JP7365904B2 - (s)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの固体形態 - Google Patents
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Description
本発明は、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、ならびに、それを作る方法、およびその医薬組成物および医学的使用に関する。
本発明の目的は、医薬製剤における使用に好適であろう(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの固体形態を開発することであった。
上記で述べたとおり、かかるとおりの(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの合成は、WO 2014/183850において記載されており、その全体が参照によって本明細書中に開示される。光学異性体の固体状態形態は、該出願において開示されていない。
本明細書中の(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールへのいずれの参照も、塩形態よりもむしろ、上記に表されたとおりの分子の遊離形態を参照する。
結晶構造における不規則の結果として、ピーク位置および形は、規則結晶性形態の場合より様々である。これは、図2において例示されるPXRDによって例示される。
表1:無水不規則結晶性形態のX線ピークのリスト
用語「ピーク」は、本明細書中において、当該技術分野において確立された意味に従って、および、用語「最大」と同義で使用される。当業者によって理解されるだろうとおり、かかる回折パターンにおける相対強度(強度I)は、比較的大部分、例として20パーセントまで変動する可能性がある。指し示された回折角度で約±0.3、好ましくは±0.3°2θの実験的な誤差内のピークがある場合、回折パターンは図1または2におけるそれに「実質的に従う」だろう。
無水不規則形態の溶解度は、前に言及される無水規則結晶性化合物のものより顕著に良好であることが留意される。例として、pH1.2で、それは、結晶性形態の2倍を超える溶解度を有する。
本発明による無水不規則形態のさらなる利点は、それが大規模における良好かつ一貫した製造可能性を有することである。これは、本発明による形態を非晶質状態から区別し、例として、それはWO 2014/183850に記載されるとおりアセトニトリルおよび水から得られる光学異性体の凍結乾燥を通して利用可能であるだろう。
a)溶媒または溶媒混合物中(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの透明な溶液を、任意に加熱することを伴って、調製すること、
b)透明な溶液と貧溶媒とを合わせて、溶媒/貧溶媒混合物中(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの懸濁液を生成などすること、
c)溶媒/貧溶媒混合物からその結果得られる無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを分離すること、および
d)無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを乾燥させること
を含む。
水についてのいずれの言及も、脱イオン化されて蒸留された水を指すものであると理解される。
透明な溶液の調製は、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを含有する溶媒または溶媒混合物をろ過することを包含してもよい。それは代替的に、または、追加的に、例として蒸発の手段によって、溶液を濃縮することを含んでもよい。
したがって、本発明はさらに、貧溶媒沈殿によって、とりわけ上記に言及されるとおりの溶媒/貧溶媒システムによって得られ得る、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールに関連する。
好ましくは、医薬投与形態は、経口投与である。医薬投与形態は、いずれの投与形態を含んでもよく、ここで材料は、とりわけカプセル、錠剤、ドロップ、丸薬、粉末、顆粒もしくは軟膏などの固体投与形態またはスプレーを包含する、その無水不規則結晶性形態において含有される。典型的には、医薬投与形態は、1種以上の賦形剤を含む。
本発明はさらに、がんの処置における使用のための、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールまたは同じものを含む医薬投与形態の使用に関連する。
-粉末X線回折パターン(XRPD)は、欧州薬局方第7版2.9.33節において記載されるとおりの標準的な技術(Cu-Kα1放射、λ=1.5406Å、Stoe StadiP 611 KL透過型回折装置、大気温度)およびとりわけ以下によって得られた:
●角度範囲:1°~41°2θ
●角度分解能:0.015°2θ
●PSDステップ:0.49°2θを用いる
●測定時間:15s/PSD-ステップ
●発電機設定:40mA、40kV
DSC測定は、Mettler-Toledo 熱流束型示差走査熱量計システムDSC1上で取得された。おおよそ1~5mgの試料量は、穴のあいた蓋を有する40μlアルミニウムの鍋中で正確に量られた。スキャンは、5K/minの線形加熱速度および50mL/minでの窒素パージガスを伴って25℃~350℃で行われた。
試料は、窒素不活性ガス雰囲気(流量50mL/min)を使用して、オートサンプラーを有するMettler-Toledo熱重量分析計TGA851上で調査された。おおよそ5~20mgの試料量を、100μlアルミニウムの鍋中で正確に量り、アルミニウムの蓋によって密封して閉じた。オーブンに挿入する直前に、蓋はオートサンプラーシステムのニードルによって穴があけられた。スキャンは、5K/minで25℃~350℃で行われた。結果について、同一の温度プロファイルを使用して、同じ型の空の100μlアルミニウムの鍋からブランクランで基準値を修正した。
試験媒体:
SGF(ペプシンなしの模擬胃液)pH1.2:
2.0gの塩化ナトリウムは1L容積フラスコ中に置かれ、約500mL水中に溶解された。80mLの1M塩酸溶液が加えられ、体積が1Lまでにされた。
その結果得られたSGF溶液は以下を含有する:34.2mM塩化ナトリウム
0.224gのSIF粉末(biorelevant.comから得られる)が100ML容積フラスコ中FaSSIF緩衝剤中に溶解され、体積までにされた。FaSSIF媒体は、大気室温で2h平衡化させられ、調製の48h以内に使用された。FaSSIF緩衝剤は、0.42gのNaОHペレット、3.44gの無水リン酸一ナトリウムおよび6.19gの塩化ナトリウムを、約0.9Lの精製された水中に溶解し、pHを1NのNaОHまたは1NのHClを用いて6.5に調整し、体積を1Lまでにすることによって作られ得る。
その結果得られたFaSSIFは、以下を含有する:3mMのタウロコール酸ナトリウム;0.75mMのレシチン;105.9mMの塩化ナトリウム;28.4mMのリン酸一ナトリウムおよび8.7mMの水酸化ナトリウム。
1.12gのSIF粉末(biorelevant.com)を、100mL容積フラスコ中FeSSIF緩衝剤中に溶解し、体積までにした。それは、48hの調製内で使用された。FeSSIF緩衝剤は、4.04gのNaOHペレット、8.65gの氷酢酸および11.87gの塩化ナトリウムを、約0.9Lの精製された水中に溶解し、pHを1NのNaOHまたは1NのHClを用いて6.5に調整し、体積を1Lまでにすることによって作られ得る。
その結果得られたFeSSIFは、以下を含有する:15mMのタウロコール酸ナトリウム;3.75mMのレシチン;203.2mMの塩化ナトリウム;101.0mMの水酸化ナトリウムおよび144.1mMの酢酸。
装置:Agilent 1100
カラム:Chromolith(登録商標)Performance RP-18e100-3mm、Art。
1.52001 (h)
波長: 282nm
注入体積: 5μL
カラムオーブン: 37℃
オートサンプラー: 37℃
HPLCのための溶離剤A:ギ酸:超純水(1:999;v/v)
HPLCのための溶離剤B:ギ酸+アセトニトリル(1:999;v/v)
49.6gのAPIを、305gのジクロロメタン/メタノール9:1中に溶解した。186gのn-ヘプタンを、250mLの反応器中へ充填した。約6分以内に、108gのAPI溶液を、撹拌されたn-ヘプタンの渦中へ直接添加した。固体/液体分離をろ過によって行い、固体材料を乾燥させた。
1.2gのAPIを室温で55mLのジクロロメタン中にほとんど溶解し、わずかに混濁した溶液を、0.2μmのシリンジフィルターを通してろ過した。得られた透明な溶液を室温で120mLのn-ヘプタンへ速く添加し、即時の沈殿を観察した。固体/液体分離をろ過によって行い、固体材料を乾燥窒素流を用いて50℃で終夜乾燥させた。
約20~30mgのAPIを、いくつかの溶媒中、室温でほとんど溶解し(下記の表を参照)、わずかに混濁した溶液を0.2μmシリンジフィルターを通してろ過した。得られた透明な溶液を室温でいくつかの貧溶媒へ速く添加し(下記の表を参照)、即時の沈殿を観察した。固体/液体分離を遠心分離によって行い、固体材料を乾燥窒素流を用いて室温で終夜乾燥させた。溶媒-貧溶媒の組み合わせは、下記の表にまとめられている。
15.5リットルの撹拌されたDMSOを、窒素流の3サイクルによって脱気し、それぞれ真空排気を続けた。1.7kgのAPIを、透明な溶液が得られるまで、室温で撹拌したDMSO溶液へ添加した(約15分撹拌後)。溶液を、フィルターカートリッジを通して真空下でろ過した(完全ろ過(polish filtration))。172.3リットルの水を、清潔な反応器中へ充填した。その後、DMSO中API溶液を、撹拌した水の渦中へ30分以内で直接滴加した。その結果得られた懸濁液を30分、室温で撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを水を用いて洗浄した。次いで、湿潤なAPIを反応器に戻し、17.5リットルの水を用いて満たし、室温で1時間撹拌した。APIをろ過によって再び単離した。3つの異なる湿潤なサブロットを60.7リットルの水中スラリーによって合わせた。最終的な固体/液体分離をろ過によって行い、固体材料を終夜70℃で真空下で乾燥させた。
かかるとおりの薬物質によるDNA-PK阻害の治療的関連性を、臨床的に実証されたDSC誘導処置である、電離放射(IR)との組み合わせにおいてin vivoで調査した。薬物物質を、ヒトのがんの6つの異種移植マウスモデルにおける活性について試験した。モデルを、異なるがん兆候(結腸、肺、頭部および首、膵臓)、ならびに組織学的サブタイプ(アデノ、扁平上皮、大型細胞)から選択した。電離放射を、1日あたり2Gyを連続的な5日を超えて投与する分割したスケジュールを使用して施した(合計の放射用量=10Gy)。各々の放射の分割の10分前に経口的に与えた(ONC397-1-2AZ、ONC397-1-3AZ、ONC397-1-4AZ、ONC397-1-5AZ、ONC397-1-8AZ)。
Claims (10)
- 以下のいずれかに従う粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール。
- 以下に従うDSCプロファイルによって特徴付けられる、請求項1に記載の無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール。
- 1.2のpHでのSGF中、少なくとも1900μg/mlの溶解度を有する、請求項1または2に記載の無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール。
- (S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの貧溶媒沈殿を含む、以下のいずれかに従う粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを調製するためのプロセス。
- 請求項4に記載のプロセスであって、貧溶媒沈殿が以下:
a)溶媒または溶媒混合物中の(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの透明な溶液を、任意に加熱することを伴って、調製すること、
b)溶媒/貧溶媒混合物中の(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの懸濁液を生成するように透明な溶液と貧溶媒とを合わせること、
c)溶媒/貧溶媒混合物からその結果得られる無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを分離すること、および
d)無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを乾燥させること
を含む、前記プロセス。 - 溶媒または溶媒混合物が、DMSO、ジクロロメタン、メタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 貧溶媒が、アセトン、n-ヘプタンおよび水から選択される、請求項5または6に記載のプロセス。
- 溶媒がジクロロメタン、メタノールおよび1,4-ジオキサンから選択され、ならびに貧溶媒が水であるか;または溶媒がテトラヒドロフランであり、および貧溶媒がn-ヘプタンである、請求項5、6または7に記載のプロセス。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、および任意に少なくとも1種の賦形剤を含む、医薬組成物。
- 任意に化学治療および放射線治療の少なくとも1つとの組み合わせにおける、がんの処置における使用のための、以下のいずれかに従う粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、無水不規則結晶性(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール。
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