ES2956036T3 - Forma sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il) cristalino desordenado anhidro. metanol, así como un método para elaborarlo, y composiciones farmacéuticas y usos médicos del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma sólida de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, así como un método para producir el mismo, y composiciones farmacéuticas y usos médicos del mismo.
(S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, el compuesto representado a continuación, se describe como ejemplo 136 en WO 2014/183850, como un miembro de una familia de arilquinazolinas que se ha encontrado que tiene propiedades farmacológicas valiosas.
(S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) que se traduce en potente inhibición de autofosforilación de DNA-PK en las líneas de células de cáncer, lo cual se ha demostrado tanto por datos in vitro así como in vivo. Por consiguiente, se puede usar, en particular, para la sensibilización de las células de cáncer a los agentes anti cáncer y/o a la radiación ionizante.
El material genético humano en la forma de ADN se somete constantemente a ataque por especies reactivas de oxígeno (ROS), que se forman principalmente como subproductos del metabolismo oxidativo. Las ROS son capaces de provocar daño al ADN en la forma de roturas de hebra individual. Las roturas de doble hebra pueden surgir si las roturas de hebra individual anteriores se presentan en proximidad cercana. Además, se pueden producir roturas de una o dos hebras si la horquilla de replicación del ADN encuentra patrones de base dañados. Además, las influencias exógenas, tal como las radiaciones ionizantes (por ejemplo, radiación gamma o de partículas) y ciertos medicamentos anti-cáncer (por ejemplo, bleomicina) son capaces de provocar roturas de doble hebra de ADN. Además, las DSB se pueden presentar como intermediarios de la recombinación somática, un proceso que es importante para la formación de un sistema inmunitario funcional de todos los vertebrados.
Si las roturas de doble hebra de ADN no se reparan o se reparan de manera incorrecta, se pueden presentar mutaciones y/o aberraciones de cromosomas, lo cual puede dar por resultado la muerte celular. A fin de contrarrestar los graves peligros que resultan de las roturas de doble hebra de ADN, las células eucariotas han desarrollado varios mecanismos para repararlas. Las eucariotas superiores usan predominantemente la llamada unión final no homóloga, en la cual la proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) adopta la función clave. La proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) es una proteína cinasa serina/treonina que se activa en conjunto con el ADN. Las investigaciones bioquímicas han mostrado que la DNA-PK se activa más efectivamente por la presentación de DNA-DSB. Las líneas celulares cuyos componentes de DNA-PK han mutado y no son funcionales han demostrado ser sensibles a la radiación (Smith y Jackson, 1999). DSB se consideran el tipo más letal de daño al ADN si se dejan sin reparar.
WO 2014/183850 describe que la preparación del compuesto 136, base libre de (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, se llevó a cabo en analogía a ejemplos anteriores e indica que la separación quiral se llevó a cabo por SFC (Cromatografía de Fluidos Supercríticos), usando una cierta configuración quiral. Sin embargo, no se describe ninguna forma sólida del enantiómero.
Fue un objeto de la presente invención desarrollar una forma sólida de (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol que sería adecuada para uso en una formulación farmacéutica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a (S)-2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, como se indica en las reivindicaciones adjuntas, es decir, a un (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos dos picos a grados dos theta seleccionados
de 3,9, 5,1, 6,1,8,4, 10,7, 12,7, 14,6 y 22,8, cada uno de ± 0,3 grados dos theta,
en donde cada uno de los al menos dos picos se caracteriza por tener un ancho completo a la mitad del máximo (FWHM) de igual a o mayor que 0,2 grados dos theta.
La presente invención además se refiere a un método para preparar (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo a la invención, a una composición farmacéutica que comprende el mismo, y a su uso en el tratamiento de cáncer, ya sea solo o en combinación con radioterapia y/o quimioterapia.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
La figura 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) adicional de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilquinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
La figura 3 muestra un barrido de DSC de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
La figura 4 muestra un perfil de TGA de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
Descripción detallada de la invención
Como se explica anteriormente, la síntesis de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolina-4-ilquinazolina-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazina-3-il)-metanol como tal se describe en WO 2014/183850. Una forma de estado sólido del enantiómero no se describe en la solicitud.
La presente invención proporciona (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, el cual tiene propiedades muy favorables.
Cualquier referencia en la presente a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol se refiere a la forma libre de la molécula como se representa anteriormente, en lugar de una forma de sal. Se representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro en la figura 1. Como es evidente a partir de la figura 1, los picos del patrón de PXRD se amplían significativamente en comparación a una forma cristalina ordenada regular. Esto se hace hipótesis como que es debido a la ausencia de una estricta periodicidad cristalina de largo alcance.
Por consiguiente, el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro se puede caracterizar como que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con la figura 1.
Como resultado del desorden en la estructura cristalina, las ubicaciones de picos y las formas varían más que en el caso de las formas cristalinas ordenadas. Esto se ilustra por el PXRD ilustrado en la figura 2.
Como es evidente a partir de las figuras 1 y 2, los picos ampliados se presentan en uno o más de:
Tabla 1 Li i r X l f rm ri lin nhi r r n
La presente invención proporciona (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, el cual se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos dos picos en grados dos theta seleccionados de 3,9, 5,1,6,1,8,4, 10,7, 12,7, 14,6, y 22,8, cada uno ± 0,3 grados dos theta (preferentemente cada uno ± 0,2 grados dos theta), en donde cada pico de los por lo menos dos picos se caracteriza por tener un ancho total a la mitad del máximo (FWHM) de igual a, o mayor que 0,2 grados dos theta. El patrón de difracción de rayos X en polvo también puede tener tres, cuatro, cinco o seis picos a grados dos theta seleccionados de 3,9, 5,1, 6,1, 8,4, 10,7, 12,7, 14,6, y 22,8, cada uno ± 0,3 grados dos theta (preferentemente cada uno ± 0,2 grados dos theta). La forma cristalina anhidra desordenada se puede caracterizar además porque el patrón de difracción de rayos X en polvo tiene al menos un pico adicional, por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o más picos adicionales a grados dos theta seleccionados de 3,1, 9,9, 13,5, 16,0, 16,5, 18,0, 19,0, 20,9, 21,9, 22,8, 24,0, 24,9, y 25,4 cada uno ± 0,3, preferentemente ± 0,2 grados dos theta.
El diagrama de difracción de rayos X en polvo referido anteriormente se registró usando radiación de Cu-Ka1 (A = 1,54Á). En general, los patrones de difracción de rayos X en polvo se pueden obtener por técnicas estándar conocidas en la técnica, tal como se describe en el capítulo 2.9.33 de la 6a edición de la Farmacopea Europea. A continuación se describirán detalles adicionales con respecto al método de difracción de rayos X en polvo que se ha empleado en el registro de los picos de patrón de difracción de rayos X en polvo que forman la base para los valores anteriores.
El término "pico" se usa en la presente de acuerdo con su significado establecido en la técnica y de manera sinónima con el término "máximo". Como se entenderá por la persona experta en la técnica, las intensidades relativas (intensidad I) en estos patrones de difracción pueden variar a un grado relativamente grande, por ejemplo hasta 20 por ciento. Un patrón de difracción estaría "sustancialmente de acuerdo" con ese en las figuras 1 o 2, si un pico está dentro de un error experimental de aproximadamente ± 0,3, preferentemente ± 0,2 °20 en el ángulo de difracción indicado.
La forma cristalina anhidra desordenada es una variedad fuertemente desordenada de la forma cristalina I, que se describe en una solicitud de patente pendiente y que se cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P212121 con los parámetros de red a = 4,8 Á, b = 27,5 Á, c = 33,3 y a=^=y=90°. La forma cristalina I se puede caracterizar además porque hay 8 unidades de fórmula por celda de unidad y el volumen de celda de unidad es de 4436 Á3, y la densidad calculada es de 1,44 g/cm3. Estos datos se generaron con base en los datos de estructura de rayos X de cristal individual usando un difractómetro Rigaku SuperNova, equipado con un detector de CCD que usa radiación de Cu-Ka a 200 K.
Por consiguiente, el difractograma de XRPD resulta de la ampliación de picos que caracterizan el espectro de la forma cristalina ordenada, más allá de un ancho completo a la mitad del máximo (FWHM) de igual a, o mayor que 0,2 grados dos theta, cuyo difractograma tiene picos agudos a 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19.2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, cada uno ± 0,2°20: Los picos que parecerían particularmente adecuados para distinguir la forma cristalina de otras formas cristalinas se pueden ver en uno o más de los picos de 4,1, 5.2, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0 y 21,3 °20, cada uno ± 0,2 °20.
En términos de comportamiento térmico, además la pequeña pérdida de peso de < 0,5 % m/m hasta 100 °C, la forma cristalina anhidra desordenada de acuerdo con la presente invención no muestra ningún evento térmico antes de la
fusión/descomposición por encima de 150°C, como es evidente a partir del barrido de DSC y perfil de TGA como se representa en las figuras 3 y 4. La forma cristalina anhidra desordenada exhibe alta estabilidad química y física en investigaciones de estabilidad de DS (sustancia de fármaco) a largo plazo hasta 40°C / 75% de humedad relativa. El (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con la presente invención, también tiene características de solubilidad que lo vuelven adecuado para medios intestinales biorrelevantes. Se puede caracterizar por uno o más de lo siguiente:
Las mediciones de solubilidad se llevaron a cabo de acuerdo con el método descrito posteriormente.
Se debe observar que la solubilidad de la forma anhidra desordenada es significativamente mejor que esa del compuesto cristalino ordenado anhidro mencionado anteriormente. Por ejemplo, a pH 1,2, tiene más del doble de la solubilidad de la forma cristalina.
Una ventaja adicional de la forma desordenada anhidra de acuerdo con la presente invención es que tiene factibilidad de fabricación buena y consistente en escala grande. Esto distingue la forma de acuerdo con la presente invención del estado amorfo, por ejemplo, que estaría disponible a través de liofilización del enantiómero obtenido como se describe en WO 2014/183850 a partir de acetonitrilo y agua.
La presente invención además se refiere a un proceso para preparar (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, que comprende precipitación de antisolvente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol.
El proceso para preparar la forma cristalina desordenada anhidra comprende
a) preparar una solución clara de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol en un solvente o mezcla de solvente, opcionalmente con calentamiento,
b) combinar la solución clara con un antisolvente tal como para generar una suspensión de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol en mezcla de solvente/antisolvente,
c) separar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de la mezcla de solvente/antisolvente, y
d) secar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
Los solventes o mezclas de solventes adecuados incluyen, por ejemplo, DMSO (dimetilsulfóxido), diclorometano, metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y mezclas de dos o más de los mismos, tal como diclorometano/metanol, por citar sólo unos pocos ejemplos.
Los antisolventes adecuados incluyen, por ejemplo, acetona, n-heptano y agua.
Cualquier referencia al agua se va a entender como que se refiere a agua destilada desionizada.
Los sistemas de solvente/antisolvente adecuados para uso en el proceso de acuerdo con la presente invención incluyen: diclorometano y n-heptano; metanol y agua; 1,4-dioxano y agua; tetrahidrofurano y n-heptano.
La preparación de la solución clara puede incluir filtrar el solvente o mezcla de solvente que contiene el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol. En la alternativa o además, puede comprender concentrar la solución, por ejemplo, por medio de evaporación.
El paso de separación c) se puede efectuar por filtración o centrifugación, a manera de ejemplo.
El secado del compuesto cristalino de acuerdo con el paso d) del proceso puede ser bajo vacío, o bajo presión reducida, por ejemplo, o bajo gas inerte, tal como nitrógeno, en particular, nitrógeno seco. Además, el secado puede ser a temperatura ambiente o a temperatura elevada, por ejemplo, a por lo menos 40 °C o más, por ejemplo 50 °C o más, por ejemplo 60 °C o más, o 70 °C o más. Las condiciones de secado se eligen dependiendo del solvente/mezcla de solvente
usada en la preparación del material cristalino, como se ejemplificará adicionalmente con referencia a las realizaciones de ejemplo descritas en detalle a continuación.
Por consiguiente, la presente invención además se refiere a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, el cual es obtenible por la preparación de antisolvente, en particular usando un sistema de solvente/antisolvente como se menciona anteriormente, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, de manera opcional y preferentemente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral. Las formas de dosificación farmacéutica pueden comprender cualquier forma de dosificación en donde el material se contiene en su forma cristalina anhidra desordenada, incluyendo en particular, las formas de dosificación farmacéutica sólida, tal como cápsulas, tabletas, grageas, píldoras, polvos, gránulos o ungüentos o aerosoles. Habitualmente, la forma de dosificación farmacéutica comprende uno o más excipientes.
En un aspecto, la forma de dosificación farmacéutica es una tableta y comprende el compuesto cristalino desordenado anhidro, así como uno o más excipientes seleccionados, por ejemplo, de: a) un agente de relleno, b) un aglutinante, c) un humectante, d) un agente desintegrante, e) un agente con efecto de mecha, f) un formador de matriz, y g) un lubricante.
La presente invención además se refiere al uso de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, o una forma de dosificación farmacéutica que comprende el mismo, para uso en el tratamiento de cáncer.
En algunas realizaciones, el tratamiento de cáncer comprende además al menos una de radioterapia y quimioterapia. Por ejemplo, el compuesto cristalino desordenado anhidro puede ser para el uso en el tratamiento de cáncer en combinación con la radioterapia. Un ejemplo de evidencia para la eficacia terapéutica proporcionada por (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol en combinación con radioterapia se establece en el ejemplo 5. En otras realizaciones del compuesto cristalino desordenado anhidro para el uso en el tratamiento del cáncer, el tratamiento de cáncer comprende además la quimioterapia, es decir, la administración de al menos otro agente anti cáncer. Por ejemplo, el otro agente anti-cáncer se puede seleccionar del etopósido. En realizaciones aún adicionales, el tratamiento de cáncer comprende tanto radioterapia como quimioterapia, por ejemplo, la administración de etopósido y radioterapia.
Por consiguiente, el compuesto cristalino desordenado anhidro se puede usar en un método para tratar un paciente en necesidad de esto, que comprende administrar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, respectivamente una composición farmacéutica que comprende el mismo de acuerdo con la invención, al paciente. En analogía a lo que se ha descrito anteriormente, el tratamiento de paciente puede comprender además al menos uno del tratamiento por radioterapia y quimioterapia.
Métodos analíticos:
El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se obtuvo por técnicas estándar como se describe en el capítulo 2.9.33 de la 7a edición de la Farmacopea Europea (radiación Cu-Kai, A = 1,5406 A, difractómetro de transmisión Stoe StadiP 611 KL, temperatura ambiente); y en particular:
La medición se realizó en geometría de transmisión con radiación de Cu-Ka1 en un difractómetro Stoe StadiP 611 equipado con el Detector MythenIK Si-strip (PSD). Aproximadamente 10-100 mg de la muestra se prepararon entre películas amorfas. La medición se llevó a cabo al ajustar los siguientes parámetros:
Rango angular: 1 ° - 41 °20
resolución angular: 0,015 °20
Paso de PSD con: 0,49 °20
tiempo de medición: 15s/ Paso de PSD
ajustes de generador: 40 mA, 40 kV
DSC:
La medición de DSC se adquirió en un sistema de Calorímetro Diferencial de Barrido de flujo de calor DSC 1 de Mettler-Toledo heat-flux. Aproximadamente de 1-5 mg de cantidad de muestra se pesaron exactamente en una bandeja de aluminio de 40 μl con tapa perforada. El barrido se llevó a cabo de 25 °C a 350 °C con una tasa de calentamiento lineal de 5 K/min y un gas de purga de nitrógeno a 50 mL/min.
TGA:
La muestra se investigó en un analizador termogravimétrico TGA 851 Mettler-Toledo con muestreador, usando una atmósfera de gas nitrógeno inerte (flujo 50 mL/min). Aproximadamente 5-20 mg de cantidad de muestra se pesaron exactamente en una bandeja de aluminio de 100 |jl y se cerraron herméticamente por una tapa de aluminio. Justo antes de la inserción al horno, la tapa se perforó por una aguja del sistema de automuestreador. El barrido se llevó a cabo de 25 °C a 350 °C a 5 K/min. El resultado se corrigió en línea base con una evaluación en blanco desde una bandeja de aluminio de 100 j l vacía del mismo tipo, usando el mismo perfil de temperatura.
Mediciones de solubilidad:
Medios de prueba:
SGF (Fluido gástrico simulado sin pepsina) pH 1,2:
Se colocaron 2,0 g de cloruro de sodio en un matraz volumétrico de 1 L y se disolvieron en alrededor de 500 mL de agua. Se adicionaron 80 mL de solución de ácido clorhídrico 1 M y el volumen se compensó a 1 L.
La solución de SGF resultante contiene: 34,2 mM de cloruro de sodio
FaSSIF (Fluido Intestinal Simulado de Estado en Ayunas) pH 6,5:
0,224 g de polvo de SIF (obtenido de biorelevant.com) se disolvieron en agente amortiguador de FaSSIF en un matraz volumétrico de 100 mL y se compensaron al volumen. El medio de FaSSIF se dejó equilibrar durante 2 h a temperatura ambiente y se utilizó en un período de 48 h de la preparación. El agente amortiguador de FaSSIF se puede compensar al disolver 0,42 g de gránulos de NaOH, 3,44 g de fosfato de sodio monobásico anhidro y 6,19 g de cloruro de sodio en aproximadamente 0,9 L de agua purificada, al ajustar el pH a 6,5 con NaOH 1 N o HCl 1 N y al compensar el volumen a 1 L.
El FaSSIF resultante contiene: taurocolato de sodio 3 mM; lecitina 0,75 mM; cloruro de sodio 105,9 mM; fosfato de sodio monobásico 28,4 mM e hidróxido de sodio 8,7 mM.
FeSSIF (Fluido Intestinal Simulado en Estado Alimentado) pH 5,0:
1,12 g de polvo de SIF (biorelevant.com) se disolvieron en agente amortiguador de FeSSIF en un matraz volumétrico de 100 mL y se conformaron al volumen. Se utilizó en un período de 48 horas de la preparación. El agente amortiguador de FeSSIF se puede compensar al disolver 4,04 g de gránulos de NaOH, 8,65 g de ácido acético glacial y 11,87 g de cloruro de sodio en aproximadamente 0,9 L de agua purificada, al ajustar el pH a 6,5 con NaOH 1 N o HCl 1 N y al compensar el volumen a 1 L.
El FeSSIF resultante contiene: taurocolato de sodio 15 mM; lecitina 3,75 mM; cloruro de sodio 203,2 mM; hidróxido de sodio 101,0 mM y ácido acético 144,1 mM.
Mediciones de solubilidad: La cantidad en exceso de sustancia se pesó en frascos UnipreμMR Whatman, a los cuales se adicionó 1 mL de medio de prueba. La suspensión se agitó durante 24 horas a 450 rpm (rondas por minuto) a 37 °C. El pH se midió a 1 h, 6 h y 24 h y se verificaron los frascos para compuestos no disueltos. El pH del medio se ajustó siempre que fue necesario. Después de 24 h, las soluciones se filtraron a través de un filtro de membrana de PTFE de 0,2 jm y los productos filtrados se analizaron usando HPLC después de las diluciones adecuadas.
HPLC:
Aparato: Agilent 1100
Columna: ChromolithMR Performance RP-18e100-3mm, Art. 1,52001 (h)
Longitud de onda: 282 nm
Volumen de inyección: 5 jL
Horno de columna: 37 °C
Auto muestreador: 37 °C
Eluyente A para HPLC: Ácido fórmico: Agua ultrapura (1:999;v/v)
Eluyente B para HPLC: Ácido fórmico acetonitrilo (1:999;v/v)
Gradiente de HPLC:
La invención ahora se describirá con respecto a realizaciones de ejemplo de la presente invención, la cual no se considerará como limitante. Como se usa en la presente, "sustancia", "API" o "compuesto" se refieren a (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol.
Ejemplo 1:
Se disolvieron 49,6 g de API en 305 g de diclorometano/metanol, 9:1. Se llenaron 186 g de n-heptano en un reactor de 250 mL. En un período de aproximadamente 6 minutos se adicionaron 108 g de la solución de API directamente en el vórtice del n-heptano agitado. La separación de sólido-líquido se realizó por filtración y se secó el material sólido.
Ejemplo 2:
Casi se disolvieron 1,2 g de API en 55 mL de diclorometano a temperatura ambiente y la solución levemente turbia se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 μm. La solución clara obtenida se adicionó rápido a 120 mL de n-heptano a temperatura ambiente y se observó una precipitación inmediata. La separación de sólido-líquido se realizó por filtración y se secó el material sólido durante la noche a 50 °C con un flujo de nitrógeno seco.
Ejemplo 3:
Casi se disolvieron aproximadamente 20-30 mg de API a temperatura ambiente en varios solventes (ver tabla a continuación) y las soluciones levemente turbias se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 μm. Las soluciones claras obtenidas se adicionaron rápido a varios antisolventes (ver tabla a continuación) a temperatura ambiente y se observaron precipitaciones inmediatas. Las separaciones de sólido/líquido se realizaron por centrifugación y se secaron los materiales sólidos durante la noche a temperatura ambiente con un flujo de nitrógeno seco. Las combinaciones de solventeantisolvente se compilan en la tabla a continuación.
Ejemplo 4
Se desgasificaron 15,5 litros de DMSO agitado por 3 ciclos de un flujo de nitrógeno seguido por una evacuación por vacío, respectivamente. Se adicionaron 1,7 kg de a Pi a la solución de DMSO agitado a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución clara (después de aproximadamente 15 minutos de agitación). La solución se filtró bajo vacío a través de un cartucho de filtro (filtración de pulido). Se llenaron 172,3 litros de agua en un reactor limpio. Posteriormente, la solución de API en DMSO se adicionó gota a gota en un período de 30 minutos directamente en el vórtice del agua agitada. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y se lavó la torta de filtro con agua. Entonces, el API húmedo se cargó de vuelta al reactor, se llenó con 17,5 litros de agua y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El API se aisló nuevamente por filtración. Se combinaron tres diferentes sub-lotes húmedos
por suspensión espesa en 60,7 litros de agua. La separación final de sólidos/líquido se realizó por filtración y se secó el material sólido al vacío a 70 °C durante la noche.
Ejemplo 5: Eficacia terapéutica
La pertinencia terapéutica de la inhibición de DNA-PK por la sustancia de fármaco como tal se investigó in vivo en combinación con radiación ionizante (IR), un tratamiento clínicamente establecido que induce DSB. La sustancia de fármaco se probó para la actividad en seis modelos de ratón de xenoinjertos de cáncer humano. Los modelos se eligieron a partir de diferentes indicaciones de cáncer (de colon, pulmón, cabeza y cuello, pancreático) y subtipos histológicos (adeno, escamoso, de células grandes). La radiación ionizante se administró usando un programa fraccionado de 2 Gy por día administrado durante cinco días consecutivos (dosis total de radiación = 10 Gy), se administró por vía oral 10 minutos antes de cada fracción de radiación (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, o Nc 397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).
En todos los modelos, la administración oral de la sustancia de fármaco dio por resultado una fuerte potenciación del efecto de radiación. El efecto potenciador de radioterapia se cuantificó a través de los modelos probados en el momento de alcanzar 400% de volumen inicial para los brazos de estudio de 150 mg/kg. Las gráficas resultantes de Kaplan-Meier se compararon por la prueba de intervalo logarítmico. Se encontró que la relación de potenciación en este ambiente de tratamiento estaba entre 1,5 (A549, HCT116), y 2,6 (NCI-H460).
Claims (8)
1. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro, que está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos dos picos a grados dos theta seleccionados de 3,9, 5,1,6,1, 8,4, 10,7, 12,7, 14,6 y 22,8, cada uno de 0,3 grados dos theta, en donde cada uno de los al menos dos picos se caracteriza por tener un ancho completo a la mitad del máximo (FWHM) de igual a o mayor que 0,2 grados dos theta.
2. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con la reivindicación 1, que puede estar caracterizado además porque el patrón de difracción de rayos X en polvo tiene al menos dos picos a grados dos theta seleccionados de 3,1, 9,9, 13,5, 16,0, 16,5, 18,0, 19,0, 20,9, 21,9, 22,8, 24,0, 24,9, y 25,4, cada uno ± 0,2 grados dos theta.
3. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, ue tiene una solubilidad en una solución de cloruro de sodio de 34,2 mM a un pH 1,2 (SGF, fluido gástrico simulado sin pepsina) de al menos aproximadamente 1900 μg/ml.
4. Proceso para preparar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende precipitación de antisolvente de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, en donde la precipitación de antisolvente comprende:
a) preparar una solución clara de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol en un solvente o mezcla de solvente seleccionado de DMSO, diclorometano, metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y mezclas de la misma, opcionalmente con calentamiento,
b) combinar la solución clara con un antisolvente seleccionado de acetona, n-heptano y agua tal como para generar una suspensión de (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol en la mezcla de solvente/antisolvente,
c) separar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro obtenido de esta manera de la mezcla de solvente/antisolvente, y
d) secar el (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el solvente se selecciona de diclorometano, metanol, 1,4-dioxano y el antisolvente es agua, o el solvente es tetrahidrofurano, y el antisolvente es n-heptano.
6. Composición farmacéutica, que comprende (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y opcionalmente al menos un excipiente.
7. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de cáncer.
8. (S)-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol cristalino desordenado anhidro para uso en el tratamiento de cáncer de acuerdo con la reivindicación 7, en combinación con al menos una de quimioterapia y radioterapia.
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