PT1776109E

PT1776109E - Formulação farmacêutica que compreende um antibiótico, um triazol e um corticosteróide

Info

Publication number: PT1776109E
Application number: PT05786782T
Authority: PT
Inventors: Robert D Simmons; Abu Huq; Allan J Weingarten
Original assignee: Schering Plough Ltd
Priority date: 2004-08-13
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2009-03-25
Also published as: UA89793C2; DE602005012107D1; AU2005272925A1; RU2394573C2; BRPI0514098B1; PL1776109T3; WO2006020689A1; US8609645B2; NO20073073L; DK1776109T3; JP4792032B2; US8084445B2; AR050838A1; IL181248A; JP2008509913A; PE20060489A1; KR20070041571A; US20060122159A1; ECSP077239A; KR101289115B1

Description

ΕΡ 1 776 109/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Formulação farmacêutica que compreende um antibiótico, um triazol e um corticosteróide"

Antecedentes da invenção A suspensão Otomax Otic contém Sulfato de Gentamicina USP; Valerato de Betametasona USP, e Clotrimazol USP. A suspensão Mometamax® Otic contém Sulfato de Gentamicina USP, Clotrimazol USP, e Furoato de Mometasona Mono-hidratado.

Existe um problema com estes produtos em relação ao seu potencial de ototoxicidade devido aos aminoglicosideos que se encontram frequentemente presentes. Por isso, há necessidade de novas combinações de produtos para o tratamento de infecções em animais que não sofrem destas enfermidades.

Resumo da invenção

Assim, divulgam-se composições farmacêuticas para o tratamento de uma infecção num animal, que compreendem Orbifloxacina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; uma quantidade antifungicamente eficaz do composto representado pela fórmula química estrutural I que compreende:

furoato de mometasona mono-hidratado e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição é uma suspensão.

Também são divulgadas composições farmacêuticas para o tratamento de uma infecção num animal, que compreendem 2

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Orbifloxacina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; uma quantidade antifungicamente eficaz de um composto de triazol farmaceuticamente aceitável, furoato de mometasona mono-hidratado e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, onde a referida composição é uma suspensão.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção num animal, que compreende Orbifloxacina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; uma quantidade antifungicamente eficaz do composto representado pela fórmula química estrutural compreendendo:

Furoato de Mometasona Mono-hidratado e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é uma suspensão. 0 Furoato de Mometasona Mono-hidratado é uma hormona esteróide sintética da familia dos glicocorticóides. As hormonas glicocorticóides são potentes agentes anti-inflamatórios que possuem igualmente acção antipruriginosa e vasoconstritora. São utilizadas topicamente no tratamento de dermatoses reactivas a corticosteróides tais como psoríase e dermatite atópica. 0 furoato de mometasona, que é o componente activo da loção, creme, e pomada da marca ELOCON®, é um corticosteróide anti-inflamatório com a designação química 9,21-dicloro-l1(beta),17-di-hidroxi-16(alfa)-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 17-(2-furoato). É praticamente insolúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol, etanol e isopropanol; solúvel em acetona e clorofórmio; e muito 3 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ solúvel em tetra-hidrofurano. 0 seu coeficiente de partição entre octanol e água é superior a 5000. A mometasona pode existir em diversas formas hidratadas, cristalinas e enantioméricas, por exemplo, como mono-hidrato. Este produto está disponível em Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey. O furoato de mometasona mono-hidratado pode estar presente em quantidades desde cerca de 0,01 até cerca de 1%, de preferência cerca de 0,1%. Outros corticosteróides para utilização na presente invenção incluem Dexamotasona, Butoxicort, Rofleponida, Budesonida, Deflazacort, Ciclesonida, Fluticasona, Beclometasona, Betametasona, Fluocinolona, Prednisona, Prednisolona, Loteprednol ou Triameinolona.

Esta invenção refere-se ainda a formulações estáveis contendo uma quantidade antifungicamente eficaz do composto micronizado representado pela fórmula química estrutural I:

A Patente US No. 5661151 divulga o composto da fórmula I e a sua potente actividade antifúngica contra um vasto leque de fungos, tais como Aspergillis, Candida, Criptococcus, Fusarium, e outros fungos oportunistas. As Patentes US Nos. 5834472 e 5846971 divulgam composições farmacêuticas orais para cápsulas do composto da fórmula estrutural I revestido em esferas inertes juntamente com um ligante. Este produto está disponível em Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey. O Posaconazol pode estar presente em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de preferência cerca de 0,11%.

Na presente invenção podem utilizar-se outros compostos antifúngicos à base de triazol que incluem Voriconazol, Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol, 4

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Neticonazol, Oxiconazol, Isoconazol, Sulconazol, Tercanazol, Toconazol, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A Orbifloxacina é um agente sintético potente de vasto espectro antibacteriano classificado como derivado de quinolona do ácido carboxílico. É um medicamento seguro e eficaz no tratamento de doenças de cães e gatos associadas com bactérias sensíveis à Orbifloxacina. As quinolonas e os seus derivados úteis para a prática da presente invenção incluem, mas não lhes estando limitados, Orbifloxacina, Ciprofloxacina, Danofloxacina, Enoxacina, Grepafloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Ácido Nalidixico, Norfloxacina, Ofloxacina, Sparfloxacina, Marbofloxacina, Enrofloxacina, Ibafloxacina, Garenoxacina, T-3811M1, T-3811M4, T3811 M6, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Morofloxacina, Difloxacina, Rufloxacina, Pradofloxacina e Mesilato de Trovafloxacina e/ou os seus metabolitos. Há outras quinolonas úteis na prática da presente invenção que se encontram descritas em WO 96/16055 publicado em 30 de Maio de 1996; na Patente US No. 5104868 concedida em 14 de Abril de 1992; na Patente US No. 5496947 concedida em 5 de Março de 1996; na Patente US No. 5498615 concedida em 12 de Março de 1996; na Patente US No. 5770597 concedida em 23 de Junho de 1998; na Patente US No. 5840333 concedida em 24 de Novembro de 1998; na Patente US No. 5672600 concedida em 30 de Setembro de 1997; na Patente US No. 5491139 concedida em 13 de Fevereiro de 1996; na Patente US No. 5530118 concedida em 25 de Junho de 1996; e na Patente US No. 5646163 concedida em 8 de Julho de 1997, que são todas aqui incorporadas por referência.

Os compostos de quinolona úteis na prática da presente invenção constituem entre cerca de 0,01% e cerca de 30% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção. Preferivelmente, os compostos de quinolona úteis na prática da presente invenção constituem entre cerca de 0,1% e cerca de 10% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção. Mais de preferência, os compostos de quinolona úteis na prática da presente invenção constituem entre cerca de 0,5% e 5% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção. 5 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ A Orbifloxacina pode estar presente em quantidades entre cerca de 0,1% e cerca de 10%, de preferência cerca de 1%.

Os análogos de flúor dos antibióticos cloranfenicol e tianfenicol demonstraram possuir actividade antibiótica tanto contra organismos sensíveis como contra organismos resistentes ao cloranfenicol e ao tianfenicol. Refira-se a Schafer, T.W. et al. "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and

Biological Properties" em CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICA SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, pp. 444-448. Na Patente US No. 4235892 estão descritos e reivindicados exemplos destes compostos assim como métodos para o seu fabrico. A profissão médica preocupa-se cada vez mais com a transferência de resistência bacteriana para seres humanos quando antibióticos úteis no tratamento de seres humanos são administrados ao gado. Como o grupo de antibióticos de cloranfenicol é agora raramente usado no tratamento de seres humanos, os seus derivados são particularmente adequados para uso veterinário. São de particular interesse os derivados de 3-fluoro e 3-desoxi com a seguinte Fórmula II:

FÓRMULA II R—CHN-

O onde R é um membro seleccionado do grupo que consiste de metilo ou etilo ou um seu derivado halogenado, di-halogenodeuterometilo, 1-halogeno-l-deuteroetilo, 1,2-di-halogeno-l-deuteroetilo, azidometilo e metilsulfonilmetilo; cada um entre X e X' é um membro seleccionado independentemente do grupo que consiste de NO2, SO2R1, SORi, SRi, SONH2, S02NH2, SONHRi, SO2NHR1, CORi, ORi, Ri, CN, halogénio, hidrogénio, fenilo, e fenilo substituído por 6

ΕΡ 1 776 109/PT halogénio, N02, Ri, ORi, P02Ri, CONHRi, NHRlf NR;iR2, CONR]R2 ou OCORi, onde cada um entre R2 e R2 é um membro seleccionado independentemente do grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo e fenilo; e Z é hidrogénio ou um grupo acilo de um ácido hidrocarboneto-carboxílico (preferivelmente um ácido hidro-carboneto-dicarboxílico) com até 16 átomos de carbono, ou um grupo acilo de um ácido amino-hidrocarboneto-carboxílico ácido tendo até 12 átomos de carbono, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos grupos acilo.

Entre os grupos halogenados contemplados para o grupo R da Fórmula II constam os grupos mono-, di- e tri-fluoro, mono- di- e tri-cloro, mono- e di-bromo, e iodometilo, bem como os grupos mono- e di-fluoro, mono- e di-cloro, mono- e di-bromo, e os grupos iodoetilo onde os substituintes de halogénio são de preferência no carbono alfa da função carbonilo. Estão também incluídos grupos di-halogenoalquilo mistos, nos quais ambos os halogéneos estão preferencialmente ligados ao carbono em posição alfa relativamente aos grupos carbonilo, por exemplo, grupos como fluorocloro, fluorobromo, e clorobromo-metilo e -etilo, bem como os grupos tri-halogenometilo, tais como diclorofluoro e difluoro-clorometilo.

Entre os compostos da Fórmula II estão também incluídos derivados éster, por exemplo, 1-alquilcarboxilatos da Fórmula II onde Z é um grupo acilo de um ácido hidrocarboneto-carboxílico tendo até 16 átomos de carbono que pode ser saturado, insaturado, de cadeia linear ou ramificada, alifático, cíclico, cíclico-alifático, aromático, aril-alifático, ou alquil-aromático e pode ser substituído por hidroxi, alcoxi contendo 1 a 5 átomos de carbono, carboxilo, N02, NHR2, NR2R2, SRi, SORi, ou halogénio, onde R2 e R2 são como anteriormente definidos.

Outros derivados éster com actividade antibacteriana da Fórmula II são aqueles em que Z é um grupo acilo de um aminoácido contendo até 12 átomos de carbono que pode ser saturado, insaturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que pode conter grupos aromáticos e que pode ser substituído com grupos hidroxilo. 7

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Os derivados éster preferidos incluem aqueles derivados de alquilcarboxilatos dibásicos, por exemplo, os ésteres 1-succinato e 1-palmitato, que proporcionam sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água, por exemplo, sais de sódio ou de potássio assim como sais de aminas, por exemplo, trimetilamina. São também preferidos os derivados éster de aminoácidos que proporcionam sais, farmaceuticamente aceitáveis e solúveis em água, de adição de ácidos com ácidos minerais ou orgânicos, por exemplo, os sais de adição dos ácidos clorídrico, sulfúrico, ou succínico.

Conforme aqui empregue, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui assim sais onde o hidrogénio acídico nos ésteres alquilcarboxilatos dibásicos desta invenção é substituído por um catião (por exemplo, D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúoro-l-propil-hemisuccinato de sódio) , bem como sais onde o hidrogénio acídico forma um sal de adição de ácido com um grupo amino (por exemplo, sal de D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúoro-l-N-propil-hemisuccinato de N-trimetilamina). Também se incluem os sais de adição de ácido formados entre ácidos minerais ou orgânicos e a amina nos ésteres de aminoácido dos compostos da Fórmula II (por exemplo, o cloridrato D-(treo)-1-p-nitrof eni1-2-dicloroacetamido-3-flúoro-1-N-propilglicinato).

Entre os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos ésteres alquilcarboxilatos dibásicos incluídos na Fórmula II encontram-se os sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, alumínio) e sais com uma amina tal como trialquilaminas, procaína, dibenzilamina, N-benzil-beta-fenetilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-alquilpiperidinas inferiores (por exemplo, N-etilpiperidina), e N-metilglucamina.

Preferivelmente, R é um derivado halogenado de metilo ou de etilo, Z é um hidrogénio, X é fenilo, CORi ou SO2R1, Ri é metilo, e X' é hidrogénio. Mais preferivelmente R é CHC12 ou CHF2. 8 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ

Um composto antibiótico preferido é o florfenicol (D-(treo)-1-p-metilsulfonilfenil-2-dicloroacetamido-3-flúoro-1-propanol). Outro composto antibiótico preferido é o D-(treo)-1-p-metilsulfonilfenil-2-difluoroacetamido-3-flúoro-1-propanol. Nas Patentes US Nos. 4311857, 4582918, 4973750, 4876352, 5227494, 4743700, 5567844, 5105009, 5382673, 5352832 e 5683361 encontram-se descritos processos para o fabrico destes compostos antibióticos preferidos e de intermediários úteis em tais processos.

As tetraciclinas são outros antibióticos preferidos. A clorotetraciclina e a oxitetraciclina são particularmente preferidas.

Para serem igualmente utilizados na presente invenção são compostos tais como Amoxicilina, Ampicilina, Ampicilina Tri-hidratada, Ampicilina Sódica, Apalcilina, Aspoxicilina, Aziocilina, Bacampicilina, Carbenicilina, Carbenicilina Sódica, Carfecilina, Carindacilina, Ciclacilina, Cloxacilina Sódica, Cloxacilina Benzatina, Dicloxacilina, Dicloxacilina Sódica, Flucloxacilina, Hetacilina, Lenampicilina, Mecilinam, Metampicilina, Meticilina, Meziocilina, Nafcilina, Nafcilina Sódica, Oxacilina, Ácido Penicilico, Penicilina G, Penicilina G Benzatina, Penicilina G Potássica, Penicilina G Sódica, Penicilina V, Feneticilina, Feneticilina Potássica, Piperacilina, Piperacilina Sódica, Pivampicilina, Sulbenicilina, Sultamicilina, Talampicilina, Ticarcilina, Cefaclor, Cetadroxil, Cefadroxil Mono-hidratado, Cefamandol, Cefamendol de Litio, Cefamandol Nafato, Cefamandol Sódico, Cefazaflur, Cefazedona, Cefazolina, Cefazolina Sódica, Cefclidina, Cefdinir, Cefepima, Cefetamet, Cefixima, Cefluprenam, Cefmenoxima, Cefmetazol Sódico, Cefodizima, Cefonicida, Cefoperazona, Cefoperazona Sódica, Ceforanida, Cefoselis, Cefotaxima, Cefotaxima Sódica, Cefotiam, Cefozopran, Cefpimizol, Cefpimizol Sódico, Cefpiramida, Cefpiroma, Cefpodoxima, Cefprozil, Cefquinoma, Cefroxadina, Cefsulodina, Cefsulodina Sódica Hidratada, Ceftazidima, Ceftazidima Penta-hidratada, Ceftezol, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Ceftriaxona Dissódica, Ceftriaxona Sódica, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetrilo, Cefalexina, Cefaloridina, Cefalosporina C, Cefalotina, Cefalotina Sódica, Cefapirina, Cefapirina Sódica, Cefradina, 9 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ

Loracarbef, Cefbuperazona, Cefoxitina, Cefoxitina Sódica, Cefminox, Cefmetazol e Cefotetan, isoladamente ou em combinação com inibidores das beta-lactamases tais como Ácido Clavulânico, Clavulanato Potássico, Sulbactam, Ácido Iodopenicilânico, Ácido 6-Bromopenicilânico, Ácidos Olivânicos, e Tazobactam. São também para utilização na presente invenção antibióticos macrólidos tais como Azitromicina, Brefeldina, Claritromicina, Eritromicina, Estolato de Eritromicina, Etilsuccinato de Eritromicina, Estearato de Eritromicina, Josamicina, Citasamicina e Tulatromicina.

Outro composto antibiótico preferido é a Tilmicosina. A tilmicosina é um antibiótico macrólido definido quimicamente como 20-di-hidro-20-desoxi-20-(cis-3,5-dimetilpiparidin-1-il)-desmicosina, e que está alegadamente divulgado na Patente US No. 4820695. Na Patente US No. 4820695 divulga-se igualmente uma formulação aquosa injectável compreendendo 50% (em volume) de propilenoglicol, 4% (em volume) de álcool benzilico, e 50 a 500 mg/ml do principio activo. A tilmicosina pode estar presente como base ou como fosfato. Constatou-se que a tilmicosina é útil no tratamento de infecções respiratórias do gado, particularmente infecções de Pasteurella haemolytica, quando administrada por injecção ao longo de um período de tratamento de 4 dias.

Outro antibiótico adequado para utilizar na presente invenção é a Tulatromicina. A Tulatromicina tem a seguinte estrutura química:

A tulatromicina pode ser identificada como l-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona, 13-[[2,6-didesoxi-3-C-metil-3-Ο- 10 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ metil-4-C-[(propilamino)metil]-α-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-tri-hidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-ll-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-β-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R) . A tulatromicina pode ser preparada de acordo com os procedimentos estabelecidos na Publicação US No. 2003/0064939 AI que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A tulatromicina pode estar presente em formas de dosagem injectáveis em concentrações indo desde cerca de 5,0% até cerca de 70% em peso. Mais desejavelmente, a Tulatromicina é administrada em doses desde cerca de 0,2 mg por quilo de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cerca de 200 mg/kg/dia, numa única dose ou em doses divididas (ou seja, de 1 a 4 doses por dia) , e mais preferivelmente de 1,25, 2,5 ou 5 mg/kg uma ou duas vezes por semana, embora variações possam ocorrer de acordo com a espécie, o peso e a condição do indivíduo a ser tratado. A tulatromicina pode estar presente em formas de dosagem injectáveis em concentrações de cerca de 5,0% até cerca de 70% em peso.

Existem cinco razões pelas quais este produto otítico destinado à utilização em animais domésticos é novidade. O antibiótico de fluoroquinolona (Orbifloxacina) não foi utilizado anteriormente neste tipo de produto (embora esteja disponível nos Estados-Membros em forma de comprimido para o tratamento de infecções do tracto urinário em cães). Além disso, o antibiótico habitual desta classe de medicamentos é a gentamicina (ou outros aminoglicosídeos), a qual tem sido associada a um aumento de incidência de surdez, particularmente em cães. Assim, este produto pode vir a ter um melhor perfil de segurança.

Preferivelmente, o fármaco anti-inflamatório é Mometasona. É o primeiro na classe dos corticosteróides. Assim, prevê-se que este produto seja mais seguro do que outras preparações tópicas de corticosteróides actualmente utilizadas em medicina veterinária. 0 fármaco antifúngico é de preferência posaconazol, o qual possui uma actividade antifúngica 10-400x superior à dos compostos antifúngicos tradicionais utilizados em medicina veterinária, tais como clotrimazol, miconazol, nistatina. 11

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Será a primeira utilização de um triazol antifúngico em medicina veterinária. A combinação para este proposto produto otitico é nova. 0 produto requer apenas uma aplicação por dia. Em síntese, a justificação para utilizar o procedimento centralizado é a seguinte: • Novos antibióticos numa preparação otítica sem a ototoxicidade associada aos aminoglicosídeos que são frequentemente utilizados nesses produtos; • Novos corticosteróides com um melhor perfil de segurança, quando comparado com outros corticosteróides utilizados em preparações otíticas; • Potente fármaco antifúngico de triazol; o Nova combinação dos três fármacos atrás descritos; o Uma aplicação única por dia.

Podem adicionar-se outros ingredientes inertes à presente composição, conforme desejado. Estes ingredientes incluem conservantes, agentes quelantes, antioxidantes e estabilizantes. Os conservantes típicos incluem p-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno) e p-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno). Entre os exemplos típicos de agentes quelantes constam o edetato de sódio. Os antioxidantes típicos incluem butil-hidroxianisol e monotioglicerol de sódio.

Na preparação das composições em forma de suspensão da presente invenção, o(s) veículo(s) ou uma porção do(s) veículo(s) são adicionados ao recipiente de mistura seguido dos restantes excipientes e princípios activos. Os aditivos, tais como os listados atrás, podem também ser adicionados ao recipiente e incorporados na formulação (a ordem de adição não é importante).

As composições podem ser administradas uma vez por dia ou divididas em doses múltiplas. Muitas vezes, será suficiente apenas uma dose para tratar a infecção. Noutros casos, será necessário uma dose seguida por uma segunda dose 48 horas mais tarde para tratar o animal. Em alternativa, o medicamento pode ser administrado uma vez por dia durante um máximo de 7 dias. A dose exacta dependerá do estágio e 12

ΕΡ 1 776 109/PT gravidade da infecção, da susceptibilidade do organismo infeccioso à composição, e das caracteristicas individuais da espécie animal a ser tratada como será reconhecido pela pessoa competente na especialidade.

Como referido atrás, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não lhes estando limitados, resinas, enchimentos, ligantes, lubrificantes, solventes, deslizantes, desintegrantes, co-solventes, tensioactivos, conservantes, sistemas tampão, corantes ou pigmentos de qualidade farmacêutica, e agentes para aumentar a viscosidade.

Os sistemas tampão preferidos incluem, mas não lhes estando limitados, NaOH, os ácidos acético, bórico, carbónico, fosfórico, succinico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, láctico, glicérico, glicónico, glutárico e glutâmico e os seus sais de sódio, potássio e de amónio. A composição farmacêutica da presente invenção contém geralmente entre 0,1% e 20% de sistemas tampão.

Os tensioactivos preferidos incluem, mas não lhes estando limitados, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sacarose e ésteres e éteres de lanolina, sais alquilsulfato, sais de sódio, potássio e amónio de ácidos gordos.

Os conservantes preferidos incluem, mas não lhes estando limitados, fenóis, ésteres alquílicos do ácido p-hidroxi-benzóico, ácido sórbico, metilparabeno, o-fenilfenol, ácido benzóico e seus sais, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato, nitromersol, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno, e propilparabeno. 0 ácido sórbico é particularmente preferido. As composições da presente invenção incluem geralmente entre 0,01% e 5% de conservantes.

Os agentes de aumento de viscosidade preferidos incluem, mas não lhes estando limitados, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbómero, povidona, goma arábica, goma guar, goma xantana e goma 13

ΕΡ 1 776 109/PT adragante. Os agentes particularmente preferidos são metilcelulose, carbómero, goma xantana, goma guar, povidona, carboximetilcelulose de sódio, silicato de alumínio e magnésio. As composições da presente invenção incluem 0,1% a 5% de agentes de viscosidade.

Um agente espessante particularmente preferido é Plastibase 50W que se encontra disponível em Bristol-Myers Squibb. O Plastibase® 50W contém 5% de polietileno em óleo mineral a 95%. O polietileno é um hidrocarboneto inerte de elevado peso molecular e elevado ponto de fusão. É utilizado como agente espessante para aumentar a viscosidade do óleo mineral. Outros agentes espessantes preferidos incluem polímeros de carboxivinilo, carragenina, hidroxietilcelulose, laponite e sais de éteres de celulose solúveis em água tais como carboximetilcelulose de sódio e carboximetil-hidroxietilcelulose do sódio. Podem igualmente utilizar-se gomas naturais, tais como a goma karaya, goma xantana, goma arábica, e goma adragante. Para melhorar a textura, pode utilizar-se silicato coloidal de alumínio e magnésio ou sílica finamente dividida como componente do agente espessante.

As composições líquidas farmacêuticas geralmente incluem um transportador líquido tal como água, petróleo, óleo vegetal ou animal, óleo mineral ou óleo sintético. Também se pode incluir solução salina fisiológica, ou glicóis tais como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol. Essas composições e preparações geralmente contêm um mínimo de 0,1% em peso do composto.

Uma classe preferida de agentes de suspensão, espessantes, ou gelificantes inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico entrecruzado com um éter alquílico de pentaeritritol ou com um éter alquílico de sacarose, ou carbómeros. Há carbómeros comercialmente disponíveis em B.F. Goodrich sob a série Carbopol®. Os tipos de Carbopol particularmente preferidos incluem Carbopol 934, 940, 941, 956 e suas misturas. Os copolímeros dos monómeros láctico e glicólido, nomeadamente o copolímero com o peso molecular no intervalo de cerca de 1000 até cerca de 120000 (peso molecular médio numérico), são úteis para entregar 14 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ princípios activos. Estes polímeros estão descritos na Patente US No. 5198220, concedida em 30 de Março de 1993, e na Patente US No. 5242910, concedida em 7 de Setembro de 1993, ambas a Damani, e a Patente US No. 4443430, concedida a Mattei em 17 de Abril de 1984.

Podem utilizar-se agentes espessantes numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 15%, de preferência desde cerca de 2% até cerca de 10%, mais de preferência desde cerca de 4% até cerca de 8% em peso da composição total. Concentrações mais elevadas podem ser empregues em saquetas, géis não abrasivos e géis subgengivais.

As composições da presente invenção podem opcionalmente conter lactose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido, sulfato de cálcio, celulose microcristalina e dextro, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, dióxido de silício coloidal, amido, amidoglicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio, e celulose microcristalina, goma arábica, goma adragante, hidroxipropilcelulose, amido pré-gelatinizado, gelatina, povidona, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, e metilcelulose. A presente invenção encontra-se descrita mais pormenorizadamente nos exemplos que se seguem, os quais se destinam apenas para fins ilustrativos já que inúmeras modificações e variações serão evidentes para os peritos na especialidade.

Exemplo 1

Ingrediente mg/g Orbifloxacina micronizada 10,0* Furoato de Mometasona Mono-hidratado micronizado 1,0** Posaconazol micronizado 1,0*** Óleo mineral USP (40 Centistokes) 685, 0 Gel plastificado de hidrocarbonetos - Base de Pomada (Plastibase 50W) q. s . até 1, 0 g**** 15 ΕΡ 1 776 109/ΡΤ A quantidade total de Orbifloxacina é determinada com base nas análises e no teor de humidade do lote a ser utilizado. A quantidade real de furoato de mometasona mono-hidratado é determinada com base nas análises e no teor de humidade do lote a ser utilizado. A quantidade real de Posaconazol é determinada com base nas análises e no teor de humidade do lote a ser utilizado. A formulação pode ser preparada por maneira conhecida pela pessoa competente na matéria.

Embora algumas concretizações presentemente preferidas da invenção tenham sido aqui descritas, será evidente para os peritos na especialidade à qual pertence a invenção que se podem fazer variações e alterações às concretizações descritas sem fugir ao espirito e âmbito de aplicação da invenção. Assim, pretende-se que a invenção seja limitada apenas ao grau exigido pelas reivindicações em anexo e as regras aplicáveis de direito.

Lisboa, 2009-03-17

Claims

ΕΡ 1 776 109/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção no ouvido de um animal, que compreende Orbifloxacina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma quantidade antifungicamente eficaz de um composto de triazol farmaceuticamente aceitável, Furoato de Mometasona Mono-hidratado e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, onde a referida composição é uma suspensão.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o Furoato de Mometasona Mono-hidratado está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,01%.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a Orbifloxacina está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,1%.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o composto de triazol farmaceuticamente aceitável presente numa quantidade antifungicamente eficaz está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,01%.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, onde o composto de triazol farmaceuticamente aceitável presente numa quantidade antifungicamente eficaz é Posaconazol.
6. Composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção num animal, que compreende Orbifloxacina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma quantidade antifungicamente eficaz do composto representado pela fórmula quimica estrutural I compreendendo:

Furoato de Mometasona Mono-hidratado e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição é uma suspensão. ΕΡ 1 776 109/ΡΤ 2/5
7. Composições de acordo com a reivindicação 6, em que o Furoato de Mometasona Mono-hidratado está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,01%.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, onde a Orbifloxacina está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,1%.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, onde o composto de triazol farmaceuticamente aceitável representado pela fórmula química estrutural I presente numa quantidade antifungicamente eficaz está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,01%.
10. Composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção num animal, que compreende um antibiótico ou um dos seus sais farmaceuticamente estáveis, uma quantidade antifungicamente eficaz de um composto de triazol farmaceuticamente aceitável, um corticosteróide, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, onde a referida composição é uma suspensão. Rofleponida, Fluticasona, Betametasona, os seus sais
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o corticosteróide é seleccionado do grupo que consiste de Mometasona, Furoato de Mometasona, Furoato de Mometasona Mono-hidratado, Dexametasona, Butoxicort, Budesonida, Deflazacort, Ciclesonida, Beclometasona, Loteprenol, Triamcinolona, Fluocinolona, Prednisona, Prednisolona e/ou farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o corticosteróide é Furoato de Mometasona Mono-hidratado e em que o Furoato de Mometasona Mono-hidratado está presente numa quantidade de pelo menos 0,01%.
13. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o antibiótico é um antibiótico de quinolona e em que o antibiótico de quinolona está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,1%. ΕΡ 1 776 109/ΡΤ 3/5
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o antibiótico de quinolona é seleccionado do grupo que consiste de Orbifloxacina, Ciprofloxacina, Danofloxacina, Enoxacina, Grepafloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Sparfloxacina, Marbofloxacina, Ibafloxacina, Garenoxacina, T-3811M1, T-3811M4, T-3811M6, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Moxifloxacina, Difloxacina, Rufloxacina, Pradofloxacina e Mesilato de Trovafloxacina e/ou os seus metabolitos.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, onde o referido antibiótico de quinolona é Orbifloxacina.
16. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o composto de triazol farmaceuticamente aceitável presente numa quantidade antifungicamente eficaz está presente numa quantidade de pelo menos cerca de 0,01%.
17. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o composto de triazol farmaceuticamente aceitável presente numa quantidade antifungicamente eficaz é seleccionado do grupo constituído por Voriconazol, Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol, Neticonazol, Oxiconazol, Isoconazol, Sulconazol, Tioconazol e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o composto de triazol farmaceuticamente aceitável presente numa quantidade antifungicamente eficaz é Posaconazol.
19. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o antibiótico é seleccionado do grupo que consiste de Amoxicilina, Ampicilina, Ampicilina Tri-hidratada, Ampicilina Sódica, Apalcilina, Aspoxicilina, Aziocilina, Bacampicilina, Carbenicilina, Carbenicilina Sódica, Carfecilina, Carindacilina, Ciclacilina, Cloxacilina Sódica, Cloxacilina Benzatina, Dicloxacilina, Dicloxacilina Sódica, Flucloxacilina, Hetacilina, Lenampicilina, Mecilinam, Metampicilina, Meticilina, Meziocilina, Nafcilina, Nafcilina Sódica, Oxacilina, Ácido Penicílico, Penicilina G, Penicilina G Benzatina, Penicilina G Potássica, Penicilina G Sódica, Penicilina V, Feneticilina, Feneticilina Potássica, ΕΡ 1 776 109/ΡΤ 4/5 Piperacilina, Piperacilina Sódica, Pivampicilina, Sulbenicilina, Sultamicilina, Talampicilina, Ticarcilina, Cefaclor, Cetadroxil, Cefadroxil Mono-hidratado, Cefamandol, Cefamendol de Lítio, Cefamandol Nafato, Cefamandol Sódico, Cefazaflur, Cefazedona, Cefazolina, Cefazolina Sódica, Cefclidina, Cefluprenam, Cefonicida, Cefoselis, Cefozopran, Cefodizima, Ceforanida, Cefotiam, Cefpiramida, Cefroxadina, Ceftazidima, Ceftibuteno, Cefdinir, Cefepima, Cefetamet, Cefixima, Cefmenoxima, Cefmetazol Sódico, Cefoperazona, Cefoperazona Sódica, Cefotaxima, Cefotaxima Sódica, Cefpimizol, Cefpimizol Sódico, Cefpiroma, Cefpodoxima, Cefprozil, Cefquinoma, Cefsulodina, Cefsulodina Sódica Hidratada, Ceftazidima Penta-hidratada, Ceftezol, Ceftioleno, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Ceftriaxona Dissódica, Ceftriaxona Sódica, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetrilo, Cefalexina, Cefaloridina, Cefalosporina C, Cefalotina, Cefalotina Sódica, Cefapirina, Cefapirina Sódica, Cefradina, Loracarbef, Cefbuperazona, Cefoxitina, Cefoxitina Sódica, Cefminox, Cefmetazol e Cefotetan, isoladamente ou em combinação com inibidores das beta-lactamases tais como Ácido Clavulânico, Clavulanato Potássico, Sulbactam, Ácido Iodopenicilânico, Ácido β-Bromopenicilânico, Ácidos Olivânicos, e Tazobactam.
20. Composições de acordo com a reivindicação 10, em que o antibiótico é seleccionado do grupo que consiste de antibióticos tais como Azitromicina, Brefeldina, Claritromicina, Eritromicina, Estolato de Eritromicina, Etilsuccinato de Eritromicina, Estearato de Eritromicina, Josamicina, Citasamicina e Tulatromicina.
21. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o antibiótico é seleccionado do grupo que consiste em derivados de 3-fluoro, 3-desoxi com a seguinte fórmula II: FORMULA II

ΕΡ 1 776 109/ΡΤ 5/5 onde R é um membro seleccionado do grupo que consiste de metilo ou etilo ou um seu derivado halogenado, di-halogenodeuterometilo, 1-halogeno-l-deuteroetilo, 1,2-di-halogeno-l-deuteroetilo, azidometilo e metilsulfonilmetilo; cada um entre X e X' é um membro seleccionado independentemente do grupo que consiste de Ν02, S02Ri, SORi, SRi, SONH2, SO2NH2, SONHRi, SO2NHR1, CORi, ORi, Ri, CN, halogénio, hidrogénio, fenilo, e fenilo substituído com halogénio, NO2, Ri, ORi, PO2R1, CONHRi, NHRi, NR1R2, CONR1R2 ou OCORi, onde cada um entre Ri e R2 é um membro seleccionado independentemente do grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo e fenilo; e Z é hidrogénio ou um grupo acilo de um ácido hidrocarboneto-carboxílico (preferivelmente um ácido hidrocarboneto-dicarboxílico), com até 16 átomos de carbono ou um grupo acilo de um ácido amino-hidrocarboneto-carboxílico tendo até 12 átomos de carbono; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos grupos acilo.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, onde o antibiótico é Florfenicol.
23. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o antibiótico é Tulatromicina.
24. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o antibiótico é Tilmicosina. Lisboa, 2009-03-17