CN1137899C - 17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-环氧甾体化合物 - Google Patents

17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-环氧甾体化合物 Download PDF

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Abstract

一种以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物及其制备方法，包括依次在1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物引入21-对甲基苯磺酸酯、17-糠酸酯。该化合物在可以在有机化学、药物制造中获得广泛的应用，方便地在21位引入各种原子或基团。

Description

17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物
本发明是关于以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物的制备方法，属于化学物质制备的技术领域。这里的
Figure C0011492900032
莫美他松是一种局部用中效皮质激素，适用于使用可的松药物有效的皮肤病患者，可缓解炎症、瘙痒，疗效明显，优于肤轻松、去炎舒松等候药物，在临床上具有重要的地位。
关于莫美他松的合成已有许多报道，例如：美国专利4472393中描述了一种合成方法：以1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧孕甾化合物1为原料，经21位氯代，制得化合物2；
    化合物1                                           化合物2
化合物2与2-糠酰氯反应，制得化合物3：
Figure C0011492900042
  化合物2                                     化合物3
化合物3开环，引入9-氯-11-羟基，即得到化合物4(莫美他松)。
Figure C0011492900043
    化合物3                         化合物4(莫美他松)
对上述反应进行进一步研究后，本发明找到了另一条合成莫美他松的路线，即：在化合物1的21位先引入对甲基苯磺酸酯，制得化合物5；
Figure C0011492900051
     化合物1                                                化合物5
然后将化合物5与2-糠酰氯反应，制得化合物6；
     化合物5                                            化合物6
化合物6经21位氯代，很方便地制得化合物3。
     化合物6                                            化合物3
如果有必要，可以按美国专利4472393中描述的方法，将化合物3开环，引入9-氯-11-羟基，而得到化合物4(莫美他松)：
Figure C0011492900061
    化合物3                                  化合物4(莫美他松)
本发明的目的是寻找另一条合成莫美他松的路线，同时，通过本发明所研制的这种以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物，本发明也为制备21取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧17-糠酸酯甾体化合物提供了一种新的合成方法。按照本发明所提供的方法，可以方便地从以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物开始，通过各种化学领域所常用的方法，在21位引入其它各种原子或基团。例如：在21位引入氯、氟、碘等原子，或在21位引入-OAc基团。
以下是本发明方法实现的详细说明：
反应一：在化合物1的21位先引入对甲基苯磺酸酯，制得化合物5；
      化合物1                                             化合物5该反应可以在二氯甲烷等溶剂中进行，以对甲基苯磺酰氯为酰化剂，吡啶或三乙胺等碱为催化剂，在较温和的条件下反应，使21-位的羟基生成为对甲基苯磺酸酯。
反应二：将化合物5与2-糠酰氯反应，制得化合物6；
      化合物5                                           化合物6
该反应可以在三乙胺中进行，以2-糠酰氯为酰化剂，吡啶或三乙胺等碱为催化剂，使17-位的羟基生成为2-糠酸酯。
反应一完成后也可以不分离出化合物5，连续进行反应二，得到化合物6。反应三：化合物6经21位氯代，很方便地制得化合物3。
     化合物6                                   化合物3该反应可以在二甲基甲酰胺(DMF)中进行，加入LiCl，于约80摄氏度保温反应。以HPLC控制反应的终点。反应完成后，加入蒸馏水中水析；滤取沉淀；粗品用甲醇-水重结晶，干燥后即得化合物3。
或者，化合物6与氯、氟、碘的盐类进行卤代反应，或与NaOAc反应，而得到相应的反应产物：反应四：如果有必要，可以按美国专利4472393中描述的方法，将化合物3开环，引入9-氯-11-羟基，而得到化合物4(莫美他松)。
Figure C0011492900081
化合物3                             化合物4(莫美他松)
本发明的优点是提供了另一条合成莫美他松的路线；本发明的优点还在于提供了以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物，该化合物可以在有机化学、药物制造中获得广泛的应用；该化合物特别为制备21取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧17-糠酸酯甾体化合物提供了一种新的合成方法。按照本发明所提供的方法，可以方便地从以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物开始，通过各种化学领域所常用的方法，在21位引入其它各种原子或基团。例如：在21位引入氯、氟、碘等原子，或在21位引入-OAc基团。
以下的实施例可进一步具体说明本发明所述的结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物的制备方法，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、
于100毫升三口烧瓶中加入3克化合物1，20毫升二氯甲烷为溶剂，搅拌使溶解。通氮，冷却，搅拌下加入2.5克对甲基苯磺酰氯，滴加4.5毫升三乙胺，约1小时加完。保温反应4小时，制得化合物5。
实施例2、
上述实施例1所制得的化合物5中，加入4毫升三乙胺，搅拌下滴加1.65毫升2-糠酰氯。加完后于约0摄氏度保温反应24小时。加2毫升甲醇；精制，除去溶剂，得化合物6。
实施例3、
实施例2所制得的化合物6，依次加入50毫升二甲基甲酰胺，8克 LiCl，于约80摄氏度保温反应。以HPLC控制反应的终点。反应完成后，加入蒸馏水中水析；滤取沉淀；粗品用甲醇-水重结晶，干燥后即得化合物3。
实施例4、
实施例3所制得的化合物3，加入50升醋酸，搅拌下加入由3.5公斤干燥的氯化氢与125升醋酸配成的溶液；搅拌15分钟，在500升蒸馏水中水析；滤取沉淀；用甲醇-水重结晶，干燥后即得化合物4(莫美他松)。
实施例5、
实施例2所制得的化合物6，依次加入50毫升二甲基甲酰胺，8克NaOAc，于约80摄氏度保温反应。以HPLC控制反应的终点。反应完成后，加入蒸馏水中水析；滤取沉淀；粗品用甲醇-水重结晶，干燥后即得化合物6的21乙酸酯。
实施例6、
于250毫升三口烧瓶中加入20克化合物1，150毫升二氯甲烷为溶剂，搅拌使溶解。通氮，冷却，搅拌下加入16.4克对甲基苯磺酰氯，滴加24毫升三乙胺，约1小时加完。保温反应2小时，用薄板层析检查(展开剂：苯∶丙酮为7∶1)，至原料物基本消失为反应终点，制得化合物5。
实施例7、
上述实施例6所制得的化合物5中，加入24毫升三乙胺，搅拌下滴加11毫升2-糠酰氯。加完后于约5摄氏度保温反应24小时。用HPLC检查，至原料物基本消失为反应终点。加6毫升甲醇；搅拌，水洗两次，收集有机层，除去大部分溶剂；加100毫升甲醇使溶解，水析；滤取沉淀，即得化合物6。
实施例8、
上述实施例7所制得的化合物6，取1克，溶于二氯甲烷中；以H型硅胶层析柱进行纯化。依次用1000毫升二氯甲烷、300毫升由二氯甲烷和乙酸乙酯(5∶1)组成的混合溶剂洗脱。收集含化合物6的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥后即得纯化合物6约0.4克。
对纯化后的化合物6进行红外吸收光谱分析，见附图1。
吸收波数cm-1 吸收峰强度 基团和振动类型
1300、1195 强 磺酸酯-SO2-OR伸缩振动
1460 强 CH(CH3CH2)剪式振动
1626、1600 弱 苯 骨架振动
1664 强 烯酮 伸缩振动
1719 强 酮  伸缩振动
1117 强 醚 伸缩振动
805 强 环醚 骨架振动
3213 强 水
样品：溴化钾压片。以上的红外吸收光谱数据指出存在α、β不饱和共轭酮系统、不饱和双键、环醚、苯环和磺酸酯，基本符合化合物6的结构式。对纯化后的化合物6进行紫外吸收光谱分析，见附图2。紫外吸收光谱分析仪器：Perkin Elmer UV/Vis Lambda 20溶剂：无水乙醇
化合物 Maximum  Minimum     吸收带归属
λnm     ε     λnm     ε     251nm为α、β不饱和共轭酮及α-羧基呋喃，228nm为取代苯基
分析样品 251     11153     228     9171
该结构理论值为：母体        215nm烷基取代 β×2＝24nm(12×2)环外双键    5nm
        244nm
         实测值：λmax＝251nm紫外吸收光谱指出，存在一个取代芳烃和共轭系统，251nm为α、β不饱和共轭酮和α-羧基呋喃共同吸收波长，基本符合化合物6的化学结构式。
对纯化后的化合物6进行质谱光谱分析，见附图3、4。质谱数据指出最大质荷比为620+1，碳原子数为34，可能的分子式为：C32H36O9S，按国际原子量表计算，分子量为620.72044，质谱峰指出分子离子峰M/Z＝620.5，上述分子式和分子量与本分析样品相符。对纯化后的化合物6进行核磁共振光谱分析，见附图5、6、7、8。质子核磁共振谱的化学位移
δ(ppm)  0.78(3H，d.J＝6.8＞Hz) 16α-CH3
 0.83(3H，S) 18-CH3
 1.37(3H，S) 19-CH3
 2.43(3H，d，J＝8.24Hz) 苯环上CH3
 6.11(1H，S) C-4-H
 6.13(1H，d，J＝5.22Hz) C-2-H
 4.77(1H，d，J＝15.9)和4.91(1H，d，J＝15.7) C-21-H
6.64(1H)，6.71(1H)，7.47(3H)，7.79(2H，d，J＝8.2)，和8.03(1H)这八个质子分别表示C-1-H，呋喃环上C-3′-H，C-4′-H，C-5′-H3个氢，和苯环上4个氢的化学位移。13C核磁共振谱的化学位移
δ(ppm) C-1      C-2     C-3   C-4   C-5  16α-CH3  C-17152      124     185   127   157  16        9518-CH3   19-CH3      C-20  C-2117       24      196   72
17-呋喃甲酸酯的化学位移
δ(ppm) 羧基  C-2′  C-3′  C-4′  C-5′21    142    127    130    132
21-对甲苯磺酸酯的化学位移
δ(ppm) CH3  C-1″ C-2″和C-6″165  145    120C-3″和C-5″C-4″112         148
此外，δ(ppm)：29.1，30.7，30.9，34.3四个CH2，δ(ppm)：43.7，65.8季碳，δ(ppm)：33.9，34.6，47.8，62.5为C-8，C-11，C-14和C-16四个碳的化学位移。核磁共振光谱数据表明：质子核磁共振谱的化学位移及13C核磁共振谱的化学位移与本分析样品分子式相符。

Claims (3)

1、一种以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物，
Figure C0011492900021
这里的
Figure C0011492900022
2、一种以结构式(I)为代表的17，21-酯取代的1，4-二烯-3-酮-9，11-环氧甾体化合物的制备方法，其中的 包括以下两个反应步骤：
一：化合物1以对甲基苯磺酰氯为酰化剂，吡啶或三乙胺为催化剂，制得化合物5；
二：化合物5以2-糠酰氯为酰化剂，吡啶或三乙胺为催化剂，制得化合物6。
3、按权利要求2所述的方法，其特征在于所包括的两个反应步骤是连续进行的。
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