ITPD20080215A1 - Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro - Google Patents
Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidroInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
“METODO DI PREPARAZIONE DI ALFUZOSIN CLORIDRATO ANIDRO†Campo dell'invenzione
La presente invenzione à ̈ relativa ad un metodo di preparazione dell'alfuzosin cloridrato anidro con un grado di purezza elevato che ne permetta l'uso come principio attivo in medicamenti. Allo scopo la purificazione dell'alfuzosin cloridrato grezzo à ̈ perseguita attraverso nuovi intermedi di processo che sono pure parte dell'invenzione.
Stato della tecnica
Il brevetto US No 4,315,007 (richiedente Synthelabo) descrive una classe di farmaci antagonisti dei recettori α1adrenergici ed i processi per ottenerli. Tra questi l'alfuzosin [nome chimico: N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] nella sua forma di sale cloridrato à ̈ stato ampiamente impiegato nella terapia di patologie cardiovascolari ed in particolare come anti-ipertensivo. Nel brevetto citato sono descritti due diversi esempi di preparazione dell'alfuzosin cloridrato.
Il primo dei due processi per preparare l'alfuzosin cloridrato descritti nel brevetto sopra menzionato à ̈ essenzialmente riconducibile alla preparazione di un reagente (i.e. N1metil-N2-(tetraidrofuroil-2)-propilendiammina) ed ad una successiva reazione di condensazione tra tale reagente e la 4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina. I prodotti grezzi ottenuti per filtrazione del precipitato ed evaporazione del liquor ottenuto dalla filtrazione, dopo lavaggio, sono cristallizzati da una miscela di etanolo ed etere. Il punto di fusione riportato à ̈ di 235°C (con decomposizione).
Il secondo dei due esempi di sintesi riportati risulta molto più complesso e descrive la preparazione del composto a partire da 4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina e 3-metilaminoproprionitrile con l'ottenimento di N-(4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N-metil-2-cianoetilammina. Tale intermedio à ̈ poi idrogenato in presenza di un catalizzatore di Raney nickel e dopo ulteriori trattamenti l'ammina ottenuta à ̈ trattata con HCl. Si ottiene in tal modo la N1-(4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1-metilpropilendiammina cloridrata con un p.f. di 270°C la quale viene coniugata con acido tetraidrofuroico attivato. Il composto derivante viene sottoposto a vari trattamenti, tra cui un trattamento con una base (nel caso particolare NaOH 2N), e quindi portata a secco e successivamente trattata in 2-propanolo con HCl in etanolo.
In entrambi i casi l'unica caratterizzazione riportata del prodotto ottenuto N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1-metil-N2-(tetraidrofuroil-2)-propilendiammina·HCl à ̈ il punto di fusione che à ̈ di 235°C (con decomposizione) nel primo esempio e di 235°C nel secondo esempio.
Nel brevetto in questione non sono menzionate forme polimorfe del composto. Successivamente Synthelabo descrive nel brevetto US No 5,545,738 un alfuzosin cloridrato diidrato e nello stesso brevetto menziona alle diverse forme in cui può essere l'alfuzosin cloridrato e cioà ̈ la forma anidra, triidrata e tetraidrata. Descrive inoltre la preparazione di questa forma diidrata di alfuzosin cloridrato a partire da alfuzosin cloridrato anidro per dissoluzione in una miscela formata da 4 parti di acetone ed 1 parte di acqua alla temperatura di riflusso (t° circa 60°C) e raffreddamento a temperatura ambiente. Il precipitato à ̈ quindi filtrato ed essicato all'aria per 24 ore. Nel brevetto si riporta inoltra che agitando a temperatura ambiente la soluzione dell'alfuzosin cloridrato in acetone:acqua 4:1 si forma invece un precipitato identificato come la forma tetraidrata dell'alfuzosin cloridrato. Inoltre, Hetero Drugs descrive nella domanda di brevetto WO2006/030449 l'alfuzosin base in forma cristallina ed la sua preparazione a partire da alfuzosin cloridrato preparato secondo quando descritto nel brevetto US No 4,315,007. Una soluzione in solvente organico dell'alfuzosin cloridrato à ̈ trattata con una base (preferibilmente inorganica scelta tra idrossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini quali sodio e potassio) per ottenere la base grezza di alfuzosin in forma di un solido non cristallino o di residuo oleoso. Tale solido o residuo oleoso à ̈ quindi sospeso in un solvente chetonico od alcolico o miscele degli stessi a caldo, sotto agitazione e quindi il precipitato cristallino à ̈ filtrato o centrifugato. I solventi chetonici preferiti sono scelti tra acetone, metil etil chetone, metil isobutil chetone, metil isopropil chetone e metil ter-butil chetone, mentre i solventi alcolici preferiti sono scelti tra metanolo, etanolo, isopropil alcol e ter-butil alcol. I solventi chetonici più preferiti sono acetone e metil isobutil chetone e i solventi alcolici più preferiti sono metanolo ed etanolo.
Più recentemente Glen-Mark Pharmaceuticals Ltd. descrive nella domanda di brevetto WO2006/090268 la preparazione di alfuzosin ed il suo sale cloridrato e nuove forme cristalline dell'alfuzosin sostanzialmente replicando l'esempio 2 del brevetto US 4,315,007 sino alla preparazione dell'alfuzosin base.
Analogamente Dr Reddy's Lab nella domanda di brevetto US2007049756 e MSN Laboratories Limited nella domada di brevetto WO200763556 descrivono differenti forme cristalline di alfuzosin cloridrato ottenibili per cristallizzazione in solventi di tipo alcolico e le corrispondenti forme amorfe. In particolare in US2007049756 tutte le forme descritte e rivendicate mostrano contenuti variabili di acqua non compatibili con la presenza di alfuzosin cloridrato anidro.
La capacità di questo composto di originare polimorfi, come pure il problema di eliminare la formazione di impurezze durante il processo di preparazione del composto, determinano la necessità di individuare nuovi processi di preparazione di questo principio attivo tali da garantire una sua elevata purezza e quindi permetterne un uso farmaceutico.
Sommario
Per gli scopi sopramenzionati, gli inventori hanno sviluppato un nuovo processo di preparazione dell'alfuzosin cloridrato anidro che prevede la preparazione di sali intermedi del composto a partire da processi di sintesi dello stesso noti.
Il metodo di preparazione dell'alfuzosin cloridrato anidro secondo l'invenzione prevede almeno le seguenti fasi:
a) conversione dell'alfuzosin cloridrato grezzo in alfuzosin canforsolfonato ed isolamento dello stesso in forma di solido cristallino dalla fase organica che lo contiene;
b) conversione dell'alfuzosin canforsolfonato in alfuzosin cloridrato anidro e sua completa essiccazione.
E' quindi oggetto dell'invenzione il metodo di preparazione dell'alfusozin cloridrato anidro comprendente le fasi sopra indicate.
Il metodo oggetto dell'invenzione può comprendere inoltre l'ulteriore fase di preparazione dell'alfuzosin cloridrato grezzo.
Sono un ulteriore oggetto dell'invenzione l'alfuzosin canforsolfonato, essendo lo stesso intermedio essenziale per ottenere l'alfusozin cloridrato anidro e cristallino con una elevata purezza e quindi adatto ad essere impiegato come principio attivo di qualità farmaceutica in medicamenti, secondo le rivendicazione riportate qui di seguito.
Breve descrizione delle figure
Figura 1. La figura mostra un profilo diffrattometrico XRPD rappresentativo per alfuzosin cloridrato anidro ottenibile con il metodo descritto.
Figura 2. La figura mostra uno spettro protonico di risonanza magnetica nucleare (<1>H-NMR) ottenuto in dimetilsolfossido deuterato, rappresentativo di alfuzosin canforsolfonato ottenibile con il metodo descritto.
Figura 3. La figura mostra uno spettro IR rappresentativo per alfuzosin canforsolfonato ottenibile con il metodo descritto.
Figura 4. La figura mostra una calorimetria differenziale a scansione (DSC) di un campione rappresentativo di alfuzosin canforsolfonato ottenibile con il metodo descritto.
Figura 5. La figura mostra un profilo diffrattometrico XRPD per alfuzosin canforsolfonato ottenibile con il metodo descritto.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Il metodo di preparazione dell'alfuzosin cloridrato anidro oggetto della presente invenzione, à ̈ riconducibile in una sua realizzazione allo schema sottoriportato che prevede come 1° step la sintesi di alfuzosin HCl grezzo ottenuto secondo i procedimenti noti e già descritti nel brevetto US 4,315,007.
In generale, la preparazione dell'alfuzosin cloridrato anido prevede che preferibilmente l'alfuzosin HCl grezzo sia preparato per condensazione tra N1-metil-N2-(tetraidrofuroil-2)-propilendiammina e 4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina in un solvente organico scelto tra i solventi alcolici o chetonici o una miscela degli stessi alla temperatura di riflusso del solvente sotto azoto e vigorosa agitazione. Il solido può essere quindi separato con mezzi noti (ad esempio filtrazione), lavato con solventi organici come ad esempio etil acetato, acetone, isopropiletere e loro miscele e quindi essiccato.
La fase di conversione dell'alfuzosin cloridrato grezzo in alfuzosin canforsolfonato solido cristallino prevede: a) trattamento dell'alfuzosin HCl grezzo in solventi organici clorurati o esterei con soluzioni acquose di basi; b) separazione della fase organica contenente la base per il successivo trattamento di conversione in sale canforsolfonato; c) isolamento dello stesso in forma cristallina per distillazione della fase organica e/o per ri-cristallizzazione e/o macinazione del residuo e/o aggiunta di un solvente organico scelto tra acetone, toluene o miscele degli stessi. In particolare, l'alfuzosin cloridrato grezzo può essere sottoposto ad un trattamento in un mezzo costituito da un solvente organico clorurato, preferibilmente cloruro di metilene, o alternativamente estereo, preferibilmente etile acetato, con una soluzione acquosa di una base scelta tra idrossidi, carbonati, bicarbonato di metalli alcalini (preferenzialmente Na e K) e alchilammine (preferenzialmente trietilammina) sino ad ottenere un pH di almeno 7. Le due fasi acquosa ed organica che si formano a seguito di questo trattamento sono separate e la fase organica contenente la base viene trattata con acido canforsolfonico in un rapporto molare di alfuzosin base:acido canforsolfonico di almeno 0.9 e preferibilmente di 1.2. L'alfuzosin canforsolfonato grezzo ottento viene quindi purificato ed isolato allo stato cristallino per distillazione del solvente organico in cui à ̈ stata effettuata la conversione e/o per successiva cristallizzazione sottoponendo lo stesso a ri-cristallizzazione e/o macinazione del residuo ottenuto dalla distillazione e/o aggiunta di un solvente organico scelto tra acetone, toluene o miscele degli stessi e preferibilmente toluene. In particolare, la miscela costituita da alfuzosin canforsolfonato grezzo e solvente organico o miscele di solventi organici à ̈ scaldata sino alla temperatura di distillazione del solvente e quindi si procede gradatamente alla distillazione portando la temperatura sino almeno a 100°-110°C sotto agitazione. La miscela viene quindi lasciata raffreddare lentamente sotto agitazione sino a temperatura ambiente (20°C circa). Il solido ottenuto à ̈ separato con mezzi noti (ad esempio filtrazione), lavato ed essiccato in vuoto ad una temperatura compresa tra 40°C e 60°C per un tempo di almeno 12-24 h e preferibilmente di 16 h, ottenendo un alfuzosin canforsolfonato dalle caratteristiche come di seguito descritte.
La successiva conversione dell'alfuzosin canforsolfonato cristallino in alfuzosin cloridrato anidro à ̈ ottenibile per: a) trattamento di una soluzione acquosa di alfuzosin canforsolfonato con una base e trattamento della soluzione con solventi organici clorurati o esterei; b) separazione della fase organica con estrazione dell'acqua residua nella fase organica e trattamento della stessa con HCl in etanolo; c) separazione per distillazione e/o cristallizzazione dell'alfuzosin cloridrato anidro in forma di solido cristallino, suo lavaggio con etanolo ed essiccazione dello stesso.
In particolare, l'alfusosin canforsolfonato cristallino à ̈ dissolto in acqua e trattato con una base sino ad ottenere un pH di almeno 7 come allo step precedente e la soluzione sia trattata con un solvente scelto tra un solvente clorurato o un solvente estereo e preferibilmente tra diclorometano, etile acetato a temperatura ambiente e sotto agitazione. Le fasi acquosa ed organica sono separate e la fase organica viene estratta con acqua e successivamente trattata per ridurre il contenuto in acqua sotto allo 0.1% (p/p). Tale soluzione à ̈ quindi trattata a temperatura di circa 20°C con una soluzione di HCl in etanolo alla concentrazione di almeno 5% (p/p). Il solvente à ̈ quindi distillato a pressione ridotta ed al residuo à ̈ nuovamente aggiunto etanolo. Si procede con una distillazione a pressione atmosferica alla temperatura di distillazione dell'etanolo.
La massa residua viene raffreddata lentamente a circa 20°C e mantenuta a questa temperatura per almeno 1 ora. Quindi il solido viene separato, lavato con EtOH ed essiccato, ottenedo alfuzosin cloridrato anidro, come solido cristallino.
Il passaggio attraverso alfuzosin canforsolfonato consente con un processo semplice di raggiungere elevate purezze che a loro volta consentono di ottenere alfuzosin cloridrato di qualità farmaceutica in pochi passaggi. Inoltre le caratteristiche e l'elevata cristallinità del sale canforsolfonato dell'alfuzosin depongono a favore della sua stabilità .
Il metodo di preparazione dell'alfuzosin cloridrato anidro oggetto dell'invenzione può comprendere quindi nel suo complesso le seguenti fasi:
- conversione dell'alfusozin cloridrato grezzo in alfuzosin canforsolfonato con separazione dello stesso in forma cristallina, in cui tale sale à ̈ ottenibile per: a) trattamento dell'alfuzosin HCl grezzo in solventi organici clorurati o esterei con soluzioni acquose di basi; b) separazione della fase organica contenente la base per il successivo trattamento di conversione dell'alfuzosin cloridrato in sale canforsolfonato; c) isolamento dello stesso in forma cristallina per distillazione della fase organica e/o per ri-cristallizzazione e/o macinazione del residuo e/o aggiunta di un solvente organico scelto tra acetone, toluene o miscele degli stessi;
- conversione dell'alfuzosin canforsolfonato in alfuzosin cloridrato anidro in cui tale sale à ̈ ottenibile per: a) trattamento di una soluzione acquosa di alfuzosin canforsolfonato con una base e trattamento della soluzione con solventi organici clorurati o esterei; b) separazione della fase organica ed estrazione dell'acqua residua nella fase organica e trattamento della stessa con HCl in etanolo; c) separazione per distillazione e/o cristallizzazione dell'alfuzosin cloridrato anidro in forma di solido cristallino, suo lavaggio con etanolo ed essiccazione dello stesso.
Il metodo oggetto dell'invenzione può comprendere inoltre l'ulteriore fase di preparazione dell'alfuzosin cloridrato grezzo e preferibilmente in questo caso il composto à ̈ preparato per coniugazione per reazione di condensazione tra N1-metil-N2-(tetraidrofuroil-2)-propilendiammina e 4-ammino-2-cloro-6,7-dimetossichinazolina.
Con questo processo di preparazione si ottengono alfuzosin cloridrato anidro avente caratteristiche del tutto simili a quelle del prodotto descritto nel brevetto US5,545,738 come sarà evidente dalla caratterizzazione sotto riportata ed un nuovo sale di alfusozin, e cioà ̈ alfuzosin canforsolfonato avente caratteristiche di elevata purezza e cristallinità . L'alfuzosin canforsolfonato avente almeno una delle caratteristiche di seguito descritte à ̈ quindi un ulteriore oggetto dell'invenzione. Caratterizzazione di alfuzosin cloridrato anidro
L'alfusozin cloridrato anidro ottenibile con il metodo di preparazione oggetto dell'invenzione ha le seguenti caratteristiche:
Formula molecolare: C19H28ClN5
Peso molecolare: 425.9
Composizione molecolare:
C H N Cl Calcolato (percento): 53.58 6.63 16.44 8.32 Trovato (percento): 53.60 6.83 16.38 8.25 Diffrazione a Raggi-X: l'alfuzosin cloridrato si presenta come un solido cristallino di colore bianco. Il composto ottenuto mostra il profilo XRPD riportato in figura 1 e/o comprendente i picchi riportati in tabella.
Da questa analisi risulta evidente che l'alfuzosin cloridrato anidro ottenuto ha le stesse caratteristiche del composto citato come alfuzosin cloridrato anidro nel brevetto US5,545,738.
Caratterizzazione di alfuzosin canforsolfonato
L'alfuzosin canforsolfonato, [tetraidro-furan-2- acido carbossilico N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)-metansolfonato, ottenibile con il processo oggetto dell'invenzione ha almeno una delle seguenti caratteristiche strutturali e/o chimicofisiche:
Formula molecolare: C29H43N5O8S
Peso molecolare: 622.73
Composizione molecolare:
C H N S
Calcolato (percento): 55.93 6.96 11.25 5.15 Trovato (percento): 55.86 7.02 11.15 5.18
Punto di fusione: 205.5°C
Spettro<1>H-NMR (dmso-d6, 300MHz, Î ́ ppm): 11.42 (s, 1H, SO3H); 8.73 (s, 1H, NH2), 8.53 (s, 1H, NH2); 7.87 (bt, 1H, CONH); 7.67 (s, 1H, ArH); 7.31 (s, 1H, ArH); 4.21 (m, 1H); 3.91 (s, 3H, CH3); 3.90-3.71 (m, 2H); 3.84 (s, 3H, CH3), 3.66 (t, 2H); 3.19 (s, 3H, CH3); 3.15 (q, 2H); 9.90 (d, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.40 (d, 1H); 2.31-2.02 (m, 2H); 1.94 (t, 1H); 1.91-1.69 (m, 7H); 1.28 (m, 2H); 3.18 (s, 3H, CH3); 0.75 (s, 3H, CH3).
La figura 2 mostra lo spettro protonico sopra riportato.
I.R. (KBr cm<-1>): 3369.18, 3198.96, 2951.00, 1736.52, 1607.24, 1528.85, 1495.66, 1395.34, 1280.14, 1241,76, 1165.82, 1039.10.
Uno spettro I.R. rappresentativo dell'alfuzosin canforsolfonato ottenuto con il metodo descritto à ̈ riportato in figura 3.
Calorimetria differenziale a scansione (DSC): la calorimetria differenziale a scansione à ̈ stata condotta utilizzando un crogiolo in alluminio perforato. In figura 4 viene riportato un tipico profilo DSC. L'alfuzosin canforsolfonato esibisce un evento endotermico a circa 200°C. Il fenomeno endotermico à ̈ associato alla fusione del composto.
Diffrazione a Raggi-X: l'alfuzosin canforsolfonato si presenta come un solido cristallino di colore bianco. Il composto ottenuto mostra il profilo XRPD riportato in figura 5 e/o comprendente i picchi riportati in tabella
Gli esempi di seguito riportati a scopo illustrativo e non limitativo del processo di sintesi oggetto dell'invenzione sono relativi alle diverse fasi che formano il metodo nel suo complesso come in precedenza descritto sia in generale che in dettaglio. Il passaggio da alfuzosin cloridrato grezzo a alfuzosin base libera, benché descritto di seguito in dettaglio non costituisce una fase a sé stante in quanto la base à ̈ mantenuta in soluzione organica e non viene isolata da tale mezzo. Gli esempi sono quindi descritti al solo scopo di evidenziare le rese e le purezze ottenibili con i diversi trattamenti. La separazione della base non sembra infatti determinare incrementi né di resa né di purezza, essendo il passaggio atrraverso il sale canforsolfonato l'aspetto caratterizzante il metodo oggetto dell'invenzione.
Esempio 1. Preparazione di alfuzosin canforsolfonato
In un reattore incamiciato da 2 L provvisto di agitazione meccanica sono stati caricati 141 g (0.330 moli) di alfuzosin cloridrato grezzo, 335 mL di acqua, 1410 mL di cloruro di metilene, 33 mL di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30%. La massa à ̈ stata mantenuta in agitazione per almeno 30 minuti, quindi l'agitazione à ̈ stata interrotta e per consentire la separazione delle fasi. La fase organica à ̈ stata caricata ed estratta con 335 mL di acqua, quindi nuovamente ricaricata e alla stessa sono stati aggiunti, alla temperatura di 20°C circa, 83 g (0.36 moli) di acido canforsolfonico ottenendo una completa dissoluzione. Si à ̈ proceduto alla distillazione del diclorometano a pressione ridotta, sino a residuo agitabile, mantenendo la temperatura di camicia attorno ai 40°C. Al residuo oleoso ottenuto sono stati aggiunti 1400 mL di toluene e la massa à ̈ stata riscaldata sino alla temperatura di distillazione. Il solvente à ̈ stato distillato, riscaldando gradatamente la massa, proseguendo la distillazione sino alla temperatura interna di 110°C circa. La massa à ̈ stata lasciata in agitazione e raffreddata lentamente sino a 20°C e quindi lasciata in agitazione a 20°C per alcune ore. Il solido ottenuto, filtrato, dopo lavaggio del pannello con 100 mL di toluene à ̈ stato essiccato in stufa a pressione ridotta alla temperatura di 55°C per 12 h circa dando 142 g (0.458 moli) di N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)-metansolfonato (alfuzosin canforsolfonato) come solido cristallino bianco.
Alfuzosin canforsolfonato: resa 70%; purezza 99.38% determinata per HPLC.
Esempio 2. Preparazione di alfuzosin cloridrato anidro da canforsolfonato
In un pallone a 4 colli da 2 L sono stati caricati 320 mL di acqua e in agitazione a porzioni 142 g di alfuzosin canforsolfonato. Alla soluzione così ottenuta sono stati aggiunti 35 ml di NaOH al 30%, 1420 mL di CH2Cl2e la soluzione bifasica à ̈ stata mantenuta in agitazione alla temperatura di circa 20°C per 30 minuti.
Fermata l'agitazione le fasi sono state separate e la fase organica à ̈ stata estratta con 350 mL di H2O, quindi trattata con 4 g di siliporite e 4 g di carbone decolorante per circa 30 minuti.
Il residuo solido à ̈ stato eliminato tramite filtrazione e lavato con 70 mL di CH2Cl2. Le fasi organiche riunite sono state caricate in un reattore da 2 L e ad esse sono stati aggiunti 100 g di soluzione, all'8.5% ca, di HCl in EtOH.
La soluzione così ottenuta à ̈ stata concentrata sino al minimo agitabile distillando a pressione ridotta e mantenendo la temperatura interna a circa 20°C.
Sono stati quindi aggiunti 300 mL di EtOH e la massa à ̈ stata riscaldata sino ad 80°C a pressione atomosferica distillando contemporaneamente il solvente.
La massa à ̈ stata mantenuta a tale temperatura sino ad una quantità di residuo pari a 300 mL ca.
Terminata la distillazione la massa à ̈ stata raffreddata in 1 ora circa a 20°C quindi filtrata ed il pannello à ̈ stato lavato con 50 mL di EtOH.
Il solido cristallino ottenuto à ̈ stato essiccato in voto a 50°C per 12 ore circa dando 85 g (0.199 moli) di N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] cloridrato (alfuzosin cloridrato) come solido cristallino bianco.
Alfuzosin cloridrato: resa 87.5%; purezza 99.8% determinata per HPLC Esempio 3. Preparazione di alfuzosin base in soluzione di CH2Cl238g (0.082 moli) di alfuzosin cloridrato (purezza 97% determinata per HPLC), 75 mL di H2O e 75 mL di K2CO3in soluzione acquosa satura sono caricati in un reattore di vetro incamiciato; la miscela viene estratta due volte con 150 mL di CH2Cl2. La fase acquosa viene eliminata e la soluzione organica lavata due volte con 75 mL di acqua purificata.
La soluzione di diclorometano contiene circa 27.7g (0.071 moli) di (±)tetraidrofuran-2-acido carbossilico [3-[4-ammino-6,7-dimetossi-chinazolin-2-il]-metilammino]-propil]-ammide.
Esempio 4. Preparazione di alfuzosin sale canforsolfonato ottenuto da una soluzione di alfuzosin base in CH2Cl2
In un reattore di vetro incamiciato sono stati caricati 200 mL of alfuzosin base libera in soluzione di metilene cloruro (10% p/v), corrispondenti a circa 20 g di alfuzosin base libera (0.051 moli). A tale soluzione sono stati aggiunti a porzioni 14.2 g (0.061 moli) di acido (±)canfor-10-sulfonico (β) sotto vigorosa agitazione. La miscela à ̈ stata mantenuta in agitazione per 2-3 ore a temperature ambiente e sotto azoto e quindi concentrata per distillazione (pressione atmosferica, 40°C) di 150 mL di metilene cloruro. Quindi 200 mL di toluene sono stati aggiunti ed il residuo cloruro di metilene à ̈ stato rimosso per distillazione sino ad una temperatura interna di 110°C.
La soluzione à ̈ stata raffreddata a 20°C, la cristallizzazione à ̈ iniziata intorno a 60°C, e la miscela à ̈ stata mantenuta in agitazione a temperatura ambiente durante la notte.
Il prodotto à ̈ stato ottenuto sotto forma di polvere cristallina bianca, isolata per filtrazione, lavata con 50 ml di toluene, à ̈ stato seccato a 50°C sotto vuoto durante la notte, ottenendo 26 g (0.042 moli) di N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)-metansolfonato (alfuzosin canforsolfonato).
Alfuzosin sale canforsolfonato: resa 82%; purezza 99.4% determinata per HPLC Esempio 5. Preparazione di alfuzosin sale canforsolfonato da alfuzosin base In un reattore di vetro incamiciato sono stati caricati 20 g (0.051 moli) di alfuzosin base (0.051 mol), 200 mL cloruro di metilene. La miscela à ̈ stata mantenuta in agitazione, a temperatura ambiente sotto azoto per 30 minuti, e in seguito 14.2 g (0.061 mol) di acido (±)canfor-10-solfonico (β) sono aggiunti a porzioni e sotto vigorosa agitazione.
La miscela ottenuta, mantenuta in agitazione per per 2-3 ore a temperature ambiente e sotto azoto, Ã ̈ stata concentrata tramite distillazione (pressione atmosferica, 40°C) di 150 mL di metilene cloruro. Quindi 200 mL di toluene sono stati aggiunti ed il residuo cloruro di metilene rimosso per distillazione sino ad una temperatura interna di 110°C.
La soluzione à ̈ stata lentamente raffreddata a 20°C e mantenuta in agitazione a tale temperatura per tutta la notte. L'inizio della cristallizzazione era osservato intorno a 60°C.
Il prodotto ottenuto sotto forma di polvere bianca cristallina à ̈ stato isolato per filtrazione, lavato con 50 mL di toluene e seccato a 50°C sotto vuoto durante la notte, ottenendo 26 g (0.042 moli) di N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidro-furoil-2)- propilendiammina] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)-metansolfonato (alfuzosin canforsolfonato).
Alfuzosin sale canforsolfonato: resa 82%; purezza 99.9% determinata per HPLC Esempio 6. Preparazione di alfuzosin sale canforsolfonato da alfuzosin base in soluzione di etile acetato
In un reattore di vetro incamiciato sono stati caricati 30 g (0.076 moli) di alfuzosin base, 150 mL di etile acetato, 21.2 g (0.091 moli) di acido (±)canfor-10-solfonico (β).
La miscela à ̈ stata scaldata a 50°C sotto azoto per 2 ore senza raggiungere la dissoluzione completa e quindi raffreddata a 20°C e mantenuta in agitazione durante la notte.
L'alfuzosin sale canforsolfonato à ̈ stato ottenuto sotto forma di polvere cristallina bianca ed isolato per filtrazione, lavato con 30 mL di etile acetato, seccato a 50°C sotto vuoto durante la notte, ottenendo 42 g (0.067 moli) di [tetraidro-furan-2-acido carbossilico [3-[84-amino-6,7-dimetossi-chinazolin-2-il]-metil-amino]propil]-amide] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)- sale canforsolfonico.
Alfuzosin sale canforsulfonato: resa 88%; purezza 97% determinata per HPLC Esempio 7. Preparazione di alfuzosin canforsolfonato da alfuzosin cloridrato grezzo trattato con NaOH in CH2Cl2
In un reattore incamiciato da 3 L provvisto di agitazione meccanica sono stati caricati 232 g (0.544 moli) di alfuzosin cloridrato grezzo, 500 mL di acqua, 55 mL di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30% e 2320 mL di cloruro di metilene. La massa à ̈ stata mantenuta in agitazione per almeno 30 min., quindi, interrotta l'agitazione, sono state separate le fasi. La fase organica à ̈ stata ricaricata ed estratta con 550 mL di acqua, quindi nuovamente ricaricata e alla stessa sono stati aggiunti, alla temperatura di 20°C circa, 137 g (0.590 moli) di acido canforsolfonico, in 15 min. circa. Si à ̈ osservata la completa dissoluzione. Si à ̈ proceduto alla distillazione del diclorometano, a pressione ridotta, sino a residuo agitabile, mantenendo la temperatura di camicia attorno ai 40°C. Al residuo oleoso ottenuto sono stati aggiunti 2300 mL di toluene e la massa à ̈ stata riscaldata sino alla temperatura di distillazione (87°C). Il solvente à ̈ stato quindi distillato, riscaldando gradatamente la massa, proseguendo la distillazione sino alla temperatura interna di 110°C circa. La massa ottenuta à ̈ stata raffreddata lentamente sino a 20°C, lasciata in agitazione a 20°C per alcune ore quindi il solido ottenuto à ̈ stato filtrato lavando il pannello con 200 mL di toluene, essiccato in stufa a pressione ridotta alla temperatura di 55°C per 12 h circa dando 285 g (0.458 moli) di N1-(4-ammino-6,7-dimetossichinazol-2-il)-N1metil-N2-(tetraidrofuroil-2)- propilendiammina] (7,7-dimetil-2-oxo-bicicl[2,2,1]ept-1-il)-metansolfonato (alfuzosin canforsolfonato) come solido cristallino bianco.
Alfuzosin canforsolfonato: resa 84%; purezza 99.38% determinata per HPLC
Claims (6)
- Rivendicazioni 1 . Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro comprendente almeno le fasi di: conversione dell'alfuzosin cloridrato grezzo in alfuzosin canforsolfonato ed isolamento dello stesso in forma di solido cristallino dalla fase organica che lo contiene; conversione dell'alfuzosin canforsolfonato in alfuzosin cloridrato anidro e sua compieta essiccazione.
- 2. Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro secondo la rivendicazione 1 , In cui la conversione dell'alfuzosin cloridrato grezzo in alfuzosin canforsolfonato cristallino à ̈ ottenibile. per: - trattamento dell'alfuzosin cloridrato grezzo in un solvente organico scelto tra solventi clorurati o esterei con una soluzione acquosa di una base; - separazione della fase acquosa e della fase organica e trattamento della fase organica con addo canforsolfonico in rapporti stechiometria (base:acido); - isolamento dell'alfuzosin canforsolfonato cristallino .per: distillazione della fase organica e/o ri-cristallizzazione -e/o macinazione del residuo e/o aggiunta di un solvente organico scelto tra acetone, toluene o miscele degli stessi.
- 3. Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro secondo la rivendicazione 1 , in cui la conversione dell'alfuzosin canforsolfonato in alfuzosin cloridrato anidro à ̈ ottenibile per - trattamento di una soluzione acquosa di alfuzosin canforsolfonato con una base e trattamento della soluzione con solventi organici clorurati o esterei; - separazione della fase organica con estrazione dell'acqua residua nella fase organica e trattamento della stessa con HCl in etanolo; - separazione per distillazione e/o cristallizzazione dell'alfuzosin cloridrato anidro in forma di solido cristallino, suo lavaggio con etanolo ed essiccazione delio stesso.
- 4. Alfuzosin canforsolfonato.
- 5. Alfuzosin canforsolfonato secondo la rivendicazione 4 avente almeno una delle seguenti caratteristiche: - composizione molecolare: C H N S Calcolata (%): 55.93 6.96 11.25 5.15 Trovata (%): 55.86 7.02 11.15 5.18 - Spettro<1>H-NMR (dmso-d6, 300MHz, 5 ppm): 11.42 (s, 1H, SO3H); 8.73 (s, 1H, NH2), 8.53 (s, 1H, NH2); 7.87 (bt, 1H, CONH); 7.67 (s, 1H, ArH); 7.31 (s, 1H, ArH); 4.21 (m, 1H); 3.91 (s, 3H, CH3); 3.90-3.71 (m, 2H); 3.84 (s, 3H, CH3), 3:66 (t, 2H); 3.19 (s, 3H, CH3); 3.15 (q, 2H); 9.90 (d, 1H); 2.70 (m, 1H); 2,40 (d, 1H); 2.31-2.02 (m, 2H); 1.94 (t, 1H); 1.91-1 .69 (m, 7H); 1.28 (m,2H); 3.18 (s, 3H, CH3); 0.75 (s, 3H, CH3).
- 6. Alfuzosin canforsolfonato secondo la rivendicazione 5 avente almeno .una delle seguenti ulteriori caratteristiche: - punto di fusione 205.5°C; - spettro I.R. (KBr cm<-1>): 3369.18, 3198.96, 2951.00, 1736.32, 1607.24, 1528.85, 1495.66, 1395.34, 1280.14, 1241 ,76, 1165.82, 1039.10; - calorimetria differenziale a scansione (DSC) come mostrato in figura 4 con un evento endotermico a circa200°C; - profilo di diffrazione a Raggi-X comprendente i seguenti picchi: Picco N°1 Angolo (2Î ̃) 5.670 Intensità relativa (%) 89; Picco N°2 Angolo (2Î ̃) 6.890 Intensità relativa (%) 48; Picco N°3 Angolo (2Î ̃) 9.130 Intensità relativa (%) 27; Picco N°4 Angolo (2Î ̃) 11.190 Intensità relativa (%) 30; Picco N°5 Angolo (2Î ̃) 13.680 Intensità relativa (%) 31 ; Picco N°6 Angolo (2Î ̃) 14.480 Intensità relativa (%) 59; Picco N°7 Angolo (2Î ̃) 15.090 Intensità relativa (%) 76; Picco N°8 Angolo (2Î ̃) 15.580 Intensità relativa (%) 30; Picco N°9 Angolo (2Î ̃) 15.890 Intensità relativa (%) 30; Picco N°10 Angolo (2Î ̃) 16.890 Intensità relativa (%) 100; Picco N°11 Angolo (2Î ̃) 18.170 Intensità relativa (%) 39; Picco N°12 Angolo (2Î ̃) 19.420 Intensità relativa (%) 77; Picco N°13 Angolo (2Î ̃) 20.570 Intensità relativa (%) 53; Picco N°14 Angolo (2Î ̃)22.370 Intensità relativa (%) 46; Picco N°15 Angolo (2Î ̃)23.870 Intensità relativa (%) 52; Picco N°16 Angolo (2Î ̃) 24.470 Intensità relativa (%)72; Picco N°17 Angolo (2Î ̃)25.700 intensità relativa (%) 43; Picco N°18 Angolo (2Î ̃) 26.590 Intensità relativa (%) 88; Picco N°19 Angolo (2Î ̃) 28.050 Intensità relativa (%) 37; Picco N°20 Angolo (2Î ̃)28.350 Intensità relativa (%) 37; Picco N°21 Angolo (2Î ̃)29.670 Intensità relativa (%) 40.
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