CN103664929B - 达沙替尼多晶型药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的达沙替尼多晶型药物以及制备方法。本发明的达沙替尼多晶型物Ⅲ的粉末衍射图谱中2θ在6.2±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2和18.4±0.2处有衍射峰。本发明制备得到的晶型化学稳定性好，纯度高。制备方法工艺条件温和，操作简单，质量稳定可控，收率高，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种达沙替尼多晶型Ⅲ及其制备方法。
背景技术
达沙替尼，商品名扑瑞赛（Sprycel），是美国施贵宝公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂。用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病所有病期的成人患者。也可用于治疗对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。2006年2月FDA批准上市。达沙替尼化学名为N-(2-氯－6-甲基苯基)-2-[〔6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基-2-甲基-4-嘧啶基」氨基］-5-噻唑甲酰胺。结构如下：
目前已授权和申请的达沙替尼晶型专利有CN200580011916.6（授权），公开了5种晶型包括一水合物、乙醇、丁醇、纯形式N-6和纯形式T1H1-7晶型。
CN200910196987.8（申请）公开了达沙替尼4种晶型分别为无水物、二氯甲烷、异丙醚和N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物。CN201019026056.3（申请）公开了达沙替尼2种晶型一水合物和N，N—二甲基甲酰胺溶剂化物。WO2009053854（申请）公开了异丙醇溶剂化物、异丙醇-溶剂化物和四氢呋喃溶剂化物等多种晶型。
CN200910196987.8公开了达沙替尼无水物晶型的特征及其制备方法，其特征在于，该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中的3个或3个以上：7.2±0.2，10.6±0.2，12.2±0.2，14.5±0.2，16.4±0.2，20.0±0.2，22.8±0.2，23.7±0.2；差热扫描量热法（DSC）图谱显示285-287℃有特征吸热峰，热重分析图谱（TGA）失重在1%以下。其制备方法为：将达沙替尼粗品悬浮于二氯甲烷或异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加热回流2-3小时，降至室温，自然风干，过滤得到达沙替尼的二氯甲烷溶剂化物或异丙醚溶剂化物、N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物，然后控温30-70℃干燥1-8小时，去除溶剂，得到无水达沙替尼晶型。
CN200580011916.6专利中公开达沙替尼一水合物晶型的特征及其制备方法，其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：4.6±0.2，11.2±0.2，13.8±0.2，15.2±0.2，17.9±0.2，19.1±0.2，19.6±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2；其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：18.0±0.2，18.4±0.2，19.2±0.2，19.6±0.2，21.2±0.2，24.5±0.2，25.9±0.2，28.2±0.2；DSC图谱显示有2个特征峰，95-130℃有一个结晶水特征峰，287℃左右还有一个特征峰；水分测定显示水含量为3.4-4.1%。其制备方法为：达沙替尼粗品加入乙醇/水溶液中，加热至75℃溶解成悬浮液，过滤，滤液再加热至75-85℃使其全部溶解，在此温度下加入一定量水，然后降至75℃加入晶种，70℃析晶1h，2h内由70降至5℃，并于0-5℃析晶2h，过滤干燥，得达沙替尼一水合物。
上述现有技术存在如下不足：（1）制备工艺较为繁锁，温度控制点较多；（2）析晶过程需加入一定量晶种，说明书中强调“晶种对获得一水合物来说不是不需的，但可以更好的控制结晶。”这说明析晶工艺不稳定，重现性差，产品质量不稳定。
CN201019026056.3专利中公开达沙替尼不含水的有机溶媒多晶型Ⅱ的特征及其制备方法，其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中一个或多个：5.7±0.2，11.5±0.2，,12.3±0.2，14.5±0.2，17.2±0.2，18.2±0.2，22.2±0.2，22.6±0.2，24.7±0.2，25.2±0.2,；DSC图谱显示有2个特征峰，在160-210℃有两个特征峰，在193℃左右有较大的吸热峰，第三个吸热峰即最大吸热峰在280-290℃之间。其制备方法为：达沙替尼加入二甲基亚砜溶液中，加热60-70℃搅拌溶解，加入丙酮的密闭体系环境中，让丙酮在室温至回流温度下挥发入达沙替尼的二甲基甲酰胺溶液中，历时数小时乃至数日后溶液中析出堆积状晶体后再静置数小时乃至数日，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，减压干燥，用五氧化二磷助干。
CN200910196987.8公开了达沙替尼3种溶剂化物晶型的特征及其制备方法：二氯甲烷溶剂合物晶型：其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.9±0.2，11.8±0.2，12.4±0.2，14.8±0.2，17.7±0.2，18.6±0.2，21.6±0.2，22.9±0.2，23.7±0.2，25.4±0.2；DSC图谱显示在80-160℃和285-287℃有特征吸热峰；TGA显示失重在14%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入二氯甲烷溶液中，升温回流2-3h，降至室温，过滤，滤饼自然风干。
异丙醚溶剂合物晶型：其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.9±0.2，11.9±0.2，15.0±0.2，16.6±0.2，21.5±0.2，22.9±0.2，24.0±0.2，24.5±0.2；DSC图谱显示在110-160℃和285-288℃有特征吸热峰；TGA显示失重在13%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入异丙醚溶液中，升温回流2-3h，降至室温，过滤，滤饼自然风干。
N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物晶型：其特征在于该晶型的粉末衍射图谱包括以下2θ值中4个或4个以上：5.5±0.2，5.9±0.2，12.4±0.2，14.8±0.2，16.5±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，24.8±0.2，25.4±0.2；DSC图谱显示在115-139℃和285-287℃有特征吸热峰；TGA显示失重在8.67%。其制备方法为：将达沙替尼粗品加入N，N—二甲基甲酰胺溶液中，升温回流0.5-1h，以每小时降10℃速度缓慢降温析晶，过滤，滤饼自然风干。
上述现有技术存在很多缺陷：（1）达沙替尼晶型稳定性较差；（2）制备方法使用有机溶剂自然风干时间较长；（3）大量溶剂自然风干对生产环境要求高，对操作人员危害大；（4）废渣不宜处理，存在安全隐患；（5）制备工艺操作较繁琐；（6）不适合产业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的达沙替尼多晶型药物以及制备方法
本发明提供一种新的达沙替尼多晶型药物，指定为Ⅲ型，达沙替尼多晶型物Ⅲ的特征在于，如说明书附图1所示，其粉末衍射图谱中2θ在6.2±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2和18.4±0.2处有衍射峰。特别是在6.2±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2、18.4±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2处有衍射峰。
本发明的新的达沙替尼多晶型药物，其粉末衍射图谱中2θ在6.2±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2、28.5±0.2、29.3±0.2、33.7±0.2、35.2±0.2处有衍射峰，其相对强度为：
本发明提供的Ⅲ型达沙替尼多晶型物DSC图谱中特征吸热峰约在283-287℃之间，特别是在285℃有吸热峰。本发明的DSC图谱见图2。
本发明同时提供了一种达沙替尼多晶型药物组合物，是由上述的新的达沙替尼多晶型药物和药用辅料制备而成的医学上可接受的任何剂型。
所述的组合物，优选剂型为片剂。
本发明同时提供了上述达沙替尼多晶型药物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温20-90℃条件下搅拌0.5-1h；
（2）加入不溶达沙替尼的有机溶剂B,搅拌2-20h；
（3）达沙替尼与有机溶剂A和不溶有机溶剂B的质量体积比为1：2-10：4-60；
（4）过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
本发明提供的制备方法优选方案为：
所述有机溶剂A为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；所述不溶达沙替尼的有机溶剂B为丙酮、乙酸乙酯、异丙醚；达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B质量体积比为1:3-10:6-60。
本发明提供的制备方法更优选方案为：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-70℃条件下搅拌0.5-1h，有机溶剂B选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；
（2）加入不溶达沙替尼的有机溶剂B，搅拌10-20h，不溶有机溶剂B选自丙酮、乙酸乙酯和异丙醚；
（3）达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B的质量体积比为1：8-10：50-60;
（4）过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
本发明提供的制备方法最优选方案为：
（1）将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-50℃条件下搅拌0.5-1h，有机溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；
（2）加入不溶达沙替尼的有机溶剂B，搅拌15-20h，不溶有机溶剂B选自丙酮、乙酸乙酯和异丙醚；
（3）达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B质量体积比为1：10：60;
（4）过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
本发明所得Ⅲ型达沙替尼纯度在99.5%以上。优选方案中所得Ⅲ型达沙替尼纯度为99.9%以上。本发明制备方法收率也大大高于现有技术。
无需多加指定的，本发明所述的达沙替尼与有机溶剂A和不溶有机溶剂B的质量体积比为本领域人员所熟知的比例单位，即达沙替尼的质量：有机溶剂A的体积：不溶有机溶剂B的体积（g：ml：ml）。有机溶剂A为可溶解达沙替尼的有机溶剂，不溶有机溶剂B为不溶解达沙替尼的有机溶剂。
本发明的提供的达沙替尼多晶型物Ⅲ的特性。
（1）性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。
（2）溶解性：参照中国药典2010年版二部凡例关于溶解性的测定
方法：取本品适量，分别加入各溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得。
结果见表1
表1溶解性试验结果
（3）稳定性
1、高温试验
取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃和40℃
放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表2-3。
表2高温60℃试验结果
表3高温40℃试验结果
2、高湿试验
取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在92.5%放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。
表4高湿92.5%试验结果
3、光照试验
取本品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置于装有日光灯的光照箱内，照度为4500Lx±500Lx，放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。
表5光照试验结果
4、加速试验
取本品，按上市包装置于40℃±2℃，75±5%条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，结果见表6。
表6加速试验结果
5、长期试验
取本品，按上市包装置于25℃±2℃，60±10%条件下放置6个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表7。
表7长期试验结果
试验结果表明：本发明的达沙替尼多晶型物Ⅲ在光照条件下有关物质略有增加，含量略有下降；高湿条件下水分略有增加；高温条件下较稳定
加速试验结果表明本发明的达沙替尼多晶型物Ⅲ理化性质较稳定
长期留样试验结果本发明的达沙替尼多晶型物Ⅲ晶型稳定，适宜长期保存。
制剂实验证明，本发明制备的Ⅲ型达沙替尼多晶型物具有较好的流动性和可压性，适合于制备片剂，有利于产业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、Ⅲ型达沙替尼制备工艺条件温和，操作简单，质量稳定可控，收率高，适合产业化生产。
2、本发明提供的Ⅲ型达沙替尼纯度可达99.9%以上，纯度高。
3、本发明提供的Ⅲ型达沙替尼化学稳定性好。
附图说明：
图1为达沙替尼Ⅲ型多晶型物的X-RD图
图2为达沙替尼Ⅲ型多晶型物的DSC图
图3为实施例1达沙替尼Ⅲ型多晶型物的HPLC图
图4为实施例10达沙替尼Ⅲ型多晶型物的HPLC图
具体实施方式
图1为制得的达沙替尼Ⅲ型多晶型物的X-RD图
图2为制得的达沙替尼Ⅲ型多晶型物的DSC图
图3为实施例1制得的达沙替尼Ⅲ型多晶型物的HPLC图
图4为实施例10制得的达沙替尼Ⅲ型多晶型物的HPLC图
实施例1
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将2.0g达沙替尼溶于20mL二甲基亚砜中，30℃搅拌1h，加入120mL丙酮,搅拌18h,抽滤，干燥得类白色固体1.7g，收率88.5%，纯度99.96%。
实施例2
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将3.0g达沙替尼溶于24mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃搅拌0.5h，加入48mL乙酸乙酯,搅拌10h,抽滤，干燥得类白色固体2.61g，收率87%，纯度99.78%。
实施例3
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将2.0g达沙替尼溶于4mLN,N-二甲基乙酰胺中，30℃搅拌0.5h，加入8mL乙酸乙酯,搅拌8h,抽滤，干燥得类白色固体1.76g，收率88%，纯度99.74%。
实施例4
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将5.0g达沙替尼溶于40mL二甲基亚砜中，50℃搅拌1h，加入200mL异丙醚,搅拌10h,抽滤，干燥得类白色固体4.43g，收率88.6%，纯度99.82%。
实施例5
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于30mL二甲基亚砜中，70℃搅拌0.5h，加入60mL乙酸乙酯,搅拌12h,抽滤，干燥得类白色固体8.74g，收率87.4%，纯度99.69%。
实施例6
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将5.0g达沙替尼溶于35mLN,N-二甲基甲酰胺中，40℃搅拌0.5h，加入140mL丙酮，搅拌8h,抽滤，干燥得类白色固体4.46g，89.2%，纯度99.75%。
实施例7
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将15.0g达沙替尼溶于120mLN,N-二甲基甲酰胺中，90℃搅拌0.5h，加入600mL异丙醚，搅拌15h,抽滤，干燥得类白色固体13.41g，89.3%，纯度99.81%。
实施例8
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于100mL二甲基亚砜中，60℃搅拌0.5h，加入500mL异丙醚，搅拌12h,抽滤，干燥得类白色固体8.89g，收率88.9%，纯度99.85%。
实施例9
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将20.0g达沙替尼溶于80mLN,N-二甲基乙酰胺中，30℃搅拌1h，加入160mL丙酮，搅拌18h,抽滤，干燥得类白色固体17.48g，收率87.4%，纯度99.89%。
实施例10
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将100g达沙替尼溶于100mL二甲基亚砜中，50℃搅拌05h，加入600mL乙酸乙酯，搅拌20h,抽滤，干燥得类白色固体8.85g，收率88.5%，纯度99.93%。
实施例11
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将2.0g达沙替尼溶于4mL二甲基亚砜中，20℃搅拌0.5h，加入120mL丙酮，搅拌2h,抽滤，干燥得类白色固体1.74g，收率87%，纯度99.65%。
实施例12
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于100mLN,N-二甲基乙酰胺中，90℃搅拌1h，加入40mL丙酮，搅拌20h,抽滤，干燥得类白色固体8.89g，收率88.9%，纯度99.77%。
实施例13
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将5.0g达沙替尼溶于15mL二甲基亚砜中，50℃搅拌0.5h，加入200mL异丙醚，搅拌15h,抽滤，干燥得类白色固体4.49g，收率89.8%，纯度99.83%。
实施例14
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于60mLN,N-二甲基甲酰胺中，50℃搅拌1h，加入80mL乙酸乙酯，搅拌5h,抽滤，干燥得类白色固体8.83g，收率88.3%，纯度99.81%。
实施例15
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，50℃搅拌1h，加入40mL乙酸乙酯，搅拌15h,抽滤，干燥得类白色固体8.83g，收率88.3%，纯度99.81%。
实施例16
Ⅲ型达沙替尼多晶型物的制备
将10.0g达沙替尼溶于80mLN,N-二甲基甲酰胺中，50℃搅拌1h，加入500mL乙酸乙酯，搅拌15h,抽滤，干燥得类白色固体8.83g，收率88.3%，纯度99.81%。
实施例17
制备方法：除硬脂酸镁以外的物料混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁分散均匀，混合颗粒直接压片，取20片测定片重和硬度，参照美国药典USP32休止角的测定方法，测定混合颗粒的休止角。
试验结果：
（1）混合颗粒流动性好，休止角为32°
（2）片重差异＜7.5%，符合要求
（3）硬度8-12kg/cm2
结果表明本发明制备的Ⅲ型达沙替尼多晶型物具有较好的流动性和可压性，适合于制备片剂。
以上实施例，仅以说明为目的，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种达沙替尼多晶型药物，指定为Ⅲ型，达沙替尼多晶型药物Ⅲ型的特征在于，
其粉末衍射图谱中2θ在6.2±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2、28.5±0.2、29.3±0.2、33.7±0.2、35.2±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的达沙替尼多晶型药物，其特征在于，DSC图谱中特征吸热峰在283-287℃之间。
3.根据权利要求2所述的达沙替尼多晶型药物，其特征在于，DSC图谱中在285℃有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的达沙替尼多晶型药物，其特征在于，其粉末衍射图谱中2θ在6.2±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2、28.5±0.2、29.3±0.2、33.7±0.2、35.2±0.2处有衍射峰，其相对强度为：
且DSC图谱中在285℃有吸热峰。
5.权利要求1-4中任一权利要求所述的达沙替尼多晶型药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温20-90℃条件下搅拌0.5-1h；所述有机溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；
(2)加入不溶达沙替尼的有机溶剂B,搅拌2-20h；所述不溶达沙替尼的有机溶剂B选自丙酮、乙酸乙酯、异丙醚；
(3)达沙替尼与有机溶剂A和不溶有机溶剂B的质量体积比以g：ml：ml计为1：2-10：4-60；
(4)过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B质量体积比以g：ml：ml计为1:3-10:6-60。
7.根据权利要求5所述的制备方法，包括如下步骤：
(1)将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-70℃条件下搅拌0.5-1h；
(2)加入不溶达沙替尼的有机溶剂B，搅拌10-20h；
(3)达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B的质量体积比以g：ml：ml计为1：8-10：50-60；
(4)过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
8.根据权利要求5所述的制备方法，包括如下步骤：
(1)将达沙替尼溶于有机溶剂A中，控温30-50℃条件下搅拌0.5-1h；
(2)加入不溶达沙替尼的有机溶剂B，搅拌15-20h；
(3)达沙替尼与有机溶剂A和不溶达沙替尼的有机溶剂B质量体积比以g：ml：ml计为1：10：60；
(4)过滤干燥,即可得Ⅲ型达沙替尼。
9.根据权利要求5-8中任一权利要求所述的的制备方法，其特征在于所得Ⅲ型达沙替尼纯度在99.5％以上。
10.根据权利要求9所述的的制备方法，其特征在于所得Ⅲ型达沙替尼纯度为99.9％以上。
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