JP5113838B2 - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および使用方法 - Google Patents

プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および使用方法 Download PDF

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Description

本開示は、いくつかの局面では、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害化合物およびその医薬的に許容される塩、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害化合物を含む組成物に関し、特に、末梢血管の疾患（ＰＶＤ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全、虚血および貧血を治療または制御する方法に関する。
ＨＩＦ−１αは、細胞に酸素が十分に供給されている正常な健康状態では、いくつかのプロリルヒドロキシラーゼ酵素の一種（特にＥＧＬＩＮ）によって分解形態へと容易に変換される。細胞が低酸素症になると、この酵素による変換は遅くなるか、または完全に停止し、ＨＩＦ−１αが細胞に蓄積し始める。このＨＩＦ−１αの蓄積が起こると、このタンパク質は別の因子であるＨＩＦ−１βと結合し、活性転写因子複合体を形成する。次いで、この転写因子は、低酸素症の身体状態への応答として、および低酸素症の身体状態を軽減する手段として存在するいくつかの生体経路を活性化させる。これらの応答としては、特に、血管新生、赤血球生成（ＥＰＯ）、グルコース代謝およびマトリックス変換が挙げられる。
これらの１つ以上の応答を刺激する必要がある患者（例えば、末梢血管の疾患（ＰＶＤ）に起因する組織の酸素増加が必要な患者）において、ＥＧＬＩＮ酵素を阻害すると、酸素の欠乏をもたらすことなく、体自身の血管新生応答が刺激される。さらに、虚血性疾患（例えばＣＡＤおよび貧血）の場合、血管新生、赤血球生成および代謝的適応を刺激することで、治療効果が期待できる。
それゆえに、血管新生または赤血球生成に対する応答を誘発し、低酸素症または貧血に関連する疾患を治療するために、細胞中でプロリルヒドロキシラーゼ酵素を阻害し、ＨＩＦ−１αの細胞濃度を調整する化合物が長い間必要とされてきた。
要旨
本開示の置換アリールまたは置換ヘテロアリールアミド化合物は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼを阻害し、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用を改良するか、または貧血を治療するためにエリスロポエチンの産生を上方制御することが可能な新しい種類の化合物である。
本明細書には、化合物およびその医薬的に許容される塩、および／または（ａ）有効量の本開示の１つ以上の化合物と、（ｂ）賦形剤とを含む、医薬組成物が開示されている。
さらに、本開示は、特に、末梢血管の疾患（ＰＶＤ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全、虚血および／または貧血を制御する方法にも関する。
さらに、本開示は、虚血組織における血流、酸素送達および／またはエネルギー利用を調整する方法に関し、この方法は、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物または医薬的に許容される塩をヒトに投与する工程を含んでいてもよい。
上述および他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載および添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかである。本明細書に引用したあらゆる文書は、関連する部分において、本明細書に参考として組み込まれ、任意の文書の引用は、本開示に関する従来技術であることを認めたものと解釈されるべきではない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式

を有する化合物：
〔式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
ＲおよびＲ １ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換されているかまたは置換されていないフェニル；および
（ｉｉｉ）置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールから選択される単位であり；
該置換は、
（ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＣＮ；
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ ；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ；
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
（ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよく；
Ｒ ２ は、
（ｉ）−ＯＲ ６ ；または
（ｉｉ）−ＮＲ ７ａ Ｒ ７ｂ から選択され；
Ｒ ６ は、水素であるか、またはＣ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ ７ａ とＲ ７ｂ とで、３〜７個の環原子を有する環を形成してもよく；
Ｙは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）−ＯＲ ３ から選択され；
Ｒ ３ は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｌは、式
−［Ｃ（Ｒ ８ａ Ｒ ８ｂ ）］ ｎ −
を有する接続単位であり；
Ｒ ８ａ およびＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり；
指数ｎは１〜３であり；
Ｒ ９ は水素またはメチルである〕。
（項目２）
ＸがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒが置換されているかまたは置換されていないフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、および４−シアノフェニルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、および４−シアノフェニルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目７）
Ｒが、以下の式

を有する単位であり、式中、Ｒ １０ が、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ を有し；Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ がそれぞれ水素であるか、またはＲ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、５個または６個の原子を有する環を形成する、項目３に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、ピロリジン−１−イル環を形成する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒが、以下の式

を有する単位であり、式中、Ｒ １０ が、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ を有し；Ｒ ４ が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される単位である、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが、以下の式

を有する単位であり、式中、Ｒ １９ が、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルから選択されるヘテロアリール単位である、項目３に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−４−イルから選択される単位である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルから選択される単位である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ が−ＯＲ ６ であり；Ｒ ６ が水素またはメチルである、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ６ が水素である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ６ がメチルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が−ＮＲ ７ａ Ｒ ７ｂ であり；Ｒ ７ａ およびＲ ７ｂ が、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルである、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ が、
（ｉ）−ＮＨ ２ ；
（ｉｉ）−ＮＨＣＨ ３ ；または
（ｉｉｉ）−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ から選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ３ が水素またはメチルである、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ３ が水素である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｌが、
（ｉ）−ＣＨ ２ −；
（ｉｉ）−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −；または
（ｉｉｉ）−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −から選択される式を有する、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
Ｌが式−ＣＨ ２ −を有する、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
以下の式

を有する化合物：
〔式中、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり；
該置換は、
（ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＣＮ；
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ ；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ；
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
（ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい〕。
（項目２４）
以下の式を有する化合物：

〔式中、Ｒは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−４−イルから選択されるヘテロアリール単位である〕。
（項目２５）
以下の式を有する化合物：

〔式中、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり；
該置換は、
（ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＣＮ；
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ ；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ；
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
（ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい〕。
（項目２６）
以下の式

を有する化合物：
〔式中、Ｒは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−４−イルから選択されるヘテロアリール単位である〕。
（項目２７）
｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（４−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（４−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（３−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５−（３−カルバモイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
（｛５−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン−４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸；
｛［５−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
（｛５−［３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）−酢酸；
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン−４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
［（４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル；
［（３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル；
［（４’−クロロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド；
５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（イソプロピルカルバモイル−メチル）アミド；
３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイル−メチル−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイル−メチル−アミド；
２−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（３−ヒドロキシ−５−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
３−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−メチルカルバモイルエチル）−アミド；
［（４−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸メチルエステル；
｛［４−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸メチルエステル；
｛［４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
［（４−（４−メチル−フェニル）ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
｛［４−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
｛［４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
｛［４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３０）；［（３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に；
３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸；
３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸；
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸；
２−（Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
１−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；および
２Ｓ−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸から選択される化合物。
（項目２８）
（Ａ）項目１に記載の１つ以上の化合物と、
（Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体とを含む、組成物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎をひき起す感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近眼、視窩、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザ後の合併症、ルベオーシスに関連する疾患および増殖性硝子体網膜症から選択される障害から選択される疾患を治療するための方法。
（項目３０）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ病または遺伝性出血性毛細管拡張症、固体腫瘍または血液感染性腫瘍および後天性免疫不全症候群から選択される障害から選択される疾患を治療するための方法。
（項目３１）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、骨格筋および心筋の虚血、卒中、冠動脈疾患、末梢血管の疾患、冠動脈疾患から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目３２）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける血管新生を調整する方法。
（項目３３）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおいて虚血組織の血管を新生させる方法。
（項目３４）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、皮膚のグラフト置換の成長を促進する方法。
（項目３５）
項目１に記載の化合物をヒトに投与する工程を含む、組織再生誘導法（ＧＴＲ）の文脈において組織修復を促進する方法。
（項目３６）
有効量の項目１および項目２３〜２７のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物をヒトまたは哺乳動物に投与する工程を含む、ヒトまたは哺乳動物の貧血を治療する方法。
（項目３７）
有効量の項目１および項目２３〜２７のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物をヒトまたは哺乳動物に投与する工程を含む、ヒトまたは哺乳動物の貧血を調整する方法。
（項目３８）
有効量の項目１および項目２３〜２７のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物をヒトまたは哺乳動物に投与する工程を含む、ヒトまたは哺乳動物の貧血を予防する方法。
（項目３９）
前記化合物が、塩基性基または酸性基のいずれかを有し、医薬的に許容される、項目１および項目２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩から選択されるアニオンを含む塩である、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびビスマスから選択されるカチオンを含む塩である、項目３６に記載の化合物。
（項目４２）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：

〔式中、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり；
該置換は、
（ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＣＮ；
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ ；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ；
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
（ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい〕。
（項目４３）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：

〔式中、Ｒが、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−４−イルから選択されるヘテロアリール単位である〕。
（項目４４）
項目１〜２７、項目４２または項目４３のいずれか１項に記載のいずれかの化合物の医薬的に許容される塩。
マウス肝臓において、ＨＩＦ−１αが、｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸によって安定化されていることを示す核抽出物のイムノブロット分析。 ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を経口投与した後のマウス血清における、ビヒクルと比べてエリスロポエチン濃度がどのように増加しているかを示す例。
開示の詳細な説明
本明細書および特許請求の範囲では、多くの用語を用いて示され、これらの用語は、以下の意味を有するものであると定義される。
「医薬的に許容される」とは、生物学的またはその他の理由で望ましくない物質ではない物質を意味する。すなわち、この物質を、関連する活性化合物とともに、臨床的に受け入れられない生体への影響をひき起こすことなく、または医薬組成物に含まれる他のいずれかの成分と悪い相互作用をひき起すことなく、個体に投与することができる。
本明細書の記載および特許請求の範囲全体で、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の他の形態、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、限定されず、排除することも意図していないが、例えば、他の添加剤、成分または工程を含むことを意味する。
本明細書の記載および添付の特許明細書請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中で他の意味であると明確に示されていない限り、複数の意味も含む。したがって、例えば、「１つの組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、このような組成物の２つ以上の混合物も含む。
「任意の」または「場合により」は、この語句の後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載が、この事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。
範囲は、本明細書において「約」をつけた特定の値から、および／または「約」をつけた別の特定の値までの値であらわされてもよい。このような範囲であらわされる場合、別の局面は、特定の値から、および／または別の特定の値までの値を含む。同様に、その前に「約」をつけることによって、値がおおよその値であらわされる場合、その特定の値は別の局面を形成することが理解される。範囲のそれぞれの終点は、他の終点に関連して有意であり、他の終点とは独立していることが、さらに理解される。本明細書には多くの値が開示されており、それぞれの値は、その特定の値自体に加え、その値の「周辺の値」として本明細書で開示されることが、さらに理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されていることになる。ある値が開示されている場合、当業者には適切に理解されるように、「その値以下」、「その値以上」およびこれらの値の間の可能な範囲も開示されていることになる。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」および「１０以上」も開示されていることになる。本明細書のデータ全体で、多くの異なる形態で与えられており、このデータには、始点および終点と、そのデータ点を任意に組み合わせた範囲が記載されていることも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０〜１５の数に加え、１０および１５より大きい数、１０以上および１５以上の数、１０未満および１５未満の数、１０以下および１５以下の数、１０および１５と等しい数が開示されていると考えることが理解される。２個の特定の単位間のそれぞれの単位も開示されていることも理解される。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３および１４も開示されていることになる。
用語「有機単位」は、本明細書で記載する場合、１個以上の炭素原子を含み、上述のある化合物またはその医薬的に許容される塩の一部分を形成する基または部分を指す。例えば、本明細書の他の場所で示される多くの置換基の単位は有機単位である。本明細書で開示される化合物および／または塩に存在することを有効に示すために、有機単位は、標的となる酵素、溶解度、生体吸収性に対し、望ましい縛りを与えるために、大きさおよび／または分子量を制限する可変範囲を有していることが多い。例えば、有機単位は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有していてもよい。有機単位は、炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有していることが多く、場合により、置換された有機化合物中に存在する通常のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄など）を含有していてもよく、または、無機原子（例えば、ハロゲン、リンなど）を含有していてもよい。無機原子を含まない有機基の一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。いくつかの実施形態では、有機基は、その表面または内部に結合した１〜１０個の無機ヘテロ原子（例えば、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなど）を含有していてもよい。有機基の例としては、限定されないが、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基が挙げられ、これらの用語は、本明細書の他の部分で定義されている。ヘテロ原子を含む有機基のいくつかの非限定例としては、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
置換されているか、置換されていない直鎖、分枝鎖または環状のアルキル単位としては、以下の非限定例が挙げられる。メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）などが挙げられ、置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキルの非限定例としては、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）などが挙げられる。
置換されているか、置換されていない直鎖、分枝鎖または環状のアルケニルとしては、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも呼ばれる）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも呼ばれる）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）などが挙げられ、置換された直鎖または分枝鎖のアルケニルの非限定例としては、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも呼ばれる）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などが挙げられる。
置換されているか、置換されていない直鎖または分枝鎖のアルキニルとしては、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（プロパルギルとも呼ばれる）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が挙げられ、置換された直鎖または分枝鎖のアルキニルの非限定例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）などが挙げられる。
置換されているか、置換されていない「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、一般式−ＯＲ１００（式中、Ｒ１００は、上に定義されるようなアルキル単位、アルキルエニル単位またはアルキニル単位である）を有する単位を示し、例えば、メトキシ、メトキシメチル、メトキシメチルである。
置換されているか、置換されていない「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、水素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル単位を示し、例えば、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルである。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、共役および芳香族の６員環を有する少なくとも１個のベンゼン環を含む環状有機単位を示し、非限定例としては、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）がある。アリール環は、１個以上の水素原子が、別の有機基または無機基で置換されていてもよい。置換アリール環の非限定例としては、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）および６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ１０）が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、５員環または６員環の共役環および芳香族環を含み、環原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である有機単位を示す。ヘテロアリール環は、単環（例えば、５個または６個の原子を有し、少なくとも１個の環原子が、限定されないが、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子である環、例えばピリジン環、フラン環またはチオフラン環）を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族環であり、その芳香族環の少なくとも１個の原子が、窒素、酸素または硫黄を含むヘテロ原子である、縮合した多環およびヘテロ芳香族環系であってもよい。
本開示のヘテロアリール環の非限定例を以下に示す。
用語「ヘテロ環」は、３〜１０個の原子を有し、環原子の少なくとも１個が、限定されないが、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子である環系を示す。この環は、単環、縮合した環または二環であってもよい。ヘテロ環の非限定例としては、以下のものが挙げられる。
上述のあらゆるヘテロアリール環またはヘテロ環は、場合により、本明細書にさらに記載されるように、水素が１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本開示の記載全体で、「チオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ）」と記載している用語は、以下のそれぞれの式を有するヘテロアリール単位を記載するために使用される。
一方、本開示の化合物の命名において、これらの部分の化学命名法では、典型的には、それぞれ「チオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）」と示す。本明細書中、これらの環を単に本開示の化合物を形成する単位または部分として記述する際に、当業者にとって、これらの環を一義的に示すために、用語「「チオフェン−２−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）およびチオフェン−３−イル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ）」を使用する。
水素原子をヒドロカルビル単位または他の単位で置換可能な単位の非限定例を以下に示す。
（ｉ）直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、プロピレン−２−イル（Ｃ３）、プロパルギル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）およびシクロヘキシル（Ｃ６）；
（ｉｉ）置換されているかまたは置換されていないアリール；例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよびビフェニル−４−イル；
（ｉｉｉ）置換されているかまたは置換されていないヘテロ環；例は、本明細書で以下に記載；
（ｉｖ）置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール；例は、本明細書で以下に記載；
（ｖ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＯＲ１１；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
（ｖｉ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
（ｖｉｉ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
（ｉｘ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２；例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
（ｘ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＮ（Ｒ１１）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｘｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；
（ｘｉｉ）−ＣＨｍＸｎ；式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜２であり、ｍ＋ｎ＝３であり；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３；
（ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＣＮ；例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
（ｘｉｖ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＮＯ２；例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
（ｘｖ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＳＯ２Ｒ１１；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；および
（ｘｖｉ）−（ＣＲ１２ａＲ１２ｂ）ｑＳＯ３Ｒ１１；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
（ｘｖｉｉ）ヒドロキシル基またはチオール基、
（ｘｖｉｉｉ）アミノ基、一置換アミノまたは二置換アミノ。
ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるか；または２個のＲ１１単位で、３〜７個の原子を有する環を形成してもよく；Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルであり；指数ｑは０〜４である。
本明細書で引用した化合物および組成物には、多くの有用性があり、いまだ満たされていない医学的な必要性を満たすものである。
（１）ヒト組織の血管新生応答を刺激し、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用を向上させる方法を提供することにより、ヒトタンパク質プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤として有効な組成物を提供すること；
（２）ヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤として有効であり、ＨＩＦ−１α濃度を高め、細胞の低酸素症に対する正常な応答である種々の生体経路を活性化し、持続させる組成物を提供すること；
（３）細胞での赤血球生成（ＥＰＯ）応答を刺激し、赤血球前駆細胞から赤血球への増殖および分化を制御することにより、赤血球の健康状態を維持するのに有効な組成物を提供すること；
（４）血管新生応答を刺激し、血管の数および密度を増やし、高血圧および糖尿病の悪影響、特に、跛行、虚血性潰瘍、急速進行性高血圧および腎不全を軽減するのに有効な組成物を提供すること；
（５）低酸素細胞において血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遺伝子の転写を活性化し、重要な生体応答（特に、血管拡張、血管透過性および内皮細胞の移動および増殖）の刺激を増やす組成物を提供すること。
それゆえに、上述および他の満たされていない医療的な要求を、本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤によって解決し、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼの調整が不十分なことからひき起される虚血組織において、血流、酸素送達およびエネルギー利用を調整することができる。当業者は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ酵素の阻害が、ヒト組織に対する他の優れた医学的効果を有し、本開示で特定的に指摘される症状または疾患状態以外の症状および疾患状態も軽減することを理解する。しかし、血管新生プロセスに関連する疾患状態および状態に関し、より多くの詳細が得られるにつれて、これらの開示されていない状態またはまだ知られていない状態は、低酸素症および他の血中酸素が低い状態に対する身体応答を刺激する組成物によって良い影響を受ける。
本開示の目的で、用語「化合物」、「アナログ」および「物質の組成物」は、本明細書に記載のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ酵素阻害剤（あらゆるエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含む）とほぼ同じ意味を有し、用語「化合物」、「アナログ」および「物質の組成物」は、本明細書全体で互換可能に使用される。
本明細書に開示される化合物は、あらゆる塩形態、例えば、塩基性基（特にアミン）の塩および酸性基（特にカルボン酸）の塩を含む。塩基性基と医薬的に許容される塩を形成可能なアニオンの非限定例を以下に示す：塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など。本明細書に記載の化合物に対し、酸性置換基と医薬的に許容される塩を形成可能なカチオンの非限定例を以下に示す：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマスなど。
本明細書に記載のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害化合物は、以下の式（Ｉ）で示されるコア構造を有する、置換アリールまたは置換ヘテロアリールアミドである。
〔式中、ＸはＮまたはＣＨであり；Ｌは、以下にさらに記載される有機接続単位であり、Ｙ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、以下にさらに記載される単位のいずれかであってもよい。〕
Ｘが窒素原子である場合、本開示の化合物は、２−アミドピリジンであり、ＸがＣＨである場合、本開示の化合物は、以下に示すアリールアミドである。
ＲおよびＲ１は、種々の無機置換単位（水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンなど）または有機置換単位（例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールなど）から独立して選択可能な任意の置換基であり、このような置換基は、場合により、１〜１２個の炭素原子を有していてもよく、または１〜１０個の炭素原子を有していてもよく、または１〜６個の炭素原子を有していてもよい。本発明の多くの局面では、ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換されているかまたは置換されていないフェニル；および
（ｉｉｉ）置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール
から選択されてもよく、上述のフェニル環およびヘテロアリール環の任意の置換単位は、種々の無機基およびＣ１〜Ｃ４有機基から選択されてもよく、典型的には、０個、１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。多くのこのような局面では、フェニル環およびヘテロアリール環の１個、２個または３個の置換基は、独立して、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；
（ｖ）−ＣＮ；
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
（ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
上述のＲ４単位は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであってもよく；Ｒ５ａ単位およびＲ５ｂ単位は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択されるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの局面では、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニル；または置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールから選択されてもよく；Ｒ１単位は水素である。
式（Ｉ）の化合物の他の局面では、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであってもよく、１個、２個または３個の任意の無機置換基または有機置換基を有していてもよく、この置換基は、いくつかの実施形態では、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；または
（ｖ）−ＣＮ
から選択される。
Ｒ単位の非限定例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ｉｓｏ−プロピルフェニル、３−ｉｓｏ−プロピルフェニル、４−ｉｓｏ−プロピルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる局面では、Ｒ単位は、式−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４を有していてもよく、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルである。このようなＲ単位の非限定例としては、
（ｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
（ｉｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；
（ｉｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
（ｉｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２；
（ｉｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）；および
（ｉｉ）−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる局面では、Ｒ単位は、以下の式を有していてもよい。
〔式中、Ｒ１０は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂを有し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキルから選択されるか、またはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、５個または６個の原子を有する環を形成する。いくつかのこのような局面では、Ｒ１０単位は、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂを有していてもよく、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される。このようなＲ１０単位の非限定例としては、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；
（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２；
（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）［ＣＨ（ＣＨ３）２］；および
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）
が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらなる局面では、Ｒ５ａとＲ５ｂとで、５個または６個の環原子を有する環を形成し、Ｒ１０単位の非限定例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルから選択されるヘテロアリール単位である。
式（Ｉ）の化合物のさらなる局面では、Ｒ１０単位はヘテロアリール単位であってもよく、ヘテロアリール単位の非限定例は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−４−イルである。
式（Ｉ）の化合物のさらなる局面では、Ｒ単位としては、置換フェニル単位を挙げることができ、２個の置換が一緒になって、５〜７個の環原子を有する縮合環を形成してもよく、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル環があり、以下の式を有する化合物を提供する。
Ｒの他の例としては、Ｒが水素であり、Ｒ１が水素である単位が挙げられる。
〔式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ９は、独立して、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書の他の部分で教示されるような任意の様式で選択されてもよい。〕
上述のように、式（Ｉ）の化合物のＲ１置換基は、広範囲の無機単位および有機単位から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニル環であり、場合により、無機単位またはＣ１〜Ｃ４有機単位から独立して選択される１個、２個または３個の置換単位で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；または
（ｖ）−ＣＮ
から選択される。
Ｒ１の非限定例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−ｉｓｏ−プロピルフェニル、３−ｉｓｏ−プロピルフェニル、４−ｉｓｏ−プロピルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
Ｒ１単位の別の例としては、Ｒが水素であり、Ｒ１単位が水素である化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの局面では、Ｒは水素であり、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり、置換基は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のハロアルキル；
（ｉｖ）ハロゲン；および
（ｖ）−ＣＮ
から選択される。
式（Ｉ）の化合物に関連して、Ｙは、広範囲の無機単位（例えば、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲン）およびＣ１〜Ｃ４有機単位から選択されてもよい単位である。例えば、Ｙは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）−ＯＲ３（Ｒ３は、水素であるか、またはメチルまたはエチルのような低級アルキルである）
から選択されてもよい。
式（Ｉ）の化合物に関連して、Ｒ２単位は、広範囲の無機単位（例えば、−ＯＨまたは−ＮＨ２単位）または種々の有機単位から選択されてもよい。
本発明の化合物のいくつかの局面では、Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＲ６；または
（ｉｉ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ
から選択され；Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルから選択されるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい。
本発明の特定の好ましい局面では、Ｒ２単位はヒドロキシル（−ＯＨ）であり、この化合物はカルボン酸であるか、または対応するヒドロキシル／カルボン酸アニオンとして塩形態で存在してもよく、すなわち、Ｒ２は、以下に示すようなカルボキシレート基を有する化合物を形成するように、−Ｏ−単位であってもよい。
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ９は、独立して、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書の他の部分で教示されるような任意の様式で選択されてもよい。〕
Ｒ２の別の例としては、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであるが、Ｒ２単位がアルコキシであり、形成される化合物が、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を有する有機エステルである化合物が挙げられる。Ｒ２単位の非限定例としては、
（ｉ）−ＯＣＨ３；
（ｉｉ）−ＯＣＨ２ＣＨ３；および
（ｉｉｉ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
が挙げられる。
Ｒ２単位のさらなる例としては、Ｒ２が式−ＮＲ７ａＲ７ｂを有し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、
（ｉ）水素；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル
から選択される化合物が挙げられる。Ｒ２単位の非限定例としては、
（ｉ）−ＮＨ２；
（ｉｉ）−ＮＨＣＨ３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（ＣＨ３）２；
（ｉｖ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；
（ｖｉ）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖｉｉ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｖｉｉｉ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；
（ｉｘ）−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］；
（ｘ）−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２；
（ｘｉ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）［ＣＨ（ＣＨ３）２］；および
（ｘｉｉ）−ＮＨ（シクロプロピル）
が挙げられる。
Ｒ２単位のさらなる例としては、Ｒ２が式−ＮＲ７ａＲ７ｂを有し；Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成する化合物が挙げられ、Ｒ２単位の非限定例としては、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル（ａｘｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物に関連して、Ｌは、隣接するカルボニル基にカルボキシアミド基の窒素原子を接続する単位である。Ｌは、典型的には、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４の有機接続単位である。いくつかの実施形態では、Ｌは、式
−［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）］ｙ−
を有する１個以上の場合により置換されたメチレン単位を含み；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルであり：指数ｙは１〜４である。
Ｌ単位の一例としては、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが両方とも水素であり、指数ｎが１であり、Ｌ単位が式
−ＣＨ２−
を有する単位が挙げられ、この単位は、本明細書でメチレン接続単位と称され、以下に示す構造を有する化合物を形成する。
〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＲ９は、独立して、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書の他の部分で教示されるような任意の様式で選択されてもよい。〕
Ｌ単位の別の例としては、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ水素またはメチルであり、指数ｎが１であり、これらの単位が式
−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−
を有する単位が挙げられる。
Ｌ単位のさらなる例としては、Ｒ８ａ単位およびよびＲ８ｂ単位がすべて水素であり、指数ｎが２であり、これらの単位が式
−ＣＨ２ＣＨ２−
を有する単位が挙げられ、本明細書でエチレン接続単位と称される。
式Ｉの化合物に関連して、アミド窒素原子のＲ９置換基は、水素またはＣ１〜Ｃ４有機置換基であってもよく、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル基）であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかのカテゴリーに分けることができる。この分類は、本明細書に明確に例示されていない式（Ｉ）の範囲内の副次的な分類に含まれる化合物を調製するための合成戦略の非限定的な代替法を記載するためのものである。この知的な分類分けは、本明細書に記載する化合物または物質の組成物のいずれかに関し、生物学的効力が大きいとか、または小さいとかを暗示するものではない。
式（Ｉ）の化合物のこのような副次的な分類の１つは、以下の式
を有する化合物に関し、以下の式を有するメチルエステル化合物によって、より特定的に記載することができる。
〔式中、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルであってもよく、非限定例を、以下の表Ｉに記載する。
このような化合物は、スキームＩに概略を図示した手順によって調製することができ、詳細は以下の実施例１に記載する。
スキームＩ
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ５ＯＨ、ＮａＨ、ＴＨＦ；マイクロ波 １９０℃、５時間。
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；環流、１６時間。
試薬および条件：（ｃ）ＧｌｙＯＭｅ・ＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；０℃〜室温、３日間。
試薬および条件：（ｄ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、１６時間。
試薬および条件：（ｅ）（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＣ６Ｈ５、ＭｅＯＨ、室温、１６時間。
試薬および条件：（ｆ）３−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン；８５℃、１６時間。
（実施例１） ｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝酢酸メチルエステル（６）
３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１）の調製：８０ｍＬのマイクロ波用加圧容器に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびベンジルアルコール（６．３２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を入れる。この溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油の６０％分散物２．４４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加える。水素ガスの放出がおさまるまで、有効に攪拌しながら、反応混合物を室温まで徐々に加温する。この溶液を０℃まで再び冷却し、３，５−ジクロロ−２−シアノピリジン（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を非集束型Ｍａｒｓ ５ ＣＥＭマイクロ波反応器に移し、１９０℃、３００Ｗで５時間維持する。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色固体を得る。粗固体をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、勾配は１：１から１：０）で精製し、所望の化合物を橙色固体として８．６ｇ（収率９４％）得る。
３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１）（２６．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１７ｍＬ）溶液に３０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム（３２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間環流させる。減圧下で溶媒を除去し、得られた懸濁物のｐＨが１〜２になるまで、濃ＨＣｌで酸性にする。得られた沈殿を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、所望の生成物を塩酸塩として３０ｇ得る（定量的）。
［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（３）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸ＨＣｌ（２）（８．０６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１１．３５ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（６．２３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を５分間攪拌し、グリシンメチルエステル塩酸塩（４．０９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温までゆっくりと加温し、３日間攪拌する。反応容積を減圧下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得て、これをシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン 勾配は１：１から１：０）で精製し、所望の生成物を黄色油状物として３．５ｇ（収率４０％）得る。
［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（４）の調製：［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（３．５０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３５０ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌する。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 勾配は１％から５％）で精製し、所望の化合物をオフホワイト色固体として１．９５ｇ得る（定量的な収率）。
［（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５）の調製：［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（４）（１．９５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．６２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．３２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温までゆっくりと加温し、さらに１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗物質をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として２．２７ｇ（収率７３％）得る。
｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（６）の調製：［（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（５）（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を脱気し、この溶液に、Ｎ２下室温で、３−クロロフェニルボロン酸（０．１９６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６８ｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を密閉管中で８５℃で１６時間加熱する。加熱時間経過後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣を１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン ３：７）で精製する。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化させ、所望の化合物を無色固体として０．１４３ｇ（収率５３％）得る。
スキームＩに概略を図示した手順を、工程（ｆ）で、３−クロロフェニルボロン酸を他の試薬に換えて改変してもよい。非限定例としては、４−クロロフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸および４−メチルフェニルボロン酸が挙げられる。
本開示のカテゴリーＩの第１の局面に包含される化合物のさらなる非限定例を以下に示す。
｛［５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル：
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［５−（３−カルバモイルフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル：
（｛５−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル：
以下のヘテロアリール置換されたフェニル化合物は、ＤＭＥ中で｛［５−（３−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝酢酸メチルエステルをトリメチルシリルアジドおよびジブチルスズオキシドで処理し、混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃、１５０Ｗ、２００ｐｓｉで加熱することによって、調製することができる。
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル：
合成法を記載するために、式（Ｉ）の化合物の別の知的な副次的な分類は、以下の式
を有し、式中、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールであり、非限定例を以下の表ＩＩに示す。
ここに記載される化合物に包含される化合物は、上述のスキームＩに概略を図示し、上述の実施例１に記載する手順によって調製することができる。
スキームＩに概略を図示した手順を、工程（ｆ）で、３−クロロフェニルボロン酸を他の試薬に換えて改変してもよい。置換基の非限定例としては、３−（チアゾール−２−イル）フェニルボロン酸、３−（チアゾール−４−イル）フェニルボロン酸、４−（チアゾール−２−イル）フェニルボロン酸、４−（チアゾール−４−イル）フェニルボロン酸、３−（イミダゾール−２−イル）フェニルボロン酸、４−（イミダゾール−２−イル）フェニルボロン酸、３−（フラン−２−イル）フェニルボロン酸、３−（フラン−３−イル）フェニルボロン酸および３−（チオフェン−２−イル）フェニルボロン酸が挙げられる。
このような化合物の非限定例を以下に示す。
［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル：
［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル：
［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル：
［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル：
式（Ｉ）の化合物の別の知的な副次的な分類は、以下の式
を有する化合物を包含し、式中、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり、非限定例を以下の表ＩＩＩに示す。
ここに記載した化合物は、スキームＩＩに概略を図示し、実施例２に記載する手順によって調製することができる。
スキームＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ；室温、１時間。
（実施例２） ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸（７）
｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸（７）の調製：｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（６）（０．１６３ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性にし、減圧下で溶媒を除去し、得られた固体をＣＨＣｌ３：ｉｓｏ−プロパノール（１：１）に懸濁させ、濾過し、濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で再び濃縮する。粗物質を少量のＭｅＯＨで微粉化し、所望の生成物を無色固体として０．１０ｇ（収率６４％）得る。
さらなる非限定例を以下に示す。
｛［５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸：
｛［５−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［５−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
（｛５−［３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸：
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）−酢酸：
（｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸：
本開示のカテゴリーＩの第４の局面は、以下の式
を有する化合物を包含し、式中、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールである。これらのＲ単位の非限定例を以下の表ＩＶに示す。
本開示のカテゴリーＩの第４の局面に包含される化合物は、カテゴリーＩの第１および第２の局面の化合物から出発し、スキームＩＩに概略を図示し、実施例２に記載する手順によって調製することができる。カテゴリーＩの第４の局面に包含される化合物の非限定例を以下に示す。
［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン−４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸：
本開示のカテゴリーＩＩは、以下の式
を有する化合物に関し、第１の局面は、以下の式を有する化合物を包含する。
Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。これらのＲ単位の非限定例を以下の表Ｖに示す。
本開示のカテゴリーＩＩの第１の局面に包含される化合物は、以下のスキームＶに概略を図示し、以下の実施例３に記載する手順によって調製することができる。
スキームＶ
試薬および条件：（ａ）４−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／ＭｅＯＨ；８０℃、３時間。
試薬および条件：（ｂ）４−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４。
試薬および条件：（ｃ）グリシンエチルエステルＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１６時間。
（実施例３） ［（４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１０）
４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（８）の調製：４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（０．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かして脱気した溶液を窒素で覆い、室温で４−クロロフェニルボロン酸（０．５３６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３３ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７２８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を８０℃まで加熱し、３時間攪拌した後、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過する。集めた固体をＭｅＯＨでさらに洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ 勾配は６：１から４：１）で精製し、所望の生成物を橙色結晶として０．６１４ｇ（収率７８％）を得る。
４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（９）の調製：４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（８）（０．６１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＬｉＯＨ（０．９３２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を加熱し、２時間環流させる。反応物を冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物を濃ＨＣｌで酸性にし、得られた固体を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を灰色固体として０．５３２ｇ（９１％）得る。
［（４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１０）の調製：４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（９）（０．３２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下室温で、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２６１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、所望の生成物を無色固体として０．３６４ｇ（収率８５％）得る。
さらなる非限定例を以下に示す。
［（３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル：
式（Ｉ）の化合物には、以下の式を有する化合物も包含する。
〔式中、Ｒ単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。〕
これらのＲ単位の非限定例を、以下の表ＶＩに示す。
ここに開示した化合物は、以下のスキームＶＩに概略を図示し、以下の実施例４に記載する手順によって調製することができる。
スキームＶＩ
試薬および条件：（ａ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、３日間。
（実施例４） ［（４’−クロロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１１）
［（４’−クロロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸（１１）の調製：［（４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．０５３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、窒素下室温でＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液１．５２ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を３日間攪拌した後、反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を白色固体として０．０１９ｇ（収率４１％）得る。
本開示のカテゴリーＩＩの第２の局面の非限定例を以下に示す。
［（３−ヒドロキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸：
本開示のカテゴリーＩＩＩは、以下の式
を有する化合物に関し、Ｒ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの非限定例を以下の表ＶＩＩに記載する。
本開示のカテゴリーＩＩＩに包含される化合物は、以下のスキームＶＩＩおよびＶＩＩＩに概略を図示し、以下の実施例５および６に記載する手順によって調製することができる。
スキームＶＩＩ
試薬および条件：（ａ）
（実施例５） ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（１２）
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（１２）の調製：｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（７）（０．０４３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．００２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を５分間攪拌した後、ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液０．１０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温までゆっくりと加温し、３日間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を無色固体として０．２０ｇ（収率４３％）得る。
スキームＶＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）２−アミノアセトアミドＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；０℃〜室温、３日間
試薬および条件：（ｂ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、２２時間。
試薬および条件：（ｃ）（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＣ６Ｈ５、ＭｅＯＨ；室温、２４時間。
試薬および条件：（ｄ）３−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン；８５℃、４８時間。
（実施例６） ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（１６）
３，５−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イルアミド（１３）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２）（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．９２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．８０６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を１５分間攪拌し、２−アミノアセトアミド塩酸塩（０．６６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加える。３日後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏを加える。生成した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、所望の生成物を白色固体として０．５９８ｇ（収率５１％）得る。
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イルアミド（１４）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イルアミド（１３）（０．５９８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２０ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、これをＨ２雰囲気下で２２時間攪拌する。反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、固体を集め、熱ＭｅＯＨで洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、所望の生成物をクリーム色固体として０．３２ｇ（収率９９％）得る。
５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミド（１５）の調製：３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イルアミド（１４）（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．５０８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温までゆっくりと加温し、２４時間攪拌し続ける。次いで、減圧下で溶媒を除去し、粗物質をシリカ（２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として０．４０４ｇ（収率８３％）得る。
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（１６）の調製：５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミド（１５）（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２下室温で３−クロロフェニルボロン酸（０．１０９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１４８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を密閉管中で９０℃まで２２時間かけて加熱する。反応物を室温まで冷却し、さらに、３−クロロフェニルボロン酸（０．０５５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃まで２２時間かけて再加熱する。冷却した後、反応溶液をＣｅｌｉｔｅＴＭで濾過し、固体を集め、ＭｅＯＨでさらに洗浄する。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％クエン酸で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（２％ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、所望の生成物を無色固体として０．０３３ｇ（収率１８％）得る。
本開示のカテゴリーＩＩＩに包含される化合物の非限定例を以下に示す。
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−イソプロピルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド：
５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド：
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド：
本開示のカテゴリーＩＶは、以下の式
を有する化合物に関し、第１の局面は、以下の式
を有する化合物に関し、Ｒ単位、Ｒ５単位およびＬ単位の非限定例を以下の表ＶＩＩＩにさらに記載する。
ここに記載した、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４の直鎖、分枝鎖または環状のアルキルである化合物は、以下のスキームＩＸに概略を図示し、以下の実施例７に記載する手順によって調製することができる。
スキームＩＸ
試薬および条件：（ａ）２−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；０℃〜室温、３日間。
試薬および条件：（ｂ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、２２時間。
試薬および条件：（ｃ）（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＣ６Ｈ５、ＭｅＯＨ；室温、２４時間。
試薬および条件：（ｄ）３−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン；８５℃、４８時間。
（実施例７） ２−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２０）
２−［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１７）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２）（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．９２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．８０６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間攪拌した後、α−アミノイソ酪酸（０．９１７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル−アミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた褐色油状物をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）で精製し、所望の化合物を無色固体として０．５８ｇ（収率４５％）得る。
２−［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１８）の調製：２−［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（１７）（０．５８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１１６ｇ）を含有するＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｈ２雰囲気下で２２時間攪拌する。反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、固体を集め、熱ＭｅＯＨで洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、所望の化合物を灰色固体として０．３２１ｇ（収率９４％）得る。
２−［（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１９）の調製：２−［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１８）（０．３１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下０℃で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．４３９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温までゆっくりと加温し、４０時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残った粗油状物をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：９）で精製し、所望の化合物を黄色油状物として０．１７０ｇ（収率３６％）得る。
２−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２０）の調製：２−［（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２下室温で、３−クロロフェニルボロン酸（０．０８２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を密閉管中で８５℃まで２０時間かけて加熱する。冷却した後、反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、固体を集め、ＭｅＯＨでさらに洗浄する。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％クエン酸で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：４）で精製し、所望の化合物を無色油状物として０．１１２ｇ（収率７３％）得る。
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＸに概略を図示し、以下の実施例８に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸ
試薬および条件：（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；室温、３日間。
（実施例８） ２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸（２１）
２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸（２１）の調製：２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２０）（０．０８２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で数日間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残った淡黄色固体を、ｐＨが約１になるまで１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の化合物を白色固体として０．０６４ｇ（収率８１％）得る。
さらなる非限定例を以下に挙げる。
３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル：
３−［（３−ヒドロキシ−５−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル：
３−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸：
３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸：
２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸：
カテゴリーＩＶの第２の局面は、以下の式
を有する化合物に関し、Ｒ単位、Ｒ６ａ単位、Ｒ６ｂ単位およびＬ単位の非限定例を以下の表ＩＸに示す。
式（Ｉ）の別の副次的な分類の化合物は、以下のスキームＸＩに概略を図示し、以下の実施例９に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＮＨ２ ＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；０℃〜室温、２日間。
（実施例９） ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソ−１，１−ジメチルエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（２２）
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソ−１，１−ジメチルエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド（２２）の調製：２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸（２１）（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０１２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５分間攪拌し、塩酸メチルアミン（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。２日間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分配する。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：９９）で精製し、所望の化合物を無色油状物として０．０２５ｇ（収率８０％）得る。
式（Ｉ）の別の副次的な分類の化合物は、以下の式
を有する化合物に関し、以下の式
を有する化合物によって例示することができる。式中、Ｒ１単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルである。これらの単位の非限定例を以下の表Ｘに記載する。
式（Ｉ）の別の副次的な分類の化合物は、以下のスキームＸＩＩに概略を図示し、以下の実施例１０に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＧｌｙＯＭｅ・ＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１６時間。
試薬および条件：（ｂ）４−メチルフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ；７０℃、１６時間。
（実施例１０） ［（４−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸メチルエステル（２４）
［（４−ヨード−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（２３）の調製：４−ヨード−ピコリン酸（１．４１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．６２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５分間攪拌し、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．０７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間攪拌する。反応容積を減圧下で濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃと１Ｍ Ｋ２ＣＯ３とに分配する。水相を除去し、有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物を得て、これをシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン 勾配は１：４）で精製し、所望の生成物を無色固体として０．８０５ｇ（収率４４％）得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（４−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸メチルエステル（２４）の調製：［（４−ヨード−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（２３）（０．１５０、０．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、脱気した溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を密閉管中、Ｎ２下で７０℃まで１６時間かけて加熱する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残った固体をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ Ｋ２ＣＯ３とに分配する。水相を除去し、有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン 勾配は１：４から３：７）で精製し、所望の化合物を０．１１３ｇ（収率８５％）得る。
ここに記載した化合物の非限定例を以下に示す。
｛［４−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸メチルエステル：
｛［４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸メチルエステル：
｛［４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル：
カテゴリーＶの第２の局面は、以下の式
を有する化合物を包含し、式中、Ｒ１単位は、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり、非限定例を以下の表ＸＩに記載する。
第２の局面の化合物は、以下のスキームＸＩＩＩに概略を図示し、以下の実施例１１に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；室温、１６時間。
（実施例１１） ［（４−（４−メチル−フェニル）ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２５）
［（４−（４−メチル−フェニル）ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２５）の調製：［（４−（４−メチル−フェニル）ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（２４）（０．０９２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間攪拌した後、溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性にする。減圧下で溶媒を除去し、残った固体を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物に懸濁させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨで微粉化し、濾過によって集め、所望の化合物を無色固体として０．０１２ｇ（収率１２％）を得る。
式（Ｉ）の化合物の非限定例を以下に示す。
｛［４−（４−シアノフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸：
｛［４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
｛［４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸：
式（Ｉ）の別の副次的な分類の化合物は、以下の式
を有し、ＲおよびＲ６の非限定例を、以下の表ＸＩＩにさらに記載する。
ここに記載した化合物は、以下のスキームＸＩＶ〜ＸＶＩに概略を図示し、以下の実施例１２〜１４に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＩＶ
試薬および条件：（ａ）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、４８時間。
試薬および条件：（ｂ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、２２時間。
（実施例１２） ［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）
［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）の調製：３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２）（２．３６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．８３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間攪拌した後、グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．６０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．３２ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた褐色油状物をシリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の化合物を黄色固体として３．０４ｇ（収率９９％）得る。
［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）の調製：［（３，５−ビス−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）（３．０４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、Ｈ２雰囲気下で２２時間攪拌する。次いで、この懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、所望の化合物を無色油状物として１．２０ｇ（収率６６％）得る。
スキームＸＶ
試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１６時間。
（実施例１３） ［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２９）
［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（２９）の調製：［（３，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残った固体を濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、所望の化合物を無色固体として０．０７０ｇ（収率８９％）得る。
スキームＸＶＩ
試薬および条件：（ａ）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、３日間。
試薬および条件：（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、５時間。
（実施例１４） ［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３０）
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）の調製：３−ヒドロキシピコリン酸（０．２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．４１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を５分間攪拌した後、グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れる。得られた溶液を室温で３日間攪拌し、減圧下で濃縮する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗油状物を得て、これをシリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）で精製し、所望な化合物をオフホワイト色固体として０．０７８ｇ（収率２２％）得る。
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（３０）の調製：［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）（０．０７０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。得られた溶液を５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、所望の化合物を無色固体として０．０５４ｇ（収率９９％）得る。
本開示のカテゴリーＶＩＩは、以下の式
を有する化合物に関し、ＲおよびＲ６の非限定例を以下の表ＸＩＩＩにさらに記載する。
本開示のカテゴリーＶＩＩに包含される化合物は、以下のスキームＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩに概略を図示し、以下の実施例１５および１６に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＶＩＩ
試薬および条件：（ａ）（４−ＣｌＣ６Ｈ４）Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ；８０℃、３時間。
試薬および条件：（ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；環流。
試薬および条件：（ｃ）ＧｌｙＯＥｔ・ＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温。
（実施例１５） ３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３０）
４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２８）の調製：４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（０．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、脱気した溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（０．５３６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３３ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７２８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を８０℃まで加熱し、３時間攪拌する。この時間経過後、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過する。生成した固体を集め、ＭｅＯＨでさらに洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；６：１から４：１）で精製し、所望の化合物を橙色結晶として０．６１５ｇ（収率７８％）得る。
スキームＸＶＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；環流、２時間。
（実施例１６） ４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（３１）の調製：４’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３０）（０．６１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（０．９３２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁物を加熱し、２時間環流させる。反応物を冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物を濃ＨＣｌで酸性にし、得られた固体を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、所望の化合物を灰色固体として０．５３２ｇ（収率９１％）得る。
式（Ｉ）のさらなる化合物の非限定例を以下に示す。
３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル：
３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸：
式（Ｉ）のさらなる化合物は、以下の式
を有し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびＲ６の非限定例を、以下の表にさらに記載する。
ここに記載した化合物は、以下のスキームＸＩＸおよびＸＸに概略を図示し、以下の実施例１７および１８に記載する手順によって調製することができる。
スキームＸＩＸ
試薬および条件：（ａ）２−（Ｎ−メチルアミノ）酢酸エステルＨＣｌ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、３２時間。
（実施例１７） ［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステル（３２）
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（３１）の調製：３−ヒドロキシピコリン酸（０．４０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５０ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．８２５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分間攪拌し、メチルアミノ−酢酸エステル塩酸塩（０．６６３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとに分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）で精製し、所望の化合物を無色固体として０．１０ｇ（収率１５％）得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＸＸ
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；環流、３時間。
（実施例１８） ［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３３）
［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−酢酸（３３）の調製：［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（３２）（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残った油状物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１になるまで酸性にし、減圧下で溶液を濃縮し、オフホワイト色固体を得る。この固体をＣＨＣｌ３：イソプロパノール（１：１）に懸濁させ、濾過によって集める。固体をＣＨＣｌ３：イソプロパノール（１：１）で洗浄し、フラスコに移し、Ｅｔ２Ｏで微粉化し、所望の化合物を淡黄色固体として０．０７５ｇ（収率８５％）得る。
この化合物を非限定例は、以下の通りである。
２−（Ｓ）−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル：
１−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
２Ｓ−［（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸：
医薬組成物の形態で、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を単独で、場合により、他の医薬的に活性な化合物または組成物と組み合わせて投与することは、以下の疾患状態または状態を治療するのに有効である場合がある。
（ｉ）ヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として；それによって、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用を調整する手段を提供すること；
（ｉｉ）本開示の化合物は、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用の調整に有効である。
（ｉｉｉ）本開示の化合物は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼによって媒介される分解経路をブロックすることによって、安定化したＨＩＦ−１αを与える。
処方者が治療することを望む各疾患状態または状態は、ある治療レベルを得るために、異なる濃度または量の本明細書に記載の化合物を必要とすることがある。処方者は、当業者に既知のいずれかの試験手順によって、この量を決定することができる。
本開示の化合物は、医薬的に有効な量で投与される場合、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤であり、細胞内ＨＩＦ−１α濃度の増加に直接的または間接的に影響を与える転写因子によって活性化される血管新生応答または細胞応答を増加させてもよい。これらの疾患または疾患状態の非限定例は以下に列挙されるとおりであり、特に、末梢血管の疾患（ＰＶＤ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心不全、虚血および貧血である。本明細書に開示の化合物は、特に貧血の治療に有効である。
（ＥＰＯ産生の刺激：貧血）
ＨＩＦ−１は、低酸素症によって誘発されるＥＰＯ遺伝子も調整する転写因子である。低酸素症の応答におけるＥＰＯ転写活性化には、ＨＩＦ−１の結合が必要である（Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｇ．Ｌ．，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｏｘｙｇｅｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．８６３−８８４（１９９４））。特に、ＨＩＦ−１αは、ＥＰＯ遺伝子の３’低酸素症応答要素に結合し、ＥＰＯ転写を顕著に向上させる（Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｇ．Ｌ．ら、「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６９，ｐｐ．２３７５７−６３（１９９４））。同様に、ＥＰＯは、赤血球前駆細胞から赤血球への増殖および分化を制御することにより、赤血球の健康状態を維持するのに重要である（Ｋｒａｎｔｚ，Ｓ．Ｂ．，「Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ」，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．７７，ｐｐ ４１９−４３４（１９９１））。胎児の発達中に、肝臓は、主なＥＰＯ供給源として働く。誕生直前に、肝臓でのＥＰＯ産生が減少し、腎臓が主なＥＰＯ供給源となる。しかし、成人では、他の臓器（例えば肝臓および脳）が、少量ではあるが有意な量のＥＰＯを産生する。エリスロポエチンの不足は貧血と関連がある。ヒトでは、貧血の最もよくある形態は、腎不全に関連するものである。
ＥＰＯは、化学療法と関連がある貧血、ＡＩＤＳの結果として生じる貧血、未熟児および自己血液移植による貧血の治療において記載されている。ＥＰＯは、待機手術の手技前の一般的な使用薬剤としても示唆されている。
（血管新生）
血管新生（すでにある血管系から新しい血管が発生すること）は、広範囲の生理学的プロセスおよび病理学的プロセスで重要な役割を果たす（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ，２０４，１−４８，（２００１））。血管新生は複雑なプロセスであり、血管が流れる内皮細胞とその周囲の環境とが連結することによって媒介される。血管新生の初期段階では、組織または腫瘍細胞が産生し、低酸素症のような環境刺激に応答して、血管新生前の成長因子が分泌される。これらの因子が周囲の内皮細胞に拡散し、レセプターを刺激し、周囲の細胞外マトリックスを分解するプロテアーゼが産生し、分泌される。活性化された内皮細胞は、これらの成長因子の供給源に向かって、周囲組織に移動し、増殖を始める（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２２，２５１−２５６，（１９９７））。次いで、内皮細胞が増殖をやめ、管構造へと分化する。この事象は、安定な成熟した血管が形成する第１段階である。次いで、ペリ内皮細胞（ｐｅｒｉｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）（例えば、周皮細胞および平滑筋細胞）は、血管の成熟に向かうさらなる工程で、新しく形成した血管に組み込まれる。
血管新生は、天然に存在する血管新生後因子（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ）および血管新生抑制因子のバランスによって調整される。血管内皮成長因子、線維芽細胞増殖因子およびアンジオポエチンは、多くの潜在的な血管新生後成長因子のいくつかをあらわす。これらのリガンドは、内皮細胞表面にあるそれぞれの受容体チロシンキナーゼに結合し、細胞の移動および増殖を促進するシグナルを変換する。一方、多くの調整因子が同定されているが、このプロセスの分子的機構は、まだ完全には理解されていない。
持続的に無秩序な血管新生または不適切に調整された血管新生が起こることによって誘発される多くの疾患状態が存在する。このような疾患状態では、無秩序な血管新生または不適切に調整された血管新生は、部分的な疾患をひき起すか、すでに存在する病的な状態を悪化させる。例えば、眼球の血管新生は、失明の最も一般的な原因であると考えられており、約２０種類の眼の疾患の病因である。関節炎のようなすでに存在する特定の状態では、新しく生成した毛細血管は、関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜で新しく生成した毛細血管は、硝子体液に侵入し、出血および失明をひき起す。
固体腫瘍の成長および転移も、血管新生に依存している（Ｆｏｌｋｍａｎら，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの「Ｔｕｍｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」，第１０章，２０６−３２，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら編，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，（１９９５））。直径２ｍｍより大きくなった腫瘍は、自身で血液を供給する必要があり、新しい毛細血管の成長が誘発されることによって血液を供給していることが示されている。これらの新しい血管が腫瘍に組み込まれた後、この血管から、腫瘍の成長に必須の栄養および成長因子が供給され、腫瘍細胞が別の循環に入り、別個の部位（例えば、肝臓、肺または骨）に転移する手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，１，１−８（１９９１））。腫瘍をもっている動物への薬物として使用される場合、血管新生の天然阻害剤が、小さな腫瘍の成長を妨げることがある（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら，Ｃｅｌｌ，７９，３１５−２８（１９９４））。いくつかのプロトコルでは、このような阻害剤の適用によって、腫瘍が退縮し、治療を中止した後も成長が止まることがある（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら，Ｃｅｌｌ，８８，２７７−８５（１９９７））。さらに、特定の腫瘍に血管新生阻害剤を供給することによって、他の治療法に対する応答性が高まることがある（Ｔｅｉｓｃｈｅｒら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５７，９２０−２５（１９９４））。
（末梢血管の疾患）
末梢血管の疾患（ＰＶＤ）は、冠状循環の外側の血管不全の臨床的な症候群を記述するのに使用される用語であり、典型的には、下肢への循環を含む。米国には、ほぼ８００〜１２００万人の末梢血管疾患の患者がおり、それ以外にも１６５０万人が診断未確定である。アテローム性動脈硬化症は、末梢血管の疾患（ＰＶＤ）の主因であるが、多くの別の疾患プロセスも、ＰＶＤの発症および進行に関わることがある（すなわち、糖尿病、免疫性脈管炎および外傷）。アテローム性ＰＶＤは、以下の３つの様式で存在することがある。
（１）非侵襲的検査（通常は理学的検査）に基づいて診断された無症候性ＰＶＤ；
（２）運動時に脚の痛みを伴う間欠性跛行；および
（３）休息時の脚の痛みおよび脚を脅かす虚血性変化（通常は、治癒しないか、または感染性の皮膚潰瘍）を伴う重症肢虚血。
ある年齢幅（平均６６歳）のＰＶＤの米国人口での有病率は、約１２％である。跛行患者のうち、２０〜３０％は進行性の症状をかかえており、１０％は、重症肢虚血のため切断が必要である。ＰＶＤの症状を示す患者は、移動能力、筋肉重量、骨密度および生活の質が顕著に低下し、利用可能な有効な医学的治療はいまのところ存在しない。
本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼを阻害し、ＨＩＦによって調整される遺伝子（特に、血管新生因子、エリスロポエチンおよび糖分解酵素）の発現を増加させ、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用を改良する化合物を提供する。
持続的に無秩序な血管新生または不適切に調整された血管新生によって多くの疾患状態が起こるが、いくつかの疾患状態は、血管新生を増加させることによって治療することができる。組織の成長および修復は、細胞増殖および血管新生が起こる生物学的事象である。したがって、創傷治癒の重要な局面は、血管新生によって、損傷した組織の血管を再生することである。
（創傷）
慢性で治癒しない創傷は、高齢の人たちの疾病が長引く主因である。特に、重篤な治癒しない皮膚潰瘍が進行した、寝たきりの患者または糖尿病患者の場合にそうである。このような多くの症例では、治癒の遅れは、持続的な圧力または血管破壊の結果、血液の供給が十分でないことによる。小動脈のアテローム性動脈硬化症または静脈うっ滞による毛細血管の循環不良によって、損傷した組織の修復がうまくいかない。このような組織は、体内の元々の防御システムでは変化せずに増殖する微生物に感染していることが多い。この防御システムは、病原体を効果的に排除するために、組織に十分に血液が供給されることが必要である。その結果、ほとんどの治療的介入は、虚血組織に血流を再生し、創傷部位に栄養および免疫因子を運ぶことが中心となる。
（アテローム性病変）
大きな血管でのアテローム性病変は、組織虚血をひき起すことがある。この組織虚血は、罹患組織の血管成長を調整することによって軽減させることができる。例えば、冠状動脈でのアテローム性病変は、狭心症および心筋梗塞をひき起すことがあり、側副動脈の成長を刺激することによって血流を再生させれば、予防することができる。同様に、脚に血液を供給する大きな動脈でのアテローム性病変は、骨格筋の虚血をひき起すことがあり、脚の運動が制限され、いくつかの症例では、切断が必要になることもあるが、血管新生治療によって血流を改善することによって予防することもできる。
（糖尿病／高血圧）
糖尿病および高血圧といった疾患は、小さな血管（例えば、細動脈および毛細血管）の数および密度の減少を特徴とする。これらの小さな血管は、酸素および栄養分を運ぶのに重要である。これらの血管の数および密度の減少は、跛行、虚血性潰瘍、急速進行性高血圧および腎不全を含む、高血圧および糖尿病の悪影響をもたらす。これらの一般的な障害および多くの他の一般的ではない病気（例えば、Ｂｕｒｇｅｒｓ病）は、血管新生治療を用いて、小さな血管の数および密度を増加させることによって軽減させることができる。
さらに、本開示は、正常なヒトまたは高等哺乳動物の生理的状態で、本明細書に記載の化合物を放出する本発明の化合物の形態に関する。この局面の１つの繰り返しは、本明細書に記載のアナログの医薬的に許容される塩を含む。処方者は、送達態様、賦形剤などを適合させる目的で、本発明のアナログの形態の中で、その化合物自体が、本発明に記載の疾患プロセスを緩和する活性種であるという理由で、ある塩形態を選択することができる。
（処方物）
さらに、本開示は、本開示に従うヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む組成物または処方物に関する。一般的に、本開示の組成物は、
（ａ）ＰＶＤ、ＣＡＤ、心不全、虚血および貧血を治療するのに有効な、有効量の本開示の１つ以上のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と、
（ｂ）１つ以上の賦形剤と
を含む。
本開示のために、用語「賦形剤」および「担体」は、本開示の記載全体で互換可能に使用され、これらの用語は、本明細書で、「安全かつ有効な医薬組成物の実施で使用される成分」と定義される。
処方者は、安全で、安定で、機能的な医薬の送達に役立たせるため、送達用ビヒクル全体の一部分としてだけではなく、活性成分が受容者に有効に吸収されるための手段として、主に賦形剤を使用することを理解する。賦形剤は、単純かつ直接的に不活性フィラーとしての役割を果たすか、または賦形剤は、本明細書で使用される場合、ｐＨ安定系の一部分であってもよく、または胃に安全な成分を確実に送達するためのコーティングであってもよい。処方者は、本開示の化合物の細胞での効能、薬物動態性能が改良し、経口バイオアベイラビリティーが改良するという利点をうまく利用してもよい。
本開示の組成物の非限定例は、
（ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１つ以上の本開示のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と、
（ｂ）１つ以上の賦形剤と
を含む。
本開示の別の例は、以下の組成物に関する。
（ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つ以上の本開示のヒトタンパク質プロリルＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と、
（ｂ）１つ以上の賦形剤。
本開示のさらなる例は、以下の組成物に関する。
（ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つ以上の本開示のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と、
（ｂ）１つ以上の賦形剤。
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、「所望の結果または治療結果を得るのに必要な投薬量および投薬時間で有効な、１つ以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の量」を意味する。有効量は、当該技術分野で既知の因子（例えば、疾患の状態、治療されるヒトまたは動物の年齢、性別および体重）によって変動することがある。特定の投薬法が本明細書に実施例に記載されているが、最適な治療応答を得るために、投薬法を変えてもよいことを当業者は理解する。例えば、その投薬量を何回かに分け、１日の間に投与してもよく、またはその投薬量を、治療状態の緊急性によって示されるように、比例的に減らしていってもよい。それに加え、本開示の組成物を、治療に必要な量を達成するのに必要な回数、投与してもよい。
さらに、本開示は、貧血の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、血管新生の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、末梢血管の疾患の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、創傷の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、アテローム性病変の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、糖尿病の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、高血圧の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、ＶＥＧＦ、ＧＡＰＤＨおよびエリスロポエチンの濃度によって影響を受ける疾患の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ病または遺伝性出血性毛細管拡張症、固体腫瘍または血液感染性腫瘍および後天性免疫不全症候群から選択される障害の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、糖尿病性網膜症、黄斑変性、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎をひき起す感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近眼、視窩（ｏｐｔｉｃ ｐｉｔ）、シュタルガルト病、扁平部炎（ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザ後の合併症、ルベオーシスに関連する疾患および増殖性硝子体網膜症から選択される障害の治療薬を製造するための、１つ以上の本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
（使用方法）
上述のＨＩＦ−１標的遺伝子の転写を増大させることによって、本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、被検体における組織の血管新生を増加させる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「組織の血管新生」は、血管新生後の応答を意味し、それにより、血管または他の管または腺管が、罹患組織またはその周囲で成長する。罹患組織は、組織自体が低酸素または虚血状態である必要はないが、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、低酸素症に対する身体の血管新生後の応答を維持するか、またはさらに刺激するのに役立つ。「血管新生」の非限定例としては、治癒しない創傷または虚血組織の境界に沿った毛細血管の増殖が挙げられる。したがって、これらの化合物は、体内で、損傷した組織に血管を再生させるか、または血管系を増やす能力を高める（例えば、低酸素による損傷を防ぐために）。「組織」の非限定例としては、心臓組織（例えば、心筋および心室）；骨格筋；神経組織（例えば、小脳からの神経）；内臓器官（例えば、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓および肺）；および末端の付属器（例えば、指および足指）が挙げられる。
ＨＩＦ−１αの細胞濃度の上昇によって、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生が刺激される。ＶＥＧＦは、血管漏出を誘発する能力があることが知られている。酸素圧は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、ＶＥＧＦ遺伝子発現の鍵となる制御因子であることが知られている。ＶＥＧＦ誘発中に、ＶＥＧＦは、マウスの角膜において、機能的な新しい血管の形成を誘発し、冠動脈疾患のイヌモデルで血流が増加することが示されている。本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、複数の低酸素症誘導遺伝子（ＶＥＧＦ、ＧＡＰＤＨおよびエリスロポエチン（ＥＰＯ））の発現を高める。さらに、本開示のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、細胞質および核でのＨＩＦ−１αの蓄積量を増やす。皮膚で構成的に活性なＨＩＦ−１αを発現するトランスジェニックマウスは、皮膚の血管が増加しており、ＶＥＧＦ濃度が１３倍に増加している。
さらに、本開示は、ヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼを制御する方法に関する。この方法は、有効量の本開示の１つ以上のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を、ヒトまたは高等哺乳動物に投与する工程を含む。
さらに、本開示は、心房性不整脈および関連する障害の治療薬の製造における、本開示のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の使用に関する。
さらに、本開示は、心筋の再形成および機能において、心筋の低酸素症誘導因子ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼを阻害し、虚血を経験している患者で血管新生を誘発させる手段を提供することに関する。
本開示は、有効量の本開示の１つ以上のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む、貧血を治療する方法に関する。
本開示は、有効量の本開示の１つ以上のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む、貧血を調整する方法に関する。
本開示は、有効量の本開示の１つ以上のヒトタンパク質ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む、貧血を予防する方法に関する。
（手順）
（ＥＧＬＮ−１活性アッセイ）
ＥＧＬＮ−１（またはＥＧＬＮ−３）の酵素活性を、質量分析を用いて決定する（マトリックス支援レーザ脱離イオン化法、飛行時間型ＭＳ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ−アッセイの詳細については、参考文献を参照（Ｇｒｅｉｓら、２００６）。組み換えヒトＥＧＬＮ−１−１７９／４２６を上述および補遺データのように調製する。全長組み換えヒトＥＧＬＮ−３も同様の様式で調製するが、開裂したタンパク質が不安定なため、アッセイにはＨｉｓ−ＭＢＰ−ＴＶＭＶ−ＥＧＬＮ−３融合物を使用する必要がある。両酵素で、残基５５６〜５７４（ＤＬＤＬＥＡＬＡＰＹＩＰＡＤＤＤＦＱＬ）に対応するＨＩＦ−１αペプチドを基質として使用する。ＴｒｉｓＣｌ（５ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルベート（１２０μＭ）、２−オキソグルタレート（３．２μＭ）、ＨＩＦ−１α（８．６μＭ）およびウシ血清アルブミン（０．０１％）を含有する全量５０ｕＬの溶液中で、反応を行う。酵素（２０分で、基質のヒドロキシレート２０％に対して所定の量）を加え、反応を開始させる。阻害剤を使用する場合、最終的なアッセイ濃度の１０倍になるように、ジメチルスルホキシド中で化合物を調製する。室温で２０分経過後、反応混合物１０μＬを質量分析マトリックス溶液（５０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、５ｍＭ ＮＨ４ＰＯ４中、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸５ｍｇ／ｍＬ）５０μＬに移すことによって反応を停止させる。分析のために、混合物２μＬをＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティ）４７００ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにＮｄ：ＹＡＧレーザ（３５５ｎｍ、パルス幅３ｎｓ、繰り返し数２００Ｈｚ）を取り付けたＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ標的プレートに置く。増幅率１６Ｄａで、基質から、ヒドロキシル化したペプチド生成物を同定する。基質産物の変換率として定義されるデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４で分析し、ＩＣ５０値を算出する。
（ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡアッセイ）
ＨＥＫ２９３細胞を、ＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、０．１％グルタミン）中、ポリリジンコーティングされた９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルで接種する。一晩インキュベーションした後、細胞をＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）１００ｕＬで洗浄し、血清を除去する。ＤＭＳＯ中の化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭで順に希釈し（１００μＭから開始）、これを細胞に加える。ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＶＥＧＦイムノアッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ミネソタ州ミネアポリス）を用いて、馴化培地のＶＥＧＦを分析する。４５０ｎｍでの光学密度測定値をＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，カリフォルニア州サニーベール）を用いて記録する。ＤＦＯ刺激として定義されるデータを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてＥＣ５０値を算出する。
（マウス虚血後肢試験）
すべての動物実験は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ （Ｃ）１９９６）およびｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｔ Ｐｒｏｃｔｅｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに基づいて行う。本願発明者らは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ミシガン州ポーテジ）の９〜１０週齢のオスＣ５７Ｂ１／６マウスを用いて試験した。マウスにビヒクル（水性炭酸バッファー、５０ｍＭ；ｐＨ９．０）またはビヒクル中の化合物１（５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与する。動物に、１日目の午前８時および午後５時、２日目の午前８時の計３回投与する。１回目の投与１時間後、イソフルランを用いて麻酔し、片側の動脈を結紮する。大腿部の動脈を、膝窩動脈の起始部付近で結紮する。反対側の肢部に偽手術を行う。右肢および左肢に交互に結紮を行う。２日目の午前８時に投与した２時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、心室用棒（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｔｉｃｋ）で血液を得る。ＥＰＯ分析のために、ゲル塊血清分離管（ｇｅｌ ｃｌｏｔ ｓｅｒｕｍ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ）で血清サンプルを得る。心臓、肝臓の筋肉および腓腹筋を採取し、液体窒素でパリパリになるまで凍結させ、使用時まで−８０℃で保存する。
（マウス血清ＥＰＯアッセイ）
マウス血清ＥＰＯを、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製Ｍｏｕｓｅ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ＥＬＩＳＡキットで、製造業者の指示にしたがって検出する。
（マウス組織ＨＩＦウェスタンブロット分析）
−８０℃で保存したマウス由来の組織を、液体窒素で冷却した乳棒と乳鉢で粉末にする。核抽出物をＮＥ−ＰＥＲキット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて調製する。免疫沈降のために、核抽出物を、ＨＩＦ−１αに対するモノクローナル抗体（Ｎｏｖｕｓ，コロラド州リトルトン）に組織：抗体の比率２００：１で加える。懸濁物を、コニカルマイクロ遠心管で４℃で４時間インキュベーションする。タンパク質Ａ／Ｇが結合した寒天ビーズ（５０％懸濁物４０ｕｌ）を管に加える。４℃で一晩回転させた後、氷冷したリン酸緩衝化塩水でビーズを３回洗浄する。次いで、このビーズを、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー４０ｕｌを用いてＳＤＳ−ＰＡＧＥ用に調製する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離したタンパク質を、ＸＣｅｌｌ−ＩＩ Ｂｌｏｔ Ｍｏｄｕｌｅ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールズバッド）を用いてニトロセルロースシートに移す。ブロットを５％ＢＳＡで固定し、ＨＩＦ−１αに対するウサギ抗体を用い、１：１００希釈でインキュベートする（Ｎｏｖｕｓ）。次いで、ブロットをＴｒｉｓ緩衝化塩水／Ｔｗｅｅｎ−２０バッファーで洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼが結合したヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ，イリノイ州ロックフォード）とともにインキュベーションする。ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ニュージャージー州ピスカタウェイ）でブロットを顕色させる。ブロット画像をＥｐｓｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ １６００スキャナーで取り込む。
以下の表ＸＶには、本開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ応答の非限定例を示す。
＊ＮＤ＝決定していない。
本明細書に開示された大きさおよび値は、実際に引用された値に厳密に限定されるものと理解されるべきではない。というよりも、他に特定されない限り、このような大きさは、それぞれ引用された値およびその近辺の機能的に等価な範囲の両方を意味すると意図される。例えば、「４０ｍｍ」と開示されている大きさは、「約４０ｍｍ」を意味することが意図されている。
発明の詳細な説明に引用されたあらゆる文献は、関連する部分において、本明細書に参考として組み込まれ、任意の文書の引用は、本開示に関する従来技術であることを認めたものと解釈されるべきではない。この文献のある用語の任意の意味または定義が、参考として組み込まれたある文献の用語の意味または定義と矛盾している限りにおいて、その意味または定義は、この文書で規定されている用語に合わせる。
本開示の特定の実施形態を図示し、記載してきたが、本開示の精神および範囲に逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることが、当業者には明らかである。したがって、本開示の範囲内にあるあらゆる変更および改変が、添付の特許請求の範囲でカバーされることが意図されている。

Claims (15)

  1. 以下の式
    を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩：
    〔式中、
    ＲおよびＲ１は、それぞれ独立して、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換されているかまたは置換されていないフェニル；および
    ｉｉｉ）置換されているかまたは置換されていないヘテロアリールから選択され；
    該置換は、
    ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキル；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルコキシ；
    ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のハロアルキル；
    ｉｖ）ハロゲン；
    ｖ）−ＣＮ；
    ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；
    ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；
    ｖｉｉｉ）ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、およびこれらの組み合わせから選択される５員もしくは６員のヘテロアリール
    から選択されるか；または
    ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであるか；または
    ｉｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよく；
    Ｒ２は、
    ｉ）−ＯＲ６；または
    ｉｉ）−ＮＲ７ａＲ７ｂから選択され；
    Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであり；
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであるか；または
    ｉｉｉ）Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって、３〜７個の環原子を有する環を形成してもよく；
    Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｌは、式
    −［Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）］ｎ−
    で表され；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり；
    指数ｎは１〜３であり； Ｒ９は水素またはメチルであるが、
    ただし、ＲおよびＲ１は両方ともが水素であることはない〕。
  2. Ｒが、以下から選択され、
    ａ）２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、および４−シアノフェニル；
    ｂ）Ｒが、以下の式
    で表され、式中、Ｒ１０が、
    ｉ）式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であるか、またはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、５個または６個の原子を有する環を形成するか、
    ｉｉ）式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびシクロプロピルから選択されるか、あるいは
    ｉｉｉ）１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、チアゾール−２−イル、およびチアゾール−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が−ＯＲ６であり；Ｒ６が水素またはメチルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ６が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が−ＮＲ７ａＲ７ｂであり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｌが式−ＣＨ２−で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 以下の式
    で表される化合物：
    〔式中、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり；
    該置換は、
    ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキル；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルコキシ；
    ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のハロアルキル；
    ｉｖ）ハロゲン；
    ｖ）−ＣＮ；
    ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；
    ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；
    ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
    ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであるか；または
    ｉｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい〕。
  10. 以下の式で表される化合物：
    〔式中、Ｒは、置換されているかまたは置換されていないフェニルであり；
    該置換は、
    ｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキル；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルコキシ；
    ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のハロアルキル；
    ｉｖ）ハロゲン；
    ｖ）−ＣＮ；
    ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；
    ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ；
    ｖｉｉｉ）ヘテロアリールから選択されるか；または
    ｉｘ）２個の置換が一緒になって、５〜７個の原子を有する縮合環を形成してもよく；
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の直鎖、Ｃ３〜Ｃ４の分枝鎖またはＣ３〜Ｃ４の環状のアルキルであるか；または
    ｉｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成してもよい〕。
  11. ｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
    ｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（４−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（４−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（３−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（３−カルバモイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
    （｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
    （｛５−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
    （｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
    ［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
    ［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
    ［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
    ［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン−４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
    ［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；
    ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−酢酸；
    ｛［５−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［３−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    ｛［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−酢酸；
    （｛５−［３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
    （｛３−ヒドロキシ−５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）−酢酸；
    （｛３−ヒドロキシ−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸；
    ［（５’−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
    ［（５−ヒドロキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
    ［（３−ヒドロキシ−５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
    ［（３−ヒドロキシ−５−イソキノリン−４−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
    ［（３−ヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
    ｛［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
    ５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチルアミド；
    ５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸カルバモイルメチルアミド；
    ５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（イソプロピルカルバモイルメチル）アミド；
    ５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミド；
    ５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルー１−メチルカルバモイルエチル）アミド；
    ２−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
    ２−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（３−ヒドロキシ−５−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
    ３−［（３−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
    ５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸−（１−メチルー１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド；および
    ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシルピリジン−２−イルアミドから選択される化合物。
  12. 前記化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩から選択されるアニオン、あるいは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびビスマスから選択されるカチオンを含む塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物と、
    Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、貧血を治療するための薬剤。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、創傷を治療するための薬剤。
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