ES2926628T3 - Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol - Google Patents

Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol Download PDF

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Michael Lange
Clemens Kuehn
Thomas Fuchss
David Maillard
Marcel Breuning
Marco Poma
Edoardo Burini
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Abstract

La presente invención se refiere a una forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-ilo)metanol, así como un método para fabricarlo, y composiciones farmacéuticas y usos de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de (S)-[2-doro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina de (SH2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenilH6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, así como a composiciones farmacéuticas y a usos médicos de la misma.
(S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, el compuesto representado a continuación, se da a conocer en el ejemplo 136 en el documento WO 2014/183850, como un miembro de una familia de arilquinazolinas que se ha encontrado que tienen propiedades farmacológicas valiosas.
Figure imgf000002_0001
(S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol es un inhibidor potente y selectivo de actividad de proteína cinasa dependiente de ADN (a Dn -PK) que se traduce en una potente inhibición de autofosforilación de ADN-PK en líneas de células cancerosas, lo cual se ha demostrado mediante datos tanto in vitro como in vivo. Por tanto, puede usarse, en particular, para la sensibilización de células cancerosas frente a agentes anticancerígenos y/o radiación ionizante.
El material genético humano en forma de ADN está constantemente sujeto a ataque por especies de oxígeno reactivo (ROS), que se forman principalmente como subproductos de metabolismo oxidativo. Las ROS pueden provocar daño en el ADN en forma de roturas monocatenarias. Pueden surgir roturas bicatenarias si se producen roturas monocatenarias previas en estrecha proximidad. Además, pueden provocarse roturas mono y bicatenarias si la bifurcación de replicación de ADN encuentra patrones de bases dañados. Además, influencias exógenas, tales como radiación ionizante (por ejemplo, radiación gamma o de partículas) y determinados medicamentos anticancerígenos (por ejemplo, bleomicina) pueden provocar roturas bicatenarias de ADn . Las DSB pueden producirse además como productos intermedios de recombinación somática, un proceso que es importante para la formación de un sistema inmunitario funcional de todos los vertebrados.
Si no se reparan las roturas bicatenarias de ADN o se reparan de manera incorrecta, pueden producirse mutaciones y/o aberraciones cromosómicas, que, por consiguiente, pueden dar como resultado la muerte celular. Con el fin de contrarrestar los graves peligros resultantes de roturas bicatenarias de ADN, las células eucariotas han desarrollado varios mecanismos para repararlas. Los eucariotas superiores usan de manera predominante la denominada unión de extremos no homólogos, en la que la proteína cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) adopta la función clave. La proteína cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una serina/treonina proteína cinasa que se activa junto con el ADN. Investigaciones bioquímicas han mostrado que la ADN-PK se activa de la manera más eficaz mediante la aparición de ADN-DSB. Las líneas celulares cuyos componentes de ADN-PK han mutado y no son funcionales han demostrado ser sensibles a la radiación (Smith y Jackson, 1999). Se considera que las DSB son el tipo más letal de daño del ADN si no se reparan. El documento WO 2014/183850 da a conocer que la preparación del compuesto 136, base libre de (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, se llevó a cabo de manera análoga a ejemplos anteriores e indica que la separación quiral se llevó a cabo mediante SFC (cromatografía de fluidos supercríticos), usando una determinada configuración quiral. Sin embargo, no se da a conocer ninguna forma sólida del enantiómero.
Un objetivo de la presente invención era desarrollar una forma de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol que tenga propiedades en estado sólido beneficiosas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol tal como se especifica en la reivindicación 1:
Figure imgf000003_0001
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende dicha forma cristalina, a (S)-[2-doro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino para su uso en el tratamiento de cáncer, o bien solo o bien en combinación con radioterapia y/o quimioterapia y al uso del compuesto cristalino en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica.
La presente invención se refiere además al uso de dicha forma cristalina en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo (PXRD) de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol amorfo (ejemplo comparativo),
la figura 2 muestra barridos de DSC de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol amorfo, A: flujo de calor reversible, B: flujo de calor no reversible (ejemplo comparativo),
la figura 3 muestra la isoterma de sorción de vapor de agua de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol amorfo (ejemplo comparativo),
la figura 4 muestra un difractograma de rayos X de polvo (PXRD) de la forma I de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol,
la figura 5 representa una ilustración esquemática de la estructura cristalina de la forma I,
la figura 6 muestra una barrido de DSC de la forma I,
la figura 7 representa un perfil de TGA de la forma I,
la figura 8 muestra la isoterma de sorción de vapor de agua de la forma I.
Descripción detallada de la invención
Tal como se explicó anteriormente, la síntesis de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol como tal se describe en el documento WO 2014/183850, la totalidad del cual se da a conocer como referencia en el presente documento.
En la solicitud no se da a conocer una forma en estado sólido del enantiómero. Si el enantiómero se liofiliza a partir de una disolución de acetonitrilo y agua, tal como se describe para la mezcla racémica a partir de la cual se separó el enantiómero, el enantiómero se obtiene en una forma amorfa, tal como se describirá en más detalle en el ejemplo comparativo 1.
Sin embargo, una forma sólida amorfa de este tipo de (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol muestra propiedades de partícula desfavorables. El material así obtenido es, por ejemplo, higroscópico, altamente voluminoso y con carga electrostática y, por tanto, está lejos de ser ideal en cuanto a un procesamiento adicional para dar una formulación sólida.
Ahora, la presente invención proporciona (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino. Más particularmente, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol. Se ha mostrado que dicha forma cristalina novedosa de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, que se caracteriza tal como se describe a continuación, presenta propiedades en estado sólido beneficiosas. Para facilidad de referencia, esta forma cristalina también puede denominarse “forma I” a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, la designación de un compuesto como “cristalino” abarcará compuestos cristalinos tanto puros como sustancialmente puros, abarcando un compuesto “cristalino sustancialmente puro” un compuesto que contiene menos del 25%, más preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10% y lo más preferiblemente menos del 5%, menos del 2,5% o menos del 1% de compuesto que no es cristalino o, en el contexto de una forma polimórfica particular, tiene una forma cristalina diferente, es decir un polimorfo diferente del compuesto.
Dicho de otro modo, la forma “cristalina” particular es pura en al menos el 75% con respecto a otras formas u otros polimorfos, es decir al menos el 75% del compuesto está presente en la forma polimórfica particular. Más preferiblemente, al menos el 80%, por ejemplo al menos el 90%, por ejemplo al menos el 95%, lo más preferiblemente al menos el 97,5%, por ejemplo al menos el 99% del compuesto está presente en la forma polimórfica particular, que es la forma I según la presente invención. Puede llevarse a cabo un análisis de fase cuantitativo según métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, farmacopea europea, 6a edición, capítulo 2.9.33, sección “Análisis de fase cuantitativo”).
Cualquier referencia en el presente documento a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol se refiere a la forma libre de la molécula tal como se representó anteriormente, en vez de una forma de sal.
Además, la presente invención proporciona (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3- il)metanol cristalino anhidro, respectivamente una forma cristalina anhidra del compuesto según la invención.
En particular, la presente invención se refiere a una forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos tres picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
Preferiblemente, la forma cristalina según la presente invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos cuatro picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13.0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
En realizaciones adicionales preferidas, la forma cristalina según la invención está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos seis picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10.1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
En realizaciones preferidas, la presente invención se refiere a una forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos tres picos at grados dos theta (° 20) seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta, en la que al menos uno de los picos se selecciona de 4,1, 5,2, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0 y 21,3 grados dos theta (° 20), cada pico ± 0,2 grados dos theta. En la figura 4 se representa un difractograma de rayos X de polvo de dicha “forma I”.
La forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol (forma I) puede estar caracterizada además por tener al menos cuatro, preferiblemente cinco o seis picos en un patrón de difracción de rayos X de polvo, a: 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20, en la que al menos uno de los picos se selecciona de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, y 21,3 ± 0,2° 20.
Por ejemplo, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 4,1 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 5,2 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 5,2 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 8,3 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 8,5 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 10,1 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 10,9 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6.1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15.0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22.4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 12,7 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20.5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Como alternativa, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 13,0 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6.1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15.0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. En una alternativa adicional, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico a 21,3 ± 0,2° 20, y al menos dos, preferiblemente tres o cuatro picos más seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 22,0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20. Dicho de otro modo, la forma I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene tres, cuatro o lo más preferiblemente cinco o seis picos seleccionados de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 6,1 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, 13,8 ± 0,2° 20, 14,7 ± 0,2° 20, 15,0 ± 0,2° 20, 18,6 ± 0,2° 20, 19,2 ± 0,2° 20, 20,0 ± 0,2° 20, 20,5 ± 0,2° 20, 20,8 ± 0,2° 20, 21,3 ± 0,2° 20, 22.0 ± 0,2° 20, 22,4 ± 0,2° 20, 22,8 ± 0,2° 20, 23,4 ± 0,2° 20, 24,4 ± 0,2° 20, de los cuales al menos dos picos, más preferiblemente tres picos o cuatro picos se seleccionan de 4,1 ± 0,2° 20, 5,2 ± 0,2° 20, 8,3 ± 0,2° 20, 8,5 ± 0,2° 20, 10,1 ± 0,2° 20, 10,9 ± 0,2° 20, 12,7 ± 0,2° 20, 13,0 ± 0,2° 20, y 21,3 ± 0,2° 20.
Preferiblemente, los picos que caracterizan a la forma I son tres o más de: 4,1 ± 0,1° 20, 5,2 ± 0,1° 20, 6,1 ± 0,1° 20, 8,3 ± 0,1° 20, 8,5 ± 0,1° 20, 10,1 ± 0,1° 20, 10,9 ± 0,1° 20, 12,7 ± 0,1° 20, 13,0 ± 0,1° 20, 13,8 ± 0,1° 20, 14,7 ± 0,1° 20, 15,0 ± 0,1° 20, 18,6 ± 0,1° 20, 19,2 ± 0,1° 20, 20,0 ± 0,1° 20, 20,5 ± 0,1° 20, 20,8 ± 0,1° 20, 21,3 ± 0,1° 20, 22,0 ± 0,1° 20, 22,4 ± 0,1° 20, 22,8 ± 0,1° 20, 23,4 ± 0,1° 20, 24,4 ± 0,1° 20, en los que al menos un pico, por ejemplo uno, dos o tres picos se seleccionan de 4,1 ± 0,1° 20, 5,2 ± 0,1° 20, 8,3 ± 0,1° 20, 8,5 ± 0,1° 20, 10,1 ± 0,1° 20, 10,9 ± 0,1° 20, 12,7 ± 0,1° 20, 13,0 ± 0,1° 20, 14,7 ± 0,1° 20, 19,2 ± 0,1° 20, y 21,3 ± 0,1° 2.
Los picos de patrón de difracción de rayos X de polvo a los que se hizo referencia anteriormente son los registrados basándose en radiación Cu-Krn (X= 1,54 A). Generalmente, pueden obtenerse patrones de difracción de rayos X de polvo mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica, tal como se describe en la farmacopea europea, 6a edición, capítulo 2.9.33. Más adelante se describirán detalles adicionales referentes al método de difracción de rayos X de polvo que se ha empleado en el registro de los picos de patrón de difracción de rayos X de polvo que forman la base para los valores anteriores. El término “pico” se usa en el presente documento según su significado establecido en la técnica y como sinónimo del término “máximo”.
En un aspecto adicional, la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol según la presente invención, en particular la “forma I” cristalina tal como se describió y caracterizó anteriormente, es anhidra.
Evidentemente, la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según la invención (forma I) puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente según la figura 4.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo representados en las figuras 1 y 4 se obtuvieron mediante técnicas convencionales tal como se describe en la farmacopea europea, 6a edición, capítulo 2.9.33, por ejemplo, tal como se expondrá a continuación con más detalles experimentales. Tal como entenderá el experto en la técnica, las intensidades relativas (intensidad I) en tales patrones de difracción pueden variar hasta un grado relativamente grande, por ejemplo hasta el 20 por ciento. Por tanto, un patrón de difracción será “sustancialmente conforme” con el de la figura 4 si hay un pico (dentro de un error experimental de aproximadamente ± 0,2° 20) en el ángulo de difracción indicado.
La siguiente tabla 1 expone una lista de picos de rayos X de la forma cristalina I:
Tabla 1: Lista de picos de rayos X de la forma cristalina I
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A modo de comparación, el “patrón” de difracción de rayos X de (SH2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol amorfo tal como se prepara según el ejemplo comparativo 1 se muestra en la figura 1. Tal como se espera para un material amorfo, solo muestra una amplia protuberancia de fondo, con la excepción de un pico a aproximadamente 5,5° 20, que es un artefacto en la medición.
Se indica además que el patrón de difracción de la forma cristalina I ilustra una red cristalina ordenada, tal como resulta evidente a partir de los picos pronunciados. Por tanto, cualquier pico seleccionado de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, y/o 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta, puede caracterizarse opcionalmente de manera individual como que tiene una anchura a media altura (FWHM) de menos de 0,2° 20.
La forma cristalina I cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P212121 con los parámetros de red cristalina a = 4,8 A, b = 27,5 A, c = 33,3 A y a=p=y=90°. La forma puede estar caracterizada además porque hay 8 unidades de fórmula por celda unitaria y el volumen de celda unitaria es de 4436 A3. La forma cristalina puede describirse adicionalmente mediante una densidad calculada de 1,44 g/cm3. Estos datos se generaron basándose en datos de una única estructura cristalina de rayos X usando un difractómetro Rigaku SuperNova, equipado con un detector de CCD usando radiación Cu-Ka a 200 K.
La estructura cristalina de la forma I se ilustra en la figura 5.
La forma cristalina del compuesto tiene propiedades en estado sólido favorables. En particular, carece de la naturaleza voluminosa y carga electrostática del material amorfo. También resulta ventajosa con respecto al comportamiento térmico y de captación de agua, tal como se explica en más detalle a continuación.
En cuanto al comportamiento térmico, la forma I no muestra ningún acontecimiento térmico antes de la fusión/descomposición por encima de 200°C, tal como resulta evidente a partir de los perfiles de DSC y de TGA tal como se representan en las figuras 6 y 7. En cambio, el material amorfo se descompone a 170°C (figura 2). Por tanto, el material cristalino se presta a un procesamiento adicional que implica altas temperaturas, tal como extrusión en estado fundido en caliente y granulación en estado fundido.
El comportamiento de sorción de vapor de agua solo muestra niveles de captación de agua muy pequeños <1% m/m en el intervalo de humedad relativa (hr) del 40-80% de hr. Por tanto, la forma I puede clasificarse según los criterios de la farmacopea europea (sección 5.11.) como no higroscópica. El nivel de captación de agua máx. (Arnmáx al 98% de hr) de la forma I es <1% m/m. La isoterma de sorción de vapor de agua (25°C) de la forma I se presenta en la figura 8. En cambio, el material amorfo muestra una captación de agua significativa (figura 3). Este comportamiento no higroscópico de la forma I resulta ventajoso tanto en caso de usar el material como material de partida, ya que se presta fácilmente al almacenamiento, así como usarlo “tal cual” en una forma de dosificación farmacéutica.
El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino según la presente invención, “forma I” cristalina, tiene características de solubilidad que hacen que también sea adecuado para medios intestinales biorrelevantes. El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino puede caracterizarse mediante uno o más de los siguientes:
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Se llevaron a cabo mediciones de solubilidad según el/los método(s) descrito(s) más adelante.
Se observa que la forma cristalina I anhidra es particularmente ventajosa no solo con respecto al material amorfo, sino también con respecto a otras formas cristalinas que pueden prepararse principalmente. Otras formas que pueden obtenerse incluyen, por ejemplo, una forma anhidra adicional, que cristaliza en el grupo espacial monoclínico C2 con los parámetros de red cristalina a = 29,26 A, b = 4,96 A, c = 19,2 A y a=y=90° y p=127,14°, y que puede estar caracterizada porque hay 4 unidades de fórmula por celda unitaria y el volumen de celda unitaria es de 2221 A3. Dicha forma puede obtenerse mediante cristalización por enfriamiento en 1,4-dioxano puro y es metaestable. Una forma cristalina adicional que puede obtenerse es un solvato de 1,4-dioxano, que puede prepararse mediante sorción de vapor orgánico que implica 1,4-dioxano/agua, y está caracterizada por un grupo espacial monoclínico C2 con los parámetros de red cristalina a = 28,67 A, b = 5,09 A, c = 20,86 A y a=y=90° y p=114,18°, y que está caracterizada además porque hay 4 unidades de fórmula por celda unitaria y el volumen de celda unitaria es de 2779 A3. Sin embargo, dicho solvato no es adecuado para fines farmacéuticos.
(S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino según la presente invención puede prepararse mediante un procedimiento que comprende
a) preparar una disolución transparente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol en un disolvente o una mezcla de disolventes, opcionalmente con calentamiento,
b) enfriar la disolución transparente,
c) separar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino a partir del disolvente o la mezcla de disolventes, y
d) secar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino.
El procedimiento anterior es un procedimiento adecuado para preparar una forma cristalina anhidra de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, forma I, es decir la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol tal como se caracterizó anteriormente. En particular, el procedimiento para preparar dicha forma cristalina (forma I) puede comprender:
a) preparar una disolución transparente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol en un disolvente o una mezcla de disolventes, opcionalmente con calentamiento,
b) enfriar la disolución a una tasa que es lo suficientemente baja como para permitir la formación de la forma cristalina,
c) separar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino a partir del disolvente o la mezcla de disolventes, y
d) secar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino para producir la forma I.
En dicho procedimiento, el disolvente o la mezcla de disolventes puede elegirse, por ejemplo, de metanol, etanol, 1-propanol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de dos o más de los mismos, y en particular mezclas de agua/1,4-dioxano, agua/piridina, metanol/tetrahidrofurano, metanol/cloroformo, metanol/N,N-dimetilformamida, metanol/piridina, 2-propanol/tetrahidrofurano, 2-propanol/piridina, acetona/1,4-dioxano, acetona/cloroformo, acetona/N,N-dimetilformamida y acetona/piridina.
Las mezclas de disolventes adecuadas específicas incluyen, en particular, por ejemplo, agua/1,4-dioxano (1:1 v:v), agua/piridina (1:0,4 v:v), metanol/tetrahidrofurano (1:0,4 v:v), metanol/cloroformo (1:0,2 v:v), metanol/N,N-dimetilformamida (1:0,3 v:v), metanol/piridina (1:02 v:v), 2-propanol/tetrahidrofurano (1:0,7 v:v), 2-propanol/piridina (1:0,4 v:v)), acetona/1,4-dioxano (1:0,6 v:v), acetona/cloroformo (1:1,2 v:v), acetona/N,N-dimetilformamida (1:0,2 v:v) y acetona/piridina (1:0,2 v:v). Debe entenderse que cualquier referencia a agua se refiere a agua destilada desionizada. La abreviatura v:v representa volumen por volumen, tal como resulta habitual en la técnica (m:m representa de manera correspondiente masa por masa).
Por ejemplo, la tasa de enfriamiento en la etapa b) puede ser de 1 K/min o menos, tal como 0,2 K/min o menos, por ejemplo 0,15 K/min o menos, tal como 0,05 K/min o menos.
La etapa a) del procedimiento se lleva a cabo preferiblemente con calentamiento, por ejemplo con calentamiento hasta 40°C o más, por ejemplo 45°C o más, más preferiblemente 50°C o más. Esto se aplica, en particular, a los disolventes y las mezclas de disolventes anteriormente mencionados. En el caso de una mezcla de etanol/agua, el calentamiento es preferiblemente hasta 70°C o más, por ejemplo 75°C o más, más preferiblemente 80°C o más.
La preparación de la disolución transparente puede incluir filtrar el disolvente o la mezcla de disolventes que contiene el (S)-[2-doro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol. Como alternativa, puede comprender concentrar la disolución, por ejemplo mediante evaporación.
La etapa b) del procedimiento puede implicar enfriar y agitar la disolución. El enfriamiento de la disolución puede ser, por ejemplo, hasta una temperatura de 25°C o menos, por ejemplo 20°C o menos, por ejemplo 15°C o menos, por ejemplo 10°C o menos o 5°C o menos.
La etapa de separación c) puede realizarse mediante filtración o centrifugación, por nombrar tan solo dos ejemplos.
El secado del compuesto cristalino según la etapa d) del procedimiento puede realizarse a presión reducida, tal como a vacío, por ejemplo, o bajo un gas inerte, tal como nitrógeno, en particular nitrógeno seco. Además, el secado puede realizarse a temperatura ambiente o a temperatura elevada, por ejemplo a al menos 40°C o más, por ejemplo 50°C o más, por ejemplo 60°C o más o 70°C o más. Las condiciones de secado se eligen generalmente dependiendo del disolvente/mezcla de disolventes usado en la preparación del material cristalino, tal como se mostrará adicionalmente a modo de ejemplo con referencia a las realizaciones a modo de ejemplo descritas en detalle a continuación.
Por consiguiente, la presente invención abarca (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol cristalino tal como se especifica en la reivindicación 1, obtenido según el procedimiento descrito anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino según la invención, opcional y preferiblemente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral. Las formas de dosificación farmacéuticas pueden comprender cualquier forma de dosificación en la que el material está contenido en la forma cristalina, incluyendo en particular formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, polvos, gránulos o pomadas o pulverizaciones. Normalmente, las formas de dosificación farmacéuticas comprenden uno o más excipientes.
En un aspecto, la forma de dosificación farmacéutica es un comprimido y comprende el compuesto cristalino, forma I, así como uno o más excipientes seleccionados, por ejemplo, de: a) una carga, b) un aglutinante, c) un humectante, d) un agente disgregante, e) un agente de absorción capilar, f) un formador de matriz y g) un lubricante. En la técnica se conocen excipientes adecuados.
La presente invención se refiere además al uso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol cristalino según la invención, forma I, en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica, en el que la preparación puede implicar disolver o dispersar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino en un polímero en fusión o fundido.
Por consiguiente, la invención se refiere además a usar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino según la invención, forma I, en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica, que implica la granulación en estado fundido o extrusión en estado fundido en caliente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y un polímero para producir una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol.
La invención se refiere además a un método de preparación de una formulación farmacéutica que comprende (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que comprende una etapa de usar la forma I del mismo para la granulación en estado fundido o extrusión en estado fundido en caliente en combinación con un polímero para producir una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además al (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino según la invención, forma I, preferiblemente en forma de una forma de dosificación farmacéutica tal como se mencionó anteriormente, para su uso en el tratamiento de cáncer.
En algunas realizaciones, el tratamiento de cáncer comprende además al menos una de radioterapia y quimioterapia. Por ejemplo, el compuesto cristalino, forma I, según la invención, puede usarse ventajosamente en combinación con radioterapia. En otras realizaciones, el tratamiento de cáncer comprende además quimioterapia, es decir la administración de al menos otro agente anticancerígeno. Por ejemplo, el otro agente anticancerígeno puede seleccionarse de cisplatino y carboplatino. En realizaciones todavía adicionales, el tratamiento de cáncer comprende tanto radioterapia como quimioterapia, por ejemplo administración de cisplatino o carboplatino y radioterapia.
MÉTODOS ANALÍTICOS:
- Se obtuvieron difracciones de rayos X de polvo (XRPD) mediante técnicas convencionales tal como se describe en la farmacopea europea, 7a edición, capítulo 2.9.33 (radiación Cu-Kai, X = 1,5406 A, difractómetro de transmisión Stoe StadiP 611 KL, temperatura ambiental); y en particular:
■ Para la forma amorfa: la medición de XRPD se realizó en geometría de transmisión con radiación Cu-Kai en un difractómetro Stoe StadiP 611 equipado con detector con tira de Si MythenIK (PSD). Se prepararon aproximadamente 5­ 20 mg de la muestra en un portamuestras de placa de 96 pocillos combinatoria que comprende una lámina de Kapton® principalmente amorfa en el fondo de los pocillos. Se llevó a cabo la medición estableciendo los siguientes parámetros:
■ intervalo angular: -36° - 36° 20 reducido a 0 - 36° 20
■ resolución angular: 0,03° 20
■ etapa de PSD con: 4° 20
■ tiempo de medición: 30 s / etapa de PSD
■ ajustes de generador: 40 mA, 40 kV
■ Para la forma cristalina I: la medición se realizó en geometría de transmisión con radiación Cu-Ka1 en un difractómetro Stoe StadiP 611 equipado con detector con tira de Si Mythen1K (PSD). Se prepararon aproximadamente 10-100 mg de la muestra entre películas amorfas. Se llevó a cabo la medición estableciendo los siguientes parámetros:
■ intervalo angular: 1° - 41° 20
■ resolución angular: 0,015° 20
■ etapa de PSD con: 0,49° 20
■ tiempo de medición: 15 s / PSD-etapa
■ ajustes de generador: 40 mA, 40 kV
- DSC:
■ Para la forma amorfa:
Se adquirió DSC de temperatura modulada (TOPEM®) en un sistema de calorimetría diferencial de barrido con flujo de calor de Mettler-Toledo DSC 1.
Se pesó con precisión una cantidad de aproximadamente 0,5 mg de muestra en una bandeja de aluminio de 40 |il que se cerró herméticamente mediante una tapa. Se llevó a cabo el barrido desde 0°C hasta 250°C con una tasa de calentamiento lineal de 2 K/min, solapada por un programa de temperatura modulado por pulso no lineal con una altura de pulso de ± 0,5 K y una anchura de pulso estocástico de desde 15 s (mín.) hasta 45 s (máx.). Se usó gas de purga de nitrógeno a 50 ml/min.
■ Para la forma cristalina I:
Se adquirió una medición de DSC en un sistema de calorimetría diferencial de barrido con flujo de calor de Mettler-Toledo DSC 821e. Se pesó con precisión una cantidad de aproximadamente 1-5 mg de muestra en una bandeja de aluminio de 40 |il con tapa perforada. Se llevó a cabo el barrido desde 25°C hasta 350°C con una tasa de calentamiento lineal de 5 K/min y un gas de purga de nitrógeno a 50 ml/min.
- TGA:
Se investigó la muestra en un analizador termogravimétrico de Mettler-Toledo TGA 851 con inyector automático, usando una atmósfera de gas inerte de nitrógeno (flujo de 50 ml/min). Se pesó con precisión una cantidad de aproximadamente 5-20 mg de muestra en una bandeja de aluminio de 100 |il y se cerró herméticamente mediante tapas de aluminio. Justo antes de la inserción en el horno, se perforó la tapa mediante una aguja del sistema de inyector automático. Se llevaron a cabo barridos desde 25°C hasta 350°C a 5 K/min. Se sometió el resultado a corrección de línea base con un blanco realizado a partir de una bandeja de aluminio de 100 |il del mismo tipo, usando el perfil de temperatura idéntico.
- Isoterma de sorción de vapor de agua:
Se pesó con precisión una cantidad de aproximadamente 1-40 mg de muestra en una bandeja de Al de 100 |il y se colgó en la posición de muestra del instrumento de DVS con microbalanza e incubadora (DVS-Intrinsic; Surface Measurement Systems, SMS). se usó una velocidad de flujo de nitrógeno global de 200 ml/min (en combinación con una corriente seca y húmeda) para la humidificación controlada. Se adquirió una isoterma de sorción de vapor de agua a 25°C, usando los siguientes ciclos de desorción-sorción-desorción:
- desorción inicial: del 40% de hr al 0% de hr (etapas del 10% de hr)
- sorción: del 0% de hr al 98% de hr (etapas del 10% de hr y una etapa final del 8% de hr)
del 98% de hr al 0% de hr (con una etapa inicial del 8% de hr y etapas consecutivas del 10% - segunda desorción:
de hr)
(hr representa humedad relativa)
Para todas las etapas de hr, se usó una condición de equilibrio de dm/dt <0,0005% en peso/min, con un tiempo de etapa de hr mínimo de 10 minutos y un tiempo de etapa de hr máximo (tiempo límite) de 360 minutos.
Según la farmacopea europea, la higroscopicidad de polvos de API sólidos se clasifica basándose en la captación de agua al 80% de hr (en comparación con la captación de agua en condiciones ambientales). Suponiendo que puede considerarse que el 40% de hr es el nivel de hr más bajo que va a esperarse para condiciones ambientales, pueden definirse los siguientes niveles de umbral:
- dm (80% de hr - 40% de hr) < 0,2% en peso: no higroscópico
- 0,2% en peso < dm (80% de hr - 40% de hr) < 2,0% en peso: ligeramente higroscópico
- 2,0% en peso < dm (80% de hr - 40% de hr) < 15,0% en peso: higroscópico
- 15,0% en peso < dm (80% de hr - 40% de hr): muy higroscópico
- Mediciones de solubilidad:
Medios de prueba:
SGF (líquido gástrico simulado sin pepsina) pH 1,2:
Se colocaron 2,0 g de cloruro de sodio en un matraz aforado de 1 l y se disolvieron en aproximadamente 500 ml de agua. Se añadieron 80 ml de disolución de ácido clorhídrico 1 M y se enrasó el volumen hasta 1 l.
La disolución de SGF resultante contiene: cloruro de sodio 34,2 mM
FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayunas) pH 6,5:
Se disolvieron 0,224 g de polvo de SIF (obtenido de biorelevant.com) en tampón de FaSSIF en un matraz aforado de 100 ml y se enrasó hasta el volumen. Se dejó equilibrar el medio FaSSIF durante 2 h a temperatura ambiente ambiental y se usó dentro del plazo de 48 h desde la preparación. El tampón de FaSSIF puede prepararse disolviendo 0,42 g de gránulos de NaOH, 3,44 g de fosfato de sodio monobásico anhidro y 6,19 g de cloruro de sodio en aproximadamente 0,9 l de agua purificada, ajustando el pH a 6,5 con NaOH 1 N o HCI 1 N y enrasando el volumen hasta 1 l.
El FaSSIF resultante contiene: taurocolato de sodio 3 mM; lecitina 0,75 mM; cloruro de sodio 105,9 mM; fosfato de sodio monobásico 28,4 mM e hidróxido de sodio 8,7 mM.
FeSSIF (líquido intestinal simulado con alimentación) pH 5,0:
Se disolvieron 1,12 g de polvo de SIF (biorelevant.com) en tampón de FeSSIF en un matraz aforado de 100 ml y se enrasó hasta el volumen. Se usó dentro del plazo de 48 h desde la preparación. El tampón de FeSSIF puede prepararse disolviendo 4,04 g de gránulos de NaOH, 8,65 g de ácido acético glacial y 11,87 g cloruro de sodio en aproximadamente 0,9 l de agua purificada, ajustando el pH a 6,5 con NaOH 1 N o HCl 1 N y enrasando el volumen hasta 1 l.
El FeSSIF resultante contiene: taurocolato de sodio 15 mM; lecitina 3,75 mM; cloruro de sodio 203,2 mM; hidróxido de sodio 101,0 mM y ácido acético 144,1 mM.
Mediciones de solubilidad: se pesó una cantidad en exceso de sustancia en viales de Whatman Uniprep®, a los que se añadió 1 ml de medio de prueba. Se agitó la suspensión durante 24 h a 450 rpm (revoluciones por minuto) a 37°C. Se midió el pH a 1 h, 6 h y 24 h y se comprobaron los viales para detectar compuesto sin disolver. Se ajustó el pH del medio siempre que fue necesario. Después de 24 h, se filtraron las disoluciones a través de filtro de membrana de PTFE de 0,2 |im y se analizaron los filtrados usando HPLC después de diluciones adecuadas.
HPLC:
Aparato: Agilent 1100
Columna: Chromolith® Performance RP-18e100-3mm, art. 1.52001 (h) Longitud de onda: 282 nm
Volumen de inyección: 5 |il
Horno de columna: 37°C
Inyector automático: 37°C
Eluyente A para HPLC: Ácido fórmico:agua ultrapura (1:999; v/v)
Eluyente B para HPLC: Ácido fórmico acetonitrilo (1:999; v/v)
Figure imgf000011_0001
- 1H-RMN:
Las mediciones de RMN se realizaron en un espectrómetro Bruker AV500 equipado con una cabeza de sonda con refrigeración criogénica TCI.
Se disolvieron aproximadamente 5-20 mg de la muestra en 0,7 ml de DMSO-d6. Los experimentos de 1H-RMN se realizaron a una frecuencia de resonancia de protón de 500 MHz y a 303 Kelvin.
Ahora se describirá la invención con respecto a realizaciones a modo de ejemplo de la presente invención y un ejemplo comparativo. Tal como se usa en el presente documento, “sustancia” o “compuesto” se refiere a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol.
EJEMPLO COMPARATIVO 1: Preparación de material amorfo mediante liofilización
Se disolvieron 14 mg de sustancia en 90 ml de acetonitrilo / agua, 1:3 (v/v) a TA. Se filtró la disolución obtenida a través de un filtro de jeringa de 0,45 |im en un matraz de fondo redondo de 250 ml para eliminar partículas extrañas. Se enfrió bruscamente la disolución transparente mediante inmersión en nitrógeno líquido. Se retiró completamente la mezcla de disolventes congelada mediante liofilización a vacío (aproximadamente 0,04 mbar).
EJEMPLO 1:
Se añadieron 4,7 kg de sustancia en bruto a una disolución con agitación de etanol / agua, 9:1 (v/v) a reflujo (TI = 78°C) hasta que se obtuvo una disolución transparente (108,1 litros). Después de eso, se estableció una rampa de temperatura desde 80°C hasta 10°C a lo largo de 8 horas (aproximadamente 0,146 K/min). Se agitó el cristalizado obtenido durante la noche a 10°C. Se realizó la separación sólido/líquido mediante filtración y se secó el material sólido a vacío a 70°C.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,12 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 6,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 - 3,69 (m, 4H), 3,48 - 3,39 (m, 4H)
EJEMPLO 2:
Se disolvieron 480 g de sustancia en 6 l de diclorometano / metanol, 5:1, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio. Se recristalizó el residuo en 3 l de acetona. Se suspendió el material sólido obtenido en 4 l de acetona y se agitó 1 h a 50°C. T ras enfriarse hasta 25°C se filtró el material sólido amarillo y se secó durante 24 h a 40°C en el secador de compartimento a vacío.
EJEMPLO 3:
Se disolvieron o suspendieron aproximadamente 20 mg de sustancia en varios disolventes (véase la tabla 2 a continuación) a 50°C. Se filtraron las disoluciones/suspensiones a través de filtros de jeringa de 0,2 |im. Se enfriaron las disoluciones transparentes obtenidas hasta 5°C con una rampa de aproximadamente 0,05 K/min. Mientras se enfriaban, se agitaron las disoluciones con barras de agitación recubiertas con PTFE mediante un agitador magnético. Se realizaron las separaciones sólido/líquido de las suspensiones obtenidas mediante centrifugación y se secaron los materiales sólidos durante la noche a temperatura ambiente con un flujo de nitrógeno seco. Los disolventes usados en estos experimentos se resumen en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2:
Disolvente/mezcla de disolventes Volumen [ml]
Metanol 4
Etanol 4
1-Propanol 4
Acetona 4
Metil etil cetona 4
Metil isobutil cetona 4
Acetato de etilo 4
Tetrahidrofurano 1
Acetonitrilo 4
H2O / 1,4-dioxano, 1:1 (v:v) 2
H2O/piridina, 1 : 0,4 (v:v) 1,4
Metanol / tetrahidrofurano, 1:0,4 (v:v) 1,4
Metanol / cloroformo, 1:0,2 (v:v) 1,2 Metanol / N,N-dimetilformamida, 1:0,3 (v:v) 1,3 Metanol / piridina, 1:0,2 (v:v) 1,2 2-Propanol / tetrahidrofurano, 1:0,7 (v:v) 1,7 2-Propanol / N,N-dimetilformamida, 1:0,5 (v:v) 1,5 2-Propanol / piridina, 1:0,4 (v:v) 1,4 Acetona / 1,4-dioxano, 1:0,6 (v:v) 1,6 Acetona / tetrahidrofurano, 1:0,7 (v:v) 1,7 Acetona / cloroformo, 1:1,2 (v:v) 2,2 Acetona / N,N-dimetilformamida, 1:0,2 (v:v) 1,2 Acetona / piridina, 1:0,2 (v:v)_________________
2-Propanol / N,N-dimetilformamida, 1:0,5 (v:v) 1,5 2-Propanol / piridina, 1:0,4 (v:v) 1,4 Acetona / 1,4-dioxano, 1:0,6 (v:v) 1,6 Acetona / tetrahidrofurano, 1:0,7 (v:v) 1,7 Acetona / cloroformo, 1:1,2 (v:v) 2,2 Acetona / N,N-dimetilformamida, 1:0,2 (v:v) 1,2 Acetona / piridina, 1:0,2 (v:v)_________________

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Forma cristalina de (S)-[2-doro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos tres picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
2. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según la reivindicación 1, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos cuatro picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20.8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
3. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según la reivindicación 1 o 2, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos seis picos a grados dos theta seleccionados de 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20.8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
4. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un anhidrato.
5. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una solubilidad en SGF a un pH de 1,2 de más de 850 |ig/ml.
6. Formulación farmacéutica que comprende la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Uso de la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la preparación de la forma de dosificación farmacéutica implica disolver o dispersar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol cristalino en un polímero en fusión o fundido.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la preparación de la forma de dosificación farmacéutica implica extrusión en estado fundido en caliente o granulación en estado fundido en caliente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol y un polímero para producir una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol en el polímero.
10. Método de preparación de una formulación farmacéutica que comprende (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol, que comprende una etapa de usar la forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la granulación en estado fundido en caliente o extrusión en estado fundido en caliente en combinación con un polímero para producir una dispersión sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol en el polímero.
11. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de cáncer.
12. Forma cristalina de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)metanol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de cáncer en combinación con al menos una de radioterapia y quimioterapia.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
CN114072396B (zh) * 2019-06-27 2024-02-02 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物
WO2022143671A1 (zh) * 2020-12-28 2022-07-07 南京明德新药研发有限公司 吗啉取代的苯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007269716A (ja) * 2006-03-31 2007-10-18 Sato Pharmaceutical Co Ltd 塩酸セチリジン含有粒子
WO2008068615A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Pfizer Inc. Crystalline forms of ( 3 s ) -3- [n- (n' - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrafluoro phenoxy) -4-0x0penta noic acid
US8951570B2 (en) * 2007-04-26 2015-02-10 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2015071394A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Dsm Ip Assets B.V. Formulation of sparingly soluble compounds by hot-melt extrusion
WO2018178133A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Solid form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)methanol

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