IT202000014116A1 - Nuovo composto cristallino di vadadustat - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE AVENTE PER TITOLO:
?Nuovo composto cristallino di Vadadustat?
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda un nuovo composto cristallino di Vadadustat, dei procedimenti per la sua preparazione, le composizioni farmaceutiche che la contengono ed il suo uso in terapia.
CONTESTO DELL?INVENZIONE
Il Vadadustat, acido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-idrossipiridin-2-carbonil]ammino]acetico, descritto per la prima volta nel brevetto US7811595, ? un principio attivo che agisce come inibitore della prolil-idrossilasi HIF (Fattore Indotto dall?Ipossia), aumentando di conseguenza la produzione endogena di eritropoietina, che stimola a sua volta la formazione di emoglobina e globuli rossi. Attualmente il farmaco ? utilizzato in studi clinici in fase III per il trattamento dell?anemia in soggetti con malattia renale cronica.
La struttura del Vadadustat ? riportata nella seguente formula (I):
In letteratura sono note diverse forme cristalline e una forma amorfa di Vadadustat.
WO2015/073779 a nome Akebia, descrive le forme cristalline A (anidra), B, C, e il loro processo di preparazione. Dai dati riportati in tale documento risulta che la forma pi? stabile, e pertanto pi? adatta per la formulazione di un farmaco, sia la forma A, l?unica forma rivendicata nello stesso brevetto e in quelli appartenenti alla sua famiglia. La forma B, come descritto nella parte sperimentale, ? metastabile e pu? convertire a forma A se sospesa in solventi ad alte temperature (paragrafo [00200] di WO2015/073779).
WO2018/108101 a nome Crystal Pharmaceutical, descrive e rivendica le forme CS1, CS2 (forma idrata) e CS8, come pure la loro preparazione e la loro formulazione.
WO2020/075199 a nome Mylan, descrive un processo di preparazione delle forme B e C, della forma amorfa Vadadustat e nuovi co-cristalli con diverse molecole.
La forma amorfa di Vadadustat ? descritta anche in IP.com Journal (2018), 18(8A), 1-2.
? noto che le diverse forme solide cristalline di principi attivi possono mostrare differenti propriet? chimico-fisiche e possono offrire vantaggi ad esempio in termini di solubilit?, stabilit? e biodisponibilit?. Pertanto, la ricerca e l?isolamento di nuove forme solide cristalline di principi farmaceuticamente attivi possono portare a terapie pi? affidabili ed efficaci.
Per questo motivo, la preparazione di nuovi composti cristallini di principi attivi ? considerata un importante contributo tecnico, poich? questi nuovi cristalli possono consentire una migliore stabilit?, biodisponibilit? e farmacocinetica, limitare l'igroscopicit? e/o facilitare le trasformazioni galenica ed industriale dei principi attivi farmaceutici.
Ma la preparazione di detti nuovi composti cristallini non ? ovvia, non ? prevedibile e non ? sempre possibile.
Quindi, anche per il Vadadustat, ? interessante cercare nuovi composti cristallini che presentino propriet? chimiche e fisiche adatte ad un uso terapeutico sicuro ed efficace e che siano stabili, anche allo scopo di rendere pi? semplici i successivi processi di trasformazione nella forma farmaceutica finita.
SCOPI DELL?INVENZIONE
? un primo scopo dell?invenzione fornire un nuovo composto cristallino del Vadadustat, che sia pi? stabile dei composti noti.
? un altro scopo dell?invenzione fornire dei procedimenti per la preparazione del detto composto cristallino.
? un ulteriore scopo dell?invenzione fornire delle composizioni farmaceutiche che comprendono il detto composto cristallino.
? un ulteriore scopo dell?invenzione fornire l?uso in terapia del detto composto cristallino e delle dette composizioni farmaceutiche.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
Le Figure 1 e 2 mostrano lo spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) del nuovo composto cristallino dell?invenzione.
La Figura 3 mostra l?analisi TGA del nuovo composto cristallino dell?invenzione.
La Figura 4 mostra l?analisi DSC del nuovo composto cristallino dell?invenzione.
La Figura 5 mostra lo spettro <1>H-NMR del nuovo composto cristallino dell?invenzione.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha sorprendentemente trovato che ? possibile preparare un composto cristallino di Vadadustat che presenta un punto di fusione pi? alto rispetto ai composti cristallini noti e, di conseguenza, un Vadadustat in una forma cristallina termodinamicamente pi? stabile, utile per la sua formulazione in composizioni farmaceutiche da somministrare in terapia.
Cos?, secondo uno dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un composto cristallino di Vadadustat di formula (I)
qui definito anche ?ORB2?, che presenta uno spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) con picchi caratteristici a 2 ?: 6,895, 13,328, 13,825, 14,243, 17,206, 17,879, 20,700, 24,200 e 32,359.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto composto cristallino presenta lo spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) delle Figure 1 e 2.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto composto cristallino presenta uno spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) con i seguenti picchi:
31,197 6,6
32,359 29,2
34,649 5,6
39,068 8,3
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino presenta il tracciato TGA della Figura 3.
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino presenta il tracciato DSC della Figura 4.
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino presenta uno spettro <1>H-NMR della Figura 5.
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino ha un punto di fusione di 242?C ?10?C, preferibilmente ?8?C, pi? preferibilmente ?5?C, vantaggiosamente di circa 242?C.
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino comprende almeno l?85% di Vadadustat di formula (I), preferibilmente almeno il 90%, pi? preferibilmente almeno il 93%, vantaggiosamente intorno al 94%, in peso rispetto al peso totale del detto composto cristallino. Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino ? un co-cristallo.
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino ? un co-cristallo che comprende almeno l?85% di Vadadustat di formula (I), preferibilmente almeno il 90%, pi? preferibilmente almeno il 93%, vantaggiosamente intorno al 94%, in peso rispetto al peso totale del detto composto cristallino.
Preferibilmente, le percentuali sopra indicate sono valutate mediante la tecnica IPC-MS (spettrometria di massa a plasma accoppiato induttivamente).
Secondo una forma di realizzazione, detto composto cristallino e detto co-cristallo comprendono anche potassio.
Come detto, si ? osservato che il composto cristallino dell?invenzione ha un punto di fusione di 242?C preferibilmente ?10?C, vantaggiosamente circa 242?C, cio? significativamente superiore al punto di fusione di altri composti cristallini del Vadadustat, in particolare della Forma A, descritta in WO2015/073779 come la forma cristallina ritenuta pi? stabile.
Per questo motivo, ? ragionevole ritenere che il composto cristallino dell?invenzione sia termodinamicamente pi? stabile delle forme cristalline di Vadadustat note.
A conferma di ci?, sono state fatte prove di risospensione del composto cristallino dell?invenzione in diversi solventi, come mostrato nella Sezione Sperimentale, ritrovando costantemente lo stesso composto cristallino ORB2.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione del composto cristallino dell?invenzione, che comprende le seguenti fasi:
a. idrolizzare un estere di Vadadustat in presenza di idrossido di potassio, in un solvente o in una miscela di solventi, per ottenere Vadadustat;
b. sciogliere il Vadadustat ottenuto nella fase (a) in un solvente scelto tra alcoli, dimetilformammide (DMF), formammide, dimetilacetammide (DMA), dietilenglicole monoetil etere, ed evaporare successivamente detto solvente.
Preferibilmente, nella fase (a), l?estere di Vadadustat ? un estere alchilico, preferibilmente un estere di un alchile inferiore come metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, secbutile e tert-butile, vantaggiosamente metile o etile, pi? preferibilmente metile.
Preferibilmente, nella fase (a), si opera in un solvente o in una miscela di solventi in grado di sciogliere l?estere di Vadadustat. Preferibilmente, detto solvente ? scelto tra acqua, metiltetraidrofurano (MeTHF), tetraidrofurano, diossano, metil-tert-butiletere (MTBE), diisopropiletere, dimetossietano (DME), metil-iso-butilchetone (MIBK), toluene, alcoli C1-C3 (come metanolo, etanolo e propanoli), acetonitrile e loro miscele, anche quando dette miscele formano un sistema di reazione a una o pi? fasi in quanto i solventi che costituiscono la miscela sono immiscibili tra loro, ad esempio quando si opera in metiltetraidrofurano e acqua.
Preferibilmente, nella fase (a), l?idrossido di potassio ? aggiunto alla miscela di reazione in soluzione acquosa.
Alla fine della fase (a), il Vadadustat ? isolato secondo i metodi noti all?esperto del ramo. Preferibilmente, nella fase (b), detti alcoli sono scelti tra metanolo, etanolo, n-propanolo e trifluoroetanolo.
Preferibilmente, nella fase (b), la dissoluzione avviene per riscaldamento, ad esempio ad una temperatura compresa tra 40?C e la temperatura di ebollizione della miscela, vantaggiosamente tra 50 e 70?C, ad esempio intorno a 60?C.
Preferibilmente, nella fase (b), il rapporto Vadadustat/solvente ? circa 5-15 g/L, ad esempio circa 10 g/L. Altre proporzioni possono comunque essere utilizzate.
Preferibilmente, nella fase (b), le soluzioni sono filtrate prima dell?evaporazione, vantaggiosamente a temperatura ambiente.
Preferibilmente, nella fase (b), l?evaporazione avviene sotto corrente di gas inerte, ad esempio di azoto o argon, vantaggiosamente azoto, preferibilmente a 1,5 psi.
Secondo una forma di realizzazione preferita, nella fase (b), il procedimento dell?invenzione comprende la dissoluzione di Vadadustat in un solvente in un rapporto Vadadustat/solvente di circa 5-15g/L, ad esempio circa 10 g/L, detto solvente essendo scelto tra alcoli, preferibilmente scelti tra metanolo, etanolo, n-propanolo e trifluoroetanolo, dimetilformammide (DMF), formammide, dimetilacetammide (DMA) e dietilenglicole monoetil etere, eventuale filtrazione della soluzione e successiva evaporazione del detto solvente a temperatura ambiente sotto corrente di un gas inerte, preferibilmente azoto, vantaggiosamente a 1,5 psi.
In alternativa, bella fase (b) ? possibile utilizzare una miscela di solventi, preferibilmente in un rapporto 1/1 (v/v), detta miscela essendo scelta tra: metanolo e etere isopropilico; metanolo e toluene; metanolo e eptano; metanolo e acetonitrile; metanolo e isopropil acetato; metanolo e cloroformio; trifluoroetanolo e 2-propanolo; e trifluoroetanolo e etere isopropilico.
Degli esempi rappresentativi del procedimento dell?invenzione sono descritti in dettaglio nella Sezione Sperimentale, a titolo non limitativo.
Il composto cristallino ottenuto con il procedimento sopra descritto costituisce un ulteriore oggetto dell?invenzione.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica comprendente il composto cristallino dell?invenzione insieme ad almeno un veicolo o un eccipiente farmaceuticamente accettabile, ad esempio scelto tra agenti veicolanti, agenti tensioattivi, agenti addensanti o emulsionanti, leganti solidi, coadiuvanti della dispersione o della sospensione, solubilizzanti, coloranti, agenti aromatizzanti, rivestimenti, agenti disintegranti, lubrificanti, dolcificanti, conservanti, agenti isotonici e loro combinazioni.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica dell?invenzione ? adatta per la somministrazione orale, buccale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, parenterale, spinale o epidermica, preferibilmente orale ad esempio in forma di compresse, capsule, polveri, granulati, soluzioni, dispersioni e simili.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto il composto cristallino dell?invenzione e/o le composizioni farmaceutiche che lo comprendono per l?uso in terapia, preferibilmente come inibitore della prolil-idrossilasi HIF, nel trattamento dell?anemia, vantaggiosamente in soggetti con malattia renale cronica.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un metodo per il trattamento dell?anemia, vantaggiosamente in soggetti con malattia renale cronica, che comprende somministrare ad un soggetto che lo necessita, una quantit? efficace del composto cristallino dell?invenzione e/o delle composizioni farmaceutiche che lo comprendono.
Degli esempi di preparazione sono fomiti nella sezione sperimentale della presente descrizione.
SEZIONE SPERIMENTALE
Metodi analitici
L?analisi ai raggi X (XRPD) ? stata effettuata utilizzando uno strumento Bruker D8 Discover Diffractometer (S/N 2763), con GADDS (General Area Detector with Diffraction System) DIFFRAC.EVA v4.0, scansionando i campioni tra 4 e 402theta.
Condizioni:
10 mg del campione da analizzare sono stati compressi in una piastra di quarzo. Il campione ? stato poi caricato nel diffrattometro e analizzato come segue.
Rilevatore: Vantec 500 Area Detector
Distanza: 30 cm
Voltaggio: 40 kV
Corrente: 40 mA
Radiazione: Cu (1.5406 ?)
Temperatura: Ambiente
Intervallo di scansione: 4?40?2?
Velocit? di scansione: 120 s/frame
L?analisi TGA ? stata effettuata utilizzando uno strumento TGA Q500 V20.10 Build 36. L?analisi DSC ? stata effettuata utilizzando uno strumento DSC Q2000V24.4 Build 116. L?analisi <1>H-NMR ? stata effettuata utilizzando uno strumento Bruker nelle condizioni che seguono:
L?analisi IPC-MS ? stata effettuata utilizzando uno strumento Agilent ICP-MS 7800.0.1 g di campione ? stato posto in una provetta HDPE Class A, seguito dall?aggiunta di 2 mL di HNO3 concentrato e 0.5 mL di HCl concentrato e successivamente si ? diluito con 50 mL di acqua. Esempio 1
Preparazione di Vadadustat
L?estere metilico di Vadadustat (9,0 g, 22,2 mmoli) e MeTHF (43 mL) sono stati caricati in un pallone di reazione dotato di un bagno d?acqua, agitatore, ingresso di azoto, termocoppia. La miscela ? stata agitata fino ad ottenere una soluzione gialla. ? stata aggiunta acqua deionizzata (57 mL), generando una miscela a due fasi. ? stata aggiunta una soluzione al 45% di KOH in acqua (23,9 g, 192 mmoli). La reazione ? stata posta sotto agitazione a 20-30?C per 3 ore. Successivamente lo strato acquoso ? stato campionato per l?analisi HPLC, che ha mostrato Vadadustat al 99,9% e nessun estere non reagito. La miscela di reazione ? stata trasferita in un imbuto separatore e lo strato acquoso ? stato separato. ? stata aggiunta acqua deionizzata (33 mL) e la soluzione giallo-chiaro sotto agitazione ? stata raffreddata in ghiaccio. Si ? aggiunto lentamente HCl concentrato (16,1 g, 163 mmoli) e successivamente altra acqua deionizzata (10 mL). Il pH della sospensione dopo aggiunta di HCl era 5-6. La sospensione ? stata agitata nel bagno di ghiaccio per 1 ora, quindi il solido ? stato isolato mediante filtrazione sotto vuoto. Il solido filtrato ? stata lavata con acqua deionizzata (2 x 50 mL) e asciugato su filtro. Il composto ottenuto ? stato essiccato sotto vuoto a 50?C e sotto azoto per una notte. Sono stati ottenuti 7,15 g di Vadadustat (resa 100%).
Esempio 2
Preparazione del composto cristallino dell?invenzione
60 mg del composto ottenuto nell?Esempio 1 sono sciolti in ~7 mL di etanolo; si riscalda fino a 60?C e si filtra la soluzione attraverso un filtro siringa da 0,45 ?m. La soluzione ? lasciata evaporare per una notte a temperatura ambiente sotto una corrente di azoto (1,5 psi).
Si ottiene il composto cristallino dell?invenzione.
Esempio 3
Preparazione del composto cristallino dell?invenzione una miscela di solventi
Operando come descritto nell?Esempio 1, ma utilizzando una miscela 1/1 (v/v) di metanolo e etere isopropilico ? stato ottenuto il composto cristallino dell?invenzione.
Esempio 4
Valutazione di stabilit?
60 mg del composto dell?Esempio 1 sono stati agitati 3 settimane alla temperatura ambiente in 3-5 mL dei solventi seguenti: etere isopropilico; etanolo; toluene; 1-propanolo; acetato di isopropile; metil tert-butiletere (MTBE); acetone; 2-butanone; metanolo; eptano; acetonitrile; acetato di etile. In tutti gli esperimenti, ? stato recuperato il composto cristallino dell?invenzione.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto cristallino di Vadadustat di formula (I)
    caratterizzato dal fatto che presenta uno spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) con picchi caratteristici a 2 ?: 6,895; 13,328; 13,825; 14,243; 17,206; 17,879; 20,700; 24,200; e 32,359.
  2. 2. Composto cristallino secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che presenta lo spettro di diffrazione ai raggi X (XRPD) delle Figure 1 e 2.
  3. 3. Composto cristallino secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che presenta il tracciato TGA della Figura 3 e/o il tracciato DSC della Figura 4 e/o lo spettro NMR della Figura 5.
  4. 4. Composto cristallino secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che ha un punto di fusione di 242?C ?10, preferibilmente ?5.
  5. 5. Composto cristallino secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che comprende almeno l?85% di Vadadustat di formula (I), preferibilmente almeno il 90%, pi? preferibilmente almeno il 93%, vantaggiosamente intorno al 94%, in peso rispetto al peso totale del detto composto cristallino.
  6. 6. Procedimento per la preparazione del composto cristallino di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, che comprende le seguenti fasi: a. idrolizzare un estere di Vadadustat in presenza di idrossido di potassio, in un solvente o in una miscela di solventi, per ottenere Vadadustat; b. sciogliere il Vadadustat ottenuto nella fase (a) in un solvente scelto tra - alcoli, dimetilformammide (DMF), formammide, dimetilacetammide (DMA) e dietilenglicole monoetil etere; o, alternativamente - una miscela 1/1 (v/v) di metanolo e etere isopropilico; metanolo e toluene; metanolo e eptano; metanolo e acetonitrile; metanolo e isopropil acetato; metanolo e cloroformio; trifluoroetanolo e 2-propanolo; e trifluoroetanolo e etere isopropilico; ed evaporare successivamente detto solvente.
  7. 7. Composto cristallino di Vadadustat ottenuto secondo il procedimento della rivendicazione 6.
  8. 8. Composizione farmaceutica che comprende un composto cristallino di una qualsiasi delle rivendicazioni a 1 a 5 o della rivendicazione 7, e almeno un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  9. 9. Uso del composto cristallino di una qualsiasi delle rivendicazioni a 1 a 5 o della rivendicazione 7, e della composizione farmaceutica della rivendicazione 8, per l?uso in terapia.
  10. 10. Uso del composto cristallino di una qualsiasi delle rivendicazioni a 1 a 5 o della rivendicazione 7, e composizione farmaceutica della rivendicazione 8, per l?uso nel trattamento dell?anemia in soggetti con malattia renale cronica.
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MINO R CAIRA ED - MONTCHAMP JEAN-LUC: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY; [TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY], SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022, [retrieved on 19990226], DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 *

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WO2021250624A1 (en) 2021-12-16

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