエステルであり: ここで、R7はHまたは(C1〜C6)直鎖または枝分かれ鎖
アルキル基であり、R8はR7または下式であり; そしてsは1〜6であり、そしてtは1〜6である。 - 【請求項6】請求項4に記載の化合物であって、ここで
R6は、下式で表されるリン酸エステルであり: ここで、zは0または1であり、mは0または1であ
り、nは0〜6であり、そしてR7はHまたは(C1〜C6)
直鎖または枝分かれ鎖アルキル基であり、そしてWはH
またはCH2Arまたは下式であり; ここで、Arはフェニルまたはハロ、シアノ、ニトロ、ま
たはトリハロメチルによって置換されたフェニルであ
る。 - 【請求項7】下式またはそれらの薬学的に受容可能な塩
である、請求項5に記載の化合物: - 【請求項8】R5が あるいは該アルコール(OH)基のエステルであり、該エ
ステルは対応するアルコールまでインビボで容易に代謝
される、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項9】R5が下式で表される、請求項3に記載の化
合物であり: そして該化合物は下式で表される化合物: または該化合物のエステルであり、ここで、該エステル
はインビボで該化合物に容易に代謝される。 - 【請求項10】真菌感染を治療または予防するための薬
学的組成物であって、その薬学的に受容可能なキャリア
と共に前記請求項のいずれかに記載の化合物の抗真菌的
な有効量を含有する、薬学的組成物。 - 【請求項11】請求項10に記載の薬学的組成物であっ
て、経口または非経口投与される、薬学的組成物。 - 【請求項12】真菌感染を患う哺乳動物に投与するため
の、請求項10に記載の薬学的組成物。 - 【請求項13】式IIIの化合物を製造する方法であっ
て、R5が であり、ここで、各星印(*)の炭素の絶対立体化学は
同一である、すなわち、S,SまたはR,Rであり、実質的に
S,RまたはR,Sは含まず、ここでSまたはR−乳酸エステ
ルが対応するアミドに変換され、該アミドが対応するア
ルデヒドに選択的に還元され、次いで対応するN−ホル
ミルアミノプロパンイミンに変換され;該方法は、式: のN−ホルミルアミノプロパンイミンと臭化エチルマグ
ネシウムとを、式: の化合物を生成するのに充分なグリニャール反応条件下
で反応させる工程を包含し、ここで、2つの星印(*
*)の炭素の絶対立体化学は1つの星印の炭素と実質的
に同一であり、ここで、PGはヒドロキシ保護基である。 - 【請求項14】S−乳酸メチルエステルが出発物質とし
て使用され、そしてグリニャール反応が1当量より多い
ビス(トリメチルシリル)アセトアミドの存在下で行わ
れる、請求項13に記載の方法。
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