CN114787163A - 用于制备 (9S)-2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂䓬的方法 - Google Patents

用于制备 (9S)-2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂䓬的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于大规模合成式(I)化合物，或其药用盐的方法，所述化合物(I)或其药用盐可用作用于合成如下化合物的关键中间体：所述化合物用于预防和治疗与脑内β‑淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默氏病，以及其他疾病，诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变‑荷兰型(HCHWA‑D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。

Description

用于制备(9S)-2-溴-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢- 5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂䓬的方法
本发明涉及一种用于制备化合物(I)，
Figure BDA0003663985380000011
(9S)-2-溴-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
Figure BDA0003663985380000013
或其药用盐的方法，该化合物(I)或其药用盐可用作用于合成化合物的关键中间体，该化合物用于预防和治疗与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默氏病和其他疾病，诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
背景技术
化合物(I)的相关合成方法公开于专利WO2019121434、WO2018083050、WO2011086098和WO2010083141，然而由于以下问题，当前的若干种方法不适用于大规模生产：
(a)步骤1需要通过繁琐的后处理工艺进行柱纯化，以制备6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸，化合物(III)，其产率较低。
(b)最终需要手性分离以得到所需的手性产物，但存在巨大的成本问题和大规模生产化合物(I)的工艺障碍。
(c)对于关键中间体氨基三唑化合物(VII)的合成，如WO2011086098所述的、由6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸的甲酯进行的先前的合成路线仅能提供非常低的产率(约15％)，而当前工艺将产率显著改善至约50％。.
(d)如果使用所公开的方法，即使在步骤6中生成手性中心，也可能在随后的步骤合成中发生外消旋化和柱纯化。
(e)大规模生产过程中新形式的高能三唑环的安全、稳健和可扩展性问题。
基于上述问题，因此本发明的一个目的是寻找有效合成路线和方法，该有效合成路线和方法可以解决上述所有问题并且应用于大规模手性化合物(I)生产。
本发明的另一个实施例涉及一种用于制备化合物(IV)和/或化合物(IVa)的新型方法：
Figure BDA0003663985380000021
具体实施方式
定义
术语“药用盐”是指保留化合物(I)的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。例如，Bastin R.J.等人在《有机工艺研究与发展》(Organic Process Research&Development)2000年第4期，第427-435页或Ansel H.等人在以下文章中对此进行了描述：《药物剂型和药物递送系统(第六版)》(PhamaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，6th ed.(1995))第196和1456-1457页。
缩写
aq. 水溶液
API 活性药物成分
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
eq. 当量
EtOAc或EA 乙酸乙酯
IPC 中间过程控制
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
ML 母液
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MTBE 甲基叔丁基醚
NaHMDS 六甲基二硅基氮烷钠在THF中的溶液
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C 碳载钯
TEA 三乙胺
v. 体积
v/v 体积比
wt％ 重量百分比
本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法，如方案1中所概述。
方案1
Figure BDA0003663985380000041
该合成包括以下步骤：
步骤1)形成化合物(III)，
Figure BDA0003663985380000042
所述形成化合物(III)是经由2，3，4-三氟苯乙酸、化合物(II)，
Figure BDA0003663985380000043
和1-氯-4-碘丁烷发生反应而进行；
步骤2)形成化合物(IVa)，
Figure BDA0003663985380000051
所述形成化合物(IVa)是经由手性碱与化合物(III)之间的盐形成的手性拆分而进行；
步骤3)形成化合物(IV)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸，
Figure BDA0003663985380000052
所述形成化合物(IV)是经由用酸解离化合物(IVa)而进行；
步骤4)形成化合物(V)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰氯，
Figure BDA0003663985380000053
所述形成化合物(V)是经由用氯化试剂将化合物(IV)酰氯化而进行；
步骤5)形成化合物(VI)，
Figure BDA0003663985380000054
所述形成化合物(VI)是经由氨基胍与化合物(V)之间的偶联反应而进行；
步骤6)形成化合物(VII)，
Figure BDA0003663985380000061
所述形成化合物(VII)是经由化合物(VI)在碱存在下的分子内环化而进行；
步骤7)形成化合物(I)，
Figure BDA0003663985380000062
所述形成化合物(I)是经由Sandmeyer反应而进行。
本发明的工艺步骤的详细描述如下：
步骤1)形成化合物(III)，
Figure BDA0003663985380000063
所述形成化合物(III)是经由2，3，4-三氟苯乙酸、化合物(II)，
Figure BDA0003663985380000064
和1-氯-4-碘丁烷以及碱而进行。
在存在合适的溶剂、温度的情况下用合适的碱合成化合物(III)(288kg，89％纯度，＞90％产率)。
合适的溶剂选自THF、正庚烷、MeCN和MeTHF；特别是溶剂为THF。
合适的温度选自-5℃至5℃，并且合适的反应时间为1小时至3小时，特别是温度为0℃并且反应时间为2h。
合适的碱选自NaHMDS、KOtBu和LiHMDS，特别是合适的碱为NaHMDS。
在另一个实施例中，针对反应改变反应物加载顺序，这对于整个工艺在工业规模制备和产率改善方面至关重要。在0℃下，于搅拌条件下将NaHMDS加入化合物(II)在THF和1-氯-4-碘丁烷中的溶液(持续3h)可实现IPC的最佳转化结果。还开发了更好、更方便的后处理工艺，该后处理工艺用柠檬酸溶液替换HCl溶液，并且将pH调节至5至7，然后用IPAc对混合物进行萃取，以得到高质量产品(III)溶液，以用于下一步大规模(IVa)制备而无需柱纯化。
根据所公开的条件(WO2011086098)，化合物(III)的甲酯用于三唑形成，不幸的是其产率非常低(约15.8％)。
将粗产物直接用于下一步而无需固体分离。
步骤2)形成化合物(IVa)，
Figure BDA0003663985380000071
经由在合适的溶剂中手性碱与化合物(III)之间的盐形成的手性拆分而进行，化合物(IVa)(164kg，99.4％手性纯度，44％产率)被分离出来。
合适的手性碱选自奎尼丁、(R)-(+)-N-苄基-d-甲基苄胺、(S)-(+)-2-氨基丁醇、(S)-(-)-α-甲基苄胺、氢化奎宁、(R)-(+)-2-氨基-3-酚-1-丙醇、(1R，2R)-(+)-伪麻黄碱、(S)-(-)-苯丙胺、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇、N-甲基-D-葡糖胺、(-)-辛可尼丁、(S)-(+)-苯甘氨醇、脱氢松香胺、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚醇、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷、(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺；特别是手性碱为(S)-(+)-苯甘氨醇。
合适的溶剂选自IPAc、THF、MTBE和IPA，特别是溶剂为IPAc。
反应在45℃至55℃下执行，然后冷却至5℃至15℃，特别是在50℃下执行然后冷却至10.4℃。
步骤3)形成化合物(IV)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸，
Figure BDA0003663985380000081
经由HCl水溶液解离化合物(IVa)而进行。
步骤4)形成化合物(V)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰氯，
Figure BDA0003663985380000082
经由用氯化试剂将化合物(IV)酰氯化而进行。
合适的氯化试剂选自(COCl)2和SOCl2，特别是氯化试剂为SOCl2。
SOCl2的eq.选自2.5eq.至5eq.，特别是该eq.为5eq.。
合适的溶剂选自NMP和DCM/DMF，特别是溶剂为NMP。
在5℃至20℃下，特别是在5℃至15℃下执行反应。
为了解决形成氨基三唑化合物(VII)的低产率问题，将新形成的(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰氯，化合物(V)用于所需的氨基三唑化合物(VII)生产，而不是(III)的甲酯。新开发的条件是经确认的可扩展工艺。
步骤5)形成化合物(VI)，
Figure BDA0003663985380000091
经由氨基胍与化合物(V)之间的偶联反应而进行。
用于该步骤的合适的溶剂选自NMP、DCM、吡啶、二噁烷和MeTHF；特别是溶剂为NMP。
在5℃至125℃下，特别是在5℃至15℃下执行反应。
反应执行1小时至20小时，特别是反应时间为3h。
在酰氯和氨基胍的偶联过程中也观察到了区域异构体，化合物(VI-1)，开发过程中也考虑了这一点。可以将化合物(VI-1)和另一个主要副产物，化合物(VI-2)从已开发的重结晶过程中去除。
Figure BDA0003663985380000092
步骤6)形成化合物(VII)，
Figure BDA0003663985380000093
经由化合物(VI)在存在碱的情况下的分子内环化而进行。
合适的碱选自NaOH、NaHCO3、Et3N、DIEA、Na2CO3、K2CO3、DBU和K3PO4、K3PO4/KI；特别是碱为K3PO4/KI。已开发的条件对于避免该步骤中的外消旋化非常重要，尤其是碱选择是至关重要的。强碱，NaOH可在该步骤中引起超过30％的外消旋化。
合适的溶剂选自DMF、MeCN、MeTHF、IPA和NMP；特别是溶剂为IPA。正确的溶剂选择对于反应和结晶实现高产率也是至关重要的。
在60℃至105℃下，特别是在75℃至85℃下执行反应。
反应时间为5至18小时，特别是反应时间为16h。
步骤7)形成化合物(I)，
Figure BDA0003663985380000101
在合适的溶剂中存在硝酸盐试剂和催化剂的情况下，经由Sandmeyer反应而进行。执行重结晶以实现99.9％纯度、100.0％手性纯度、70％产率。
合适的硝酸盐试剂和催化剂选自NaNO2/HBr和t-BuONO/CuBr2；特别是试剂和催化剂为t-BuONO/CuBr2。t-BuONO/CuBr2的合适的当量为1.7eq至1.3eq；特别是当量为1.5eq。硝酸盐试剂和催化剂及其等效物的选择对于实现最高产率和最低副产物，化合物(I-1)和化合物(I-2)至关重要。
Figure BDA0003663985380000102
Figure BDA0003663985380000111
合适的溶剂选自MeCN、MeTHF、THF、IPA和NMP；特别是溶剂为MeCN。
尝试将MeCN的反应体积从15体积减少至5体积，并且所有反应均可以得到完全转化；特别是溶剂体积为6体积。
反应时间为1.5小时至22小时，反应在25℃-60℃下执行，特别是反应在45℃下执行3小时。
Figure BDA0003663985380000112
(在HPLC中观察到化合物(I-1)和(I-2)，并且试探性地绘制出结构。)
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实例1
6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸(化合物(III))
Figure BDA0003663985380000113
在15℃至25℃下，向在N2保护下的3000L搪玻璃(GL/3000L)中试设备反应器加入2，3，4-三氟苯乙酸(化合物(II)，102.3kg，1.0eq.)、THF(590kg)。搅拌30min后，向反应混合物加入1-氯-4-碘丁烷(130kg，1.9eq.)，然后在氮气保护下将反应器内部温度调节至-5℃至5℃。在氮气保护下，于-5℃至5℃下向NaHMDS(1M/THF，956kg，2.0eq.)缓慢加入反应器，持续至少1h，将反应混合物在-5℃至5℃下搅拌1h至3h。
在氮气保护下，将水(200kg)真空分批缓慢加入到反应混合物至上述反应器中，其中批料温度为-5℃至5℃。然后在氮气保护下，将温度调节至15℃至25℃，并且在15℃至25℃下真空分批加入38％柠檬酸水溶液(372kg)直至pH为7，并且反应混合物放置0.5h至1.5h。
去除水层并经由进料装置和隔膜泵加入IPAC(309kg)。在减压下将分离的有机混合物在(＜30℃内部温度)下浓缩至约206L至515L以去除THF。然后将IPAc(422kg)、25％NaCl水溶液(180kg)和工艺用水(122kg)在20℃至30℃下经由进料装置和隔膜泵加入所得残余物。将混合物搅拌1h，然后分离水层。
合并两个有机层(约1000L)并浓缩。将残余物与IPAc(2×450L)共沸以去除水分至IPC所要求的限度，以得到化合物(III)(净重288kg)在IPAc溶液中的产物，以用于下一步使用，而无需任何进一步处理。
粗1NMR：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.08-6.96(m，2H)，3.98(t，J＝7.2Hz，1H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.87-1.75(m，3H)，1.51-1.37(m，2H)，0.18(s，18H)。
实例2
(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)已酸酯；[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]铵(化合物(IVa))和化合物(IV)的合成
Figure BDA0003663985380000121
经由隔膜泵向8000L搪玻璃反应器加入化合物(III)在乙酸异丙酯(167kg)和IPAC(4004kg)中的溶液，将混合物加热至50℃并搅拌直至澄清。将L-苯甘氨醇(27kg)和IPAc(155kg)加入至澄清溶液，并且将混合物在45℃至55℃下搅拌2.5h。将晶种(0.08kg)加入至混合物，将该混合物在50℃下再搅拌2.5h。将另一部分L-苯甘氨醇(55.8kg)和IPAc(155kg)加入至混合物，将该混合物在50℃下再搅拌8h，然后冷却至10℃并进一步搅拌15h以产生悬浮液。将悬浮液过滤并且在离心机中将滤饼用冷IPAc(380+187kg，10℃)进行洗涤，以得到粗化合物(Iva)(228kg，96％ee)。
重结晶：
将粗IVa(228kg)和IPAc(2958kg)加入8000L反应器中。将混合物加热至50℃并搅拌8h，然后冷却至10℃并搅拌15h，以产生悬浮液。将悬浮液过滤并且用在10℃下的冷IPAc(381+191kg)进行洗涤，以得到纯化合物(Iva)(164kg，99.4％ee)作为湿滤饼，该纯化合物无需其他操作即可用于下一步。
制备游离酸化合物(IV)：
在N2下将35％HCl(106kg)、工艺用水(502kg)和DCM(1477L)加入8000L反应器。将混合物搅拌30min。在10℃下，将化合物(IVa)(164kg)的湿滤饼和工艺用水(338kg)加入溶液，并将混合物再搅拌1h，然后在10℃下加入2M HCl(381kg)以调节pH＝2。然后将温度调节至25℃并将混合物搅拌3h，以得到二相澄清溶液。将溶液沉降1.5h并分离。将下层(有机相)用NaCl溶液(10.1kg NaCl在328kg水中的溶液)进行洗涤，将该下层用DCM(207L)萃取，并且顶层(无机)用DCM(107kg和106kg)萃取两次。将合并的DCM层在真空下浓缩(＜40℃)并与DCM(513L和514L)共沸两次以去除水，以得到在DCM溶液中的化合物(IV)(净重1426.6kg，IPC水含量为约0.04％，具有72.2kg化合物(IV))，这两个步骤的产率为44％。99.2％ee，96％化学纯度的化合物(IV)直接用于下一步，而无需进一步操作。
实例3
由化合物IV制备化合物(V)、(VI)和(VII)
Figure BDA0003663985380000141
根据以下程序在设备中最终确定在一个批次中由72.2kg的化合物(IV)生产化合物(VII)。最后，获得38.20kg化合物(VII)，该化合物的纯度为99.3％，手性纯度为97.5％并且检测率为95.8％，其中产率为50％。
将在1000L反应器中的、来自先前步骤的化合物(IV)(72.2kg)的DCM溶液(总共1426kg)浓缩至71L至142L，然后在氮气保护下，于5℃至15℃下加入NMP(225kg)和亚硫酰氯(34.8kg，2.5eq.)并搅拌。将反应混合物搅拌3h，并且在氮气保护下于5℃至15℃下加入氨基胍盐酸盐(31.2kg，1.1eq.)，再搅拌混合物3h后以形成化合物(VI)。在5℃至15℃下向混合物分批加入工艺用水(352+104kg)，然后在5℃至15℃下加入IPAc(622+225kg)。然后在20℃下向混合物缓慢加入30％K3PO4溶液(726+50kg)直至pH＝8.1，然后经由蠕动泵将工艺用水(70kg)逐滴加入混合物中。在20℃下搅拌混合物60min后，将水层分离并用IPAc(282kg)进行萃取。浓缩合并的有机层(＜45℃)直至剩余71L至282L，并且将残余物与IPA共沸(＜45℃)两次(446+639L)，以得到71L至497L溶液(其中IPAc含量为约0.01)。在氮气保护下，经由柔性隔离器向残余物溶液加入IPA(535L)、KI(85kg)和K3PO4(300kg)，然后在10℃至30℃下向混合物加入工艺用水(470kg)。将混合物在75℃至85℃下搅拌20h，然后冷却至45℃至60℃。然后分离水层。将有机层进一步冷却至35℃至45℃，然后加入化合物(VII)晶种(0.055kg)并且再搅拌2h。在1h内将混合物冷却至0℃至10℃，然后在N2下于0℃至10℃下加入工艺用水(289kg)并且搅拌12h，以得到悬浮液。将悬浮液用离心机过滤，并且在N2下将滤饼用IPA/水(比率31/36，36kg)和工艺用水洗涤两次(350+58kg)，以得到化合物(VII)(41.25kg，99.4纯度，97.5％手性纯度)。在减压下，于55℃下将湿滤饼干燥30h，以得到固体化合物(VII)(38.2kg)。在重结晶过程中去除了化合物(VI-1)和(VI-2)的杂质。
化合物VII：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.032-7.17(m，2H)，6.23(s，2H)，4.34(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，2.14-1.93(m，4H)，1.92-1.76(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)。
实例4
化合物(I)的制备
Figure BDA0003663985380000151
(在HPLC中观察到化合物(I-1)和(I-2)，并且试探性地绘制出结构。)
根据以下程序在设备中最终确定在一个批次中由36.50kg的化合物(VII)生产化合物(I)。最后，获得31.10kg化合物(I)，该化合物的纯度为99.9％，手性纯度为100.0％并且检测率为96.3％，其中产率为73％。
在N2保护下，经由柔性隔离器将化合物(VII)的固体(35kg)、MeCN(141kg+29kg)和CuBr2(41.6kg)加入1000L GL反应器中。将混合物加热至40℃至50℃，然后在N2保护下，分批缓慢加入亚硝酸叔丁酯(19.2kg)和MeCN(7kg)。在40℃至50℃下，将混合物搅拌5h，冷却至15℃至25℃，然后加入IPAc(472kg)、工艺用水(176kg)。将混合物搅拌10h并通过硅藻土(10kg)进行过滤。在用IPAc(101kg)冲洗滤饼之后，分离水层。然后在真空下，将有机层浓缩至140L至210L。将残余物溶液与MeOH(140kg、125kg、123kg、126kg)共沸四次，以得到140L至210L的具有所期望质量的溶液(IPAc为约28938ppm)。将混合物加热至60℃至70℃以得到澄清溶液并搅拌2h。将溶液冷却至5℃至15℃并且在N2下搅拌24h，得以到悬浮液。将悬浮液过滤，并且用MeOH(16kg)冲洗湿滤饼，以获得化合物(I)(36.2kg，99.8％ee，97.4％纯度)的固体饼块。
重结晶：
将EA(514kg)加入1000L反应器中的粗化合物(I)的固体饼块，并且在30℃至40℃下搅拌混合物，以得到溶液。在＜35℃下将混合物浓缩至280L至350L，然后在N2保护下冷却至20℃至30℃的批料温度。在20℃至30℃下将化合物(I)晶种(0.058kg)加入反应器中，并且将溶液搅拌2h。将溶液与MeOH(114kg、108kg、106kg)共沸三次，以得到105L至175L的最终溶液，以去除具有所期望的IPC的EA(EA为约3967ppm)。在40℃至50℃下，将粗化合物(I)的MeOH溶液(105L至175L)搅拌2h，并且冷却至5℃至15℃并再搅拌20h，以得到悬浮液，过滤该悬浮液。将湿滤饼用MeOH(17kg)进行冲洗，并且在真空下于35℃下干燥15h，以获得纯化合物(I)(31.1kg，99.9％ee，99.6％纯度)，其为白色固体。在重结晶过程中去除了化合物(I-1)和(I-2)的杂质。
化合物(I)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.38-7.28(m，1H)，7.27-7.17(m，1H)，4.55(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，4.50-4.39(m，1H)，4.38-4.23(m，1H)，2.14-1.93(m，4H)，1.92-1.78(m，1H)，1.70-1.51(m，1H)。

Claims (12)

1.一种用于制备化合物(I)或其药用盐的方法，
Figure FDA0003663985370000011
所述方法包括以下步骤中的任一步骤：
步骤1)形成化合物(III)，
Figure FDA0003663985370000012
所述形成化合物(III)是经由2，3，4-三氟苯乙酸、化合物(II)，
Figure FDA0003663985370000013
和1-氯-4-碘丁烷发生反应而进行；
步骤2)形成化合物(IVa)，
Figure FDA0003663985370000014
所述形成化合物(IVa)是经由手性碱与化合物(III)之间的盐形成的手性拆分而进行；
步骤3)形成化合物(IV)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸，
Figure FDA0003663985370000021
所述形成化合物(IV)是经由用酸解离化合物(IVa)而进行；
步骤4)形成化合物(V)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰氯，
Figure FDA0003663985370000022
所述形成化合物(V)是经由用氯化试剂将化合物(IV)酰氯化而进行；
步骤5)形成化合物(VI)，
Figure FDA0003663985370000023
所述形成化合物(VI)是经由氨基胍与化合物(V)之间的偶联反应而进行；
步骤6)形成化合物(VII)，
Figure FDA0003663985370000024
所述形成化合物(VII)是经由化合物(VI)在碱存在下的分子内环化而进行；
步骤7)形成化合物(I)，
Figure FDA0003663985370000031
所述形成化合物(I)是经由Sandmeyer反应而进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在手性碱的存在下进行步骤2)中化合物(IVa)的所述形成，其中所述手性碱选自奎尼丁、(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、(S)-(+)-2-氨基丁醇、(S)-(-)-α-甲基苄胺、氢化奎宁、(R)-(+)-2-氨基-3-酚-1-丙醇、(1R，2R)-(+)-伪麻黄碱、(S)-(-)-苯丙胺、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇、N-甲基-D-葡糖胺、(-)-辛可尼丁、(S)-(+)-苯甘氨醇、脱氢松香胺、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚醇、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷、(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺；特别地所述手性碱为(S)-(+)-苯甘氨醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在溶剂中进行步骤2)中化合物(IVa)的所述形成，其中所述溶剂选自IPAc、THF、MTBE和IPA，特别地所述溶剂为IPAc。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在碱的存在下进行步骤6)中化合物(VII)的所述形成，其中所述碱选自NaOH、NaHCO3、Et3N、DIEA、Na2CO3、K2CO3、DBU和K3PO4、K3PO4/KI；特别地所述碱为K3PO4/KI。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在溶剂中进行步骤6)中化合物(VII)的所述形成，其中所述溶剂选自DMF、MeCN、MeTHF、IPA和NMP；特别地所述溶剂为IPA。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在亚硝酸盐试剂和催化剂的存在下进行步骤7)中化合物(I)的所述形成，其中所述亚硝酸盐试剂和催化剂选自NaNO2/HBr和t-BuONO/CuBr2；特别地所述试剂和催化剂为t-BuONO/CuBr2。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，t-BuONO/CuBr2的当量为1.7eq至1.3eq；特别地所述当量为1.5eq。
8.一种用于制备化合物(IVa)的方法，
Figure FDA0003663985370000041
所述制备是经由手性碱与化合物(III)之间的盐形成的手性拆分而进行，
Figure FDA0003663985370000042
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在手性碱的存在下进行化合物(IVa)的所述形成，其中所述手性碱选自奎尼丁、(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、(S)-(+)-2-氨基丁醇、(S)-(-)-α-甲基苄胺、氢化奎宁、(R)-(+)-2-氨基-3-酚-1-丙醇、(1R，2R)-(+)-伪麻黄碱、(S)-(-)-苯丙胺、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇、N-甲基-D-葡糖胺、(-)-辛可尼丁、(S)-(+)-苯甘氨醇、脱氢松香胺、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚醇、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷、(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺；特别地所述手性碱为(S)-(+)-苯甘氨醇；其中在溶剂中进行所述反应，其中所述溶剂选自IPAc、THF、MTBE和IPA，特别地所述溶剂为IPAc。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在(S)-(+)-苯甘氨醇的存在下在IPAc中进行化合物(IVa)的所述形成。
11.一种化合物，所述化合物为化合物(IVa)：(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]铵盐
Figure FDA0003663985370000051
12.一种化合物，所述化合物为如下所示化合物(IV)，即，(2S)-6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸，
化合物(IV)
Figure FDA0003663985370000052
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