JP2020500925A - ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法 - Google Patents
｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。本発明で得られた｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８は、貧血症治療薬の製剤製造に使用でき、｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸を含む医薬製剤の製造に新しい選択を提供し、医薬開発において非常に重要な価値を有する。
Description
本発明は医薬結晶技術の分野に関する。具体的には、｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法並びに用途に関し、医薬分野に属する。
貧血として、慢性貧血（例えば、慢性腎臓病に続発する貧血、慢性心不全に続発する貧血、加齢の特発性貧血、炎症性腸疾患や慢性関節リウマチなどの慢性疾患による貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、およびその他の再生不良性または形成異常性貧血）、亜急性貧血（例えば、癌、Ｃ型肝炎やその他の慢性疾患を治療するための、骨髄産生を減少させる化学療法により誘導される貧血）、急性貧血（例えば、傷害や手術による失血）、栄養関連貧血（例：鉄欠乏症やビタミンＢ１２欠乏症）、またはヘモグロビン症（例えば、鎌状赤血球症、サラセミアなど）が挙げられる。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、貧血治療のための新しい薬物である。このような薬物は、ＨＩＦ複合体を安定化させ、内因性のエリスロポエチンを刺激することによって作用する。
Ａｋｅｂｉａ社によって開発された｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸、英語名Ｖａｄａｄｕｓｔａｔは、貧血を治療又は予防する機能を有し、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として作用するものであり、続発性慢性腎臓病に起因する貧血を治療するための薬として臨床段階ＩＩＩにある。構造式は式（Ｉ）のとおりである。
固体の化学薬物は、結晶形によって、溶解性、安定性、及び流動性などが異なる可能性があり、その違いは、この化合物を含有する医薬品の安全性及び有効性に影響を及ぼし（Ｋ．Ｋｎａｐｍａｎ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３，５３−５４，５７，２０００．参照）、臨床上の薬効の差につながる。医薬的に有効な成分の新しい結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。薬学的に有用な化合物の新しい結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち得る。さらに、溶出性の改善、貯蔵寿命の改善、より容易な加工などの観点で、製剤に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
ＷＯ２０１５０７３７７９にはＶａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃが記載されている。同特許公報では、結晶形Ｂは高温下においてスラリー中で結晶形Ａに変換し得るとの記載がある。本発明者らが検討したところ、結晶形Ｃは製造の再現性に劣ることが分かった。また、同公報では、結晶形Ａが製剤化に適するとの記載はあるが、当該結晶形の安定性、生物媒体中での溶解度等の重要な特性に関する記載はない。したがって、当業界では、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの別の結晶形を系統的かつ全般的に開発し、より一層医薬開発に適する新規結晶形を探し、当該活性医薬成分のより良い製剤の製造を促進することが依然として望まれている。
本発明はＶａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ８を提供する。本発明の結晶形は製造方法が簡単で、安定性、吸湿性、溶解度、機械的安定性、打錠安定性、製剤安定性及び加工性等に利点を有し、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔを含む医薬製剤の製造に新しい、より良い選択を提供でき、医薬開発において非常に重要である。
本発明は主に、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの新規結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することを目的とする。
本発明の目的によれば、本発明はＶａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ１（以下、「結晶形ＣＳ１」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ１は無水物である。
前記結晶形ＣＳ１は、１３．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２°、２６．８°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１７．０°±０．２°、１９．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１７．０°±０．２°、１９．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．６°±０．２°の回折角２θ値に、いずれも粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１は、１３．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２、１７．０°±０．２°、１９．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．６°±０．２°、２６．８°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンは図１のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ１は、熱重量分析において、１６８℃に加熱した際に約１．３％の質量損失があり、ＴＧＡは図２のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図３のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ１の製造方法として方法１又は方法２を提供する。
（方法１）Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ固体をエーテル系溶媒に溶解し、室温下で揮発させることで、固体を得る。
又は、
（方法２）Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ固体をテトラヒドロフラン溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る。
又は、
（方法２）Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ固体をテトラヒドロフラン溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る。
ここで、前記エーテル系溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
前記撹拌時間は１〜４８ｈであり、好ましくは撹拌時間は２４ｈである。
前記撹拌時間は１〜４８ｈであり、好ましくは撹拌時間は２４ｈである。
本発明の結晶形ＣＳ１は以下の有利な性質を有する。
溶解度が高い。本発明の結晶形ＣＳ１は、ＳＧＦ（模擬胃液）で調製した飽和溶液における１時間後、４時間後及び２４時間後の溶解度がいずれも、ＷＯ２０１５０７３７７９の形態Ａより高い。低溶解度の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形ＣＳ１の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。また、結晶形ＣＳ１の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも１ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ１の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ１の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。
溶解度が高い。本発明の結晶形ＣＳ１は、ＳＧＦ（模擬胃液）で調製した飽和溶液における１時間後、４時間後及び２４時間後の溶解度がいずれも、ＷＯ２０１５０７３７７９の形態Ａより高い。低溶解度の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形ＣＳ１の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。また、結晶形ＣＳ１の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度において、少なくとも１ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ１の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ１の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。
本発明の目的によれば、本発明はＶａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ２は水和物である。
前記結晶形ＣＳ２は、１４．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．３°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１２．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、２２．０°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１２．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、２２．０°±０．２°の回折角２θ値にも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１０．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、２０．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１０．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、２０．１°±０．２°の回折角２θ値にも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１０．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２２．０°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１０．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２２．０°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図４のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ２は、示差走査熱量測定において、８５℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、ＤＳＣパターンは図５のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ２は、熱重量分析において、１１１℃に加熱した際に約５．５％の質量損失があり、ＴＧＡは図６のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは図７のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔをケトン系、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に添加するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
好ましくは、前記撹拌時間は１〜４８ｈであり、より好ましくは２４ｈである。
好ましくは、前記撹拌時間は１〜４８ｈであり、より好ましくは２４ｈである。
本発明の結晶形ＣＳ２は以下の有利な性質を有する。
安定性が良好である。水中において、結晶形ＣＳ２はＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａよりも安定している。結晶形ＣＳ２は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、６０℃／７５％相対湿度において、少なくとも１ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ２は研磨前後で、結晶形の変化はない。結晶形ＣＳ２の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ２の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。さらに、結晶形ＣＳ２は良好な機械的安定性を有するため、この結晶形の薬物は結晶化装置への要求が低く、特別な後処理条件を求めず、製剤製造中においてより安定することによって、医薬開発のコストを著しく削減し、薬物の品質を向上させることができ、強い経済的価値を有する。
吸湿性が低い。結晶形ＣＳ２は吸湿性が低く、４０％相対湿度から８０％相対湿度の範囲における重量増加が０．１１％である。結晶形ＣＳ２は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形ＣＳ２は低吸湿性であるため、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
打錠安定性が良好である。３ＫＮ、７ＫＮ、１４ＫＮの圧力による打錠前と打錠後とで、結晶形ＣＳ２は変化しなかった。製品品質の観点から、結晶形ＣＳ２は打錠安定性が良好であるため、打錠中における硬度・摩損度不良、割れ等の問題を有効に改善でき、前工程の処理（例えば原料の粉砕粒度制御、乾燥水分制御、粒子径及び粒度分布制御）への要求が低くなり、プロセスが簡略化され、製品の見栄え向上、製品の品質向上が可能になる。生産性及コストの観点では、結晶形ＣＳ２の良好な打錠安定性により、打錠速度を高め、生産性を向上させることができる。プロセスにおいて高価の特別な添加剤により圧力安定性を改善する必要はなく、添加剤のコスト費用を削減できる。また、結晶形ＣＳ２では、直接打錠の実施可能性が高くなり、製剤化プロセスが大いに簡略化され、開発及び製造のコストが低くなる。患者コンプライアンスの観点では、結晶形ＣＳ２は良好な打錠安定性により、他の剤形よりも小さい体積で持ち運びも飲みもしやすい錠剤とすることが可能であり、患者コンプライアンスを向上させることができる。
製剤安定性が良好である。結晶形ＣＳ２は、錠剤とした後、３０℃／６５％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ２の製剤安定性が良好であるため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。製剤製造中において、結晶形の物理的及び化学的安定性が良好であるため、医薬品の製造、包装、貯蔵及び輸送の観点から好適であり、製品の品質を確保でき、工業生産に適する。
安定性が良好である。水中において、結晶形ＣＳ２はＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａよりも安定している。結晶形ＣＳ２は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、６０℃／７５％相対湿度において、少なくとも１ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ２は研磨前後で、結晶形の変化はない。結晶形ＣＳ２の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ２の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。さらに、結晶形ＣＳ２は良好な機械的安定性を有するため、この結晶形の薬物は結晶化装置への要求が低く、特別な後処理条件を求めず、製剤製造中においてより安定することによって、医薬開発のコストを著しく削減し、薬物の品質を向上させることができ、強い経済的価値を有する。
吸湿性が低い。結晶形ＣＳ２は吸湿性が低く、４０％相対湿度から８０％相対湿度の範囲における重量増加が０．１１％である。結晶形ＣＳ２は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形ＣＳ２は低吸湿性であるため、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
打錠安定性が良好である。３ＫＮ、７ＫＮ、１４ＫＮの圧力による打錠前と打錠後とで、結晶形ＣＳ２は変化しなかった。製品品質の観点から、結晶形ＣＳ２は打錠安定性が良好であるため、打錠中における硬度・摩損度不良、割れ等の問題を有効に改善でき、前工程の処理（例えば原料の粉砕粒度制御、乾燥水分制御、粒子径及び粒度分布制御）への要求が低くなり、プロセスが簡略化され、製品の見栄え向上、製品の品質向上が可能になる。生産性及コストの観点では、結晶形ＣＳ２の良好な打錠安定性により、打錠速度を高め、生産性を向上させることができる。プロセスにおいて高価の特別な添加剤により圧力安定性を改善する必要はなく、添加剤のコスト費用を削減できる。また、結晶形ＣＳ２では、直接打錠の実施可能性が高くなり、製剤化プロセスが大いに簡略化され、開発及び製造のコストが低くなる。患者コンプライアンスの観点では、結晶形ＣＳ２は良好な打錠安定性により、他の剤形よりも小さい体積で持ち運びも飲みもしやすい錠剤とすることが可能であり、患者コンプライアンスを向上させることができる。
製剤安定性が良好である。結晶形ＣＳ２は、錠剤とした後、３０℃／６５％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月安定して保存できる。結晶形ＣＳ２の製剤安定性が良好であるため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。製剤製造中において、結晶形の物理的及び化学的安定性が良好であるため、医薬品の製造、包装、貯蔵及び輸送の観点から好適であり、製品の品質を確保でき、工業生産に適する。
本発明の目的によれば、本発明はＶａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ８（以下、「結晶形ＣＳ８」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ８は無水物である。
前記結晶形ＣＳ８は、２１．２°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．８°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
さらに、前記結晶形ＣＳ８は、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．８°±０．２°、２１．９°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所以上にも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましくは、前記結晶形ＣＳ８は、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．８°±０．２°、２１．９°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値にも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ８は、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．８°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．８°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ８の粉末Ｘ線回折パターンは図８のとおりである。
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ８のＤＳＣパターンは図９のとおりである。
本発明の目的によれば、本発明はさらに、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ固体を、４０〜５６℃のケトン系と水との混合溶媒に溶解し、得られた澄明な溶液を５℃に置き、一定の時間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得ることを含む前記結晶形ＣＳ８の製造方法を提供する。
好ましくは、前記溶解の温度は好ましくは５０℃である。
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
好ましくは、前記アセトンと水との体積比は１：３〜２：１であり、より好ましくは６：７である。
好ましくは、前記撹拌時間は８〜４８ｈであり、より好ましくは１６ｈである。
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
好ましくは、前記アセトンと水との体積比は１：３〜２：１であり、より好ましくは６：７である。
好ましくは、前記撹拌時間は８〜４８ｈであり、より好ましくは１６ｈである。
本発明の結晶形ＣＳ８は以下の有利な性質を有する。
溶解度が高い。本発明の結晶形ＣＳ８は、ＳＧＦ（模擬胃液）、水で調製した飽和溶液における溶解度がいずれもＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａより高い。低水溶性の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形ＣＳ８の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。さらに、結晶形ＣＳ８の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、６０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２０日間安定して保存できる。結晶形ＣＳ８の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ８の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性が確保される。
吸湿性が低い。結晶形ＣＳ８は８０％相対湿度における吸湿性が０．０６％で、９０％相対湿度における吸湿性が０．０８％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。結晶形ＣＳ８は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形ＣＳ８の低吸湿性により、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
溶解度が高い。本発明の結晶形ＣＳ８は、ＳＧＦ（模擬胃液）、水で調製した飽和溶液における溶解度がいずれもＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａより高い。低水溶性の薬物は、経口投与後に治療のための血中濃度を達成するために通常、高用量が必要になる。結晶形ＣＳ８の溶解度向上により、薬物の有効性を確保するとともに、医薬品の用量を削減し、医薬品の副作用を低減させて医薬品の安全性を向上させることができる。さらに、結晶形ＣＳ８の溶解度向上は、製剤化プロセス開発の難しさを低減させ、工業生産の観点から好適である。
安定性が良好である。結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、６０℃／７５％相対湿度において、少なくとも２０日間安定して保存できる。結晶形ＣＳ８の良好な安定性は、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学の利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。結晶形ＣＳ８の良好な安定性により、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤プロセス及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変換しにくく、試料の品質の均一性・制御性が確保される。
吸湿性が低い。結晶形ＣＳ８は８０％相対湿度における吸湿性が０．０６％で、９０％相対湿度における吸湿性が０．０８％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。結晶形ＣＳ８は吸湿性が低いため、この結晶形の薬物は包装及び貯蔵条件を厳しく求めず、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の包装、貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減できる。結晶形ＣＳ８の低吸湿性により、この結晶形の薬物は製造中に特別な乾燥条件を求めず、薬物の製造及び後処理工程が簡略化され、工業生産が容易になり、薬物の開発コストが著しく削減される。
本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ８の製造方法における用語の定義は以下のとおりである。
前記「室温」とは１０〜３０℃を意味する。
前記「揮発」は、例えば、急速揮発や緩速揮発など、当業界の一般的な方法で実施する。前記急速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、開放状態で特定の温度下で速やかに揮発させることを意味する。前記緩速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、容器の開口部を密封フィルムで覆い、針で若干の孔を開け、徐々に揮発させることを意味する。
前記「撹拌」は、例えば磁気撹拌や機械的撹拌のような当業界の一般的な方法で実施し、撹拌速度は５０〜１８００ｒｐｍであり、好ましくは３００〜９００ｒｐｍである。
特に断りのない限り、前記「乾燥」は室温又はより高い温度で行ってもよい。乾燥温度は室温から約６０℃まで、又は４０℃まで、又は５０℃までである。乾燥時間は２〜４８時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、爆風オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
前記「室温」とは１０〜３０℃を意味する。
前記「揮発」は、例えば、急速揮発や緩速揮発など、当業界の一般的な方法で実施する。前記急速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、開放状態で特定の温度下で速やかに揮発させることを意味する。前記緩速揮発とは、化合物を特定の系に溶かし、ろ過した後、容器の開口部を密封フィルムで覆い、針で若干の孔を開け、徐々に揮発させることを意味する。
前記「撹拌」は、例えば磁気撹拌や機械的撹拌のような当業界の一般的な方法で実施し、撹拌速度は５０〜１８００ｒｐｍであり、好ましくは３００〜９００ｒｐｍである。
特に断りのない限り、前記「乾燥」は室温又はより高い温度で行ってもよい。乾燥温度は室温から約６０℃まで、又は４０℃まで、又は５０℃までである。乾燥時間は２〜４８時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、爆風オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素のために、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンは、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の新規な結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ８は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
さらに、本発明は、治療及び／又は予防有効な量の、本発明の結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８のうちの１種以上と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、貧血治療薬の製剤を製造するための、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ８のうちの１種以上の使用を提供する。
さらに、本発明は、慢性腎臓病に起因する貧血の治療薬の製剤を製造するための、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８の使用を提供する。
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０、Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０、Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ Ｑ２０００により測定したものである。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ） パターンはＴＡ Ｑ５０００により測定したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ） の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。装置制御ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｏｆｔｗａｒｅであり、解析ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩ ＤＭＸ ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
結晶形ＣＳ１の製造方法
１１．３ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．５ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。室温下で２日間揮発させて固体を得た。
１１．３ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．５ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。室温下で２日間揮発させて固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ１であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１に示し、ＸＲＰＤパターンを図１に示す。
結晶形ＣＳ１のＴＧＡを図２に示す。１６８℃に加熱した際に１．３％の重量損失があった。
結晶形ＣＳ１のＴＧＡを図２に示す。１６８℃に加熱した際に１．３％の重量損失があった。
結晶形ＣＳ１の１Ｈ ＮＭＲを図３に示す。核磁気データは１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ）、１２．３８（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）であった。
結晶形ＣＳ１の製造方法
８．７ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．１ｍＬのテトラヒドロフランを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を１．５ｍＬの水中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
８．７ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．１ｍＬのテトラヒドロフランを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を１．５ｍＬの水中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ１であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表２に示す。
結晶形ＣＳ１の溶解度
本発明の結晶形ＣＳ１とＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、ＳＧＦ（模擬胃液）で溶解した。回転台の上に載せて２５ｒ／ｍｉｎの速度で回転させ、それぞれ１時間後、４時間後及び２４時間後にサンプリングし、０．４５μｍのＰＴＦＥろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してＨＰＬＣ分析を行い、結果を表３に示す。
本発明の結晶形ＣＳ１とＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、ＳＧＦ（模擬胃液）で溶解した。回転台の上に載せて２５ｒ／ｍｉｎの速度で回転させ、それぞれ１時間後、４時間後及び２４時間後にサンプリングし、０．４５μｍのＰＴＦＥろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してＨＰＬＣ分析を行い、結果を表３に示す。
結果によれば、ＳＧＦ中に１時間、４時間、２４時間置いた後、本発明の結晶形ＣＳ１は２０１５０７３７７９の結晶形Ａに比較して、溶解度がいずれもＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａの溶解度より高いことが分かった。
結晶形ＣＳ１の安定性
本発明で得られた結晶形ＣＳ１を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月保存し、保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定した。実験結果を表４に示し、保存前及び保存後のＸＲＰＤパターンの比較を図１０に示す。
本発明で得られた結晶形ＣＳ１を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月保存し、保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定した。実験結果を表４に示し、保存前及び保存後のＸＲＰＤパターンの比較を図１０に示す。
結果によれば、結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ条件下で１ヶ月保存しても結晶形の変化はなかった。本発明による結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有する。
結晶形ＣＳ２の製造方法
１１８．５ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を３ｍＬのガラスバイアルに入れ、１ｍＬのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を１５ｍＬの水中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
１１８．５ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を３ｍＬのガラスバイアルに入れ、１ｍＬのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、澄明な溶液を１５ｍＬの水中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ２であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表５に示し、ＸＲＰＤパターンを図４に示す。
結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンを図５に示す。８５℃に加熱した際に脱水し始めた。結晶形ＣＳ２は水和物である。
結晶形ＣＳ２のＴＧＡを図６に示す。１１１℃に加熱した際に５．５％の重量損失があった。ＴＧＡの結果に基づいて計算した結果、結晶形ＣＳ２は１モルに対して約１モルの水を含有する。
結晶形ＣＳ２の１Ｈ ＮＭＲを図７に示す。核磁気データは１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）であった。
結晶形ＣＳ２の製造方法
８．５ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．０７５ｍＬのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
８．５ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．０７５ｍＬのアセトンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ２であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表６に示す。
結晶形ＣＳ２の製造方法
９．２ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．１ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
９．２ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．１ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ２であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表７に示す。
結晶形ＣＳ２の製造方法
８．２ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．０５ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
８．２ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．０５ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、固体を溶解して澄明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、１．５ｍＬの水を澄明な溶液中に徐々に滴下した。室温下で２４ｈ撹拌し続け、ろ過して乾燥させることで固体を得た。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ２であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表８に示す。
結晶形ＣＳ２の安定性
＜安定性比較実験＞
約４ｍｇの結晶形ＣＳ２と、約４ｍｇのＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａを量り取って１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、１．０ｍＬの水を加えた。初期試料の結晶形を測定し、室温下で５００ｒ／ｍｉｎの速度約４０日間撹拌した後、ＸＲＰＤ測定を再度行い、ＸＲＰＤパターンの比較を図１３に示す。結果によれば、懸濁試験を４０日間実施したところ、ＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａはほぼ全て結晶形ＣＳ２に変換した。よって、結晶形ＣＳ２はＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａよりも水中安定性が高いことが分かった。
＜安定性比較実験＞
約４ｍｇの結晶形ＣＳ２と、約４ｍｇのＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａを量り取って１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、１．０ｍＬの水を加えた。初期試料の結晶形を測定し、室温下で５００ｒ／ｍｉｎの速度約４０日間撹拌した後、ＸＲＰＤ測定を再度行い、ＸＲＰＤパターンの比較を図１３に示す。結果によれば、懸濁試験を４０日間実施したところ、ＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａはほぼ全て結晶形ＣＳ２に変換した。よって、結晶形ＣＳ２はＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａよりも水中安定性が高いことが分かった。
＜加速実験＞
本発明で得られた結晶形ＣＳ２を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、６０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月保存した。保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定し、試験結果を表９に示す。結晶形ＣＳ２の保存前と上記条件で１ヶ月保存後とのＸＲＰＤパターンの比較を図１１に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ２は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ条件下で１ヶ月保存しても、結晶形の変化はなかった。
本発明で得られた結晶形ＣＳ２を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、６０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月保存した。保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定し、試験結果を表９に示す。結晶形ＣＳ２の保存前と上記条件で１ヶ月保存後とのＸＲＰＤパターンの比較を図１１に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ２は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ条件下で１ヶ月保存しても、結晶形の変化はなかった。
＜機械的安定性実験＞
結晶形ＣＳ２を乳鉢に入れ、手動で５分間研磨した。研磨後の結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤ測定を実施し、研磨前と研磨後のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。
結晶形ＣＳ２を乳鉢に入れ、手動で５分間研磨した。研磨後の結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤ測定を実施し、研磨前と研磨後のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。
結晶形ＣＳ２の吸湿性
本発明の結晶形ＣＳ２を１０ｍｇ取って動的水分吸着装置（ＤＶＳ）で吸湿性分析を行った。結果によれば、４０％相対湿度から８０％相対湿度の範囲における結晶形ＣＳ２の重量増加が０．１１％であり、吸湿性が低いと分かった。
本発明の結晶形ＣＳ２を１０ｍｇ取って動的水分吸着装置（ＤＶＳ）で吸湿性分析を行った。結果によれば、４０％相対湿度から８０％相対湿度の範囲における結晶形ＣＳ２の重量増加が０．１１％であり、吸湿性が低いと分かった。
結晶形ＣＳ２の打錠安定性
結晶形ＣＳ２をＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径６ｍｍの円形フラットパンチを採用し（錠剤の等方性を確保し）、それぞれ３ＫＮ、７ＫＮ、１４ＫＮの圧力で円形錠剤とした。打錠前と打錠後にＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ 粉末Ｘ線回折装置でＸＲＰＤ測定を行い、結果を図１５に示す。結果によれば、打錠前に比較して、打錠後に結晶形の変化はなく、結晶形ＣＳ２は良好な打錠安定性を有することが分かった。
結晶形ＣＳ２をＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径６ｍｍの円形フラットパンチを採用し（錠剤の等方性を確保し）、それぞれ３ＫＮ、７ＫＮ、１４ＫＮの圧力で円形錠剤とした。打錠前と打錠後にＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ 粉末Ｘ線回折装置でＸＲＰＤ測定を行い、結果を図１５に示す。結果によれば、打錠前に比較して、打錠後に結晶形の変化はなく、結晶形ＣＳ２は良好な打錠安定性を有することが分かった。
結晶形ＣＳ２の錠剤製造
表１０の錠剤の配合用量に従って結晶形ＣＳ２と添加剤とを均一に混合し、ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径６ｍｍの円形フラットパンチを採用し、１０ＫＮの圧力で円形錠剤とした。
表１０の錠剤の配合用量に従って結晶形ＣＳ２と添加剤とを均一に混合し、ＥＮＥＲＰＡＣ手動打錠機で打錠した。打錠時に、直径６ｍｍの円形フラットパンチを採用し、１０ＫＮの圧力で円形錠剤とした。
錠剤をＨＤＰＥ瓶に入れて密封し、３０℃／６５％相対湿度の条件下で３ヶ月保存することにより、結晶形ＣＳ２の製剤安定性を考察した。３ヶ月の終わりにサンプリングして結晶形の変化の有無を確認した。結果によれば、結晶形ＣＳ２は３０℃／６５％相対湿度の条件下で少なくとも３ヶ月安定して保存できる。
結晶形ＣＳ８の製造方法
８．３ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．６５ｍＬのアセトンと水との混合溶媒を加え（アセトンと水との体積比が６：７であり）、５０℃で固体を溶解して澄明な溶液を得た。澄明な溶液を５℃の環境下に移し、一晩撹拌して、固体を析出させた。
８．３ｍｇのＶａｄａｄｕｓｔａｔ固体を１．５ｍＬのガラスバイアルに入れ、０．６５ｍＬのアセトンと水との混合溶媒を加え（アセトンと水との体積比が６：７であり）、５０℃で固体を溶解して澄明な溶液を得た。澄明な溶液を５℃の環境下に移し、一晩撹拌して、固体を析出させた。
分析した結果、本実施例で得られた固体は結晶形ＣＳ８であった。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１１に示し、ＸＲＰＤパターンを図８に示す。
結晶形ＣＳ８のＤＳＣパターンを図９に示す。
結晶形ＣＳ８のＤＳＣパターンを図９に示す。
結晶形ＣＳ８の動的溶解度
本発明の結晶形ＣＳ８とＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、ＳＧＦ（模擬胃液）と水でそれぞれ溶解した。回転台の上に載せて２５ｒ／ｍｉｎの速度で回転させ、それぞれ１時間後、４時間後及び２４時間後にサンプリングし、０．４５μｍのＰＴＦＥろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してＨＰＬＣ分析を行い、結果を表１２、１３に示す。
本発明の結晶形ＣＳ８とＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａをそれぞれ若干量り取ってバイアルに入れ、ＳＧＦ（模擬胃液）と水でそれぞれ溶解した。回転台の上に載せて２５ｒ／ｍｉｎの速度で回転させ、それぞれ１時間後、４時間後及び２４時間後にサンプリングし、０．４５μｍのＰＴＦＥろ過装置で遠心分離した後、ろ液を採集してＨＰＬＣ分析を行い、結果を表１２、１３に示す。
結果によれば、ＳＧＦ及び水中に１時間、４時間、２４時間置いた後、本発明の結晶形ＣＳ８はＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａに比較して、溶解度がいずれもＷＯ２０１５０７３７７９の結晶形Ａの溶解度より高かった。
結晶形ＣＳ８の安定性
本発明で得られた結晶形ＣＳ８を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、６０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２０日間保存し、保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定した。実験結果を表１４に示す。
本発明で得られた結晶形ＣＳ８を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、６０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２０日間保存し、保存前及び保存後のＸＲＰＤをそれぞれ測定した。実験結果を表１４に示す。
結果によれば、結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ条件下で２０日間保存しても結晶形の変化はなかった。本発明による結晶形ＣＳ８は良好な安定性を有する。
結晶形ＣＳ８の吸湿性
１０ｍｇの本発明の結晶形ＣＳ８を動的水分吸着装置（ＤＶＳ）で吸湿性分析を行った。ＤＶＳパターンを図１４に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ８は８０％相対湿度における重量増加が０．０６％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。
１０ｍｇの本発明の結晶形ＣＳ８を動的水分吸着装置（ＤＶＳ）で吸湿性分析を行った。ＤＶＳパターンを図１４に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ８は８０％相対湿度における重量増加が０．０６％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。
「中国薬典」通則９１０３における吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義：
潮解性：十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で、２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で、０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
潮解性：十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で、２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で、０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の請求の範囲に含まれる。
Claims (16)
- １３．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２°、２６．８°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の結晶形ＣＳ１。
- １７．０°±０．２°、１９．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ１。
- ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体をエーテル系溶媒に溶解し、室温下で揮発させることで、固体を得る方法１と、
｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体をテトラヒドロフラン溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得る方法２と
のいずれか一方により、結晶形ＣＳ１が得られることを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ１の製造方法。 - 前記エーテル系溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、前記撹拌時間は１〜４８時間であることを特徴とする請求項３に記載の結晶形ＣＳ１の製造方法。
- １４．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．３°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の結晶形ＣＳ２。
- １２．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、２２．０°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載の結晶形ＣＳ２。
- １０．９°±０．２°、１６．１°±０．２°、２０．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載の結晶形ＣＳ２。
- ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸をケトン系、１，４−ジオキサン又はジメチルスルホキシド溶媒に溶解し、溶液に水を徐々に添加するか、又は溶液を水中に滴下し、室温下で一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得ることにより、結晶形ＣＳ２が得られることを特徴とする請求項５に記載の結晶形ＣＳ２の製造方法。
- 前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記撹拌時間は１〜４８時間であることを特徴とする請求項８に記載の結晶形ＣＳ２の製造方法。
- ２１．２°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．８°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の結晶形ＣＳ８。
- １３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．８°±０．２°、２１．９°±０．２°、２８．７°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８。
- ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の固体をケトン系と水との混合溶媒に溶解し、得られた澄明な溶液を５℃に置き、一定の期間撹拌し、ろ過して乾燥させることで固体を得ることにより、結晶形ＣＳ８が得られることを特徴とする請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８の製造方法
- 前記溶解温度は４０〜５６℃であり、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記アセトンと水の混合体積比は１：３〜２：１であり、前記撹拌時間は８〜４８時間であることを特徴とする請求項１２に記載の結晶形ＣＳ８の製造方法。
- 治療有効量の請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、又は請求項５に記載の結晶形ＣＳ２、又は請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８又はこれらの混合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 貧血症治療薬を製造するための、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、又は請求項５に記載の結晶形ＣＳ２、又は請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８、又はこれらの任意の混合物の使用。
- 慢性腎臓病による貧血の治療薬を製造するための、請求項１に記載の結晶形ＣＳ１、又は請求項５に記載の結晶形ＣＳ２、又は請求項１０に記載の結晶形ＣＳ８、又はこれらの任意の混合物の使用。
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