JP2020500925A - {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の新規結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
又は、
(方法2)Vadadustat固体をテトラヒドロフラン溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る。
前記撹拌時間は1〜48hであり、好ましくは撹拌時間は24hである。
溶解度が高い。本発明の結晶形CS1は、SGF(模擬胃液)で調製した飽和溶液における1時間後、4時間後及び24時間後の溶解度がいずれも、WO2015073779の形態Aより高い。低溶解度の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形CS1の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。また、結晶形CS1の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形CS1は25℃/60%相対湿度、40℃/75%相対湿度において、少なくとも1ヶ月安定して保存できる。結晶形CS1の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形CS1の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。
好ましい実施形態において、前記結晶形CS2は、10.9°±0.2°、12.6°±0.2°、13.4°±0.2°、14.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.1°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、22.0°±0.2°の回折角2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましくは、前記撹拌時間は1〜48hであり、より好ましくは24hである。
安定性が良好である。水中において、結晶形CS2はWO2015073779の結晶形Aよりも安定している。結晶形CS2は25℃/60%相対湿度、40℃/75%相対湿度、60℃/75%相対湿度において、少なくとも1ヶ月安定して保存できる。結晶形CS2は研磨前後で、結晶形の変化はない。結晶形CS2の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形CS2の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。さらに、結晶形CS2は良好な機械的安定性を有するため、この結晶形の薬物は結晶化装置への要求が低く、特別な後処理条件を求めず、製剤製造中においてより安定することによって、医薬開発のコストを著しく削減し、薬物の品質を向上させることができ、強い経済的価値を有する。
吸湿性が低い。結晶形CS2は吸湿性が低く、40%相対湿度から80%相対湿度の範囲における重量増加が0.11%である。結晶形CS2は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形CS2は低吸湿性であるため、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
打錠安定性が良好である。3KN、7KN、14KNの圧力による打錠前と打錠後とで、結晶形CS2は変化しなかった。製品品質の観点から、結晶形CS2は打錠安定性が良好であるため、打錠中における硬度・摩損度不良、割れ等の問題を有効に改善でき、前工程の処理(例えば原料の粉砕粒度制御、乾燥水分制御、粒子径及び粒度分布制御)への要求が低くなり、プロセスが簡略化され、製品の見栄え向上、製品の品質向上が可能になる。生産性及コストの観点では、結晶形CS2の良好な打錠安定性により、打錠速度を高め、生産性を向上させることができる。プロセスにおいて高価の特別な添加剤により圧力安定性を改善する必要はなく、添加剤のコスト費用を削減できる。また、結晶形CS2では、直接打錠の実施可能性が高くなり、製剤化プロセスが大いに簡略化され、開発及び製造のコストが低くなる。患者コンプライアンスの観点では、結晶形CS2は良好な打錠安定性により、他の剤形よりも小さい体積で持ち運びも飲みもしやすい錠剤とすることが可能であり、患者コンプライアンスを向上させることができる。
製剤安定性が良好である。結晶形CS2は、錠剤とした後、30℃/65%相対湿度の条件下で少なくとも3ヶ月安定して保存できる。結晶形CS2の製剤安定性が良好であるため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。製剤製造中において、結晶形の物理的及び化学的安定性が良好であるため、医薬品の製造、包装、貯蔵及び輸送の観点から好適であり、製品の品質を確保でき、工業生産に適する。
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
好ましくは、前記アセトンと水との体積比は1:3〜2:1であり、より好ましくは6:7である。
好ましくは、前記撹拌時間は8〜48hであり、より好ましくは16hである。
溶解度が高い。本発明の結晶形CS8は、SGF(模擬胃液)、水で調製した飽和溶液における溶解度がいずれもWO2015073779の結晶形Aより高い。低水溶性の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形CS8の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。さらに、結晶形CS8の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形CS8は25℃/60%相対湿度、40℃/75%相対湿度、60℃/75%相対湿度において、少なくとも20日間安定して保存できる。結晶形CS8の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形CS8の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性が確保される。
吸湿性が低い。結晶形CS8は80%相対湿度における吸湿性が0.06%で、90%相対湿度における吸湿性が0.08%であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。結晶形CS8は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形CS8の低吸湿性により、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
前記「室温」とは10〜30℃を意味する。
前記「揮発」は、例えば、急速揮発や緩速揮発など、当業界の一般的な方法で実施する。前記急速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、開放状態で特定の温度下で速やかに揮発させることを意味する。前記緩速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、容器の開口部を密封フィルムで覆い、針で若干の孔を開け、徐々に揮発させることを意味する。
前記「撹拌」は、例えば磁気撹拌や機械的撹拌のような当業界の一般的な方法で実施し、撹拌速度は50〜1800rpmであり、好ましくは300〜900rpmである。
特に断りのない限り、前記「乾燥」は室温又はより高い温度で行ってもよい。乾燥温度は室温から約60℃まで、又は40℃まで、又は50℃までである。乾燥時間は2〜48時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、爆風オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
本発明における粉末X線回折パターンは、Bruker D2 PHASER粉末X線回折装置により測定したものである。本発明における粉末X線回折の測定条件は下記のとおりである。
X線回折条件:Cu、Kα
Kα1(Å):1.54060、Kα2(Å):1.54439
Kα2/Kα1強度比:0.50
電圧:30千ボルト(kV)
電流:10ミリアンペア(mA)
走査範囲:3.0〜40.0度
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
走査速度:10℃/min
パージガス:窒素ガス
温度:25℃
キャリアガス、流量:N2、200ml/分
単位時間あたりの質量変化:0.002%/分
相対湿度の範囲:0%RH〜95%RH
11.3mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.5mLのメチルtert−ブチルエーテルを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。室温下で2日間揮発させて固体を得た。
結晶形CS1のTGAを図2に示す。168℃に加熱した際に1.3%の重量損失があった。
8.7mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.1mLのテトラヒドロフランを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を1.5mLの水中に徐々に滴下した。室温下で24h撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
本発明の結晶形CS1とWO2015073779の結晶形Aをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、SGF(模擬胃液)で溶解した。回転台の上に載せて25r/minの速度で回転させ、それぞれ1時間後、4時間後及び24時間後にサンプリングし、0.45μmのPTFEろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してHPLC分析を行い、結果を表3に示す。
本発明で得られた結晶形CS1を25℃/60%相対湿度(RH)、40℃/75%相対湿度(RH)の条件下で1ヶ月保存し、保存前及び保存後のXRPDをそれぞれ測定した。実験結果を表4に示し、保存前及び保存後のXRPDパターンの比較を図10に示す。
118.5mgのVadadustat固体を3mLのガラスバイアルに入れ、1mLのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を15mLの水中に徐々に滴下した。室温下で24h撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
8.5mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.075mLのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、1.5mLの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で24h撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
9.2mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.1mLの1,4−ジオキサンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、1.5mLの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で24h撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
8.2mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.05mLのジメチルスルホキシドを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、1.5mLの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で24h撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
<安定性比較実験>
約4mgの結晶形CS2と、約4mgのWO2015073779の結晶形Aを量り取って1.5mLのガラスバイアルに入れ、1.0mLの水を加えた。初期試料の結晶形を測定し、室温下で500r/minの速度約40日間撹拌した後、XRPD測定を再度行い、XRPDパターンの比較を図13に示す。結果によれば、懸濁試験を40日間実施したところ、WO2015073779の結晶形Aはほぼ全て結晶形CS2に変換した。よって、結晶形CS2はWO2015073779の結晶形Aよりも水中安定性が高いことが分かった。
本発明で得られた結晶形CS2を25℃/60%相対湿度(RH)、40℃/75%相対湿度(RH)、60℃/75%相対湿度(RH)の条件下で1ヶ月保存した。保存前及び保存後のXRPDをそれぞれ測定し、試験結果を表9に示す。結晶形CS2の保存前と上記条件で1ヶ月保存後とのXRPDパターンの比較を図11に示す。結果によれば、結晶形CS2は25℃/60%RH、40℃/75%RH、60℃/75%RH条件下で1ヶ月保存しても、結晶形の変化はなかった。
結晶形CS2を乳鉢に入れ、手動で5分間研磨した。研磨後の結晶形CS2のXRPD測定を実施し、研磨前と研磨後のXRPDパターンを図12に示す。
本発明の結晶形CS2を10mg取って動的水分吸着装置(DVS)で吸湿性分析を行った。結果によれば、40%相対湿度から80%相対湿度の範囲における結晶形CS2の重量増加が0.11%であり、吸湿性が低いと分かった。
結晶形CS2をENERPAC手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径6mmの円形フラットパンチを採用し(錠剤の等方性を確保し)、それぞれ3KN、7KN、14KNの圧力で円形錠剤とした。打錠前と打錠後にPanalytical Empyrean 粉末X線回折装置でXRPD測定を行い、結果を図15に示す。結果によれば、打錠前に比較して、打錠後に結晶形の変化はなく、結晶形CS2は良好な打錠安定性を有することが分かった。
表10の錠剤の配合用量に従って結晶形CS2と添加剤とを均一に混合し、ENERPAC手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径6mmの円形フラットパンチを採用し、10KNの圧力で円形錠剤とした。
8.3mgのVadadustat固体を1.5mLのガラスバイアルに入れ、0.65mLのアセトンと水との混合溶媒を加え(アセトンと水との体積比が6:7であり)、50℃で固体を溶解して澄明な溶液を得た。澄明な溶液を5℃の環境下に移し、一晩撹拌して、固体を析出させた。
結晶形CS8のDSCパターンを図9に示す。
本発明の結晶形CS8とWO2015073779の結晶形Aをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、SGF(模擬胃液)と水でそれぞれ溶解した。回転台の上に載せて25r/minの速度で回転させ、それぞれ1時間後、4時間後及び24時間後にサンプリングし、0.45μmのPTFEろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してHPLC分析を行い、結果を表12、13に示す。
本発明で得られた結晶形CS8を25℃/60%相対湿度(RH)、40℃/75%相対湿度(RH)、60℃/75%相対湿度(RH)の条件下で20日間保存し、保存前及び保存後のXRPDをそれぞれ測定した。実験結果を表14に示す。
10mgの本発明の結晶形CS8を動的水分吸着装置(DVS)で吸湿性分析を行った。DVSパターンを図14に示す。結果によれば、結晶形CS8は80%相対湿度における重量増加が0.06%であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。
潮解性:十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性:吸湿による重量増加が15%以上である。
吸湿性有り:吸湿による重量増加が15%未満で、2%以上である。
低吸湿性:吸湿による重量増加が2%未満で、0.2%以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し:吸湿による重量増加が0.2%未満である。
Claims (16)
- 13.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.6°±0.2°、26.8°±0.2°の回折角2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする{[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の結晶形CS1。
- 17.0°±0.2°、19.1°±0.2°、23.5°±0.2°、25.6°±0.2°の回折角2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形CS1。
- {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の固体をエーテル系溶媒に溶解し、室温下で揮発させることで、固体を得る方法1と、
{[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の固体をテトラヒドロフラン溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る方法2と
のいずれか一方により、結晶形CS1が得られることを特徴とする請求項1に記載の結晶形CS1の製造方法。 - 前記エーテル系溶媒はメチルtert−ブチルエーテルであり、前記撹拌時間は1〜48時間であることを特徴とする請求項3に記載の結晶形CS1の製造方法。
- 14.1°±0.2°、15.0°±0.2°、18.3°±0.2°の回折角2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする{[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の結晶形CS2。
- 12.6°±0.2°、13.4°±0.2°、22.0°±0.2°の回折角2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項5に記載の結晶形CS2。
- 10.9°±0.2°、16.1°±0.2°、20.1°±0.2°の回折角2θ値のうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項5に記載の結晶形CS2。
- {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸をケトン系、1,4−ジオキサン又はジメチルスルホキシド溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に添加するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得ることにより、結晶形CS2が得られることを特徴とする請求項5に記載の結晶形CS2の製造方法。
- 前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記撹拌時間は1〜48時間であることを特徴とする請求項8に記載の結晶形CS2の製造方法。
- 21.2°±0.2°、22.6°±0.2°、26.8°±0.2°の回折角2θ値に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする{[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の結晶形CS8。
- 13.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°、21.9°±0.2°、28.7°±0.2°の回折角2θ値のうちの1箇所以上に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項10に記載の結晶形CS8。
- {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の固体をケトン系と水との混合溶媒に溶解し、得られた澄明な溶液を5℃に置き、一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得ることにより、結晶形CS8が得られることを特徴とする請求項10に記載の結晶形CS8の製造方法
- 前記溶解温度は40〜56℃であり、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記アセトンと水の混合体積比は1:3〜2:1であり、前記撹拌時間は8〜48時間であることを特徴とする請求項12に記載の結晶形CS8の製造方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の結晶形CS1、又は請求項5に記載の結晶形CS2、又は請求項10に記載の結晶形CS8又はこれらの混合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 貧血症治療薬を製造するための、請求項1に記載の結晶形CS1、又は請求項5に記載の結晶形CS2、又は請求項10に記載の結晶形CS8、又はこれらの任意の混合物の使用。
- 慢性腎臓病による貧血の治療薬を製造するための、請求項1に記載の結晶形CS1、又は請求項5に記載の結晶形CS2、又は請求項10に記載の結晶形CS8、又はこれらの任意の混合物の使用。
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