CN110446705B - (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及无水无序结晶(S)‑[2‑氯‑4‑氟‑5‑(7‑吗啉‑4‑基喹唑啉‑4‑基)苯基]‑(6‑甲氧基‑哒嗪‑3‑基)甲醇及其制备方法，和药物组合物及其医疗用途。
Description
发明背景
本发明涉及无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇及其制备方法，和药物组合物及其医疗用途。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，以下描绘的化合物，作为WO 2014/183850中的实施例136公开，为已发现具有有价值药理学性质的芳基喹唑啉家族的一个成员。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇是DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的有效和选择性抑制剂，这转化成癌细胞系中DNA-PK自磷酸化的有效抑制，已通过体外和体内数据二者证明了这一点。因此，它可特别用于癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射的敏化。
DNA形式的人遗传物质经常受活性氧种类(ROS)的攻击，活性氧种类(ROS)主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能够引起DNA以单链断裂形式损伤。如果在先的单链断裂极为接近地发生，则可能出现双链断裂。另外，如果DNA复制叉遇到受损碱基模式，则可能引起单链和双链断裂。此外，外源性影响，例如电离辐射(例如γ或粒子辐射)和某些抗癌药物(例如博来霉素)能够引起DNA双链断裂(DSB)。DSB还可作为体细胞重组的中间体出现，体细胞重组是对所有脊椎动物的功能免疫系统的形成而言重要的过程。
如果DNA双链断裂不修复或错误修复，则可能发生突变和/或染色体畸变，这可能因此导致细胞死亡。为了对抗由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞发展了很多修复它们的机制。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接，其中DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)起关键作用。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是与DNA一起激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学研究表明，DNA-PK由DNA-DSB的出现最有效地激活。其DNA-PK组分已突变且无功能的细胞系已被证实对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。DSB，如果不修复，被认为是最致命的DNA损伤类型。
WO 2014/183850公开了类似于先前实施例地进行化合物136 (S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇游离碱的制备，并指示用某种手性装备通过SFC(超临界流体色谱法)进行手性分离。然而，没有公开对映异构体的固体形式。
本发明的一个目的是研发适用于药物制剂的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式。
发明概述
本发明涉及无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
本发明还涉及制备无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法、包含它的药物组合物及其单独或与放疗和/或化疗组合用于治疗癌症的用途。
附图简述
图1显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的粉末X射线衍射图(PXRD)。
图2显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的另一个粉末X射线衍射图(PXRD)。
图3显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的DSC扫描。
图4显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的TGA曲线。
发明详述
如上解释，(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的合成本身描述于WO2014/183850，其全部内容通过引用公开于本文中。在该申请中未公开对映异构体的固态形式。
本发明提供无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，它具有非常有利的性质。
本文对(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的任何提及是指如上描绘的分子的游离形式，而非盐形式。
在图1中描绘所述无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的粉末X射线衍射图。从图1明显看出，与常规有序晶型比较，该PXRD图的峰显著加宽。猜测这是由于缺乏严格的长程结晶周期性。
因此，无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇可表征为具有基本上与图1一致的粉末X射线衍射图。
由于结晶结构的无序，峰位置和形状的变化比有序晶型的情况更大。这由图2中所示的PXRD得到说明。
从图1和2明显看出，在以下的一或多处出现了加宽峰：
表1：无水无序晶型的X射线峰列表
换句话讲，本发明提供无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，其特征为粉末X-射线衍射图具有在选自3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的至少两个峰，各自±0.3°2θ(优选各自±0.2°2θ)，其中该至少两个峰各自表征为具有等于或大于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)。粉末X射线衍射图也可具有在选自3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的三、四、五或六个峰，各自±0.3°2θ(优选各自±0.2°2θ)。该无水无序晶型的进一步特征可在于粉末X射线衍射图具有在选自3.1、9.9、13.5、16.0、16.5、18.0、19.0、20.9、21.9、22.8、24.0、24.9和25.4°2θ的至少一个另外的峰(例如二、三、四、五或更多个另外的峰)，各自±0.3°2θ(优选±0.2°2θ)。
以上提到的粉末X射线衍射图用Cu-Kα1辐射(λ=1.54Å)记录。通常，粉末X射线衍射图可通过在本领域已知的标准技术获得，如欧洲药典第6版第2.9.33章中所述。以下将进一步描述关于粉末X射线衍射方法的更多细节，该方法已用于记录形成上述值的基础的粉末X射线衍射图峰。
术语“峰”根据其在本领域中确定的含义用于本文，并且与术语“最大值”同义。本领域的技术人员应了解，这些衍射图中的相对强度(强度I)可以变化到相对较大的程度，例如高达20%。如果峰在指示衍射角处在约±0.3(优选±0.2)°2θ的实验误差内，则衍射图将与图1或2中的衍射图“基本上一致”。
该无水无序晶型是晶型I的强无序种类，晶型I描述于共同待审的专利申请，并且以正交晶系空间群
P212121结晶，晶格参数
a=4.8Å，
b=27.5Å，
c=33.3Å，并且α=β=γ=90°。所述晶型I可进一步表征为每单胞有8个式单位，单胞体积为4436Å3，且计算密度为1.44g/cm3。这些数据基于单晶X射线结构数据用配备有CCD检测器的Rigaku SuperNova衍射仪用Cu-Kα辐射在200K产生。
因此，所述XRPD衍射图产生自表征有序晶型能谱的峰的峰加宽，超过等于或大于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)，该衍射图有尖峰在4.1、5.2、6.1、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0、13.8、14.7、15.0、18.6、19.2、20.0、20.5、20.8、21.3、22.0、22.4、22.8、23.4、24.4，各自±0.2°2θ：看来特别适合于将所述晶型与其它晶型区分的峰可见于在4.1、5.2、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0和21.3°2θ的一个或多个峰，各自±0.2°2θ。
就热行为而言，除了直至100℃小到<0.5%m/m的失重外，本发明的无水无序晶型在150℃之上熔融/分解之前没有显示热事件，这从如图3和4中所绘的DSC扫描和TGA曲线明显看出。所述无水无序晶型在高达40℃/75%相对湿度的长期DS(药物质)稳定性研究时表现出高的化学和物理稳定性。
本发明的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇也具有使其适用于生物相关肠道介质的溶解度特性。它可由下列的一种或多种表征：
| 介质 | 介质的pH | 溶解度[µg/mL] | T[℃] |
| SGF | 1.2 | 2024 ± 67 | 37 |
| FaSSIF | 6.5 | 10 ± 1 | 37 |
| FeSSIF | 5.0 | 56 ± 2 | 37 |
溶解度测定根据以下进一步描述的方法进行。
应注意，无水无序型的溶解度明显优于前述无水有序结晶化合物的溶解度。例如，在pH 1.2，它具有超过那种晶型溶解度双倍的溶解度。
本发明的无水无序型的另一个优点是它具有良好和一致的大规模可生产性。这将使本发明的型与非晶态(例如，可通过从乙腈和水冷冻干燥如WO 2014/183850中所述得到的对映异构体获得)区分开。
本发明还涉及制备无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法，所述方法包括(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的反溶剂沉淀。
优选制备所述无水无序晶型的方法包括：
a)制备在溶剂或溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的澄清溶液，任选利用加热，
b)将澄清溶液与反溶剂合并，以产生在溶剂/反溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的悬浮液，
c)将得到的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇从溶剂/反溶剂混合物分离，和
d)干燥无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
适合的溶剂或溶剂混合物包括例如DMSO(二甲亚砜)、二氯甲烷、甲醇、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃及其两种或更多种的混合物，例如二氯甲烷/甲醇，仅举几个例子。
适合的反溶剂包括例如丙酮、正庚烷和水。
对水的任何提及应理解为指去离子的蒸馏水。
用于本发明方法的适合溶剂/反溶剂系统包括：二氯甲烷和正庚烷；甲醇和水；1,4-二氧杂环己烷和水；四氢呋喃和正庚烷。
澄清溶液的制备可包括过滤包含(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的溶剂或溶剂混合物。作为替代或补充，它可包括浓缩溶液，例如通过蒸发。
分离步骤c)可通过例如过滤或离心进行。
根据该方法步骤d)的结晶化合物干燥可例如在真空下或减压下，或在惰性气体例如氮气、特别是干燥氮气下。另外，干燥可在室温或升温下，例如在至少40℃或更高，例如50℃或更高，例如60℃或更高，或70℃或更高。根据在结晶物质的制备中使用的溶剂/溶剂混合物来选择干燥条件，这将参考以下详述的示例性实施方案进一步例示。
因此，本发明还涉及通过反溶剂制备、特别是使用如上所述的溶剂/反溶剂系统可获得的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，该制剂包含所述无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，任选且优选与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
优选该药物剂型用于口服施用。药物剂型可包括任何剂型，其中所述物质以其无水无序晶型包含在内；特别包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、锭剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或软膏剂或喷雾剂。药物剂型通常包含一种或多种赋形剂。
在一个方面，药物剂型为片剂，并且包含所述无水无序结晶化合物，还包含一种或多种赋形剂，例如选自a)填充剂、b)粘合剂、c)湿润剂、d)崩解剂、e)芯吸剂、f)基质形成剂和g)润滑剂。
本发明还涉及无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或包含它的药物剂型用于治疗癌症的用途。
在一些实施方案中，癌症治疗还包括放疗和化疗中的至少一种。例如，无水无序结晶化合物可有利地与放疗组合使用。由与放疗组合的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇提供的治疗功效的证据的实例在实施例5中阐述。在其它实施方案中，癌症治疗还包括化疗，即施用至少一种其它抗癌剂。例如，其它抗癌剂可选自依托泊苷。在又一个实施方案中，癌症治疗包括放疗和化疗二者，例如施用依托泊苷和放疗。
因此，本发明提供一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括对患者施用无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇、或者包含本发明的上述化合物的药物组合物。与以上公开的类似，治疗患者可进一步包括通过放疗和化疗治疗中的至少一种。
分析方法：
粉末X射线衍射图(XRPD)通过欧洲药典第7版第2.9.33章中所述的标准技术获得(Cu-Kα1辐射，λ=1.5406Å，Stoe StadiP 611 KL透射衍射仪，环境温度)，具体地讲：
在配备有Mythen1K硅条检测器(PSD)的Stoe StadiP 611衍射仪上用Cu-Kα1辐射以透射几何进行测定。在非晶膜之间准备约10-100mg样品。通过设置以下参数进行测定：
DSC：
在Mettler-Toledo热流型差示扫描量热仪系统DSC 1上获得DSC测定结果。在具有穿孔盖的40μl铝盘中精确称入约1-5mg样品量。扫描从25℃至350℃进行，线性加热速率为5K/min，且氮气吹扫气体在50mL/min。
TGA：
用氮气惰性气体气氛(流速50mL/min)在具有自动进样器的Mettler-Toledo热重分析仪TGA 851上研究样品。在100μl铝盘中精确称入约5-20mg样品量，并由铝盖气密封闭。就在插入烘箱之前，用自动进样器系统的针刺穿盖。扫描从25℃至350℃以5K/min进行。使用相同的温度曲线，用从相同类型100μl空铝盘的空白运行对结果进行基线校正。
溶解度测定：
试验介质：
SGF(无胃蛋白酶的模拟胃液) pH 1.2：
将2.0g氯化钠放入1L容量瓶，并溶于约500mL水。加入80mL 1M盐酸溶液，并补足体积到1L。
得到的SGF溶液包含34.2mM氯化钠。
FaSSIF(禁食态模拟肠液)pH 6.5：
使0.224g SIF粉末(从biorelevant.com得到)溶于100mL容量瓶中的FaSSIF缓冲液，并补足体积。使FaSSIF介质在环境室温平衡2小时，并在制备的48小时内使用。FaSSIF缓冲液可通过如下来补足：使0.42g NaOH颗粒、3.44g无水磷酸二氢钠和6.19g氯化钠溶于约0.9L净化水，用1N NaOH或1N HCl调节pH至6.5，并补足体积到1L。
得到的FaSSIF包含3mM牛磺胆酸钠、0.75mM卵磷脂、105.9mM氯化钠、28.4mM磷酸二氢钠和8.7mM氢氧化钠。
FeSSIF(给食态模拟肠液)pH 5.0：
使1.12g SIF粉末(biorelevant.com)溶于100mL容量瓶中的FeSSIF缓冲液，并补足体积。它在制备的48小时内使用。FeSSIF缓冲液可通过如下来补足：使4.04g NaOH颗粒、8.65g冰乙酸和11.87g氯化钠溶于约0.9L净化水，用1N NaOH或1N HCl调节pH至6.5，并补足体积到1L。
得到的FeSSIF包含15mM牛磺胆酸钠、3.75mM卵磷脂、203.2mM氯化钠、101.0mM氢氧化钠和144.1mM乙酸。
溶解度测定：将过量物质称入Uniprep® Whatman管瓶，向其加入1mL试验介质。在37℃下以450rpm(每分钟转数)摇动悬浮液24小时。在1小时、6小时和24小时测定pH，并检查管瓶的未溶解化合物。必要时调节介质的pH。24小时后，通过0.2μm PTFE薄膜滤器过滤溶液，并在适当稀释后用HPLC分析滤液。
HPLC：
HPLC-梯度：
现在将关于本发明的示例性实施方案描述本发明，这些示例性实施方案不应视为限制。本文所用“物质”、“API”或“化合物”是指(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
实施例1:
使49.6g API溶于305g二氯甲烷/甲醇(9:1)。将186g正庚烷填充入250mL反应器。在约6分钟内将108g API溶液直接加入搅拌的正庚烷的涡流中。通过过滤进行固/液分离，并使固体物质干燥。
实施例2:
在室温使1.2g API接近溶于55mL二氯甲烷，并通过0.2μm注射滤器过滤微浊溶液。将得到的澄清溶液在室温快速加入到120mL正庚烷，观察到立即沉淀。通过过滤进行固/液分离，并利用干燥的氮气流使固体物质在50℃干燥过夜。
实施例3:
在室温使约20-30mg API接近溶于数种溶剂(见下表)，并通过0.2μm注射器过滤器过滤微浊溶液。将得到的澄清溶液在室温快速加入到数种反溶剂(见下表)，观察到立即沉淀。通过离心进行固/液分离，并使固体物质在室温用干燥氮气流干燥过夜。溶剂-反溶剂组合汇编于下表中：
| 量API | 溶剂 | 体积[mL] | 反溶剂 | 体积[mL] |
| 28 mg | 二氯甲烷 | 1 | 正庚烷 | 2 |
| 19 mg | 甲醇 | 6 | 水 | 12 |
| 27 mg | 1,4-二氧杂环己烷 | 2 | 水 | 8 |
| 19 mg | 四氢呋喃 | 1.5 | 正庚烷 | 3 |
实施例4
使15.5升搅拌的DMSO分别通过氮气流之后真空抽空的3次循环脱气。在室温向搅拌的DMSO溶液加入1.7kg API，直至得到澄清溶液(在搅拌约15分钟后)。在真空下通过滤筒过滤溶液(精滤)。将172.3升水填充入洁净的反应器。随后，在30分钟内将DMSO中的API溶液直接滴入搅拌的水的涡流中。将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟，过滤，并用水洗涤滤饼。然后，将湿API加回到反应器中，用17.5升水填满，并在室温搅拌1小时。再次通过过滤分离API。将三种不同的湿子批次在60.7升水中通过浆料合并。通过过滤进行最终的固/液分离，并使固体物质在70℃真空下干燥过夜。
实施例5: 治疗功效
在体内结合电离辐射(IR)(临床确立的DSB诱导治疗)研究药物质本身对DNA-PK抑制的治疗相关性。在六种人类癌症的异种移植小鼠模型中试验药物质的活性。从不同的癌症征候(结肠、肺、头颈部、胰腺)和组织学亚型(腺、鳞状、大细胞)选择模型。用经连续5天每天2Gy的分部分方案(总辐射剂量=10Gy)施用电离辐射。在每个辐射部分(ONC397-1-2AZ,ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ)之前10分钟口服给药。
在所有模型中，药物质的口服施用引起辐射效应的强力提高。对于150mg/kg研究组，跨试验模型量化放疗的提高效果至达到400%初始体积之时。通过对数秩检验比较得到的Kaplan-Meier绘图。发现该治疗设置的提高比率在1.5(A549, HCT116)和2.6(NCI-H460)之间。
Claims (7)
1.无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其特征为粉末X-射线衍射图具有在3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的峰，各自±0.3°2θ，其中所述峰各自表征为具有等于或大于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)。
2.权利要求1的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其特征可进一步在于粉末X射线衍射图具有在选自3.1、9.9、13.5、16.0、16.5、18.0、19.0、20.9、21.9、22.8、24.0、24.9和25.4°2θ的至少一个另外的峰，各自±0.2°2θ。
3.前述权利要求中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其具有在pH 1.2的SGF中至少约1900μg/mL的溶解度。
4.一种制备前述权利要求中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法，所述方法包括(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的反溶剂沉淀，其中所述反溶剂沉淀包括：
a)制备在溶剂中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的澄清溶液，任选利用加热，
b)将所述澄清溶液与反溶剂合并，以产生在溶剂/反溶剂混合物中(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的悬浮液，
其中溶剂选自二氯甲烷、甲醇和1,4-二氧杂环己烷，且反溶剂为水；或者溶剂为四氢呋喃，且反溶剂为正庚烷，
c)将如此得到的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇从溶剂/反溶剂混合物分离，和
d)干燥无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。
5.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至3中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和任选的至少一种赋形剂。
6.权利要求1至3中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇用于制造治疗癌症的药物的用途。
7.权利要求6的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇用于制造治疗癌症的药物的用途，与化疗和放疗中的至少一种组合。
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