CN117986263A - 一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。本发明如式(I)所示的化合物的晶型D，其以2θ角表示的X‑射线粉末衍射图，在5.2±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，所述X‑射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得。本发明的晶型D具有高溶解速率和溶解度，不吸湿，对高温、高湿和光照稳定性良好的特性，有利于药物的迅速释放和长期储存；并且其制备方法简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。
背景技术
Ras(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras，K-ras，N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H-Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K-Ras主要在结肠和胸腺中表达，N-Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
Ras突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变最为常见。
几十年来，人们一直致力于靶向Ras的小分子抑制剂研发，然而相关药物研发进展缓慢。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂，但是因为GTP与Ras之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及Ras蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K-Ras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K-Ras G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)。他们从K-Ras G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K-Ras G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRas抑制剂(Science,2016,351,604-608)。Amgen公司的化合物Sotorasib(AMG 510)通过丙烯酰胺Michael加成受体结构与KRAS-G12C突变型的12号半胱氨酸巯基相连，将G12C突变KRas蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。Sotorasib于2021年5月获得FDA批准上市，成为全球首个用于治疗携带KRas G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向疗法。
本领域技术人员公知，化学药物的不同晶型通常在溶解速率、溶解度、熔点、引湿性等物理和化学性质方面存在差异，进而引起药物产品质量发生变化，例如溶解速率和溶解度的差异可影响到药物的生物利用度，熔点和引湿性的差异可导致药物产品的稳定性存在差异，这些差异最终可影响到药物产品的质量、疗效以及安全性。因此，药学家期望化学药物的固体形式通常应具有一种或多种优势性能，例如高溶解度和/或溶解速率、低引湿性、高熔点以及良好的稳定性。
一种含氧杂环化合物，其结构如式(I)所示(以下简称如式(I)所示的化合物)，可用于治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。该化合物为本发明人自主设计并合成，经/>OJ柱(20*250mm，10μm；品牌Daicel)手性拆分制备得到固体形式，经XRPD确定该固体形式的化合物为无定形态。研究发现，当如式(I)所示的化合物以无定形态固体形式存在时具有下列缺陷：具有较高的引湿性；稳定性较差，特别是在高温和光照下化合物纯度明显下降。此外，发现如式(I)所示的化合物的三种晶体形式具有一种或多种缺陷：晶型A的溶解速率和溶解度较低，在有机溶剂中长时间混悬后有转晶风险，提示热力学稳定性不佳；晶型B的引湿性较高，在有机溶剂中混悬后容易发生转晶，提示热力学稳定性差；晶型C结合了甲醇，具有溶剂毒性风险。
鉴于如式(I)所示的化合物的晶型A、B、C这三种晶体形式及无定形态开发为药物时存在缺陷，亟需发现具有更多优势性能的如式(I)所示的化合物的新的晶体形式。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中含氧杂环化合物的固体形式存在引湿性较高、溶解速率和溶解度较低和稳定性较差的缺陷，而提供了一种含氧杂环化合物的晶型D、其制备方法及应用。所述晶型D具有高溶解速率和溶解度，不吸湿，对高温、高湿和光照稳定性良好的特性，更有利于药物的迅速释放和长期储存；并且其制备方法简单，适合工业化生产。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明一方面提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.2±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，所述X-射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，可在5.2±0.2°、10.2±0.2°、15.3±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可进一步在如下一个或多个2θ角处具有特征峰：14.2±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°和25.9±0.2°。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，可在5.2±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、23.7±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、28.0±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D，其在以2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比表示的X-射线粉末衍射图中，主要衍射峰的2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比如下表2所示：
表2
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D观测得到的以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图3所示。
在一些实施方案中，将所述晶型D观测得到的X-射线粉末衍射图谱与其模拟得到的X-射线粉末衍射图谱对比，确定在2θ角5-45°范围内所述晶型D观测得到的XRPD主要衍射峰与模拟得到的XRPD主要衍射峰基本上是一致的，两者的XRPD重叠图如图4所示。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的差示扫描量热图(DSC)中，所述晶型D的吸热峰在约169.0-170.6℃。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的差示扫描量热图(DSC)基本上如图5所示。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的热重分析图(TGA)中，所述晶型D在加热至分解温度之前基本上无重量损失，其显示所述晶型D是无水物。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的热重分析图(TGA)基本上如图6所示。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的动态水分吸附图(DVS)中，所述晶型D增加的重量相比于初始的重量，在0％-95％相对湿度范围内增重了约0.18％，其显示所述晶型D基本上不吸湿。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的动态水分吸附图(DVS)基本上如图7所示。
在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型D基本上是纯的。例如所述晶型D重量含量至少达到99％，至少95％，或更低至90％。又或者，所述晶型D重量含量至少达到80％，或至少70％，或更低至60％。或更进一步，所述晶型D重量含量至少达到50％。
本发明另一方面提供了所述如式(I)所示的化合物的晶型D的制备方法，其为方法1或方法2：
方法1：30～60℃下，将如式(I)所示的化合物溶解于溶剂中形成饱和溶液，降温析晶，即可；其中，所述溶剂为异丙醇、异丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯甲醚和环戊基甲醚中的一种或多种；
方法2：在室温～60℃下，将如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液，与溶剂B混合，析晶，即可；其中，所述溶剂A为异丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯甲醚、环戊基甲醚中的一种或多种，所述溶剂B为异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷和环己烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述方法1或方法2中，所述如式(I)所示的化合物可为任意固体形式的如式(I)所示的化合物，例如，为无定形态固体形式的如式(I)所示的化合物。
所述方法1中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类操作的常规用量，只要形成饱和溶液即可，在一些实施方案中，所述的溶剂与如式(I)所示的化合物的体积质量比为10～60mL/g，例如，20mL/g或50mL/g。
在一些实施方案中，所述方法1中，所述的30～60℃可为50℃。
在一些实施方案中，所述方法1中，所述降温还包括在降温前进行过滤的操作。
所述方法2中，所述的溶剂A的用量可为本领域进行此类操作的常规用量，只要形成饱和溶液即可，在一些实施方案中，所述的溶剂A与如式(I)所示的化合物的体积质量比为5～50mL/g，例如，8mL/g、15mL/g、25mL/g或30mL/g。
在一些实施方案中，所述方法2中，所述混合的方式不作特别限定，可以向如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液中加入溶剂B的顺序进行混合，或，向溶剂B中加入如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液的顺序进行混合。所述加入的方式，可为滴加的方式，例如将如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液滴加至溶剂B中的方式，或将溶剂B滴加至如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液中的方式。
在一些实施方案中，所述方法2中，所述的混合前还包括过滤的操作。
在一些实施方案中，所述方法2中，所述溶剂A和所述溶剂B的体积比为(0.03-0.5)：1，优选为(0.05-0.35)：1。
在一些实施方案中，所述方法1或方法2中，所述析晶的方式可为本领域此类操作的常规方式。可为混合后析出固体，或，通过自然冷却至室温或程序冷却的方式，所述程序冷却可为以5-30℃/小时的速率冷却至5-15℃，该过程冷却速度较慢。
在一些实施方案中，所述制备方法中，所述析晶之后还可包括后处理步骤：固液相分离和干燥。所述的干燥可为减压干燥。所述的干燥的温度可为30-50℃，例如，40℃。
本发明还提供了如式(I)所示的化合物的晶型D的单晶结构，其为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90°；/>β＝99.2670(10)°； γ＝90°。
进一步地，所述晶型D的晶胞内不对称单元数Z＝2；晶胞体积为晶体密度为1.336g/cm-3。
在一个实施方案中，所述晶型D采用X-射线单晶衍射采集的晶体结构数据如表1所示：
表1
在一个实施方案中，所述晶型D使用上述晶体结构数据模拟得到的以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在一个实施方案中，所述晶型D的单分子立体结构椭球图基本上如图2所示。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包括上述如式(I)所示的化合物的晶型D，以及药学上可接受的辅料。
本发明中，上述如式(I)所示的化合物的晶型D也可以与一种或多种其他活性成分组合使用；当组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明另一方面还提供了上述如式(I)所示的化合物的晶型D或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防Ras介导的疾病。
在一些实施方案中，所述Ras可为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，再例如K-Ras的G12C突变。
在一些实施方案中，所述Ras介导的疾病例如癌症。所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明另一方面还提供了上述如式(I)所示的化合物的晶型D或上述药物组合物在制备Ras抑制剂中的应用。
在一些实施方案中，所述Ras例如为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，再例如K-Ras的G12C突变。
在一些实施方案中，所述的Ras抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Ras抑制效果提供快速检测。
本发明另一方面还提供了上述如式(I)所示的化合物的晶型D或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症。
在一些实施方案中，所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本发明中所使用的“如式(I)所示的化合物”是指具有如下式(I)所示化学结构的化合物：
本发明中，所述X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中所使用的“无定形”或“无定形态”指如式(I)所示的化合物的固体形式为非晶体形式。
本发明中所使用的“晶型”和“晶体形式”在本发明中可以互换使用，具体指如式(I)所示的化合物的晶型A、B、C或D。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X-射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、红外吸光光谱、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，X-射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X-射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
本发明中所使用的“无水物”是指样品经TGA测定含有不多于1.0％(重量百分数)或不多于0.5％(重量百分数)的水。
本发明中所使用的“约”用于某个参数，比如数量、角度、温度、时间等，是指偏离具体给定的数值至多±10％，较佳地为在±5％以内，最佳地为在±2％以内；但在差示扫描量热(DSC)图中测量热事件的起始温度和峰值温度时，无论起始温度或峰值温度的绝对值是多少，术语“约”表示起始温度或峰值温度通常可以相差±3℃以内。正如本领域技术人员所理解的，一个数字用于非关键参数仅出于说明目的，而非限制。
本发明中所使用的“基本上是纯的”用于描述如式(I)所示的化合物的晶型时，表示该化合物的固体形式包含这种晶型且基本上不包含所述化合物的其它晶型。典型的基本上是纯的晶型中含有其它晶型的含量以重量计小于50％，优选小于40％，优选小于30％，优选小于20％，优选小于10％，优选小于5％，优选小于1％。
本发明中所使用的“基本上不吸湿”用于描述如式(I)所示的化合物的晶型时，表示在使用动态水分吸附(DVS)技术测定如式(I)所示的化合物的晶型增加的质量相比于初始的质量，在0％-95％相对湿度范围内的增重小于2％，优选小于1％。
本发明中，所使用的“过滤”是指将室温下得到的饱和溶液通过针孔式过滤器过滤，“热过滤”是指将加热下得到的饱和溶液趁热通过针孔式过滤器过滤，其中滤膜材质较佳地为聚四氟乙烯(PTFE)或尼龙，滤膜孔径较佳地为0.45微米。
本发明中，所使用的“混悬液”是指将溶质部分溶解在一种或几种溶剂中形成过饱和溶液，其中溶质是显著过量的，例如混悬平衡实验中制备的混悬液。
本发明中，所使用的“混悬平衡”可采用本领域的常规方法完成，例如可通过将制备得到的混悬液小瓶以360°旋转的方式，或者将制备得到的混悬液以搅拌的方式进行。所述混悬平衡的温度如无特别说明，通常是指室温。
本发明中，所述“室温”是指10-30℃。
本发明中，所述“固液相分离”的操作可以采用本领域的常规方法完成，例如过滤、离心。当采用过滤操作完成“固液相分离”时，所述过滤，如无特别说明，是指减压抽滤。所述离心的具体操作为：将预分离的样品置于离心机中，离心速率通常为3000-15000转/分钟，较优地为6000-12000转/分钟。经所述“分离”得到的固体可以进一步洗涤，洗涤所用的溶剂优选与晶体制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量一般为晶体制备方法中所用的溶剂体积的0.1-1倍。
本发明中，所述“干燥”可采用本领域的常规方法完成，干燥方式例如常压干燥、减压干燥，较优地为减压干燥。非限制性地，所述减压干燥的真空度可为-0.09MPa；所述减压干燥的温度可为30-80℃，较优地为40-70℃，例如40℃。干燥时长通常为1小时至过夜，即1-24小时，例如16小时。
本发明中，所述“搅拌”可采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-1200转/分钟，较优地为200-500转/分钟。
本发明中，所使用的“挥发”是指将盛有经滤膜过滤后的溶液的小瓶瓶口用铝箔覆盖并扎一个小孔，静置于实验室环境下缓慢地挥发溶剂，例如将盛有经滤膜过滤后的溶液的小瓶瓶口用铝箔覆盖并扎一个小孔，静置于通风橱内缓慢地挥发溶剂。
本发明中，“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)；或者，改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉；或者减缓疾病进展。
本发明中，“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
在不违背合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供的如式(I)所示的化合物的晶型D具有一种或多种改进的特性，尤其是表现在具有不吸湿，对高温、高湿和光照稳定性良好的特性，能够更好地对抗药物在生产、储存、运输等过程中由环境温度、湿度、光照等因素引起的活性成分的纯度降低、杂质增长等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险；以及表现在具有高溶解速率和溶解度，能够更快地从药物制剂中释放，有利于提高药物的生物利用度。本发明提供的制备方法简单易操作，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型D模拟得到的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型D的单分子立体结构椭球图。
图3为实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型D观测得到的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4为实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型D模拟得到的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱与实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型D观测得到的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的重叠图。
图5为实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型D的差示扫描量热(DSC)图。
图6为实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型D的热重分析(TGA)图。
图7为实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型D的动态水分吸附(DVS)图；其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线。
图8为实施例1制备的如式(I)所示的化合物的无定形态的XRPD图谱。
图9为实施例1制备的如式(I)所示的化合物的无定形态的DVS图；其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线。
图10为对比实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型A的XRPD图谱。
图11为对比实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型A的DSC图。
图12为对比实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型A的TGA图。
图13为对比实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型A的DVS图；其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线。
图14为对比实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型B的XRPD图谱。
图15为对比实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型B的DSC图。
图16为对比实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型B的TGA图。
图17为对比实施例2制备的如式(I)所示的化合物的晶型B的DVS图；其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中涉及的溶剂均为分析纯或色谱纯，当所述溶剂为混合溶剂时，除非另有说明，均为体积比。
本发明中实验所用的测试仪器及测试条件：
(1)X-射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)
采用布鲁克公司的D8 Advance型X-射线粉末衍射仪检测，采用Cu靶的Kα谱线 电压为40千伏，电流为40毫安，发散狭缝1.0mm，索拉狭缝0.4°，扫描模式为连续扫描，扫描角度范围3°-45°，步长为0.02°，扫描速度为8°/min，探测器：LynxEye。
(2)差示扫描量热(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
采用TA仪器公司的DSC25型差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟，升温范围为25-300℃。
(3)热重分析(Thermo Gravimetric Analysis，TGA)
采用TA仪器公司的Q500型热重分析仪检测，气氛为氮气，以10℃/分钟的升温速率加热至350℃。
(4)动态水分吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)
采用SMS公司的Advantage 1.0型动态水分吸附仪检测，温度为25℃，相对湿度范围是0％-95％，湿度变化步长为相对湿度5％，当质量变化率dm/dt的值小于0.002％时视为天平平衡，当5分钟内质量变化率小于0.01％/分钟为检测过程中的平衡标准，最长平衡时间为2小时。
实施例1如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
(1)化合物12的合成
如式(I)所示的化合物为专利CN112979664A中公开的化合物12拆分后的其中一个。化合物12的合成见专利CN112979664A说明书[1072]-[1098]段。
(2)化合物12-1和12-2的合成
化合物12经手性分离得到化合物12-1和12-2，手性分离过程见专利CN112979664A说明书[1099]-[1103]段。
取30mg由上述方法制得的化合物12-2样品，经如下所示的单晶制备实验和X-射线单晶衍射解析确定其为如式(I)所示的化合物；另取适量由上述方法制得的化合物12-2样品，经XRPD确定该化合物的固体形式为无定形态，其XRPD图谱如图8所示。
(3)如式(I)所示的化合物的晶型D的制备及单晶数据表征
取30mg由上述方法制得的化合物12-2样品，在约50℃加热下溶解于0.5mL异丙醇中，经0.45μm滤膜过滤，将滤液加盖密闭后停止加热，自然冷却至室温并于室温下静置3天。
所得无色透明晶体为所述如式(I)所示的化合物的晶型D。通过X-射线单晶衍射解析，确定由上述方法制得的化合物12-2为如式(I)所示的化合物，而化合物12-1为其非对映异构体。
单晶测试条件：照《中国药典》2020年版四部通则0451第一法测定，采用布鲁克公司的SMART APEX-Ⅱ型单晶X-射线衍射仪，CuKα辐射ω/ω扫描。单晶衍射实验收集总衍射点数为12231个，独立衍射点数4967个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为4770个。
单晶结构解析：采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，确定所述如式(I)所示的化合物的晶型D的晶体数据如表1所示，晶体数据证实所述晶型D为所述的如式(I)所示的化合物的一种非溶剂化固体形式，并且所述如式(I)所示的化合物(即化合物12-2)的绝对构型如下所示：
表1
将上述晶型D的晶体数据采用MDI Jade 5软件模拟得到的所述晶型D在2θ角5-45°范围内的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
所述晶型D的单分子立体结构椭球图如图2所示。
采用由上述化合物12-2合成方法放大得到的如式(I)所示的化合物作为以下实施例2-9、对比实施例1-2中的起始样品。
实施例2如式(Ⅰ)所示的化合物的晶型D的制备
在40℃加热下将1.06g如式(I)所示的化合物溶解于8mL二氯甲烷中得到热饱和溶液，热过滤，向滤液中缓慢滴加23mL正庚烷，停止加热，待反应混合物自然冷却至室温，将固体滤出，40℃减压干燥16小时，得白色粉末0.894g，收率84.3％。
所得粉末样品为如式(I)所示的化合物的晶型D，其观测得到的X-射线粉末衍射图谱如图3所示，其在以2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比表示的观测得到的X-射线粉末衍射图谱中，主要衍射峰的2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比如下表2所示，其中特征峰(2θ±0.2°)为5.150°、10.240°、14.205°、15.292°、16.259°、16.492°、18.114°、19.734°、20.840°、21.371°、22.339°、23.366°、23.722°、25.516°和25.931°。
表2
将所述晶型D观测得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1制备的如式(I)所示的化合物的晶型D模拟得到的X-射线粉末衍射图谱对比，确定在2θ角5-45°范围内所述晶型D观测得到的XRPD主要衍射峰与模拟得到的XRPD主要衍射峰基本上是一致的，XRPD重叠图如图4所示。
所述晶型D的差示扫描量热图如图5所示。DSC测试显示所述晶型D在169.01-170.56℃具有吸热峰。
所述晶型D的热重分析图如图6所示。由图6可知，所述晶型D在加热至220℃损失重量0.068％。
所述晶型D的动态水分吸附图如图7所示。DVS测试显示在从0％-95％相对湿度变化时，所述晶型D的吸湿增重质量百分数为0.1817％。
实施例3如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
室温下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.3mL二氯甲烷中得到饱和溶液，过滤，将滤液缓慢滴加到5mL异丙醚中，将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例4如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
室温下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.3mL三氯甲烷中得到饱和溶液，过滤，将滤液缓慢滴加到5mL正庚烷中，将固体滤出，40℃真空干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例5如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
室温下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.6mL苯甲醚中得到饱和溶液，过滤，将滤液缓慢滴加到5mL正庚烷中，将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例6如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
室温下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.5mL环戊基甲醚中得到饱和溶液，过滤，将滤液缓慢滴加至5mL环己烷中，将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例7如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
在50℃加热下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.5mL甲苯中得到热饱和溶液，热过滤，将滤液缓慢滴加至5mL正庚烷中，将反应混合物以6℃/小时的降温速率从50℃缓慢降温至5℃，将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例8如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
在50℃加热下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.5mL异丁醇中得到热饱和溶液，热过滤，将滤液以6℃/小时的降温速率从50℃缓慢降温至5℃。将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定为如式(I)所示的化合物的晶型D。
实施例9如式(I)所示的化合物的晶型D的制备
在50℃加热下将约20mg如式(I)所示的化合物溶解于0.4-1.0mL溶剂中得到热饱和溶液，热过滤，将滤液以6℃/小时的降温速率从50℃缓慢降温至5℃。将固体滤出，40℃减压干燥16小时。此方法所得各样品经比对X-射线粉末衍射图谱，确定都为如式(I)所示的化合物的晶型D，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯甲醚和环戊基甲醚的一种或多种。
对比实施例1如式(Ⅰ)所示的化合物的晶型A的制备
在约60℃加热下将1.2g如式(I)所示的化合物溶解于20mL乙醇中得到热饱和液，热过滤，滤液以5℃/小时的速率降温至室温，搅拌过夜；将析出的固体滤出，40℃减压干燥16小时，得白色粉末0.89g，收率：74.2％。
所得粉末样品为如式(I)所示的化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱如图10所示，其在以2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比表示的X-射线粉末衍射图谱中，主要衍射峰的2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比如下表3所示，其中特征峰(2θ±0.2°)为4.839°、9.141°、9.694°、12.433°、14.451°、15.644°、16.545°、17.249°、17.456°、19.801°、20.406°、21.098°、21.399°、22.134°、22.407°、23.302°、24.685°、26.257°、27.552°和27.948°。
表3
所述晶型A的DSC如图11所示。DSC测试显示所述晶型A在167.73-170.96℃具有吸热峰。
所述晶型A的TGA如图12所示。由图12可知，所述晶型A在加热至220℃损失重量0.122％。
所述晶型A的DVS如图13所示。DVS测试显示在从0％-95％相对湿度变化时，所述晶型A的吸湿增重质量百分数为0.3048％。
对比实施例2如式(I)所示的化合物的晶型B的制备
在约60℃加热下将0.93g如式(I)所示的化合物溶解于80mL甲醇中得到饱和溶液，热过滤，滤液转移至250mL圆底烧瓶中，瓶口用铝箔覆盖并扎一个小孔，置于室温下缓慢挥发溶剂。将溶剂完全挥发后的固体于40℃减压干燥16小时，得白色粉末0.82g，收率88.2％。
所得粉末样品为如式(I)所示的化合物的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱如图14所示，其在以2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比表示的X-射线粉末衍射图谱中，主要衍射峰的2θ角、d间距、峰高百分比和峰面积百分比如下表4所示，其中特征峰(2θ±0.2°)为4.958°、9.838°、14.718°、19.631°、24.582°和31.047°。
表4
所述晶型B的DSC如图15所示。DSC测试显示所述晶型B在131.98-142.51℃具有吸热峰。
所述晶型B的TGA如图16所示。由图16可知，所述晶型B在加热至220℃损失重量0.207％。
所述晶型B的DVS如图17所示。DVS测试显示在从0％-95％相对湿度变化时，所述晶型B的吸湿增重质量百分数为0.9504％。
效果实施例1稳定性
(1)：如式(I)所示的化合物的晶型D在溶液中的稳定性
取23份如式(I)所示的化合物的晶型D样品，每份约20mg，分别置于小瓶中，往小瓶中加入适量的溶剂，超声分散得到混悬液。将各混悬液加盖密闭后于室温下混悬平衡28天。离心，弃去上清液，将剩余固体于40℃减压干燥后测定XRPD。
结果显示，各种溶剂中，晶型都没有发生变化，仍为晶型D。所述溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、水、正庚烷、正己烷、环己烷及环戊烷。
(2)：如式(I)所示的化合物的晶型A在溶液中的稳定性
取2份如式(I)所示的化合物的晶型A样品，每份约500mg，分别置于小瓶中，往小瓶中加入3mL的异丙醇或乙酸乙酯，超声分散得到混悬液。将混悬液加盖密闭后于室温下混悬平衡。于预定的时间取出适量混悬液离心，弃去上清液，将剩余固体于40℃减压干燥后测定XRPD。
结果显示，在异丙醇或乙酸乙酯中室温混悬平衡14天，晶型均没有发生变化，仍为晶型A；继续室温混悬平衡至第28天，剩余固体均为本发明的晶型D，可见所述晶型A在溶剂中平衡一定时间后将转晶为晶型D。
(3)：如式(I)所示的化合物的晶型B在溶液中的稳定性
取4份如式(I)所示的化合物的晶型B样品，每份约13mg，分别置于小瓶中，往小瓶中加入0.35mL的乙醇-水(97：3)、1,4-二氧六环-水(1：2)、乙腈-水(1：1)或丙酮-水(1：1)，超声分散得到混悬液。将混悬液加盖密闭后于5℃下磁力搅拌(约500rpm)8天。离心，弃去上清液，将剩余固体于40℃减压干燥后测定XRPD。
结果显示，在乙醇-水(97：3)或1,4-二氧六环-水(1：2)中5℃下混悬平衡8天，剩余固体均为所述晶型A；在乙腈-水(1：1)或丙酮-水(1：1)中5℃下混悬平衡8天，剩余固体均为本发明的晶型D，可见所述晶型B在溶剂中平衡一定时间后将转晶为晶型A或晶型D。
效果实施例2竞争实验
(1)：如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型A的竞争实验
取如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型A样品各约15mg，置于同一小瓶中，往小瓶中加入1mL的溶剂，超声分散得到混悬液，平行制备12份。将其中6份混悬液加盖密闭后于室温下混悬平衡3天；另外6份混悬液置于50℃恒温摇床中振荡平衡3天。离心，弃去上清液，将剩余固体于40℃减压干燥后测定XRPD。
结果显示，在室温或50℃下竞争3天，最终的固体形式都是本发明的晶型D，可见本发明的晶型D的热力学稳定性高于所述晶型A，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚。
(2)：如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型B的竞争实验
取如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型B样品各约15mg，置于同一小瓶中，往小瓶中加入1mL的溶剂，超声分散得到混悬液。将各混悬液加盖密闭后于室温下混悬平衡7天。离心，弃去上清液，将剩余固体于40℃减压干燥后测定XRPD。
结果显示，最终的固体形式都是如式(I)所示的化合物的晶型D，可见本发明的晶型D的热力学稳定性高于所述晶型B，所述溶剂包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙腈。
效果实施例3引湿性
对如式(I)所示的化合物的无定形态样品进行引湿性，DVS方法同前所述。
如式(I)所示的化合物的无定形态的动态水分吸附图如图9所示。将晶型D、晶型A、晶型B以及无定形态的DVS引湿性结果汇总于表5。
表5
由表5可知，在从0％相对湿度上升到95％相对湿度变化时，晶型D、晶型A、晶型B和无定形态的吸湿增重质量百分数依次为0.1817％、0.3048％、0.9504％和4.376％。可见，相比于无定形态和晶体形式的晶型A、晶型B，本发明的晶型D进一步改善了如式(I)所示的化合物的引湿性能，更有利药物的储存。
效果实施例4溶解度
对如式(I)所示的化合物的晶型D、如式(I)所示的化合物的晶型A的溶解度，按如下方法进行测定。
取过量的如式(I)所示的化合物的晶型D或如式(I)所示的化合物的晶型A样品，各自悬浮在模拟胃液(203.0mg氯化钠，7.5mL 1mol/L盐酸，加水使成100mL，pH值1.22)中以分别得到混悬液，于室温下旋转平衡。以1小时和24小时的预定时间间隔分别取出适量混悬液，离心，对上清液中如式(I)所示的化合物的溶解度进行分析。
使用高效液相色谱(Agilent)在如下条件下对上清液中如式(I)所示的化合物的溶解度进行分析：采用Waters Sunfire C18(150*4.6mm，3.5μm)实施反相HPLC分析，流动相组分为(A)水-0.05％三氟乙酸和(B)乙腈-0.05％三氟乙酸。洗脱梯度为流动相B于10分钟内自30％增加至40％，然后于30％下平衡系统5分钟。流速为1.0mL/分钟，进样体积为5μL，柱温为35℃，检测波长为235nm。用至少7个不同的标准浓度建立线性关系。
溶解度结果在下表6中示出。
表6
从表6中的结果可以看出，在模拟胃液中，本发明的晶型D在1小时的溶解度是所述晶型A的约4.1倍；至24小时，尽管本发明的晶型D的溶解度有所下降，但仍是所述晶型A的约3.5倍，表明本发明的如式(I)所示的化合物的晶型D在模拟胃液中具有更快的溶解速率和更高的溶解度，有利于药物的迅速释放。
效果实施例5如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型A和无定形态在高温、高湿、光照条件下的稳定性
将适量的如式(I)所示的化合物的晶型D、晶型A或无定形态的供试品置于玻璃小瓶中，分别于高温(60℃)、高湿(RH92.5％，25℃)和光照(4500±500Lux，25℃)条件下敞开放置。于4周后分别取样，采用X-射线粉末衍射和高效液相色谱(HPLC)对供试品进行分析。
X-射线粉末衍射分析的方法同前所述。
采用Agilent ZORBAX SB-Phenyl柱(3.5μm,4.6×150mm)实施反相HPLC分析，流动相组分为(A)含0.1％高氯酸的水和(B)乙腈。洗脱梯度为流动相B于12分钟内自25％增加至95％，并于95％下保持3分钟，然后于25％下平衡系统5分钟。流速为1.0mL/分钟，进样体积为2μL，柱温为25℃，检测波长为228nm。将供试品用甲醇制备至最终浓度为0.5mg/mL。采用面积归一化法计算供试品中如式(I)所示的化合物的纯度，供试品色谱图中峰面积小于0.05％的色谱峰忽略不计。考察结果见下表7-9。
表7晶型D的影响因素试验结果
| 考察项目 | 0天 | 60℃ | RH92.5％，25℃ | 4500Lux，25℃ |
| 纯度(％) | 99.0 | 99.1 | 99.2 | 98.5 |
| 晶型 | 晶型D | 晶型D | 晶型D | 晶型D |
表8晶型A的影响因素试验结果
| 考察项目 | 0天 | 60℃ | RH92.5％，25℃ | 4500Lux，25℃ |
| 纯度(％) | 99.6 | 99.3 | 99.4 | 97.6 |
| 晶型 | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
表9无定形的影响因素试验结果
| 考察项目 | 0天 | 60℃ | RH92.5％，25℃ | 4500Lux，25℃ |
| 纯度(％) | 99.1 | 97.2 | 99.2 | 95.0 |
| 晶型 | 无定形 | 发生了转晶 | 无定形 | 无定形 |
由上述表7-9数据表明，与影响因素试验处理前相比，在高温条件下分别放置4周，所述晶型D和晶型A的化学纯度和晶型均没有发生明显改变，而XRPD测定显示所述无定形态已经发生转变，其化学纯度则下降1.9％。
在高湿条件分别放置4周，所述晶型D、晶型A和无定形态的晶型均没有发生改变，化学纯度也均未发生变化。
在光照条件下分别放置4周，所述晶型D、晶型A和无定形态的晶型均没有发生改变，化学纯度分别下降0.5％、2.0％和4.1％。
可见，相比于无定形态固体形式，所述晶型A和本发明的晶型D均提高了如式(I)所示的化合物对高温和光照的稳定性；相比于所述晶型A，本发明的晶型D还进一步提高了如式(I)所示的化合物对光照的稳定性。
应当理解，本文所述的实施例仅用于说明目的，通过实施例将有助于进一步理解本发明，但不用于限制本发明的内容。对于本领域技术人员而言，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施，这些改变或改进包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型D，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.2±0.2°、15.3±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，所述X-射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；
或，其为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：β＝99.2670(10)°；/>γ＝90°。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的晶型D，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.2±0.2°、10.2±0.2°、15.3±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰；
或，所述晶型D的晶胞内不对称单元数Z＝2，晶胞体积为晶体密度为1.336g/cm-3。
3.如权利要求1或2所述的如式(I)所示的化合物的晶型D，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型D满足下述条件中的一种或多种：
(1)其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处具有特征峰：14.2±0.2°、16.3±0.2°、20.8±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°和25.9±0.2°；
(2)所述如式(I)所示的化合物的晶型D的差示扫描量热图中还在169.0-170.6℃处具有吸热峰；
(3)所述如式(I)所示的化合物的晶型D的动态水分吸附图中，所述晶型D增加的重量相比于初始的重量，在0％-95％相对湿度范围内增重了0.18％。
4.如权利要求3所述的如式(I)所示的化合物的晶型D，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在5.2±0.2°、10.2±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、23.7±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、28.0±0.2°和30.8±0.2°处具有特征峰。
5.如权利要求4所述的如式(I)所示的化合物的晶型D，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型D满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述如式(I)所示的化合物的晶型D以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图3所示；
(2)所述如式(I)所示的化合物的晶型D的差示扫描量热图如图5所示；
(3)所述如式(I)所示的化合物的晶型D的热重分析图如图6所示；
(4)所述如式(I)所示的化合物的晶型D的动态水分吸附图如图7所示。
6.一种如权利要求1-5任一项所述如式(I)所示的化合物的晶型D的制备方法，其特征在于，其为方法1或方法2：
方法1：30～60℃下，将如式(I)所示的化合物溶解于溶剂中形成饱和溶液，降温析晶，即可；其中，所述溶剂为异丙醇、异丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯甲醚和环戊基甲醚中的一种或多种；
方法2：在室温～60℃下，将如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液，与溶剂B混合，析晶，即可；其中，所述溶剂A为异丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯甲醚、环戊基甲醚中的一种或多种，所述溶剂B为异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷和环己烷中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的如式(I)所示的化合物的晶型D的制备方法，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型D的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述方法1或方法2中，所述如式(I)所示的化合物为无定形态固体形式的如式(I)所示的化合物；
(2)所述方法1中，所述的30～60℃为50℃；
(3)所述方法1中，所述的溶剂与如式(I)所示的化合物的体积质量比为10～60mL/g；
(4)所述方法1中，所述降温还包括在降温前进行过滤的操作；
(5)所述方法2中，所述的溶剂A与如式(I)所示的化合物的体积质量比为5～50mL/g；
(6)所述方法2中，所述的混合为向如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液中加入溶剂B的顺序进行混合，或，向溶剂B中加入如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的饱和溶液的顺序进行混合；所述加入的方式，可为滴加的方式；
(7)所述方法2中，所述的混合前还包括过滤的操作；
(8)所述方法2中，所述溶剂A和所述溶剂B的体积比为(0.03-0.5)：1，优选为(0.05-0.35)：1
(9)所述方法1或方法2中，所述析晶的方式为混合后析出固体，或，通过自然冷却至室温或程序冷却的方式。
8.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的化合物的晶型D，以及药学上可接受的辅料。
9.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的化合物的晶型D在制备药物或Ras抑制剂中的应用，所述药物用于治疗和/或预防Ras介导的疾病。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，
所述Ras为K-Ras、H-Ras和N-Ras中的一种或多种的G12C突变，例如K-Ras的G12C突变；
和/或，所述Ras介导的疾病为癌症；所述的癌症为结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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