CN107266518A - 一种糠酸莫米松新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种糠酸莫米松新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

Description

一种糠酸莫米松新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的新晶型，特别涉及糠酸莫米松新晶型及其制备方法。属于制药技术领域。

背景技术

糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有疗效高、不良反应少等优点。目前上市的产品有乳膏等外用制剂、鼻喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。目前，多篇文献报道了糠酸莫米松的多晶型，例如：文献(journal of pharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物加热至60℃开始脱水，在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。目前已经上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂原研使用的是糠酸莫米松一水合物。根据原研公司的专利CN1059911的报道，按照专利US4472393制备的糠酸莫米松无水晶型(经重复试验，发现其为无水晶型FORM1)制备的含水的药用组合物不稳定，会转化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的药用组合物。同时，文献(Acta Cryst.(2015).C71,1080–1084)，也报道了在由Apotex公司生产的，活性成分为糠酸莫米松无水物的糠酸莫米松鼻喷剂中发现了糠酸莫米松一水合物，并推测原因可能为原料不纯或在贮存过程中存在晶型转变。

文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。

另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、US005886200、文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。

另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。

虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的制剂组合物；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定等。这些特点会促使糠酸莫米松无水晶型FORM1或糠酸莫米松一水合物制剂产品存在不稳定因素。

另外，经研究发现采用糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物制备的混悬鼻喷剂，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，主药粒径明显增大。主药粒径是影响混悬性鼻喷剂有效性的重要参数，因此主药粒径是混悬性鼻喷剂重要的考察指标。目前，美国药典没有收录糠酸莫米松鼻喷剂的标准。美国药典收录了糠酸莫米松混悬鼻喷剂的同类药物丙酸氟替卡松混悬鼻喷剂标准，在该标准中对主药粒度做出明确限制：﹥15μm的粒子不能超过0.2％，﹤5μm的粒子不能少于98％,﹥5μm-﹤15μm的粒子不能超过1.8％。另经考察室温储存24个月到效期的市售糠酸莫米松鼻喷剂的主药粒径已超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。因此，制备一种稳定性更高的糠酸莫米松混悬鼻喷剂变得非常重要。

同时发现采用糠酸莫米松一水合物、无水晶型FORM1制备的雾化吸入混悬液，在放置过程中微细粒子分数(通过新一代药用撞击器装置测定5μm以下颗粒百分数，简称为FPF)不断下降，主药粒径上升趋势明显。

发明内容

在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，出人意外地发现了一种全新的糠酸莫米松晶型，将其命名为晶型M。与无水晶型FORM1和一水合物相比，在光照条件下糠酸莫米松晶型M具有很好稳定性。同时在制备成水混悬制剂的情况下，晶型M不仅稳定，且主药粒径未见明显增大。

所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

所述的一种糠酸莫米松晶型M的制备方法，其特征是糠酸莫米松采用乙腈重结晶，干燥得到。

糠酸莫米松可溶于二甲基甲酰胺，微溶于甲醇、乙醇、乙腈，不溶于水。在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯)等重结晶，得到的都是糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例所示。

从发明实施例2可以看出，对糠酸莫米松晶型M进行影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察结果表明，糠酸莫米松晶型M各检测项目没有出现显著变化，而无水晶型FORM1、一水合物在强光条件下，杂质明显增大，说明与之相比，晶型M在强光条件下具有更好的稳定性。本发明糠酸莫米松晶型M经热重差热分析研究，在室温～200℃范围内，无吸热峰，确定为无水结晶。

从发明实施例3可以看出，参考市售品Nasonex(糠酸莫米松混悬型鼻喷剂)的处方，采用本发明提供的糠酸莫米松晶型M晶体微粉制成的混悬型鼻喷剂，与现有的糠酸莫米松一水合物和无水晶型FORM1微粉制成的混悬型鼻喷剂相比，长期稳定性放置过程中，具有更好的稳定性，混悬效果更好。因此在制备以糠酸莫米松为活性成分的含水药物组合物时，糠酸莫米松晶型M能够成为更好的选择。

从发明实施例4可以看出，糠酸莫米松晶型M和已有的一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1在相同的处方和制备条件下制得的吸入混悬溶液在稳定性放置过程中，糠酸莫米松晶型M组具有更高的FPF值，粒度和含量变化较小。

本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。

附图说明：

图1是市售糠酸莫米松一水合物晶型的X射线粉末衍射谱图

图2是市售糠酸莫米松X射线粉末衍射谱图

图3是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的X射线粉末衍射谱图

图4是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物购自天津天药股份有限公司。

发明实施例1糠酸莫米松晶型M的制备

取1g市售糠酸莫米松溶解于50ml乙腈中，加热至溶清，然后蒸发溶剂，有晶体析出，然后过滤、干燥，得到糠酸莫米松晶型M。

对干燥后晶体测定X-射线粉末衍射，测得其X射线粉末衍射在2θ＝8.1°、9.8°、12.0°、14.6°、15.0°、16.4°、16.7°、17.3°、17.9°、19.7°、24.8°处有特征峰，具体如说明书附图3所示。制备得到的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图，具体如说明书附图4所示。

发明实施例2糠酸莫米松多晶型稳定性试验

含量按照美国药典USP36收录的糠酸莫米松的分析方法进行检测，有关物质采用归一化法测定。

实施例2-1影响因素试验

取糠酸莫米松样品适量，置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下实验，结果见表l。

l、高温试验

供试品开口置称量瓶中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行检测。

2、高湿试验

取样品适量置恒湿干燥器中，在25℃分别于相对湿度92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样。

3、强光照射试验

分别取糠酸莫米松晶型M、一水合物、无水晶型FORM1供试品开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样。

表1 糠酸莫米松影响因素试验结果

上述实验结果表明，在强光条件下，糠酸莫米松晶型M比一水合物和无水晶型FORM1稳定。

实施例2-2加速试验

取糠酸莫米松晶型M样品3批，按市售包装在温度40℃±2℃相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6月取样进行检测，结果见表2。

表2 糠酸莫米松晶型M加速试验结果

实施例2-3室温留样长期稳定性试验

糠酸莫米松晶型M室温留样长期稳定性试验，取糠酸莫米松晶型M样品3批，按市售包装在温度30℃±2℃相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表3。

表3 室温留样长期稳定性试验

对糠酸莫米松晶型M进行影响因素、加速试验及室温留样长期稳定性试验考察结果表明，糠酸莫米松各检测项目没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。

发明实施例3糠酸莫米松混悬鼻喷剂稳定性和制剂质量对比研究

表4 糠酸莫米松混悬型鼻喷剂处方

参考市售糠酸莫米松鼻喷剂处方，制备了糠酸莫米松晶型M混悬型鼻喷剂(A组)、糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1混悬型鼻喷剂(C组)，并针对稳定性进行比较。A组采用了微粉化糠酸莫米松晶型M，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.789μm。B组采用了微粉化糠酸莫米松一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.758μm。C组采用了微粉化的糠酸莫米松无水晶型FORM1，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.99)＝3.685μm。三组混悬液的制备方法为：

(1)助悬剂用适量纯化水溶解后，加入渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，搅拌溶解得辅料溶液；

(2)表面活性剂用适量水溶解后，加入主药搅拌使其分散，得主药混悬液；

(3)将主药混悬液转移至辅料溶液中，加入适量水搅拌均匀。

(4)加入余量水，搅拌均匀得混悬型水溶液，灌装至鼻喷剂用棕色玻璃瓶中。

3.1稳定性

每组各取10瓶，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，分别测储存0时、6个月、12个月、18个月和24个月的含量(以糠酸莫米松计)测得结果见下表5；参考美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中粒度测定方法，于0时和24个月末检测主药粒度，结果见下表6：

表5 糠酸莫米松含量考察结果(X平均±s，n＝10)

组别	0时	6个月	12个月	18个月	24个月
						A组	98.3±0.99	98.6±0.93	98.1±0.91	98.2±0.89	98.0±0.97
B组	98.3±0.97	98.1±0.87	97.8±1.01	97.5±0.96	97.1±0.89
						C组	98.2±0.97	98.0±0.97	97.6±1.00	97.3±0.96	97.0±0.92

表6 糠酸莫米松粒度考察结果

由上表5～表6结果可以发现，长期稳定性放置过程中，糠酸莫米松混悬鼻喷剂晶型M组(A组)的主药含量无明显变化，比糠酸莫米松无水晶型FORM1组(C组)和糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)稳定性好。同时粒度考察结果也发现，长期放置24个月后，糠酸莫米松一水合物混悬型鼻喷剂(B组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1组(C组)样品主药粒径明显增大，且已超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。与之相比，糠酸莫米松晶型M组(A组)最稳定。上表中，D组为市售糠酸莫米松鼻喷剂室温储存24个月到效期时，其主药粒径也超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。

发明实施例4糠酸莫米松吸入混悬溶液制备和稳定性研究

表7 吸入混悬溶液处方

按照上述处方，制备了糠酸莫米松晶型M吸入混悬溶液(AA组)、糠酸莫米松一水合物吸入混悬溶液(BB组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1吸入混悬溶液(CC组)，并针对稳定性进行比较。AA组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松晶型M，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.822μm。BB组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.833μm。CC组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松无水晶型FORM1，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.742μm。三组混悬液的制备方法为：

(1)将表面活性剂、透压调节剂、pH调节剂和螯合剂用适量的纯化水搅拌溶解后，将该溶液和纯化水通过0.22μm膜除菌过滤，得到无菌辅料溶液和无菌的纯化水；

(2)辅料溶液中加入无菌的糠酸莫米松原料药，高速搅拌使其分散，然后补入余量水，得到混悬水溶液；

(3)将高速搅拌改为慢速搅拌，保持慢速搅拌，将混悬水溶液灌装至塑料瓶中。

4.1稳定性

两组样品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相对湿度下放置24个月，放置过程中对制剂质量进行检测。

(1)含量

采用HPLC方法，分别于0时、6个月、12个月、18个月和24个月末检测两组样品含量，结果见下表，通过对比得知，三组样品的糠酸莫米松含量均较稳定，但糠酸莫米松晶型M组(AA组)的主药含量最稳定。

表8 糠酸莫米松含量考察结果(X平均±s，n＝10)

(2)粒度

采用库尔特计数器(Coulter Counter)于0时和长期放置24个月末测定样品粒度，结果见下表，通过对比得知，长期放置的过程中，三组样品主药粒径均有增加趋势，但是糠酸莫米松无水晶型FORM1组(CC组)团聚现象最严重，糠酸莫米松晶型M组(AA组)最稳定。

表9 粒度考察结果

(3)肺部有效沉积率考察

于0时和长期放置24个月末，采用Meroneb超声雾化器配对使用新一代药用撞击器(NGI)，气流流速30L/min，HPLC外标法以峰面积计算各层级药物量，用NGI计算软件计算两组样品的直径小于5μm的微细粒子百分率(FPF)，结果见下表，通过对比得知，长期放置的过程中，三组样品的FPF值均有下降，但是糠酸莫米松晶型M(AA组)的FPF值下降最少。

表10 肺部有效沉积率考察结果

对照实施例糠酸莫米松无水晶型FORM1的制备

对照实施例1

参考文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)，实施例部分的描述，制备了糠酸莫米松结晶，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰，确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例2

参考专利CN1149222C实施例1得到了糠酸莫米松粗品，纯度为95％，通过纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为97％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例3

参考专利CN1137899C实施例4，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例4

对照实施例4-1

参考专利US4472393实施例12方法I:用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例4-2

参考专利US4472393实施例12方法II:制备得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例5

对照实施例5-1参考专利EP 0057401实施例14，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例5-2参考专利EP 0057401实施例20，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例6

参考文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)方法，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例7

参考专利US5886200实施例3，得到了糠酸莫米松粗品，纯度为93％，并按照实施例4的方法纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为96％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例8

参考文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal)，第222页，4.3实验部分，得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例9

参考文献(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,1999,Journal)的方法，用甲醇重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例10

参考文献(上海医药2003年第24卷第10期，P241)的方法制备了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例11

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于120ml乙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例12

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于160ml异丙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例13

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml四氢呋喃中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例14

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于9ml二氧六环中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例15

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加热至溶清，加5ml的乙醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例16

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于12ml二甲基亚砜中，加热至溶清，加5ml的甲醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例17

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于14ml二氯甲烷中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例18

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于10ml氯仿中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为无水晶型FORM1。

对照实施例19

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于16ml丙酮中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

对照实施例20

取1g市售糠酸莫米松加热溶解于15ml乙酸乙酯中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。

Claims (4)

1.一种糠酸莫米松晶型M，其特征是其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的一种糠酸莫米松晶型M，其特征是其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°处有特征峰。

3.一种如权利要求1和2所述的一种糠酸莫米松晶型M的制备方法，其特征是糠酸莫米松采用乙腈重结晶，干燥得到。

4.一种如权利要求1和2所述的一种糠酸莫米松晶型M在制药中的应用。