ITMI20111311A1 - Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid - Google Patents
Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20111311A1 ITMI20111311A1 IT001311A ITMI20111311A ITMI20111311A1 IT MI20111311 A1 ITMI20111311 A1 IT MI20111311A1 IT 001311 A IT001311 A IT 001311A IT MI20111311 A ITMI20111311 A IT MI20111311A IT MI20111311 A1 ITMI20111311 A1 IT MI20111311A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- linezolid
- dihydrochloride
- process according
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical class O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims description 89
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 title claims description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- -1 3-fluoro-4-morpholinyl Chemical group 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001067541 Lorma Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000001461 argentometric titration Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Descrizione della domanda divisionale relativa alla domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“SALI DI LINEZOLID E LORO USO NELLA PREPARAZIONE DI FORME CRISTALLINE DI LINEZOLID”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina emiidrata di linezolid e sali di addizione di linezolid, utili nella sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Linezolid, cioè [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide], avente la seguente formula
è un agente antibatterico, la cui preparazione è descritta in WO 95/07271. Sono note varie forme polimorfe di linezolid, ad esempio US 6,559,305 rivendica una forma cristallina di linezolid denominata Forma IL Lo stesso documento riporta che un’altra forma cristallina è nota da J. Med. Chem., 39(3), 673-679 (1996), anche definita come Forma I. US 2006/0142283 rivendica una forma cristallina IV, rivendicata anche da WO 2005/035530 ma come forma cristallina III, e descritta come più compatta e meno elettrostatica della Forma IL US 2006/0111350 descrive varie forme polimorfe e rivendica linezolid in forma idrata. Infine WO 2007/026369 descrive la forma amorfa di linezolid.
Come noto, le proprietà fisiche di un farmaco sono di fondamentale importanza in tecnica farmaceutica nell’ allestimento di forme farmaceutiche. In particolare, farmaci in forma solida caratterizzati da cristalli poco densi e molto elettrostatici risultano di difficile macinazione. Altra proprietà importante è la scorrevolezza delle polveri risultanti dalla macinazione del solido: infatti, quando le particelle del composto polverizzato non scorrono, queste si impastano facilmente l’un l’altra. Un altro aspetto importante, che è influenzato dalla struttura cristallina del prodotto, è la sua velocità di dissoluzione in fluidi acquosi e quindi la sua biodisponibilità.
Esiste quindi la necessità di disporre di una nuova ulteriore forma cristallina di linezolid e di sali di linezolid, che abbiano caratteristiche tali da essere più vantaggiosamente utilizzati in tecnica farmaceutica ed in clinica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è trovato che linezolid può esistere in una nuova forma cristallina emiidrata. Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono sali di addizione di linezolid, utili come tali oppure nella preparazione della nuova forma cristallina dell’invenzione e di altre forme note, in particolare delle Forme II e III.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
La nuova forma cristallina emiidrata. e i sali dicloridrato e solfato di linezolid sono stati caratterizzati tramite titolazione potenziometrica ed argentimetrica, diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare 1H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC; Differential Scanning Calorimetry). Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico Θ/Θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKa (λ = 1,5418 À), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo. Gli spettri<1>H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando DMSO-d6 come solvente. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min). Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvem Mastersizer MSI nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 mi di esano (reagente ACS) con Γ 1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
Figura 1: Spettro XRPD di linezolid emiidrato.
Figura 2: Tracciato DSC di linezolid emiidrato.
Figura 3: Spettro XRPD di linezolid dicloridrato.
Figura 4: Tracciato DSC di linezolid dicloridrato.
Figura 5: Spettro XRPD di linezolid solfato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata, con un contenuto in acqua compreso circa tra 2,5 e 3,5% p/p; preferibilmente tra circa 2,6 e 2,8% p/p. Tale forma è caratterizzata da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2, con due picchi esotermici a 94 e 181 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,4; 14,5; 14,8; 16,3; 17,6; 18,3; 19,2; 19,9; 23,2; 24,0 e 25,1 ± 0,2° in 2Θ.
Tale forma cristallina approssimativamente emiidrata di linezolid può essere preparata mediante un procedimento comprendente:
• formazione di una soluzione di un sale di addizione di linezolid in acqua;
• raffreddamento della soluzione ad una temperatura inferiore a 10°C;
• trattamento della soluzione con un agente basico forte; e
• recupero del solido ottenuto.
Linezolid, utilizzato come materiale di partenza, può essere una delle sue forme cristalline note oppure la sua forma amorfa, che sono facilmente solubilizzabili in acqua, o una soluzione di un grezzo di preparazione di linezolid.
Un sale d’addizione di linezolid può essere, ad esempio, un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, ad esempio con un acido forte, tipicamente acido cloridrico, acido solforico o acido canforsolfonico; preferibilmente linezolid dicloridrato.
Un sale d’addizione di linezolid può essere ottenuto ad esempio trattando una soluzione di linezolid, in un solvente organico aprotico, ad esempio acetone, tetraidrofurano, etile acetato oppure acetonitrile, preferibilmente acetone o tetraidrofurano, con una soluzione acquosa concentrata di un acido forte, opzionalmente ricristallizzando il precipitato, e recuperando il prodotto per filtrazione o centrifugazione, se desiderato, seguita da essiccamento sotto vuoto. Esempi preferiti di tali acidi forti sono acido cloridrico, acido solforico e acido canfor solfonico.
Il linezolid cloridrato, così ottenuto, si presenta come un solido cristallino solubile in acqua, caratterizzato da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 4, con un picco esotermico a 178 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 13,9; 18,2; 19,1; 19,7; 22,2; 22,9; 23,6; 25,3; 27,1; 28,4 ± 0,2° in 2Θ.
Dalle titolazioni potenziometriche acido-base ed argentimetrica, il linezolid cloridrato, così ottenuto, risulta essere un di cloridrato, cioè un sale di addizione di linezolid con due equivalenti di acido cloridrico. Il titolo dei cloruri infatti risulta essere del 17.71% (teorico del dicloridrato 17.77%), mentre il titolo teorico del monocloridrato è del 9.75%. Analogamente, la titolazione potenziometrica con soda evidenzia due punti di equivalenza e un consumo doppio di soda rispetto al teorico sale monocloridrato, a conferma un del sale dicloridrato.
Il Finezolid solfato, così ottenuto, si presenta come solido igroscopico amorfo solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5.
I sali dicloridrato, solfato e canforsolfonato di linezolid, in particolare nelle forme qui riportate, sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
La concentrazione del sale d’addizione di linezolid nella soluzione di partenza può essere compresa tra circa il 2 e circa il 35% p/p, preferibilmente approssimativamente tra circa il 15 ed il 20% p/p.
La soluzione può essere portata ad una temperatura inferiore a 10°C, preferibilmente inferiore a 5°C, in particolare a circa 0-3 °C, al fine di favorire, dopo l’aggiunta dell’agente basico, la precipitazione di linezolid in forma cristallina emiidrata. Se desiderato, la cristallizzazione può essere innescata per inseminazione con cristalli di linezolid in forma cristallina emiidrata, precedentemente ottenuti.
Un agente basico forte può essere, ad esempio, una base inorganica forte, quale un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente un idrossido di sodio, potassio o bario; o una base organica forte, quale un alcolato, ad esempio sodio o potassio etossido, butossido o tert-butossido; preferibilmente idrossido di sodio o potassio.
II prodotto solido può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa approssimativamente tra 35 e 40°C.
Linezolid in forma cristallina emiidrata, così ottenuto, e i sali dicloridrato, solfato e canforsolfonato di linezolid, in particolare nelle forme sopra riportate, hanno un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, in particolare uguale o maggiore del 99,9%, quindi idonei a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti farmaceutici.
La dimensione dei cristalli di linezolid emiidrato e dei cristalli dei sali dicloridrato e canforsolfonato, così ottenuti, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 μιη, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
La nuova forma emiidrata di linezolid e i sali dicloridrato, linezolid solfato e canforsolfonato di linezolid possono trovare applicazione in terapia ed in veterinaria per il trattamento delle stesse patologie trattate con linezolid.
Linezolid nella forma cristallina emiidrata dell’ invenzione, a differenza della nota forma cristallina II, non è elettrostatico e dunque ben si presta ad essere impiegato nell’ allestimento di composizioni ad uso farmaceutico.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, la nuova forma cristallina emiidrata di linezolid oppure il dicloridrato, solfato oppure canforsolfonato di linezolid, in particolare nelle forme qui riportate, o loro miscele, ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, ad esempio uno o più diluenti e/o veicolanti scelti tra quelli comunemente usati nell’arte.
Tale composizione farmaceutica può contenere in aggiunta come principio attivo almeno una, preferibilmente 1, 2 o 3, delle forme note di linezolid.
La scelta della quantità delle singole forme di linezolid e/o dei sali dicloridrato, solfato e/o canforsolfonato, nell’allestire il formulato è lasciata all’ abilità del tecnico formulatore.
La scelta del dosaggio è lasciata alla discrezione del medico.
I sali dicloridrato, solfato e canforsolfonato di linezolid, in particolare nelle forme sopra riportate, sono particolarmente utili come intermedi nel processo sopra descritto per la preparazione di linezolid in forma cristallina emiidrata e di forme note di linezolid, in particolare linezolid Forma II e Forma III, in quanto altamente solubili in acqua a bassa temperatura.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento di purificazione di linezolid comprendente la conversione di linezolid nella nuova forma cristallina approssimativamente emiidrata, mediante il procedimento qui descritto per la sua preparazione, e la sua riconversione in una forma nota di linezolid. Ad esempio, la forma cristallina approssimativamente emiidrata dell’invenzione può essere convertita nella nota Forma cristallina III, mediante un procedimento comprendente il riscaldamento a secco intorno a 90°C per circa Ih; oppure può essere convertita nella nota Forma II, ad esempio mediante un procedimento comprendente la formazione di una sua sospensione in acqua ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura ambiente, ed il recupero del solido cristallino, ad esempio per filtrazione.
Tali procedimenti di purificazione di linezolid, comprendente la formazione di linezolid in forma cristallina approssimativamente emiidrata e la sua conversione nelle note Forme II o III di linezolid, costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Linezolid, ad esempio come Forma II o III, così purificato ha una purezza uguale o superiore al 99,5%; preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%.
Un ulteriore oggetto dell’ invenzione è un procedimento per la preparazione di linezolid in Forma cristallina III, come definita in WO 2005/035530, comprendente:
• formazione di una soluzione acquosa di un sale di addizione di linezolid;
• trattamento della soluzione con un carbonato di un metallo alcalino, in presenza di un solvente organico bassobollente;
• separazione delle fasi e trattamento della soluzione organica con toluene;
• rimozione del solvente organico bassobollente;
• cristallizzazione da toluene; e recupero del prodotto.
Un sale d’addizione di linezolid può essere ottenuto come descritto precedentemente. Esempi preferiti di tali sali sono il dicloridrato, solfato e canforsolfonato, preferibilmente nelle forme qui descritte.
Una soluzione acquosa di un sale di addizione di linezolid può essere ottenuta ad esempio sospendendo il sale in acqua o preferibilmente in una sua miscela con un solvente scelto tra etile acetato, acetonitrile, tetraidrofurano, metanolo e etanolo, preferibilmente etile acetato; e scaldando la miscela ad una temperatura compresa tra circa 45 e 75°C.
La concentrazione della soluzione acquosa di tale sale può essere compresa tra circa 5% e circa 80%; preferibilmente intorno al 50%.
Un metallo alcalino può essere sodio o potassio, preferibilmente potassio.
Un solvente organico bassobollente può essere un solvente organico, polare o apolare, protico o aprotico, che presenti un punto di ebollizione inferiore ad 80-85 °C e sia in grado di portare in soluzione linezolid. Esempi preferiti sono cloruro di metilene, cloroformio, acetone, tetraidrofurano, metanolo, etanolo, etile acetato ed acetonitrile; in particolare etile acetato.
La rimozione del solvente organico è preferibilmente attuata per distillazione.
La cristallizzazione può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 90°C e 110°C.
Il prodotto solido in Lorma III può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, in particolare per filtrazione, seguito preferibilmente da essiccamento sotto vuoto, ad una temperatura compresa approssimativamente tra 35 e 50°C.
Linezolid in Lorma cristallina III così ottenuto ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5, in particolare uguale o maggiore del 99,9%.
I seguenti esempi illustrano Γ invenzione.
Esempio 1. Linezolid dicloridrato
20 g di linezolid sono sciolti in 750 mi di acetone a circa 30°C. La soluzione è mantenuta a circa 30°C e si aggiungono 8 mi di acido cloridrico concentrato (soluzione acquosa al 37% p/p), innescando immediatamente la precipitazione di linezolid cloridrato come solido bianco. Si mantiene la miscela sotto agitazione a circa 30°C per approssimativamente 30 minuti, quindi si scalda a riflusso sotto agitazione per circa 2 ore. Si lascia raffreddare la miscela a temperatura ambiente e quindi si raffredda con un bagno di acqua e ghiaccio, sotto agitazione, per circa 2 ore. Precipita un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato con 30 mi di acetone e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene un prodotto solido cristallino solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 13,9; 18,2; 19,1; 19,7; 22,2; 22,9; 23,6; 25,3; 27,1; 28,4 ± 0,2° in 2Θ; e da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 4, caratterizzato da una esotermica a circa a 178 ± 2°C. Il titolo potenziometrico acido-base è risultato doppio mentre quello argentimetrico è risultato del 17.71% (teorico dicloridrato 17.77%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.37 (bt, IH), 7.50 (dd, IH, /=15.3 Hz, .7=2.7 Hz), 7.10 (m, 2H), 4.68 (m, IH), 4.05 (t, IH, .7=9.0 Hz), 3.70 (m, 5H), 3.36 (t, 2H, .7=5.1 Hz), 3.07 (t, 4H, .7=4.5 Hz), 1.80 (s, 3H).
Esempio 2. Linezolid dicloridrato
20 g di linezolid sono sciolti in 750 mi di tetraidrofurano a circa 30°C. La soluzione è trattata come descritto nell’esempio precedente fino all’ottenimento del precipitato di linezolid cloridrato come solido bianco, che viene filtrato su buckner, lavato con 30 mi di tetraidrofurano e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene linezolid cloridrato in una forma cristallina, avente le stesse caratteristiche riportate per il prodotto ottenuto in Esempio 1.
Esempio 3. Linezolid solfato
5 g di linezolid sono sciolti a circa 40°C in 150 mi di THF. La soluzione è mantenuta a circa 40°C e si aggiungono 850 pi di acido solforico concentrato (H2S0498% p/p), innescando immediatamente la precipitazione di linezolid solfato come solido bianco. Si scalda a riflusso, mantenendo sotto agitazione, per circa 30 minuti, quindi si lascia tornare la miscela a temperatura ambiente e si raffredda in bagno di acqua e ghiaccio, mantenendo in agitazione a freddo, per circa 30 minuti. Precipita un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato con 5 mi di THF e seccato sotto vuoto a circa 50°C.
Si ottiene un prodotto solido amorfo, solubile in acqua, caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.21(bt, IH), 7.47 (dd, IH, /=15.3 Hz, .7=2.7 Hz), 7.10 (m, 2H), 4.68 (m, IH), 4.05 (t, IH, .7=9.0 Hz), 3.70 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, 4H, .7=4.5 Hz), 1.81 (s, 3H).
Procedendo in modo analogo per reazione con acido canforsolfonico si ottiene linezolid canforsolfonato.
Esempio 4. Linezolid emiidrato a partire da linezolid dicloridrato 4 g di linezolid dicloridrato sono disciolti a temperatura ambiente in 20 mi di acqua. La soluzione viene portata ad una temperatura di circa 0-2°C, e vengono aggiunti 2,5 g di una soluzione acquosa di NaOH al 50% p/p, innescando immediatamente la precipitazione di linezolid emiidrato. Si ottiene un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato abbondantemente con acqua e seccato sotto vuoto a circa 35-40°C. Si ottiene un solido cristallino caratterizzato da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,4; 14,5; 14,8; 16,3; 17,6; 18,3; 19,2; 19,9; 23,2; 24,0 e 25,1 ± 0,2° in 2Θ; e da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2, caratterizzato da due esotermiche i cui picchi si riscontrano a 94 e 181 ± 2°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.20 (bt, IH), 7.45 (dd, IH, /=15.0 Hz, J=2.1 Hz), 7.10 (dd, IH, Jx=9. 0Hz, /2=2.4Hz), 7.00 (t, IH, /= 9,3 Hz), 4.68 (m, IH), 4.05 (t, IH, /= 9.0 Hz), 3.70 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 2.93 (t, 4H, /=4.6 Hz), 1.81 (s, 3H).
Esempio 5. Linezolid Forma III a partire da linezolid dicloridrato Il linezolid dicloridrato (40 g, 97.5 mmoli) si sospende tra acqua (40 mi) ed etile acetato (480 mi). Si scalda la miscela ad una temperatura compresa tra 60-65 °C fino a completa dissoluzione dei solidi, quindi si gocciola lentamente una soluzione di potassio carbonato (20 g) in acqua (40 mi). La miscela di reazione è mantenuta in agitazione fino ad ottenere due fasi limpide che vengono separate a caldo. Si lava la fase organica con acqua quindi si diluisce con toluene. Si distilla l’acetato d’etile e si porta la miscela ad una temperatura di circa 100°C quando inizia a cristallizzare linezolid Forma III. Si interrompe la distillazione e si lascia raffreddare lentamente fino a temperatura ambiente. Si filtra il solido e lo si essicca ottenendo 30.0 g di linezolid cristallino con una resa del 92%. Il prodotto cristallino così ottenuto è caratterizzato da uno spettro XRPD, identico a quello riportato per la Forma cristallina III, descritta in W02005/035530.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di linezolid in Forma cristallina III, come definita in WO 2005/035530, comprendente: • formazione di una soluzione acquosa di un sale di addizione di linezolid; • trattamento della soluzione con un carbonato di un metallo alcalino, in presenza di un solvente organico bassobollente; • separazione delle fasi e trattamento della soluzione organica con toluene; • rimozione del solvente organico bassobollente; • cristallizzazione da toluene; e recupero del prodotto.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un sale di addizione di linezolid è scelto tra dicloridrato, solfato e canforsolfonato.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la concentrazione della soluzione acquosa di un sale di addizione di linezolid è compresa tra circa 5% e circa 80%.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un metallo alcalino è sodio o potassio.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un solvente organico bassobollente è un solvente organico, polare o apolare, protico o aprotico, che presenti un punto di ebollizione inferiore ad 80-85°C.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la rimozione del solvente organico è attuata per distillazione.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la cristallizzazione è effettuata ad una temperatura compresa tra circa 90°C e 110°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001311A ITMI20111311A1 (it) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001311A ITMI20111311A1 (it) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20111311A1 true ITMI20111311A1 (it) | 2013-01-15 |
Family
ID=44545807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT001311A ITMI20111311A1 (it) | 2011-07-14 | 2011-07-14 | Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20111311A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005035530A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Symed Labs Limited | A novel crystalline form of linezolid |
| EP2033960A2 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-11 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
| WO2011029460A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Synthon B.V. | Nonhygroscopic linezolid salts |
-
2011
- 2011-07-14 IT IT001311A patent/ITMI20111311A1/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005035530A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Symed Labs Limited | A novel crystalline form of linezolid |
| EP2033960A2 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-11 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
| WO2011029460A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Synthon B.V. | Nonhygroscopic linezolid salts |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7145931B2 (ja) | 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途 | |
| US7989618B2 (en) | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts | |
| JP4414237B2 (ja) | ケチアピンヘミフマレートの結晶形 | |
| KR102234597B1 (ko) | 피롤 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
| EP2907812B1 (en) | Process for the preparation of an amorphous form of dexlansoprazole | |
| CA2942522A1 (en) | 5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepine derivatives and their use as mu-opioid receptor agonists | |
| JP2007513889A (ja) | 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法 | |
| BG107237A (bg) | 5-хлоро-3-(4-метансулфонилфенил)-6'-метил-[2,3'] бипиридинил в чиста кристална форма и метод за синтез | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| CA2530964A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| EP1534687A1 (en) | Pyrimidine compounds | |
| CA2890961A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil | |
| JP2019172635A (ja) | アジルサルタン微細結晶の製造方法 | |
| EP1368322A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| ITMI20090663A1 (it) | Procedimento per la purificazione di paliperidone | |
| ITMI20111311A1 (it) | Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid | |
| ITMI20081233A1 (it) | Sali di linezolid e loro uso nella preparazione di forme cristalline di linezolid | |
| KR102597986B1 (ko) | 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형 및 염 | |
| CN108586450B (zh) | 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法 | |
| ITMI20071718A1 (it) | Forma cristallina idrata di linezolid e sali di linezolid | |
| ITMI20120701A1 (it) | Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico | |
| US20090227645A1 (en) | Pharmaceutical compositions of valdecoxib | |
| WO2020156150A1 (zh) | 泊马度胺前体药物盐的多晶型物 | |
| CA3213234A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds |