BR112016030586B1 - Formas cristalinas de sais de succinato e benzoato de (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n- (3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1h)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida e composição farmacêutica que compreende as ditas formas cristalinas - Google Patents

Abstract

SAIS CRISTALINOS DE (S)-6-((1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)AMINO)-N-(3-(3,4-DIIDROISOQUINOLIN-2(1H)-il)-2- HIDROXIPROPIL)PIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA. São divulgados novos sais cristalinos de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N- (3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida e composições farmacêuticas contendo os mesmos. São também divulgados processos para a preparação dos mesmos e métodos para uso dos mesmos.

Description

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[001]Na busca de uma forma desenvolvível de um composto farmacêutico sólido de administração oral, várias características específicas são requeridas. Embora uma forma amorfa de um composto farmacêutico possa ser desenvolvida, compostos tendo alta cristalinidade são geralmente preferidos. Geralmente, tais compostos altamente cristalinos são sais.

[002]O Pedido de Patente Internacional N°. PCT/US2013/77235 descreve uma série de compostos que são indicados como inibidores de proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5), e que são indicados como sendo úteis no tratamento de distúrbios mediados por PRMT5. Especificamente divulgado em tal pedido é o composto (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (doravante “Composto A”). A identificação de uma forma cristalina estável de tal composto com propriedades adequadas para administração oral seria altamente desejável para o tratamento de doenças mediadas por PRMT5.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003]A presente invenção refere-se a novos sais cristalinos de (S)-6-((1- acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida, em particular, o sal de succinato (doravante “Composto B”) e o sal de benzoato (doravante “Composto C”). Os compostos da invenção são representados pela Fórmula (I):

em que X é ácido succínico ou ácido benzoico.

[004]Os compostos desta invenção são úteis para inibição de proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) e para o tratamento de doenças proliferativas, tais como câncer, em particular, câncer do sistema hematopoiético, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma e câncer de pâncreas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[005]A Figura 1 apresenta um padrão de difração de raio X de pó de Composto B - Forma 1.

[006]A Figura 2 apresenta um padrão de difração de raio X de pó de Composto C - Forma 1.

[007]A Figura 3 apresenta um traço de calorimetria de varredura diferencial de Composto B - Forma 1.

[008]A Figura 4 apresenta um traço de calorimetria de varredura diferencial de Composto C - Forma 1.

[009]A Figura 5 apresenta um traço de análise termogravimétrica de Composto B - Forma 1.

[010]A Figura 6 apresenta um traço de análise termogravimétrica de Composto C - Forma 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[011]A presente invenção refere-se a sais de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4- il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4- carboxamida, em particular, o sal de succinato (doravante “Composto B”) e o sal de benzoato (doravante “Composto C”).

[012]Em algumas modalidades, uma forma cristalina do sal de succinato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (Composto B - Forma 1) caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 e 29,6 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 e 29,6 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 e 29,6 graus 2θ.

[013]Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ.

[014]Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza- se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ.

[015]Em ainda outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 e 24,0 graus 2θ. Em ainda outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 1.

[016]Em algumas modalidades, uma forma cristalina do sal de benzoato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (Composto C - Forma 1) caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 e 30,7 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 e 30,7 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 e 30,7 graus 2θ.

[017]Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 e 28,8 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 e 28,8 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 e 28,8 graus 2θ.

[018]Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos nove ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 e 28,8 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos oito ângulos de difração ou pelo menos sete ângulos de difração ou pelo menos seis ângulos de difração ou pelo menos cinco ângulos de difração ou pelo menos quatro ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 e 28,8 graus 2θ. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em cerca de 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 e 28,8 graus 2θ.

[019]Em ainda outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 e 24,0 graus 2θ. Em ainda outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2.

[020]Em modalidades adicionais, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 3 e/ou um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 5.

[021]Em modalidades adicionais, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 4 e/ou um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 6.

[022]Ainda em outras modalidades, como uma pessoa comumente versada na técnica irá compreender, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por qualquer combinação dos dados analíticos que caracterizam as modalidades acima mencionadas. Por exemplo, em uma modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 1 e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 3 e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 5. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 1 e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 3. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 1 e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 5. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 e 24,0 graus 2θ, e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 3. Em outra modalidade, o Composto B - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 e 24,0 graus 2θ, e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 5.

[023]Ainda em outras modalidades, como uma pessoa comumente versada na técnica irá compreender, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por qualquer combinação dos dados analíticos que caracterizam as modalidades acima mencionadas. Por exemplo, em uma modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2 e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 4 e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 6. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2 e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 4. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2 e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 6. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 e 24,0 graus 2θ, e um traço de calorimetria de varredura diferencial substancialmente de acordo com a Figura 4. Em outra modalidade, o Composto C - Forma 1 caracteriza-se por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando da medição usando radiação Cu-Kα, de cerca de 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 e 24,0 graus 2θ, e um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 6.

[024]Um padrão de XRPD será entendido como compreendendo um ângulo de difração (expresso em graus 2θ) de “cerca de” um valor especificado neste documento quando o padrão de XRPD compreende um ângulo de difração dentro de ± 0,3 graus 2θ do valor especificado. Além disso, é bem conhecido e compreendido por aqueles versados na técnica que o aparelho empregado, umidade, temperatura, orientação dos cristais de pó e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) podem causar alguma variação na aparência, intensidades e posições das linhas no padrão de difração. Um padrão de difração de raio X de pó que é “substancialmente de acordo” com aquele da Figura 1 ou 2 provida neste documento é um padrão de XRPD que deve ser considerado por uma pessoa versada na técnica para representar um composto possuindo a mesma forma de cristal que o composto que proveu o padrão de XRPD da Figura 1 ou 2. Ou seja, o padrão de XRPD pode ser idêntico àquele da Figura 1 ou 2 ou, mais provavelmente, pode ser um pouco diferente. Tal padrão de XRPD pode não necessariamente apresentar cada uma das linhas de qualquer um dos padrões de difração apresentados neste documento e/ou pode apresentar uma pequena diferença na aparência, intensidade ou um deslocamento na posição das ditas linhas resultantes das diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Uma pessoa versada na técnica é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino tem a mesma forma que, ou uma forma diferente de, uma forma divulgada neste documento em comparação com seus padrões de XRPD. Por exemplo, uma pessoa versada na técnica pode sobrepor um padrão de XRPD de uma amostra do sal de succinato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida, com a Figura 1 e, usando perícia e conhecimento na técnica, prontamente determinar se o padrão de XRPD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão de XRPD do Composto B - Forma 1. Se o padrão de XRPD estiver substancialmente de acordo com a Figura 1, a forma da amostra pode ser prontamente e precisamente identificada como tendo a mesma forma que o Composto B - Forma 1. Da mesma forma, se um padrão de XRPD da amostra do sal de benzoato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida estiver substancialmente de acordo com a Figura 2, a forma da amostra pode ser prontamente e precisamente identificada como tendo a mesma forma que o Composto C - Forma 1.

[025] “Compostos da invenção” significam o sal de succinato e sal de benzoato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)- 2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida e, em algumas modalidades, especificamente a forma cristalina definida neste documento como Composto B - Forma 1 ou, em algumas modalidades, especificamente a forma cristalina definida neste documento como Composto C - Forma 1.

[026]A invenção inclui um método terapêutico para o tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por PRMT5 em um ser humano em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional. Em determinadas modalidades, o distúrbio mediado por PRMT5 é um distúrbio proliferativo, um distúrbio metabólico ou um distúrbio sanguíneo. Em determinadas modalidades, compostos descritos neste documento são úteis para o tratamento de câncer. Em determinadas modalidades, a inibição de PRMT5 por um composto da invenção é útil no tratamento da seguinte lista não limitante de cânceres: câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer do sistema hematopoiético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma do reto, adenocarcinoma do cólon, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de fígado, carcinoma adenoide cístico, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, tumores cerebrais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras ovarianas e cistoadenocarcinoma seroso de ovário. Em determinadas modalidades, os compostos descritos neste documento são úteis para o tratamento de câncer do sistema hematopoiético, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma ou câncer de pâncreas. Em determinadas modalidades, os compostos descritos neste documento são úteis para o tratamento da hemoglobinopatia. Em determinadas modalidades, os compostos descritos neste documento são úteis para o tratamento de anemia falciforme. Em determinadas modalidades, os compostos descritos neste documento são úteis para tratamento de diabetes ou obesidade.

[027]Como usado neste documento, o termo “distúrbio mediado por PRMT5” significa qualquer doença, distúrbio ou outra condição patológica em que PRMT5 é conhecido por desempenhar uma função. Por conseguinte, em algumas modalidades, a presente divulgação refere-se a tratamento de ou redução da gravidade de uma ou mais doenças em que PRMT5 é conhecido por desempenhar uma função.

[028]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são úteis para o tratamento de um câncer incluindo, sem limitação, neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer da glândula adrenal, câncer de ânus, angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, hemangiossarcoma), câncer de apêndice, gamopatia monoclonal benigna, câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama), câncer cerebral (por exemplo, meningioma; glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), câncer de brônquio, tumor carcinoide, câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliossarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo), câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino), câncer de esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, câncer de vesícula, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma de estômago), tumor do estroma gastrointestinal (GIST), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma de células escamosas oral (OSCC), câncer de garganta (por exemplo, câncer da laringe, câncer da faringe, câncer nasofaringeal, câncer orofaringeal)), cânceres do sistema hematopoiético (por exemplo, leucemia, tais como leucemia linfoide aguda (ALL) (por exemplo, ALL de célula B, ALL de célula T), leucemia mieloide aguda (AML) (por exemplo, AML de célula B, AML de célula T), leucemia mieloide crônica (CML) (por exemplo, CML de célula B, CML de célula T) e leucemia linfoide crônica (CLL) (por exemplo, CLL de célula B, CLL de célula T); linfoma, tal como linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, HL de célula B, HL de célula T) e linfoma de não Hodgkin (NHL) (por exemplo, NHL de célula B, tal como linfoma de células grandes difuso (DLCL) (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfoide crônica/linfoma linfoide pequeno (CLL/SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfomas de célula B da zona marginal (por exemplo, linfoma de tecido linfoide associado a mucosa (MALT), linfoma de célula B da zona marginal nodal, linfoma de célula B da zona marginal esplênica), linfoma de célula B mediastinal primário, linfoma linfoplasmocítico, (isto é, “macroglobulinemia de Waldenstrom”), leucemia de células pilosas (HCL), linfoma imunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursor B e linfoma do sistema nervoso central (CNS); e NHL de célula T, tal como leucemia/linfoma linfoblástico de precursor T, linfoma de célula T periférico (PTCL) (por exemplo, linfoma de célula T cutâneo (CTCL) (por exemplo, micose fungoide, síndrome de Sezary), linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma de célula T assassina natural extranodal, linfoma de célula T tipo enteropático, linfoma de célula T semelhante a paniculite subcutânea, linfoma anaplásico de células grandes); uma mistura de um ou mais de leucemia/linfoma descritos acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença de cadeia pesada (por exemplo, doença de cadeia alfa, doença de cadeia gama, doença de cadeia mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatórios, amiloidose imunocítica, câncer de rim (por exemplo, tumor de Wilms - nefroblastoma a.k.a., carcinoma de células renais), câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma o pulmão), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), síndrome mielodisplásica (MDS), mesotelioma, distúrbio mieloproliferativo (MPD) (por exemplo, policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide agnogênica (AMM) a.k.a. mielofibrose (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome hipereosinofílica (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose), câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), osteossarcoma, câncer de ovário (por exemplo, cistoadenocarcinoma, carcinoma embrionário ovariano, adenocarcinoma ovariano), adenocarcinoma papilar, câncer de pâncreas (por exemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células dos ilhéus), câncer peniano (por exemplo, doença de Paget do pênis e escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata), câncer retal, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), ceratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de célula basal (BCC)), câncer do intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice), sarcoma de tecido mole (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixossarcoma), carcinoma da glândula sebácea, carcinoma da glândula sudorípara, sinovioma, câncer de testículo (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular), câncer de tiroide (por exemplo, carcinoma papilar da tiroide, carcinoma de tiroide papilar (PTC), câncer de tiroide medular), câncer da uretra, câncer vaginal e câncer da vulva (por exemplo, doença de Paget da vulva).

[028]Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil no tratamento de um distúrbio metabólico, tal como diabetes ou obesidade. Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil para retardar o início de, reduzir a progressão de ou melhorar os sintomas de diabetes. Em algumas modalidades, o diabetes é diabetes Tipo 1. Em algumas modalidades, o diabetes é diabetes Tipo 2. Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil para retardar o início de, reduzir a progressão de, ou melhorar os sintomas de obesidade. Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil para fazer um indivíduo perder peso. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser usado em combinação com outros compostos, drogas ou compostos terapêuticos, tais como metformina e insulina, para tratar diabetes e/ou obesidade.

[029]Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil no tratamento de um distúrbio sanguíneo, por exemplo, uma hemoglobinopatia, tal como doença falciforme ou β-talassemia. Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil para retardar o início de, reduzir a progressão de ou melhorar os sintomas de doença falciforme. Em algumas modalidades, um composto da invenção é útil para retardar o início de, reduzir a progressão de, ou melhorar os sintomas de β-talassemia. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser usado em combinação com outros compostos, drogas ou compostos terapêuticos, para tratar uma hemoglobinopatia, tal como doença falciforme ou β-talassemia.

[030]Como usado neste documento, “tratamento” em referência a uma condição significa: (1) a melhora da condição a ser tratada ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição a ser tratada, (2) a interferência com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela condição a ser tratada ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição a ser tratada, ou (3) o alívio de um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a condição a ser tratada.

[031]“Quantidade efetiva” significa aquela quantidade de substância de droga (isto é, um composto da presente invenção) que induz a resposta biológica desejada em um indivíduo. Tal resposta inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. A quantidade efetiva de um composto da invenção em tal método terapêutico é de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas. Em algumas modalidades, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia. Em algumas modalidades, o nível de dosagem será de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0, ou 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente providas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. O composto pode ser administrado em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente, uma ou duas vezes por dia. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado uma ou mais vezes por dia, por vários dias. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é contínuo por dias, meses, semanas ou anos.

[032]Deve ser compreendido, no entanto, que o nível de dosagem específico e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar e dependerá de uma variedade de fatores incluindo idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, gênero, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de droga e a natureza e gravidade da condição particular a ser tratada.

[033]Métodos de administração incluem administrar uma quantidade eficaz de um composto ou composição da invenção em diferentes momentos durante o curso da terapia ou simultaneamente em uma forma de combinação. Os métodos da invenção incluem todos os regimes de tratamento terapêutico conhecidos.

[034]Os compostos e composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo utilidades relacionadas para prevenir e tratar a condição ou doença de interesse, tal como um distúrbio proliferativo, um distúrbio metabólico ou um distúrbio sanguíneo. A seleção dos agentes apropriados para uso em terapias de combinação pode ser feita por uma pessoa comumente versada na técnica. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergicamente para efetuar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios. Usando esta abordagem, é possível alcançar eficácia terapêutica com baixas dosagens de cada agente, assim reduzindo o potencial de efeitos colaterais. Em determinadas modalidades, um composto ou composição provido neste documento é administrado em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais que melhoram sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam seu metabolismo, inibem sua excreção e/ou modificam sua distribuição dentro do corpo. Será também apreciado que a terapia empregada pode alcançar um efeito desejado para os mesmos distúrbios e/ou pode alcançar efeitos diferentes.

[035]A terapia de combinação inclui co-administração do composto da invenção e do dito outro agente, administração sequencial do composto da invenção e do outro agente, administração da composição contendo o composto da invenção e o outro agente, ou administração simultânea de composições separadas contendo o composto da invenção e o outro agente.

[036]Agentes terapeuticamente ativos adicionais exemplificativos incluem, sem limitação, moléculas orgânicas pequenas, tais como compostos de droga (por exemplo, compostos aprovados pela U.S. Food and Drug Administration conforme provido no Código de Regulações Federais (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, proteínas ou polipeptídeos sintéticos, moléculas pequenas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos antissentido, lipídeos, hormônios, vitaminas e células.

[037]A invenção ainda inclui o uso de um composto da invenção como uma substância terapêutica ativa, em particular, no tratamento de distúrbios mediados por PRMT5. Em particular, a invenção inclui o uso de um composto da invenção no tratamento de um distúrbio proliferativo, um distúrbio metabólico ou um distúrbio sanguíneo.

[038]Em outro aspecto, a invenção inclui o uso de compostos da invenção na fabricação de um medicamento para uso no tratamento dos distúrbios acima.

[039]A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção é refere-se ainda a um método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[040]“Veículo farmaceuticamente aceitável” significa qualquer um ou mais compostos e/ou composições que possuem pureza e qualidade suficientes para uso na formulação do composto da invenção que, quando apropriadamente administradas a um ser humano, não produzem uma reação adversa e que são usadas como um veículo para uma substância de droga (isto é, um composto da presente invenção). Veículos podem incluir excipientes, diluentes, agentes de granulação e/ou dispersão, agentes de superfície ativos e/ou emulsificantes, agentes de ligação, conservantes, agentes tampão, agentes lubrificantes e óleos naturais.

[041]A invenção ainda inclui o processo para produzir a composição compreendendo misturar um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional; e inclui aquelas composições resultantes de tal processo, cujo processo inclui técnicas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, um composto da invenção pode ser nanotriturado antes da formulação. Um composto da invenção pode também ser preparado por moagem, micronização ou outros métodos de redução de tamanho de partícula conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, sem limitação, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos N°. 4.826.689, 5.145.684, 5.298.262, 5.302.401, 5.336.507, 5.340.564, 5.346.702, 5.352.459, 5.354.560, 5.384.124, 5.429.824, 5.503.723, 5.510.118, 5.518.187, 5.518.738, 5.534.270, 5.536.508, 5.552.160, 5.560.931, 5.560.932, 5.565.188, 5.569.448, 5.571.536, 5.573.783, 5.580.579, 5.585.108, 5.587.143, 5.591.456, 5.622.938, 5.662.883, 5.665.331, 5.718.919, 5.747.001, Pedidos PCT WO 93/25190, WO 96/24336 e WO 98/35666, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas usando técnicas e métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Alguns dos métodos comumente utilizados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), os ensinamentos completos dos quais são incorporados neste documento por referência.

[042]As composições da invenção incluem ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica com ou sem oclusão, intravenosa (ambas bólus ou infusão), e injeção (intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou parenteralmente). A composição pode ser em uma unidade de dosagem, tal como um comprimido, pílula, cápsula, pó, grânulo, lipossoma, resina de troca iônica, solução ocular estéril ou dispositivo de entrega ocular (tal como uma lente de contato e semelhantes, facilitando liberação imediata, liberação no tempo, ou liberação sustentada), suspensão ou solução parentérica, spray líquido ou aerossol doseado, gota, ampola, dispositivo autoinjetor ou supositório; para administração de forma ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral ou retal ou por inalação ou insuflação.

[043]Composições da invenção adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação no tempo e liberação sustentada), grânulos e pós.

[044]A composição oral é preferencialmente formulada como uma composição homogênea, em que a substância de droga (isto é, um composto da presente invenção) é dispersa uniformemente em toda a mistura, que pode ser prontamente subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades iguais do composto da invenção. Preferencialmente, as composições são preparadas misturando-se um composto da invenção com um ou mais veículos farmacêuticos opcionalmente presentes (tais como um amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, glidante, agente de aglutinação e agente desintegrante), um ou mais excipientes farmacêuticos inertes opcionalmente presentes (tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e xarope), um ou mais ingredientes de compressão convencionais opcionalmente presentes (tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico e qualquer uma de uma variedade de gomas), e um diluente opcional (tais como água).

[045]Diluentes exemplificativos incluem carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato lactose de sódio, sacarose, celulose, celulose microcristalina, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó e misturas dos mesmos.

[046]Agentes de dispersão e/ou granulação exemplificativos incluem amido de batata, amido de milho, amido de tapioca, glicolato de amido de sódio, argilas, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica, ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de troca catiônica, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, poli(vinil-pirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetil amido de sódio (glicolato de amido de sódio), carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pré-gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetil celulose de cálcio, aluminossilicato de magnésio (Veegum), lauril sulfato de sódio, compostos de amônia quaternária e misturas dos mesmos.

[047]Agentes de superfície ativos e/ou emulsificantes exemplificativos incluem emulsificantes naturais (por exemplo, acácia, ágar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, chondrus, colesterol, xantana, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, gordura de lã, colesterol, cera e lecitina), argilas coloidais (por exemplo, bentonita (aluminossilicato) e Veegum (aluminossilicato de magnésio)), derivados de aminoácido de cadeia longa, álcoois de alto peso molecular (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etileno glicol, gliceril monoestearato e monoestearato de propileno glicol, álcool polivinílico), carbômeros (por exemplo, carbóxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico e polímero de carboxivinila), carragenina, derivados celulósicos (por exemplo, carboximetilcelulose sódio, celulose em pó, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose), ésteres de ácido graxo de sorbitano (por exemplo, polioxietileno sorbitano monolaurato (Tween 20), polioxietileno sorbitano (Tween 60), polioxietileno sorbitano monooleato (Tween 80), sorbitano monopalmitato (Span 40), sorbitano monoestearato (Span 60), sorbitano triestearato (Span 65), gliceril monooleato, sorbitano monooleato (Span 80)), ésteres de polioxietileno (por exemplo, polioxietileno monoestearato (Myrj 45), óleo de rícino hidrogenado por polioxietileno, óleo de rícino polietoxilado, estearato de polioximetileno e Solutol), ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol (por exemplo, Cremophor™), éteres de polioxietileno (por exemplo, polioxietileno lauril éter (Brij 30)), poli(vinil- pirrolidona), monolaurato de dietileno glicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, etil oleato, ácido oleico, laurato de etila, lauril sulfato de sódio, Pluronic F68, Poloxamer 188, brometo de cetrimônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, docusato de sódio e/ou misturas dos mesmos.

[048]Agentes de ligação exemplificativos incluem amido (por exemplo, pasta de amido e amido de milho), gelatina, açúcares (por exemplo, sacarose, glucose, dextrose, dextrina, melaços, lactose, lactitol, manitol etc.), gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, celulose microcristalina, acetato de celulose, poli(vinil-pirrolidona), aluminossilicato de magnésio (Veegum) e arabogalactana de lariço), alginatos, óxido de polietileno, polietileno glicol, sais de cálcio inorgânicos, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, água, álcool e/ou misturas dos mesmos.

[049]Conservantes exemplificativos incluem antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de álcool, conservantes ácidos e outros conservantes.

[050]Antioxidantes exemplificativos incluem alfa tocoferol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, propil galato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio.

[051]Agentes quelantes exemplificativos incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e sais e hidratos do mesmo (por exemplo, edetato de sódio, edetato dissódico, edetato trissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato dipotássico e semelhantes), ácido cítrico e sais e hidratos do mesmo (por exemplo, monohidrato de ácido cítrico), ácido fumárico e sais e hidratos do mesmo, ácido málico e sais e hidratos do mesmo, ácido fosfórico e sais e hidratos do mesmo, e ácido tartárico e sais e hidratos do mesmo. Conservantes antimicrobianos exemplificativos incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álccol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propileno glicol e timerosal.

[052]Conservantes antifúngicos exemplificativos incluem butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio e ácido sórbico.

[053]Conservantes de álcool exemplificativos incluem etanol, polietileno glicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato e feniletil álcool. Conservantes ácidos exemplificativos incluem vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta- caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fítico.

[054]Outros conservantes incluem tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, lauril sulfato de sódio (SLS), lauril éter sulfato de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon e Euxyl. Em determinadas modalidades, o conservante é um antioxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.

[055]Agentes tampão exemplificativos incluem soluções tampão de citrato, soluções tampão de acetato, soluções tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, hidróxido fosfato de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água livre de pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico e misturas dos mesmos.

[056]Agentes lubrificantes exemplificativos incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, talco, malte, gliceril behanato, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos.

[057]Óleos naturais exemplificativos incluem óleos de amêndoa, amêndoa de damasco, abacate, babaçu, bergamota, semente de groselha preta, borragem, cade, camomila, canola, alcaravia, carnaúba, mamona, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho, algodão, emu, eucalipto, prímula da noite, peixe, linhaça, geraniol, cabaça, semente de uva, avelã, hissopo, miristato de isopropila, jojoba, noz de kukui, lavandin, lavanda, limão, litsea cubeba, macadâmia, malva, semente de manga, semente de limnanto, visão, noz moscada, oliva, laranja, olho-de-vidro laranja, palma, núcleo de palma, amêndoa de pêssego, amendoim, semente de papoula, semente de abóbora, colza, farelo de arroz, alecrim, açafrão, sândalo, sasquana, segurelha, espinheiro amarelo, sésamo, manteiga de karité, silicone, soja, girassol, árvore de chá, cardo, tsubaki, vetiver, nogueira e germe de trigo. Óleos sintéticos exemplificativos incluem, sem limitação, butil estearato, triglicerídeo caprílico, triglicerídeo cáprico, ciclometicona, dietil sebacato, dimeticona 360, isopropil miristato, óleo mineral, octildodecanol, álcool oleílico, óleo de silicone e misturas dos mesmos.

[058]Um composto da invenção pode também ser administrado através de uma composição de liberação retardada, em que a composição inclui um composto da invenção e um veículo de liberação lenta biodegradável (por exemplo, um veículo polimérico) ou um veículo de liberação lenta não biodegradável farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo de troca iônica).

[059]Veículos de liberação prolongada biodegradáveis e não biodegradáveis são bem conhecidos na técnica. Veículos biodegradáveis são usados para formar partículas ou matrizes que retêm uma substância(s) de droga (isto é, um composto da presente invenção) e que lentamente se degrada/dissolve em um ambiente adequado (por exemplo aquoso, ácido, básico e semelhantes) para liberar a substância(s) de droga. Tais partículas se degradam/dissolvem em fluidos corporais para liberar a substância(s) de droga (isto é, compostos da presente invenção) ali. As partículas são preferencialmente nanopartículas (por exemplo, na faixa de cerca de 1 a 500 nm de diâmetro, preferencialmente, cerca de 50-200 nm de diâmetro e, mais preferencialmente, cerca de 100 nm de diâmetro). Em um processo para a preparação de uma composição de liberação lenta, um veículo de liberação lente e o composto da invenção são primeiramente dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A mistura resultante é adicionada em uma solução aquosa contendo um agente(s) de superfície ativo adicional para produzir uma emulsão. O solvente orgânico é, então, evaporado da emulsão para prover uma suspensão coloidal de partículas contendo o veículo de liberação lenta e o composto da invenção.

[060]Comprimidos e cápsulas representam uma forma de unidade de dosagem oral vantajosa. Comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película usando técnicas padrão. Os comprimidos podem também ser revestidos ou de outra forma composto para prover um efeito terapêutico de liberação controlada prolongado. Uma forma de dosagem pode compreender um componente de dosagem interna ou de dosagem externa, em que o componente interno está na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem ainda ser separados por uma camada que resiste à desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno ou uma camada que retarda ou sustenta a liberação. Uma variedade de camada entérica ou não entérica ou materiais de revestimento (tais como ácidos poliméricos, goma-laca, álcool acetílico e acetato de celulose ou combinações dos mesmos) pode ser usada.

[061]Em determinadas modalidades, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que pelo menos 10% em peso de Composto B está presente como Composto B - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 30% em peso, ou pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 50% em peso, ou pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 70% em peso, ou pelo menos 80% em peso, ou pelo menos 90% em peso de Composto B está presente como Composto B - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que pelo menos 95% em peso, ou pelo menos 96% em peso, ou pelo menos 97% em peso, ou pelo menos 98% em peso, ou pelo menos 99% em peso, ou pelo menos 99,5% em peso, ou pelo menos 99,8% em peso, ou pelo menos 99,9% em peso de Composto B está presente como Composto B - Forma 1.

[062]Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 90% em peso de Composto B é amorfo. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 80% em peso, ou não mais do que 70% em peso, ou não mais do que 60% em peso, ou não mais do que 50% em peso, ou não mais do que 40% em peso, ou não mais do que 30% em peso, ou não mais do que 20% em peso, ou não mais do que 10% em peso de Composto B é amorfo. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 4% em peso, ou não mais do que 3% em peso, ou não mais do que 2% em peso, ou não mais do que 1% em peso, ou não mais do que 0,5% em peso, ou não mais do que 0,2% em peso, ou não mais do que 0,1% em peso de Composto B é amorfo.

[063]Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 90% em peso de Composto B está presente em uma forma diferente do Composto B - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 80% em peso, ou não mais do que 70% em peso, ou não mais do que 60% em peso, ou não mais do que 50% em peso, ou não mais do que 40% em peso, ou não mais do que 30% em peso, ou não mais do que 20% em peso, ou não mais do que 10% em peso de Composto B está presente em uma forma diferente do Composto B - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto B, em que não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 4% em peso, ou não mais do que 3% em peso, ou não mais do que 2% em peso, ou não mais do que 1% em peso, ou não mais do que 0,5% em peso, ou não mais do que 0,2% em peso, ou não mais do que 0,1% em peso de Composto B está presente em uma forma diferente do Composto B - Forma 1.

[064]Em determinadas modalidades, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que pelo menos 10% em peso de Composto C está presente como Composto C - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 30% em peso, ou pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 50% em peso, ou pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 70% em peso, ou pelo menos 80% em peso, ou pelo menos 90% em peso de Composto C está presente como Composto C - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que pelo menos 95% em peso, ou pelo menos 96% em peso, ou pelo menos 97% em peso, ou pelo menos 98% em peso, ou pelo menos 99% em peso, ou pelo menos 99,5% em peso, ou pelo menos 99,8% em peso, ou pelo menos 99,9% em peso de Composto C está presente como Composto C - Forma 1.

[065]Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 90% em peso de Composto C é amorfo. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 80% em peso, ou não mais do que 70% em peso, ou não mais do que 60% em peso, ou não mais do que 50% em peso, ou não mais do que 40% em peso, ou não mais do que 30% em peso, ou não mais do que 20% em peso, ou não mais do que 10% em peso de Composto C é amorfo. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 4% em peso, ou não mais do que 3% em peso, ou não mais do que 2% em peso, ou não mais do que 1% em peso, ou não mais do que 0,5% em peso, ou não mais do que 0,2% em peso, ou não mais do que 0,1% em peso de Composto C é amorfo.

[066]Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 90% em peso de Composto C está presente em uma forma diferente do Composto C - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 80% em peso, ou não mais do que 70% em peso, ou não mais do que 60% em peso, ou não mais do que 50% em peso, ou não mais do que 40% em peso, ou não mais do que 30% em peso, ou não mais do que 20% em peso, ou não mais do que 10% em peso de Composto C está presente em uma forma diferente do Composto C - Forma 1. Em outra modalidade, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto C, em que não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 4% em peso, ou não mais do que 3% em peso, ou não mais do que 2% em peso, ou não mais do que 1% em peso, ou não mais do que 0,5% em peso, ou não mais do que 0,2% em peso, ou não mais do que 0,1% em peso de Composto C está presente em uma forma diferente do Composto C - Forma 1.

[067]Sem elaboração adicional, acredita-se que uma pessoa versada na técnica pode, usando a descrição acima, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser considerados meramente ilustrativos e não, uma limitação do escopo da presente invenção de qualquer forma.

EXEMPLO 1 Preparação de: (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (Composto A) (a) terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)carbamato

[068]A uma solução de terc-butil piperidin-4-ilcarbamato (200 g, 1 mol) e trietilamina (150 g, 1,5 mol) em diclorometano (3000 ml), foi adicionado anidrido acético (102 g, 1 mol) em gotas durante 1 hora, mantendo ao mesmo tempo a temperatura a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada a 0 °C por mais 2 horas, em cujo tempo TLC mostrou que a reação estava concluída. A solução foi resfriada bruscamente por adição de água (1 L). A fase orgânica foi coletada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 L), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar o produto bruto. Quatro bateladas foram executadas em paralelo e produziram um peso de produto bruto combinado de 670 g. LCMS (m/z): 243,1 (M+1).

(b) cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona

[069]A uma solução de terc-butil (1-acetilpiperidin-4-il)carbamato (330 g, 1,36 mol) em metanol (1000 ml), foi adicionado ácido clorídrico (4M em metanol, 300 ml) por 30 minutos para manter a temperatura a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada a 0 °C por mais 2 horas e, então, concentrada para dar o produto bruto. Duas bateladas foram executadas em paralelo e produziram um peso de produto bruto combinado de 310 g. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,35 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1 H), 3,983,85 (m, 1 H), 3,44-3,30 (m, 1 H), 3,18- 3,05 (m, 1 H), 2,75-2,58 (m, 1 H), 2,06-1,92 (m, 5 H), 1,61-1,31 (m, 2 H); LCMS (m/z): 143,1 (M+1).

(c) Ácido 6-hidroxipirimidina-4-carboxílico

[070]A uma solução de (Z)-1,4-dietoxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de sódio (55,0 g, 262 mmoles) em água (500 ml), foi adicionado acetato de formamidina (27,3 g, 262 mmoles) e hidróxido de sódio (10,5 g). Após adição, a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas, em seguida, concentrada e, então, acidificada por ácido clorídrico aquoso adicionado (1N) até pH = 1. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter para dar ácido 6-hidroxipirimidina-4-carboxílico (6,0 g, rendimento: 16,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).

(d) Cloreto de 6-cloropirimidina-4-carbonil

[071]A uma mistura agitada de ácido 6-hidroxipirimidina-4-carboxílico (300 g, 2,14 moles) em acetato de etila (3000 ml), cloreto de oxalila (1356 g, 10,68 moles) foi despejado lentamente para manter uma temperatura de reação abaixo de 30 °C. Após adição, a mistura foi agitada a 20 °C por 30 minutos e, em seguida, 2 ml de N,N- dimetilformamida foram adicionados à mistura. A mistura foi, então, agitada a 80 °C por 16 horas e concentrada para dar o produto bruto como sólido preto. Três bateladas foram executadas em paralelo e produziram um peso de produto bruto combinado de 787 g.

(e) (R)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[072]A uma solução de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10 g, 0,15 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) a 0 °C, foi adicionado fluoreto de potássio (22 g, 0,3 mmol). Após 1 hora, (S)-oxiran-2-ilmetil 3-nitrobenzenossulfonato (21,4 g, 0,17 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a 22 °C por 16 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com tetrahidrofurano. A solução foi, em seguida, concentrada (15 g, rendimento 53%). LCMS (m/z): 190,1(M+1).

(f) (S)-1-amino-3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol

[073]A uma solução de (R)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (15 g, 0,08 mol) em etanol (100 ml) a -78 °C, foi lentamente borbulhado gás de amônia. A mistura de reação foi, então, vedada e aquecida a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada (15 g, rendimento 92%). LCMS (m/z): 207,1 (M+1).

(g) (S)-6-cloro-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina- 4-carboxamida

[074]A uma mistura agitada de (S)-1-amino-3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)- il)propan-2-ol (247 g, 1,20 mol), e trietilamina (250 g, 2,5 moles) em diclorometano (3500 ml), foi adicionado cloreto de 6-cloropirimidina-4-carbonila (190 g em 100 ml de diclorometano) lentamente a -60 °C durante 1 hora. Após adição, a mistura foi, então, deixada aquecer para 10 °C. A agitação continuou por 1 hora, em cujo tempo TLC mostrou que a reação estava concluída. A reação foi resfriada bruscamente por adição de água (1,5 L). A fase orgânica foi coletada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila ~ diclorometano : metanol=10:1) para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro. Quatro bateladas foram executadas em paralelo e produziram um peso de produto bruto combinado de 800 g, 49% rendimento. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,73 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,17-7,06 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,64 - 3,53 (m, 2 H), 2,94 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,92-2,81 (m, 2 H), 2,78-2,64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347,2 [M+H]+.

(h) (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida

[075]Uma solução de (S)-6-cloro-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (190 g, 0,55 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1- il)etanona (78 g), e trietilamina (100 g, 1 mol) em isopropanol (2000 ml) foi agitada a 60 °C por 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado. Quatro bateladas foram executadas em paralelo e produziram um peso de produto bruto combinado de 482 g. Esse material foi ainda purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (325 g, >98% pureza, forma de base livre). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,26 (s, 1H), 7,15-7,02 (m, 5H), 4,46 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 5H), 2,68 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 5H), 1,48-1,42 (m, 2H); LCMS (m/z): 453,3 [M+H]+.

EXEMPLO 2 Preparação de: Sal de succinato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (Composto B) (a) Pequena escala

[076]Acetato de etila (0,5 ml), foi adicionado a (S)-6-((1-acetilpiperidin-4- il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (base livre amorfa) (19,9 mg). À suspensão, ácido succínico (1M solução em metanol, 1,0 equivalente), foi adicionado e a temperatura da suspensão foi alternada entre 40 °C e 5 °C por 48 horas. O sal cristalino foi isolado por filtração centrífuga e os sólidos foram analisados por XRPD.

(b) Grande escala

[077]Isopropanol (5,0 ml), foi adicionado a (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (base livre amorfa) (361,3 mg). A suspensão foi aquecida para 40 °C e ácido succínico (1M solução em metanol, 1,0 equivalente) foi adicionado. À suspensão, grãos de sal de succinato (preparados de acordo com o procedimento (a) acima) foram adicionados e a temperatura da suspensão foi alternada entre 40 °C e 5 °C por 16 horas. O sal de succinato cristalino foi isolado sob vácuo, seco ao ar por 15 minutos e seco em um forno a vácuo a 40 °C por 4 horas. O rendimento do sal de succinato cristalino foi de 68,6% (312,9 mg). Estequiometria do sal de succinato foi determinada como sendo de aproximadamente 1:1 ((S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida:ácido succínico) por 1H RMN.

[078]O padrão de difração de raio X de pó (XRPD) desse material (Composto B - Forma 1) é apresentado na Figura 1 e resumo dos ângulos de difração e espaçamentos d (d-spacings) é apresentado na Tabela I abaixo. A análise XRPD foi conduzida em Difratômetro PANanalytical X’Pert Pro em placas de fundo zero Si. As condições de aquisição incluíram: radiação Cu-Kα, tensão de gerador: 45 kV, corrente de gerador: 40 mA, tamanho da etapa: 0,02° 2θ. TABELA 1

[079]O termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do composto do título foi registrado em um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instruments Q100 equipado com um autoamostrador e um sistema de resfriamento refrigerado sob 40 ml/min de purga de N2 e é apresentado na Figura 3. Os experimentos foram conduzidos usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min em uma panela de alumínio fechada. O termograma de DSC do Composto B - Forma 1 exibe uma endotermia com uma temperatura de início a cerca de 144,1 °C. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que a temperatura de início da endotermia pode variar dependendo das condições experimentais.

[080]O termograma de análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registrado em um Analisador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é apresentado na Figura 5. Os experimentos foram conduzidos com 60 ml/min de fluxo de N2 e uma taxa de aquecimento de 15 °C/min. O termograma de TGA do Composto B - Forma 1 apresenta aproximadamente 0,53% de perda de água abaixo de 75 °C.

O Composto B demonstrou as seguintes propriedades:

[081]<0,4% de degradação após 4 semanas a 25 °C/60% de RH em um vaso aberto, 40 °C/75% de RH em um vaso aberto e 50 °C/condições ambientes em um vaso fechado. Nenhuma alteração física detectada por análise XRPD após 6 semanas a 25 °C/60% de RH em um vaso aberto, 40 °C/75% de RH em um vaso aberto e 50 °C/condições ambientes em um vaso fechado. Aproximadamente 1,4% de degradação por fotólise a 1x ICH de estado sólido sem nenhuma alteração de forma observada por XRPD. Solubilidade em Meio Biorrelevante e Soluções Tampão de Britton-Robinson (BRB)

1 Fluido Gástrico Simulado 2 Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum 3 Fluido Intestinal Simulado em Estado Alimentado 4 Insaturado

EXEMPLO 3 Preparação de: Sal de benzoato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (Composto C) (a) Pequena escala

[082]Terc-butil éter de metila (0,5 ml), foi adicionado a (S)-6-((1-acetilpiperidin- 4-il)amino)-N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4- carboxamida (base livre amorfa) (21,5 mg). À suspensão, ácido benzoico (3 M solução em tetrahidrofurano, 1,0 equivalente), foi adicionado e a temperatura da suspensão foi alternada entre 40 °C e 5 °C por 48 horas. O sal cristalino foi isolado por filtração centrífuga e os sólidos foram analisados por XRPD.

(b) Larga escala

[083]Isopropanol (3,5 ml), foi adicionado a (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida (base livre amorfa) (349,9 mg). A suspensão foi aquecida para 40 °C e ácido benzoico (3M solução em tetrahidrofurano, 1,0 equivalente) foi adicionado. À suspensão, grãos de sal de benzoato (preparados de acordo com o procedimento (a) acima) foram adicionados e a temperatura da suspensão foi alternada entre 40 °C e 5 °C por 16 horas. O sal de benzoato cristalino foi isolado sob vácuo, seco ao ar por 15 minutos e seco em um forno a vácuo a 40 °C por 4 horas. O rendimento do sal de benzoato cristalino foi de 68,6% (305,3 mg). Estequiometria do sal de benzoato foi determinada como sendo de aproximadamente 1:1 ((S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida:ácido benzoico) por 1H RMN.

[084]O padrão de difração de raio X de pó (XRPD) deste material (Composto C - Forma 1) é apresentado na Figura 2 e um resumo dos ângulos de difração e espaçamentos d é apresentado na Tabela II abaixo. A análise de XRPD foi conduzida em um Difratômetro PANanalytical X’Pert Pro em placas de fundo zero Si. As condições de aquisição incluíram: radiação Cu-Kα, tensão de gerador: 45 kV, corrente de gerador: 40 mA, tamanho de etapa: 0,02° 2θ. TABELA II

[085]O termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do composto do título foi registrado em um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instruments Q100 equipado com um autoamostrador e um sistema de resfriamento refrigerado sob 40 ml/min de purga de N2 e é apresentado na Figura 4. Os experimentos foram conduzidos usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min em uma panela de alumínio fechada. O termograma de DSC do Composto C - Forma 1 apresenta uma endotermia com uma temperatura de início a cerca de 141,7 °C. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que a temperatura de início da endotermia pode variar dependendo das condições experimentais.

[086]O termograma de análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registrado em um Analisador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é apresentado na Figura 6. Os experimentos foram conduzidos com 60 ml/min de fluxo de N2 e uma taxa de aquecimento de 15 °C/min. O termograma de TGA de Composto C - Forma 1 apresenta aproximadamente 1,25% de perda de água abaixo de 75 °C.

O Composto C demonstrou as seguintes propriedades:

[087]Nenhuma alteração física detectada por análise de XRPD após 2 semanas a 25 °C/60% de RH em um vaso aberto, 40 °C/75% de RH em um vaso aberto, e 50 °C/condições ambientes em um vaso fechado. Aproximadamente 1,6% de degradação por fotólise a 1x ICH de estado sólido sem nenhuma alteração de forma observada por XRPD. Solubilidade em Meio Biorrelevante e Soluções Tampão de Britton-Robinson (BRB)

1 Fluido Gástrico Simulado 2 Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum 3 Fluido Intestinal Simulado em Estado Alimentado 4 Insaturado

Claims (12)

1. Forma cristalina do sal de succinato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida, CARACTERIZADA pelo fato de que é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando medidos usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em: (i) cerca de 4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2, e 29,6 graus 2θ; (ii) cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ; ou (iii) cerca de 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 e 24,0 graus 2θ.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando medidos usando radiação Cu- Kα, de cerca de 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 e 24,0 graus 2θ.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 1.

4. Forma cristalina do sal de benzoato de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- N-(3-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida CARACTERIZADA pelo fato de que é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo pelo menos três ângulos de difração, quando medidos usando radiação Cu-Kα, selecionados de um grupo que consiste em: (i) cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 e 30,7 graus 2θ; (ii) cerca de 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 e 28,8 graus 2θ; ou (iii) cerca de 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 e 28,8 graus 2θ.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) compreendendo ângulos de difração, quando medidos usando radiação Cu- Kα, de cerca de 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 e 24,0 graus 2θ.

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é definida por um padrão de difração de raio X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 2.

7. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é adaptada para administração oral.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está na forma de um comprimido ou cápsula.

10. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em terapia.

11. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.

12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer hematopoiético, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma e câncer pancreático.

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