JP2020512362A

JP2020512362A - （ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの固体形態

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Publication number: JP2020512362A
Application number: JP2019553242A
Authority: JP
Inventors: ランゲ，ミヒャエル; クレメンスキューン，; フックス，トーマス; ダヴィッドマイヤール，; ブロイニング，マルセル; ポマ，マルコ; ブリーニ，エドアルド
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2020-04-23
Anticipated expiration: 2038-03-28
Also published as: RU2019133577A3; EP3601265B1; MX2019011649A; IL269667B1; US20200123144A1; CN110446705A; AU2018246257A1; CN110446705B; WO2018178133A1; CA3058285C; RU2019133577A; TW201900634A; ZA201907144B; DK3601265T3; EP3601265A1; KR20190136037A; US11053233B2; IL269667B2; CA3058285A1; JP7365904B2

Abstract

本発明は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、ならびに、それを作る方法、およびその医薬組成物および医学的使用に関する。

Description

本発明の背景
本発明は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、ならびに、それを作る方法、およびその医薬組成物および医学的使用に関する。

下記に表される化合物、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、価値のある薬理学的特性を有すると見出されたアリールキナゾリンのファミリーの一員として、WO2014/183850において例１３６として開示されている。

（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、がん細胞株におけるＤＮＡ−ＰＫ自己リン酸化の強力な阻害へ転換する、ＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の強力かつ選択的な阻害剤であり、それはin vitroならびにin vivoのデータの両方によって実証されている。ゆえに、とりわけ、それはがん細胞の抗がん剤および／または電離放射への感作のために使用され得る。

ＤＮＡの形態におけるヒトの遺伝材料は、主に酸化的代謝の副生成物として形成される活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に定常的にさらされる。ＲＯＳは、一本鎖切断の形態におけるＤＮＡ損傷を引き起こすことが可能である。二本鎖切断は、先行する一本鎖切断が極めて近接して生じる場合に起こり得る。加えて、一本および二本鎖切断は、ＤＮＡ複製フォークが損傷したベースパターンに遭遇した場合に引き起こされる可能性がある。さらに、電離放射（例えば、ガンマまたは粒子放射）などの外因性の影響、およびある抗がん医薬（例えば、ブレオマイシン）は、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことが可能である。さらにＤＳＢは、体細胞組み換えの中間体として生じる可能性があり、プロセスは全ての脊髄動物の機能的な免疫システムの形成のために重要である。

ＤＮＡ二本鎖切断が修復されないか不正確に修復される場合、変異および／または染色体異常が生じる可能性があり、それは結果的に細胞死をもたらす可能性がある。ＤＮＡ二本鎖切断からもたらされる深刻な危機に対抗するために、真核性細胞はそれらを修復するための多数のメカニズムを開発した。高等真核生物は、大部分はいわゆる非相同末端結合を使用し、ここでＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）が主要な役割を果たしている。ＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと共に活性化されるセリン／トレオリンプロテインキナーゼである。生化学的な調査は、ＤＮＡ−ＰＫがＤＮＡ−ＤＳＢの発生によって最も効果的に活性化されることを示している。ＤＮＡ−ＰＫ成分が変異し、かつ、非機能的である細胞株は、放射線感受性であることが証明されている（Smith and Jackson, 1999）。ＤＳＢは、未修復のままにされる場合、ＤＮＡ損傷の最も致死型であると考えられている。

WO 2014/183850は、化合物１３６（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール遊離塩基の調製が以前の例に類似して行われたことを開示し、および、あるキラル設定を使用してＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によってキラル分離が行われたことを教示している。しかしながら、光学異性体の固体形態は開示されていない。
本発明の目的は、医薬製剤における使用に好適であろう（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの固体形態を開発することであった。

本発明は、かかるとおりの：
無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを対象とする。

本発明はさらに、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを調製する方法、同じものを含む医薬組成物、ならびにがんの処置における単独または放射線治療および／もしくは化学療法との組み合わせのいずれかにおけるその使用に関連する。

図の簡単な説明
図１は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を示す。図２は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールのさらなる粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を示す。図３は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールＤＳＣ走査を示す。図４は、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールのＴＧＡプロファイルを示す。

発明の詳細な説明
上記で述べたとおり、かかるとおりの（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの合成は、WO 2014/183850において記載されており、その全体が参照によって本明細書中に開示される。光学異性体の固体状態形態は、該出願において開示されていない。

本発明は、極めて好ましい特性を有する、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを提供する。
本明細書中の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールへのいずれの参照も、塩形態よりもむしろ、上記に表されたとおりの分子の遊離形態を参照する。

前記無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの粉末Ｘ線回折パターンは、図１において表される。図１から明らかなとおり、ＰＸＲＤのピークは、均一な規則結晶性形態と比較して顕著にブロードになっている。これは、厳密な長距離の結晶周期性がないことに起因すると仮定される。

したがって、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル−フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールは、図１に実質的に従う粉末Ｘ線回折パターンを有するとして特徴付けされ得る。
結晶構造における不規則の結果として、ピーク位置および形は、規則結晶性形態の場合より様々である。これは、図２において例示されるＰＸＲＤによって例示される。

図１および２から明らかなとおり、ブロードになったピークは、以下の１以上で生じる：
表１：無水不規則結晶性形態のＸ線ピークのリスト

言い換えれば、本発明は、３．９、５．１、６．１、８．４、１０．７、１２．７、１４．６、および２２．８、各々±０．３度２シータ（好ましくは各々±０．２度２シータ）から選択される度２シータで少なくとも２つのピークを有し、ここで少なくとも２つのピークの各々が０．２度２シータと等しいか、より大きい半値全幅（ＦＷＨＭ）を有することによって特徴付けられる、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを提供する。粉末Ｘ線回折パターンはまた、３．９、５．１、６．１、８．４、１０．７、１２．７、１４．６、および２２．８から選択される度２シータ、各々±０．３度２シータ（好ましくは、各々±０．２度２シータ）で３つ、４つ、５つまたは６つのピークを有してもよい。無水不規則結晶性形態はさらに、粉末Ｘ線回折パターンが、３．１、９．９、１３．５、１６．０、１６．５、１８．０、１９．０、２０．９、２１．９、２２．８、２４．０、２４．９、および２５．４から選択される度２シータ、各々±０．３、好ましくは±０．２度２シータで少なくとも１つのさらなるピーク、例として、２つ、３つ、４つ、５つ以上のピークを有することにおいて、さらに特徴付けられてもよい。

上記で参照される粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋ_α１放射（λ＝１．５４Å）を使用して記録された。一般的に、粉末Ｘ線回折パターンは、欧州薬局方第６版２．９．３３節などに記載される、当該技術分野において既知の標準的な技術によって得られ得る。上記の値についての基礎を形成する粉末Ｘ線回折パターンピークの記録において採用される粉末Ｘ線回折方法に係るさらなる詳細は、さらに下記に記載されるだろう。
用語「ピーク」は、本明細書中において、当該技術分野において確立された意味に従って、および、用語「最大」と同義で使用される。当業者によって理解されるだろうとおり、かかる回折パターンにおける相対強度（強度Ｉ）は、比較的大部分、例として２０パーセントまで変動する可能性がある。指し示された回折角度で約±０．３、好ましくは±０．３°２θの実験的な誤差内のピークがある場合、回折パターンは図１または２におけるそれに「実質的に従う」だろう。

無水不規則結晶性形態は、結晶性形態Ｉの強く不規則な種類であり、それは同時係属の特許出願において記載されており、および、格子パラメータａ＝４．８Å，ｂ＝２７．５Å，ｃ＝３３．３Åおよびα＝β＝γ＝９０°で斜方空間群Ｐ２_１２_１２_１において結晶化する。前記結晶性形態は、単位セルあたり８式単位あることおよび単位セル体積が４４３６Å^３であること、および計算された密度が１．４４ｇ／ｃｍ^３であることにおいてさらに特徴付けされてもよい。これらのデータは、２００ＫでＣｕ−Ｋα放射を使用するＣＣＤ検出器を備えたRigaku SuperNova回折装置を使用して、単一の結晶Ｘ線構造データに基づいて生成された。

よって、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、０．２度２シータと等しいか、より大きい半値全幅（ＦＷＨＭ）を超えて、規則結晶性形態のスペクトルを特徴付けするピークを広げるピークからもたらされ、そのディフラクトグラムは、４．１、５．２、６．１、８．３、８．５、１０．１、１０．９、１２．７、１３．０、１３．８、１４．７、１５．０、１８．６、１９．２、２０．０、２０．５、２０．８、２１．３、２２．０、２２．４、２２．８、２３．４、２４．４、各々±０．２°２θで鋭いピークを有し：前記結晶性形態を他の結晶性形態から区別するのに特に適したように見えるだろうピークは、４．１、５．２、８．３、８．５、１０．１、１０．９、１２．７、１３．０および２１．３°２θ、各々±０．２°２θでの１つ以上のピークにおいて見られてもよい。

熱的作用の観点において、１００℃までの＜０．５％ｍ／ｍの少量の減少に加えて、本発明による無水不規則結晶性形態は、図３および４において表されるとおりのＤＳＣ走査およびＴＧＡのプロファイルから明白なとおり、１５０℃より高い溶融／分解の前に熱的事象がないことを示す。無水不規則結晶性形態は、４０℃／７５％相対湿度までの長期のＤＳ（薬物質）安定性調査の上で高い化学的および物理的安定性を呈する。

本発明による無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールはまた、生体関連の腸管媒体についても好適な状態にする溶解度特徴を有している。それは、以下の１つ以上によって特徴付けられ得る：

溶解度測定は、さらなる下記に記載される方法に従って行われる。
無水不規則形態の溶解度は、前に言及される無水規則結晶性化合物のものより顕著に良好であることが留意される。例として、ｐＨ１．２で、それは、結晶性形態の２倍を超える溶解度を有する。
本発明による無水不規則形態のさらなる利点は、それが大規模における良好かつ一貫した製造可能性を有することである。これは、本発明による形態を非晶質状態から区別し、例として、それはWO 2014/183850に記載されるとおりアセトニトリルおよび水から得られる光学異性体の凍結乾燥を通して利用可能であるだろう。

本発明はさらに、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの貧溶媒沈殿を含む、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを調製するためのプロセスに関連する。

好ましくは、前記無水不規則結晶性形態を調製するためのプロセスは、以下
ａ）溶媒または溶媒混合物中（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの透明な溶液を、任意に加熱することを伴って、調製すること、
ｂ）透明な溶液と貧溶媒とを合わせて、溶媒／貧溶媒混合物中（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの懸濁液を生成などすること、
ｃ）溶媒／貧溶媒混合物からその結果得られる無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを分離すること、および
ｄ）無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを乾燥させること
を含む。

好適な溶媒または溶媒混合物は、例として、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタン／メタノールなどの、それらの２種以上の混合物を包含するが、これらは少しの例に過ぎない。好適な貧溶媒は、例として、アセトン、ｎ−ヘプタンおよび水を包含する。
水についてのいずれの言及も、脱イオン化されて蒸留された水を指すものであると理解される。

本発明によるプロセスにおける使用のための好適な溶媒／貧溶媒システムは、以下：ジクロロメタンおよびｎ−ヘプタン；メタノールおよび水；１，４−ジオキサンおよび水；テトラヒドロフランおよびｎ−ヘプタンを包含する。
透明な溶液の調製は、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを含有する溶媒または溶媒混合物をろ過することを包含してもよい。それは代替的に、または、追加的に、例として蒸発の手段によって、溶液を濃縮することを含んでもよい。

分離するステップｃ）は、例として、ろ過または遠心分離によって達成されてもよい。

当該プロセスのステップｄ）による結晶性化合物の乾燥は、例として、真空もしくは減圧下、または、窒素、とりわけ乾燥窒素などの、不活性ガス下であってもよい。さらに、乾燥は、室温で、または、昇温で、例として少なくとも４０℃以上、例として５０℃以上、例として６０℃以上、または７０℃以上であってもよい。乾燥条件は、結晶性材料の調製において使用される溶媒／溶媒混合物に依存して選択され、それは下記の詳細に記載される例示的な態様に関してさらに例示されるだろう。
したがって、本発明はさらに、貧溶媒沈殿によって、とりわけ上記に言及されるとおりの溶媒／貧溶媒システムによって得られ得る、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールに関連する。

さらなる側面において、本発明は、前記無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを、任意におよび好ましくは１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、医薬製剤を提供する。
好ましくは、医薬投与形態は、経口投与である。医薬投与形態は、いずれの投与形態を含んでもよく、ここで材料は、とりわけカプセル、錠剤、ドロップ、丸薬、粉末、顆粒もしくは軟膏などの固体投与形態またはスプレーを包含する、その無水不規則結晶性形態において含有される。典型的には、医薬投与形態は、１種以上の賦形剤を含む。

１つの側面において、医薬投与形態は、錠剤であり、および、無水不規則結晶性化合物、ならびに、例として、以下：ａ）充填剤、ｂ）結合剤、ｃ）保湿剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）ウィッキング剤（wicking agent）、ｆ）マトリックス形成剤、およびｇ）潤滑剤から選択される１種以上の賦形剤を含む。
本発明はさらに、がんの処置における使用のための、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールまたは同じものを含む医薬投与形態の使用に関連する。

いくつかの態様において、がん処置はさらに、少なくとも１つの放射線治療および化学療法を含む。例として、無水不規則結晶性化合物は、放射線治療との組み合わせにおいて有利に使用されてもよい。放射線治療との組み合わせにおける（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールによって提供される治療的効果のための証拠の例は、例５において記述される。別の態様において、がん処置は、化学療法、すなわち少なくとも１種の別の抗がん剤の投与をさらに含む。例として、別の抗がん剤は、エトポシドから選択されてもよい。よりさらなる態様において、がん処置は、放射線治療および化学療法の両方、例としてエトポシドの投与および放射線治療を含む。

したがって、本発明は、本発明による無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、それをそれぞれ含む医薬組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者を処置する方法を提供する。上記に開示されているものの類似において、患者を処置することは、放射線治療および化学療法による少なくとも１つの処置をさらに含んでもよい。

分析方法
−粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、欧州薬局方第７版２．９．３３節において記載されるとおりの標準的な技術（Ｃｕ−Ｋ_α１放射、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過型回折装置、大気温度）およびとりわけ以下によって得られた：

測定は、Mythen1K Si-strip検出器（ＰＳＤ）を備えたStoe StadiP 611回折装置上でＣｕ−Ｋ_α１放射を用いて透過幾何学において実施された。おおよそ１０〜１００ｍｇの試料が、非晶質フィルム間で調製された。測定は、以下のパラメータを設定することによって行われた：
●角度範囲：１°〜４１°２θ
●角度分解能：０．０１５°２θ
●ＰＳＤステップ：０．４９°２θを用いる
●測定時間：１５ｓ／ＰＳＤ−ステップ
●発電機設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ

−ＤＳＣ
ＤＳＣ測定は、Mettler-Toledo 熱流束型示差走査熱量計システムＤＳＣ１上で取得された。おおよそ１〜５ｍｇの試料量は、穴のあいた蓋を有する４０μｌアルミニウムの鍋中で正確に量られた。スキャンは、５Ｋ／ｍｉｎの線形加熱速度および５０ｍＬ／ｍｉｎでの窒素パージガスを伴って２５℃〜３５０℃で行われた。

ＴＧＡ：
試料は、窒素不活性ガス雰囲気（流量５０ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して、オートサンプラーを有するMettler-Toledo熱重量分析計ＴＧＡ８５１上で調査された。おおよそ５〜２０ｍｇの試料量を、１００μｌアルミニウムの鍋中で正確に量り、アルミニウムの蓋によって密封して閉じた。オーブンに挿入する直前に、蓋はオートサンプラーシステムのニードルによって穴があけられた。スキャンは、５Ｋ／ｍｉｎで２５℃〜３５０℃で行われた。結果について、同一の温度プロファイルを使用して、同じ型の空の１００μｌアルミニウムの鍋からブランクランで基準値を修正した。

−溶解度測定：
試験媒体：
ＳＧＦ（ペプシンなしの模擬胃液）ｐＨ１．２：
２．０ｇの塩化ナトリウムは１Ｌ容積フラスコ中に置かれ、約５００ｍＬ水中に溶解された。８０ｍＬの１Ｍ塩酸溶液が加えられ、体積が１Ｌまでにされた。
その結果得られたＳＧＦ溶液は以下を含有する：３４．２ｍＭ塩化ナトリウム

ＦａＳＳＩＦ（絶食状態模擬腸液）ｐＨ６．５：
０．２２４ｇのＳＩＦ粉末（biorelevant.comから得られる）が１００ＭＬ容積フラスコ中ＦａＳＳＩＦ緩衝剤中に溶解され、体積までにされた。ＦａＳＳＩＦ媒体は、大気室温で２ｈ平衡化させられ、調製の４８ｈ以内に使用された。ＦａＳＳＩＦ緩衝剤は、０．４２ｇのＮａОＨペレット、３．４４ｇの無水リン酸一ナトリウムおよび６．１９ｇの塩化ナトリウムを、約０．９Ｌの精製された水中に溶解し、ｐＨを１ＮのＮａОＨまたは１ＮのＨＣｌを用いて６．５に調整し、体積を１Ｌまでにすることによって作られ得る。
その結果得られたＦａＳＳＩＦは、以下を含有する：３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム；０．７５ｍＭのレシチン；１０５．９ｍＭの塩化ナトリウム；２８．４ｍＭのリン酸一ナトリウムおよび８．７ｍＭの水酸化ナトリウム。

ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態模擬腸液）ｐＨ５．０：
１．１２ｇのＳＩＦ粉末（biorelevant.com）を、１００ｍＬ容積フラスコ中ＦｅＳＳＩＦ緩衝剤中に溶解し、体積までにした。それは、４８ｈの調製内で使用された。ＦｅＳＳＩＦ緩衝剤は、４．０４ｇのＮａＯＨペレット、８．６５ｇの氷酢酸および１１．８７ｇの塩化ナトリウムを、約０．９Ｌの精製された水中に溶解し、ｐＨを１ＮのＮａＯＨまたは１ＮのＨＣｌを用いて６．５に調整し、体積を１Ｌまでにすることによって作られ得る。
その結果得られたＦｅＳＳＩＦは、以下を含有する：１５ｍＭのタウロコール酸ナトリウム；３．７５ｍＭのレシチン；２０３．２ｍＭの塩化ナトリウム；１０１．０ｍＭの水酸化ナトリウムおよび１４４．１ｍＭの酢酸。

溶解度測定：過剰量の物質が量られ、Uniprep（登録商標）Whatmanバイアルに入れられ、それに１ｍＬの試験媒体が添加された。懸濁液が、３７℃で、４５０ｒｐｍで（１分間あたりの回転）、２４ｈ振とうされた。ｐＨが１ｈ、６ｈ、２４ｈで測定され、バイアルが溶解されていない化合物について確認された。媒体のｐＨが必要な場所で調整された。２４ｈ後、溶液が０．２μｍＰＴＦＥメンブレンフィルターを通してろ過され、好適な希釈後にろ過物がＨＰＬＣを使用して分析された。

ＨＰＬＣ：
装置：Agilent 1100
カラム：Chromolith（登録商標）Performance RP-18e100-3mm、Art。
１．５２００１（ｈ）
波長：２８２ｎｍ
注入体積：５μＬ
カラムオーブン：３７℃
オートサンプラー：３７℃
ＨＰＬＣのための溶離剤Ａ：ギ酸：超純水（１：９９９；ｖ／ｖ）
ＨＰＬＣのための溶離剤Ｂ：ギ酸＋アセトニトリル（１：９９９；ｖ／ｖ）

ＨＰＬＣ勾配：

本発明はここで、本発明の例示的な態様に係って記載されるが、それは本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。本明細書中で使用されるとおり、「物質」、「ＡＰＩ」または「化合物」は、（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを指す。

例１：
４９．６ｇのＡＰＩを、３０５ｇのジクロロメタン／メタノール９：１中に溶解した。１８６ｇのｎ−ヘプタンを、２５０ｍＬの反応器中へ充填した。約６分以内に、１０８ｇのＡＰＩ溶液を、撹拌されたｎ−ヘプタンの渦中へ直接添加した。固体／液体分離をろ過によって行い、固体材料を乾燥させた。

例２：
１．２ｇのＡＰＩを室温で５５ｍＬのジクロロメタン中にほとんど溶解し、わずかに混濁した溶液を、０．２μｍのシリンジフィルターを通してろ過した。得られた透明な溶液を室温で１２０ｍＬのｎ−ヘプタンへ速く添加し、即時の沈殿を観察した。固体／液体分離をろ過によって行い、固体材料を乾燥窒素流を用いて５０℃で終夜乾燥させた。

例３：
約２０〜３０ｍｇのＡＰＩを、いくつかの溶媒中、室温でほとんど溶解し（下記の表を参照）、わずかに混濁した溶液を０．２μｍシリンジフィルターを通してろ過した。得られた透明な溶液を室温でいくつかの貧溶媒へ速く添加し（下記の表を参照）、即時の沈殿を観察した。固体／液体分離を遠心分離によって行い、固体材料を乾燥窒素流を用いて室温で終夜乾燥させた。溶媒−貧溶媒の組み合わせは、下記の表にまとめられている。

例４
１５．５リットルの撹拌されたＤＭＳＯを、窒素流の３サイクルによって脱気し、それぞれ真空排気を続けた。１．７ｋｇのＡＰＩを、透明な溶液が得られるまで、室温で撹拌したＤＭＳＯ溶液へ添加した（約１５分撹拌後）。溶液を、フィルターカートリッジを通して真空下でろ過した（完全ろ過（polish filtration））。１７２．３リットルの水を、清潔な反応器中へ充填した。その後、ＤＭＳＯ中ＡＰＩ溶液を、撹拌した水の渦中へ３０分以内で直接滴加した。その結果得られた懸濁液を３０分、室温で撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを水を用いて洗浄した。次いで、湿潤なＡＰＩを反応器に戻し、１７．５リットルの水を用いて満たし、室温で１時間撹拌した。ＡＰＩをろ過によって再び単離した。３つの異なる湿潤なサブロットを６０．７リットルの水中スラリーによって合わせた。最終的な固体／液体分離をろ過によって行い、固体材料を終夜７０℃で真空下で乾燥させた。

例５：治療的効果
かかるとおりの薬物質によるＤＮＡ−ＰＫ阻害の治療的関連性を、臨床的に実証されたＤＳＣ誘導処置である、電離放射（ＩＲ）との組み合わせにおいてin vivoで調査した。薬物物質を、ヒトのがんの６つの異種移植マウスモデルにおける活性について試験した。モデルを、異なるがん兆候（結腸、肺、頭部および首、膵臓）、ならびに組織学的サブタイプ（アデノ、扁平上皮、大型細胞）から選択した。電離放射を、１日あたり２Ｇｙを連続的な５日を超えて投与する分割したスケジュールを使用して施した（合計の放射用量＝１０Ｇｙ）。各々の放射の分割の１０分前に経口的に与えた（ＯＮＣ３９７−１−２ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−３ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−４ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−５ＡＺ、ＯＮＣ３９７−１−８ＡＺ）。

全てのモデルにおいて、薬物質の経口投与は、放射効果の強い増強をもたらした。効果を増強する放射線治療を、１５０ｍｇ／ｋｇの研究群について４００％の初期体積に到達するまでの時間によって、試験したモデルにわたって定量化した。その結果得られたカプラン−マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）プロットを、ログランク試験によって比較した。この処置設定における増強比率は、１．５（Ａ５４９、ＨＣＴ１１６）、および２．６（ＮＣＩ−Ｈ４６０）の間であると見出した。

Claims

無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
３．９、５．１、６．１、８．４、１０．７、１２．７、１４．６、および２２．８から選択される度２シータ、各々±０．３度２シータで少なくとも２つのピークを有し、ここで少なくとも２つのピークの各々が０．２度２シータと等しいか、より大きい半値全幅（ＦＷＨＭ）を有することによって特徴付けられる、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
粉末Ｘ線回折パターンが、３．１、９．９、１３．５、１６．０、１６．５、１８．０、１９．０、２０．９、２１．９、２２．８、２４．０、２４．９、および２５．４から選択される度２シータ、各々±０．２度２シータで、少なくとも１つのさらなるピークを有することにおいてさらに特徴付けられてもよい、請求項２または３に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
図１または２に実質的に従う粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
図３に実質的に従うＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる、請求項１、２、３または４に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
１．２のｐＨでのＳＧＦ中、少なくとも約１９００μｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
貧溶媒沈殿によって得られる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの貧溶媒沈殿を含む、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを調製するためのプロセス。
請求項８に記載のプロセスであって、貧溶媒沈殿が以下：
ａ）溶媒または溶媒混合物中の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの透明な溶液を、任意に加熱することを伴って、調製すること、
ｂ）溶媒／貧溶媒混合物中の（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの懸濁液を生成するように透明な溶液と貧溶媒とを合わせること、
ｃ）溶媒／貧溶媒混合物からその結果得られる無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを分離すること、および
ｄ）無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールを乾燥させること
を含む、前記プロセス。
溶媒または溶媒混合物が、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物から選択される、請求項９に記載のプロセス。
貧溶媒が、アセトン、ｎ−ヘプタンおよび水から選択される、請求項９または１０に記載のプロセス。
溶媒がジクロロメタン、メタノールおよび１，４−ジオキサンから選択され、ならびに貧溶媒が水であるか；または溶媒がテトラヒドロフランであり、および貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項９、１０または１１に記載のプロセス。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール、および任意に少なくとも１種の賦形剤を含む、医薬組成物。
任意に化学治療および放射線治療の少なくとも１つとの組み合わせにおける、がんの処置における使用のための、無水不規則結晶性（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノール。