DE602004005488T2

DE602004005488T2 - Verfahren zur herstellung von candesartan cilexetil

Info

Publication number: DE602004005488T2
Application number: DE602004005488T
Authority: DE
Inventors: Marina Yu Etinger; Boris Fedotev; Ben-Zion Dolitzky
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2007-11-29
Anticipated expiration: 2024-10-19
Also published as: EP1685126B1; IL174868A0; PT1685126E; CA2542499A1; US7098342B2; ES2284068T3; EP1685126A2; WO2005037821A3; US20060252939A1; US20050131037A1; DE602004005488D1; WO2005037821A2; ATE357442T1

Description

VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Prioritäten der vorläufigen US-Patentanmeldungen Nr. 60/512,566, eingereicht am 16. Oktober 2003, 60/523,524, eingereicht am 18. November 2003, 60/537,995, eingereicht am 21. Januar 2004, und 60/568,649, eingereicht am 5. Mai 2004.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Herstellung von Candesartantrityl-Cilexetil. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Candesartan-Cilexetil durch Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan (TCC) unter Verwendung wenigstens eines organischen Lösungsmittels und/oder wenigstens einer organischen Säure. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Kristallisation und die Umkristallisation von Candesartan-Cilexetil.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Candesartan ist ein wirkungsvoller, lang wirksamer, selektiver AT₁-Subtyp-Angiotensin II-Rezeptorantagonist. Candesartan erfüllt das Erfordernis einer starken Wirksamkeit, wird jedoch bei oraler Verabreichung vom Körper schlecht aufgenommen. Um das Problem der schlechten Aufnahme zu überwinden, wurde der Arzneimittelvorläufer Candesartan-Cilexetil entwickelt. Während der Absorption im Gastrointestinaltrakt wird Candesartan-Cilexetil rasch und vollständig zu Candesartan hydrolysiert. Die chemische Bezeichnung für Candesartan lautet: 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bisphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure. Die chemische Bezeichnung für Candesartan-Cilexetil lautet (±)-1-[[(Cyclohexyloxy)-carbonyl]-oxy]-ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-bisphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat. Candesartan-Cilexetil ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver und ist in Wasser und in Methanol schwer löslich. Obwohl Candesartan-Cilexetil ein asymmetrisches Zentrum im Esterteil des Moleküls enthält, wird Candesartan-Cilexetil als das razemische Gemisch verkauft.
Angiotensin II wird in einer Reaktion, die durch Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE, Kininase II) katalysiert wird, aus Angiotensin I gebildet. Angiotensin II ist das hauptsächliche pressorische Mittel des Renin-Angiotensin-Systems und hat Wirkungen, die Gefäßverengung, Stimulation der Synthese und der Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und Wiederaufnahme von Natrium in der Niere umfassen. Angiotensin II trägt dazu bei, trotz Schwankungen des Hydrierungszustands einer Person, der Natriumaufnahme und anderer physiologischer Variablen einen konstanten Blutdruck aufrechtzuerhalten. Angiotensin II erfüllt auch regulatorische Aufgaben, wie z.B. die Hemmung der Ausscheidung von Natrium durch die Nieren, die Hemmung der Wiederaufnahme von Norephedrin und die Stimulation der Biosynthese von Aldosteron. Candesartan blockiert die Wirkungen der Gefäßverengung und Ausscheidung von Aldosteron von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT₁-Rezeptor in vielen Geweben, wie vaskulären glatten Muskeln und der Nebenniere, blockiert. Durch die Hemmung der Bindung von Angiotensin II an AT₁-Rezeptoren stört Candesartan die durch AT₁-Rezeptoren vermittelte Gefäßverengung. Es wurde herausgefunden, daß das Blockieren der Gefäßverengung durch Angiotensin II für Patienten mit Bluthochdruck vorteilhaft ist. Die US-amerikanische Nahrungs- und Arzneimittelbehörde hat Candesartan für die Behandlung von Bluthochdruck alleine oder in Kombination mit anderen gegen Bluthochdruck wirkenden Mitteln genehmigt.
Das US-Patent Nr. 5,196,444 offenbart das Arbeitsbeispiel 7, in welchem 1-[[(Cyclohexyl-oxy)-carbonyl]-oxy]-ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-bisphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat durch Umsetzen von 2-Ethoxy-1-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-bisphenyl-4-yl]-methyl]-benzimidazol-7-carbonsäure in DMF mit Cyclohexyl-1-iodethylcarbonat unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan und Entschützen mit methanolischer Salzsäure unter Bildung von Candesartan-Cilexetil gebildet wurde.
Das US-Patent Nr. 5,578,733 offenbart die Entschützung von Cilexetil-Tritylcandesartan unter Verwendung von Mineralsäuren unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan, welche das Umsetzen von Tritylcandesartan, Cilexetilhalogenid und wenigstens einer Base in einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan und das Isolieren von Cilexetil-Tritylcandesartan umfassen. Das Verfahren kann weiterhin die Zugabe wenigstens eines Phasenübergangskatalysators umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat das niedrig siedende organische Lösungsmittel in dem Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan einen Siedepunkt von weniger als etwa 140°C.
Das Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Candesartan umfaßt die Stufe der Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan, welche das Umsetzen von Tritylcandesartan, Cilexetilhalo genid und wenigstens einer Base in einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan umfaßt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zum Synthetisieren von Cilexetil-Candesartan, welche die Bereitstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan, das Umsetzen von Cilexetil-Tritylcandesartan mit wenigstens einer organischen Säure unter Bildung von Cilexetil-Candesartan in wenigstens einem organischen Lösungsmittel und das Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans umfassen.
Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Synthetisieren von Cilexetil-Candesartan, welches die Bereitstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan, das Mischen von Cilexetil-Tritylcandesartan in der Gegenwart von Methanol ohne eine Säure und das Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans umfaßt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Kristallisation des rohen Candesartan-Cilexetils unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems mit wenigstens zwei Lösungsmitteln, um ein kristallines Candesartan-Cilexetil zu erhalten, und die Umkristallisation des kristallinen Candesartan-Cilexetils.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zur Synthese von Cilexetil-Tritylcandesartan aus der Reaktion von Tritylcandesartan mit Cilexetilhalogenid in der Gegenwart einer Base und eines niedrig siedenden organischen Lösungsmittels. Optional kann die Reaktion in der Gegenwart eines Phasenübergangskatalysators durchgeführt werden. Vorzugsweise ist das Cilexetilhalogenid Cilexetilchlorid. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zum Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan zu Cilexetil-Candesartan unter Verwendung wenigstens einer organischen Säure in der Gegenwart eines im wesentlichen trockenen organischen Lösungsmittels, optional mit Zugabe von Wasser. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zum Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan zu Cilexetil-Candesartan unter Verwendung wenigstens einer anorganischen Säure in der Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zum Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan zu Cilexetil-Candesartan in der Gegenwart von Methanol ohne eine Säure. Optional kann das Verfahren weiterhin die Kristallisation und Umkristallisation von Cilexetil-Candesartan umfassen.
Typischerweise umfaßt das Verfahren zur Synthese von Cilexetil-Tritylcandesartan das Umsetzen von Tritylcandesartan, Cilexetilhalogenid und wenigstens einer Base in einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel für eine ausreichende Zeitdauer und bei einer ausreichenden Temperatur und das Isolieren von Cilexetil-Tritylcandesartan. Vorzugsweise ist das Cilexetilhalogenid Cilexetilchlorid. In vorteilhafter Weise verwendet das Verfahren ein organisches Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, welches leichter aus dem Produktgemisch zu entfernen und für die Umwelt sicherer ist als zuvor bei der Synthese verwendete Lösungsmittel. Ohne durch die Theorie beschränkt sein zu wollen, wird jedoch angenommen, daß in einigen Verfahren der Erfindung die Base in dem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel unlöslich sein kann und ein Zwei-Phasen-System gebildet werden kann. Da die Reaktion an der Grenzfläche zwischen den beiden Phasen ablaufen kann, kann die Geschwindigkeit einer solchen Grenzflächenreaktion durch die Verwendung eines Phasenübergangskatalysators (PTC) stark gesteigert werden.
Die in dem Verfahren verwendeten Lösungsmittel sind Lösungsmittel mit einem niedrigen Siedepunkt. Typischerweise hat ein niedrig siedendes organisches Lösungsmittel einen Siedepunkt von weniger als etwa 140°C und bevorzugt einen Siedepunkt von weniger als etwa 120°C. Alternativ ist das niedrig siedende organische Lösungsmittel ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, welches einen Siedepunkt von etwa 140°C bis etwa 70°C und bevorzugt einen Siedepunkt von etwa 120°C bis etwa 80°C hat. Typischerweise umfassen die Lösungsmittel wenigstens eines bzw. einen von aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln oder Ethern, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Lösungsmittel Acetonitril, welches einen Siedepunkt von 81°C bis 82°C hat, oder Toluen, welches einen Siedepunkt von 110°C hat, sein. Im Gegensatz dazu haben die im Stand der Technik verwendeten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, einen Siedepunkt von 153°C. Wenn jedoch DMF in der Reaktion der Erfindung verwendet wird, kann die Reaktionstemperatur von etwa 50°C bis etwa 55°C und nicht Rückflußtemperatur betragen.
Die Base in der Reaktion kann wenigstens eine von einer anorganischen Base oder einer organischen Base sein. Die in der Reaktion verwendeten anorganischen Basen umfassen Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Die in der Reaktion verwendeten organischen Basen umfassen Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise ist die Base Kaliumcarbonat.
Von verschiedenen Klassen von Verbindungen ist bekannt, daß sie als Phasenübergangskatalysatoren wirken können, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen und Phosphoniumverbindungen, um nur zwei zu nennen. Die Phasenübergangskatalysatoren umfassen wenigstens eines von Tetrabutylammoniumbromid, TEBA, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tricaprylylmethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetylpyridiniumbromid, N-Benzylchininiumchlorid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammoniumiodid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumbromid, Hexadecyltriethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder Octyltrimethylammoniumchlorid, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise umfaßt der Phasenübergangska talysator wenigstens eines von Tetrabutylammoniumbromid, TEBA, Tricaprylylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, ist jedoch nicht hierauf beschränkt. Die Phasenübergangskatalysatoren sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch einen Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet leicht synthetisiert werden. Beispielsweise wird Tricaprylylmethylammoniumchlorid, allgemein bekannt als Aliquat^® 336, von der Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, hergestellt.
Das in der Reaktion verwendete organische Lösungsmittel mit niedrigerem Siedepunkt erlaubt niedrigere Reaktionstemperaturen für die Synthese von Cilexetil-Tritylcandesartan. Basierend auf dem niedrig siedenden Lösungsmittel beträgt die Reaktionstemperatur typischerweise von etwa 25°C bis etwa 110°C und bevorzugt von etwa 40°C bis etwa 90°C. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Menge der Reaktanten, der Reaktionstemperatur und anderen Variablen, die einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet allgemein bekannt sind.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Verfahren zum Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan (I) unter Verwendung eines Gemischs aus wenigstens einem organischen Lösungsmittel und wenigstens einer organischen Säure unter Bildung von rohem Cilexetil-Candesartan (II). In einer weiteren Ausführungsform kann das organische Lösungsmittel ein im wesentlichen trockenes organisches Lösungsmittel sein. In noch einer weiteren Ausführungsform umfassen die Verfahren zusätzlich zu der organischen Säure eine Mineralsäure. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Neutralisieren der überschüssigen Säure in dem Reaktionsgemisch mit wenigstens einer Base, nachdem das organische Lösungsmittel zugegeben wurde. Ohne durch die Theorie beschränkt sein zu wollen, wird jedoch davon ausgegangen, daß die organische Säure sich während der regulären Aufarbeitung leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernen läßt. Dementsprechend sind organische Säuren im allgemeinen leichter in einem industriellen Maßstab zu verwenden. Die vorliegende Erfindung verwendet ein organisches Lösungsmittel mit wenigstens einer organischen Säure, um das Cilexetil-Tritylcandesartan zu entschützen. Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "im wesentlichen trockenes organisches Lösungsmittel" auf ein organisches Lösungsmittel mit einem Wassergehalt von weniger als 3 Gewichts-% und vorzugsweise mit einem Wassergehalt von weniger als etwa 0,5 Gewichts-%.
Das Verfahren umfaßt das Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan, welches folgendes umfaßt: Mischen von Cilexetil-Tritylcandesartan und wenigstens einer organischen Säure in wenigstens einem organischen Lösungsmittel für eine geeignete Zeitdauer und bei einer geeigneten Temperatur, um Cilexetil-Candesartan zu synthetisieren, und Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans. Die Stufe der Entschützung ist in Schema I veranschaulicht.
Schema I
Die für das Verfahren der Erfindung in Betracht gezogenen organischen Säuren umfassen wenigstens eine von aromatischen C₆-C₁₀-Sulfonsäuren, Halogenessigsäuren, C₁-C₆-Alkylsulfonsäuren oder C₁-C₆-Carbonsäuren, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise umfassen die organischen Säuren wenigstens eine von Methansulfonsäure, Ameisensäure, Pyridin-p-toluensulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Essigsäure, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Bei Verwendung einer organischen Säure kann die Reaktionstemperatur bevorzugt von etwa 15°C bis etwa 60°C betragen. Die Reaktionszeit kann durch Überwachen des Fortschreitens der Reaktion und/oder deren Abschluß mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) leicht bestimmt werden. Typische Reaktionszeiten können von etwa 4 Stunden bis etwa 20 Stunden betragen.
Die organischen Lösungsmittel umfassen wenigstens einen Alkohol, ein Keton, einen Ether, einen Kohlenwasserstoff oder ein chloriertes Lösungsmittel, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise umfassen die organischen Lösungsmittel wenigstens einen C₁-C₄-Alkylalkohol, ein Keton, einen Ether oder ein chloriertes Lösungsmittel. Insbesondere umfassen die organischen Lösungsmittel Dichlormethan, Methanol, Toluen oder tert-Butylmethylether, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. In einer Ausführungsform, bei der mehr als ein Lösungsmittel verwendet wird, beträgt das Verhältnis des ersten Lösungsmittels zu dem zweiten Lösungsmittel von etwa 1:10 bis etwa 10:1.
Nachdem die Tritylgruppe entfernt wurde, wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Base neutralisiert. Die Basen umfassen die oben aufgeführten, und bevorzugt ist die Base NaOH. Die Isolation von Cilexetil-Candesartan kann durch Extraktion, Verdampfung, Kristallisation oder andere Techniken, die üblicherweise verwendet werden, um eine interessierende organische Verbindung aus einem Reaktionsgemisch zu isolieren, durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft werden, und anschließend wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organi schen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Erhalt der rohen Verbindung II entfernt.
Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan, welches folgendes umfaßt: Mischen von Cilexetil-Tritylcandesartan in der Gegenwart von Methanol ohne eine Säure und Isolieren von Cilexetil-Candesartan. Die Stufe der Entschützung der Tritylgruppe kann in der Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. Die Stufe der Entschützung der Tritylgruppe kann in der Gegenwart von organischem Lösungsmittel durchgeführt werden, um die Präzipitation der Verbindung am Ende der Reaktion zu erleichtern. Dieses Entschützungsverfahren liefert ein vergleichsweise reines Produkt.
Typischerweise umfaßt die Stufe der Entschützung das Erhitzen von Tritylcandesartan-Cilexetil in Methanol auf Rückflußtemperatur. Optional umfaßt das Lösungsmittelgemisch zur Entschützung weiterhin ein organisches Lösungsmittel, wie Toluen, und/oder eine Säure, wie Ameisensäure. Das Cilexetil-Tritylcandesartan wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Typischerweise beträgt die Reaktionstemperatur von etwa 30°C bis etwa 90°C, bevorzugt von etwa 50°C bis etwa 90°C, und das Erhitzen findet für etwa 5 bis etwa 19 Stunden, bevorzugt für etwa 8 bis etwa 12 Stunden, statt. Anschließend werden die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, um rohes entschütztes Candesartan-Cilexetil zu erhalten. Die Lösungsmittel können bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 70°C, bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 50°C, und bei einem verminderten Druck von etwa 30 mbar entfernt werden.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "roh" auf das aus der Entschützungsreaktion erhaltene Produkt. Das rohe Candesartan-Cilexetil kann entweder eine feste Form oder Ölform haben.
Typischerweise wird rohes Candesartan-Cilexetil in einer minimalen Menge des Lösungsmittelsystems gelöst, anschließend wird die Lösung langsam abgekühlt, bis ein kristallines Präzipitat von Candesartan-Cilexetil erscheint. Die Kristallisation kann durch Impfen, Ätzen, Kühlen oder andere Techniken, wie sie einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet allgemein bekannt sind, induziert werden. Optional kann die Lösung während der Stufe der Kristallisation gerührt werden. Anschließend läßt man das während der ersten Kristallisation erhaltene kristalline Candesartan-Cilexetil trocknen. Die Stufe des Trocknens kann durch Erhitzen des kristallinen Candesartan-Cilexetils, optional unter vermindertem Druck, durchgeführt werden, bis ein konstantes Gewicht erhalten wird. Typischerweise erfolgt das Trocknen bei einer Temperatur von etwa 45°C bis etwa 65°C und bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 60°C. Wenn er verwendet wird, beträgt der verminderte Druck etwa 30 mbar, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Das Lösungsmittelsystem umfaßt wenigstens zwei Lösungsmittel, wobei ein Lösungsmittel ein Alkohol ist und ein weiteres Lösungsmittel eine aromatische Verbindung ist. Typischerweise ist der Alkohol wenigstens ein C₁-C₆-Alkohol, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Me thanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol oder 3-Pentanol. Vorzugsweise ist der Alkohol Methanol. Die aromatische Verbindung ist wenigstens eine Verbindung mit einem Phenylring, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf substituiertes oder unsubstituiertes Benzen, Toluen, Ethyltoluen, Xylen oder Mesitylen. Vorzugsweise ist die aromatische Verbindung Toluen. Im allgemeinen umfaßt das Lösungsmittelsystem einen Alkohol und eine aromatische Verbindung in einem Verhältnis von etwa 20% Alkohol zu 80% aromatischer Verbindung, bezogen auf das Gewicht; bevorzugt beträgt das Verhältnis von Alkohol zu aromatischer Verbindung etwa 10% Alkohol zu 90% aromatischer Verbindung, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemischs. Bevorzugter beträgt das Verhältnis von Alkohol zu aromatischer Verbindung etwa 5% Alkohol zu 95% aromatischer Verbindung, bezogen auf das Gewicht.
Die Umkristallisation von kristallinem Candesartan-Cilexetil umfaßt das Lösen des kristallinen Candesartan-Cilexetils in einem Lösungsmittel und das Umkristallisieren unter Erhalt eines im wesentlichen reinen Candesartan-Cilexetils. Optional kann die Lösung während der Umkristallisation gerührt werden. Typischerweise umfaßt das Lösungsmittel wenigstens einen C₁-C₆-Alkohol, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol oder 3-Pentanol. Vorzugsweise ist der Alkohol Methanol.
Optional kann das Verfahren weiterhin eine Trocknungsstufe umfassen, wobei nach der zweiten Umkristallisation das im wesentlichen reine Candesartan-Cilexetil bei einer geeigneten Temperatur und für eine geeignete Zeitdauer getrocknet wird, um ein im wesentlichen reines, trockenes Candesartan-Cilexetil mit konstantem Gewicht zu erhalten. Im allgemeinen sollte die Trocknungstemperatur ausreichend sein, um unerwünschte Lösungsmittel zu entfernen, bis das Gewicht des kristallinen Candesartan-Cilexetils nicht mehr schwankt. Beispielsweise kann die Trocknungstemperatur etwa 50°C bis 65°C betragen und bevorzugt beträgt die Trocknungstemperatur etwa 50°C. Optional kann die Trocknungsstufe bei einem verminderten Druck, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf 8 mbar, durchgeführt werden.
Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, ergeben sich weitere Ausführungsformen für einen Fachmann auf dem Gebiet bei Betrachtung der Beschreibung. Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele definiert, welche die Herstellung der Zusammensetzung und Verfahren zum Entschützen gemäß der Erfindung im Einzelnen beschreiben. Für Fachleute auf dem Gebiet versteht es sich, daß viele Modifikationen sowohl an Materialien als auch an Verfahren vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
BEISPIELE
Beispiel 1: Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan in einem niedrig siedenden Lösungsmittel
Eine Suspension von Tritylcandesartan (2,0 g, 2,93 mmol), Cilexetilchlorid (1,21 g, 5,86 mmol), Kaliumcarbonat (0,81 g, 5,86 mmol) und Acetonitril (19 g) wurde bei 40°C für etwa 8 h gerührt, und die Reaktion wurde mittels TLC überwacht. Das Acetonitril wurde bei 30°C bis 35°C unter vermindertem Druck (10 mbar) entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) gemischt. Die Wasserlage wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt von rohem Cilexetil-Tritylcandesartan als ein halbfester Stoff; Reinheit 94,38% nach HPLC.
Das rohe Produkt wurde mit Hexan (30 ml) bei 25°C bis 27°C für etwa 3 h trituriert. Danach wurden die Feststoffe abfiltriert, auf dem Filter mit Hexan (5 g × 2) gewaschen und bei 25°C bis 27°C unter vermindertem Druck (10 mbar) getrocknet unter Erhalt von Cilexetil-Tritylcandesartan (12 g, 84,8%); 94,64% Reinheit nach HPLC.
Beispiel 2: Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan mit einem PTC
Eine Suspension von Tritylcandesartan (2,0 g, 2,93 mmol), Cilexetilchlorid (1,21 g, 5,86 mmol), Kaliumcarbonat (1,22 g, 8,83 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,2 g) in Toluen (20 ml) wurde bei 50°C bis 55°C für etwa 8,5 h gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels TLC überwacht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Zitronensäure (fest) neutralisiert. Die organische Lage wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (20 ml) bei 20–25°C für etwa 30 Min. trituriert, filtriert und bei 40°C und weniger als etwa 30 mbar getrocknet unter Erhalt eines weißen Pulvers (1,68 g, 67,2%) mit 97,90% Reinheit nach HPLC.
Beispiel 3: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Methansulfonsäure
Eine Lösung von Cilexetil-Tritylcandesartan (0,50 g, 0,59 mmol), Methansulfonsäure (0,09 g, 0,88 mmol), Dichlormethan (10 ml) und Methanol (1 ml) wurde bei 25°C bis 27°C für etwa 4 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (TLC-Überwachung) überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, und das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt von rohem Candesartan-Cilexetil.
Beispiel 4: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von p-Toluensulfonsäure
Eine Lösung von Cilexetil-Tritylcandesartan (0,50 g, 0,59 mmol), PPTS (Pyridin-paratoluensulfonsäure, 0,22 g, 0,88 mmol), Dichlormethan (10 ml) und Methanol (1 ml) wurde bei 25°C bis 27°C für etwa 20 h gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (TLC-Überwachung) überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt von rohem Candesartan-Cilexetil.
Beispiel 5: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Ameisensäure
Eine Lösung von Cilexetil-Tritylcandesartan (2,0 g, 2,35 mmol), Ameisensäure (2,16 g, 46,9 mmol), Dichlormethan (8 ml) und Methanol (4 ml) wurde bei 25°C bis 27°C für etwa 5 h gerührt (TLC-Überwachung). Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die vereinigte organische Lage wurde mit Salzlauge (10 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt eines Öls (2,05 g), welches aus tert-Butylmethylether (TBME) (2,7 g) kristallisiert wurde, wodurch Candesartan-Cilexetil (0,95 g, 66,4%) erhalten wurde.
Beispiel 6: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Ameisensäure
Eine Lösung von Cilexetil-Tritylcandesartan (1,0 g, 1,18 mmol) wurde in Toluen (10 ml) bei 50°C bis 55°C gelöst, gefolgt von der Zugabe von Ameisensäure (1,1 g, 23,88 mmol) und Methanol (6 ml). Die Lösung wurde für etwa 7 h auf 50°C bis 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C bis 25°C abgekühlt, der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH auf 6,4 eingestellt, und es wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml × 2) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt einer halbfesten Masse (0,79 g).
Beispiel 7: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Ameisensäure
Eine Lösung von Tritylcandesartan-Cilexetil (30 g, 0,035 mol) in Toluen (180 ml), Methanol (180 ml) und Ameisensäure (1,6 g, 0,035 mol) wurde für etwa 10 h rückflußgekocht. Die Reaktion wurde unter Verwendung von HPLC überwacht. Anschließend wurde das Volumen der Lösung durch Verdampfen unter vermindertem Druck (30 mbar) bei einer Temperatur von etwa 55°C bis 60°C reduziert, wodurch ein viskoses Öl (36,5 g) erhalten wurde. Das Öl wurde in einem Gemisch aus Toluen : Methanol (65,7 g : 7,3 g) gelöst, bei etwa 0°C bis 5°C gerührt, bis die Kri stallisation begann, und für etwa 20 Stunden auf 2°C bis 8°C gehalten. Die Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt, auf dem Filter mit einem Gemisch aus Toluen/Methanol (90:10 w/w, 15 g) gewaschen und bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 55°C unter vermindertem Druck (10–50 mm Hg) getrocknet unter Erhalt von Candesartan-Cilexetil (16,88 g, 78,6%) als ein weißes Pulver.
Beispiel 8: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Trifluoressigsäure
Die Schutzgruppe (Trityl) wurde unter Verwendung von starken organischen Säuren entfernt. Trifluoressigsäure (0,1 ml, 1,3 Äq.) wurde bei 20°C bis 25°C zu einer gerührten Suspension von Cilexetil-Tritylcandesartan (1 g) in Methanol (6 ml) und Toluen (6 ml) zugegeben. Nach 50 Min. Rühren bei 20°C bis 25°C bildete sich eine Lösung. Die Lösung wurde für weitere etwa 6 h bei 20°C bis 25°C gerührt. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf 6,4 eingestellt, die Lösung wurde mit Salzlauge (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Lagen wurden mit Salzlauge (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Volumen wurde durch Verdampfen reduziert, wodurch rohes Candesartan-Cilexetil in Form einer halbfesten Masse erhalten wurde.
Alternativ kann bei diesem Verfahren Trichloressigsäure verwendet werden.
Beispiel 9: Verfahren zum Entschützen unter Verwendung von Trifluoressigsäure
Trifluoressigsäure (0,17 g, 0,65 Äq.) wurde bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Cilexetil-Tritylcandesartan (2 g, 2,34 mmol) in Toluen (12 ml) und Methanol (12 ml) zugegeben. Nach 1,5 h Rühren bildete sich eine Lösung und die Lösung wurde für etwa 20 h bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C gerührt. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt, sie wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 4) extrahiert. Die organischen Lagen wurden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, wodurch halbfestes Candesartan-Cilexetil erhalten wurde.
Beispiel 10: Entschützung ohne Säure
Cilexetil-Tritylcandesartan (5,0 g, 5,86 mmol) wurde bei 60°C in Toluen (30 ml) gelöst. Methanol (30 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde in einem Ölbad für etwa 19 h auf 70°C erhitzt. Das Volumen der Lösung wurde bei 50°C bis 60°C unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von etwa 16 g reduziert, und dann wurde sie für etwa 48 h auf –10°C gekühlt. Die präzipitierten Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt, mit kaltem Methanol (MeOH bei etwa 0°C bis 5°C, 2 ml × 2) gewaschen und für etwa 1 h auf dem Filter getrocknet unter Erhalt von rohem Candesartan-Cilexetil (3,1 g, 88,5%). Das rohe Candesartan-Cilexetil wurde bei Rück flußtemperatur in Methanol (23 ml) gelöst, die Lösung wurde unter vermindertem Druck filtriert und unter Rühren in einem Eisbad für etwa 3 h gekühlt. Weiße Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt, mit Methanol (2,5 ml × 3) gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet unter Erhalt von Candesartan-Cilexetil als ein weißer Feststoff (2,3 g, 74%) mit einer Reinheit von 99,28% nach HPLC.
Beispiel 11: Entschützung ohne Säure
Cilexetil-Tritylcandesartan (20 g, 23 mmol) wurde bei 60°C in Toluen (120 ml) gelöst. Methanol (120 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde für etwa 13 Stunden in einem Ölbad bei etwa 75°C bis 80°C erhitzt. Das Volumen der Lösung wurde durch Verdampfen bei 50°C bis 60°C unter vermindertem Druck reduziert, was einen viskosen Rückstand (etwa 27 g) lieferte, der in Methanol (60 ml) gelöst wurde, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen zur Trockene entfernt, wodurch ein Schaum (etwa 23 g) erhalten wurde. Der Schaum wurde bei Rückflußtemperatur in Methanol (etwa 40 g) gelöst. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck filtriert, auf 4°C gekühlt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, und für 12 bis 15 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Die präzipitierten Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt, mit dem kalten Methanol bei etwa 0°C bis 5°C (20 ml × 2) gesammelt und bei 50° unter Vakuum getrocknet unter Erhalt von Candesartan-Cilexetil (15,5 g). Die Triturierung von Candesartan-Cilexetil (1 g) mit Toluen (5 ml) bei 25°C bis 27°C während 1 h ergab Candesartan-Cilexetil (etwa 0,65 g).
Beispiel 12: Entschützung ohne Säure
Ein Gemisch von Tritylcandesartan-Cilexetil (20 g, 23,45 mmol), Toluen (60 ml), Methanol (60 ml) und Wasser (1 ml) wurde für etwa 12 h leicht rückflußgekocht. Die Reaktion wurde mittels HPLC überwacht. Das Volumen der Lösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck (30 mbar) bei einer Temperatur von etwa 55°C bis 60°C reduziert, wodurch ein viskoses Öl von Candesartan-Cilexetil als Rückstand (36,5 g) erhalten wurde.
Beispiel 13: Entschützung ohne Säure
Ein Gemisch von Tritylcandesartan-Cilexetil (20 g, 23,45 mmol), Toluen (60 ml), Methanol (120 ml) und Wasser (1 ml) wurde für etwa 5 h leicht rückflußgekocht. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels HPLC überwacht. Das Volumen der Lösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck (30 mbar) bei einer Temperatur von etwa 55°C bis 60°C reduziert, wodurch ein viskoses Öl von Candesartan-Cilexetil als Rückstand (36,5 g) erhalten wurde.
Beispiel 14: Entschützung ohne Säure
Ein Gemisch von Tritylcandesartan-Cilexetil (20 g, 23,45 mmol), Methanol (200 ml) und Wasser (1 ml) wurde für etwa 16–17 h leicht rückflußgekocht. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels HPLC überwacht. Das Volumen der Lösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck (30 mbar) bei einer Temperatur von 55°C bis 60°C reduziert, wodurch ein viskoses Öl von Candesartan-Cilexetil als Rückstand erhalten wurde.
Beispiel 15: Entschützung ohne Säure
Eine Lösung von Tritylcandesartan-C (TCS, 350 g, 410,3 mmol), Toluen (1050 ml), Methanol (2100 ml) und Wasser (17,0 ml) wurde für etwa 2–4 h rückflußgekocht (HPLC-Kontrolle), die Lösungsmittel wurden unter Erhalt eines viskosen Öls bei 40–50°C/P<100 mbar verdampft, und der Rückstand wurde bei 45–55°C in einem Gemisch aus Toluen/Methanol (1041 g, 95:5, w/w) gelöst unter Erhalt einer klaren Lösung.
Die Lösung wurde auf –5 bis 20°C gekühlt, die Lösung wurde für etwa 8–12 h auf dieser Temperatur gehalten, die präzipitierten Feststoffe wurden abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Toluen (350 ml) gewaschen, was einen nassen Feststoff (295,8 g, 83,0%) lieferte. 110 g des nassen Feststoffs wurden bei 50°C/10 mbar für 2–6 h getrocknet, wodurch ein nasser weißer Feststoff (94 g (LOD = 15–25%)) erhalten wurde. Der nasse weiße Feststoff (43,75 g) wurde bei 40–60°C in absolutem Ethanol (215–363 ml, 6–10 V) gelöst, die Lösung wurde filtriert und wieder in den Reaktor eingebracht, dann wurde die Lösung auf –15 bis 5°C gekühlt und für etwa 2–24 h auf dieser Temperatur gehalten. Die präzipitierten Feststoffe wurden abfiltriert, mit kaltem absolutem Ethanol (23–35 ml) gewaschen unter Erhalt eines nassen weißen Feststoffs, der bei 50°C/10 mbar zu einem konstanten Gewicht getrocknet wurde, wodurch Cilexetil-Candesartan (21,5 g, 67%) erhalten wurde.
Beispiel 16: Entschützung ohne Säure
Eine Suspension von Cilexetil-Tritylcandesartan (50,0 g, 58,62 mmol), Wasser (2,64 g, 2,5 Äq.) und Methanol (500 ml, 10 Äq. bezogen auf das Volumen) wurde für etwa 16,5 h rückflußgekocht, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen bei 30 mbar und 40°C entfernt, wodurch ein fester Rückstand (51,7 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde bei 60°C in einem Gemisch aus Toluen/Methanol (95:5 w/w, 125 g) gelöst, auf 20–23°C gekühlt und für etwa 15 h gerührt. Ein Präzipitat erschien und wurde mittels Filtration gesammelt, mit einem kalten (4°C) Gemisch aus Toluen/Methanol (95:5 w/w, 25 g) gewaschen und für 2 h bei 50°C und 30 mbar getrocknet, wodurch ein rohes festes Candesartan-Cilexetil (32,41 g, 90,5%) mit 99,32% Reinheit nach HPLC erhalten wurde.
Beispiel 17: Entschützung ohne Säure
Eine Lösung von Tritylcandesartan-Cilexetil (100,0 g, 0,117 mol), Wasser (5,3 g), Toluen (600 ml) und Methanol (600 ml) wurde für etwa 10 h rückflußgekocht (Kontrolle des Fortschreitens mittels HPLC), und die Lösungsmittel wurden bei 60°C/30 mbar entfernt, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Ein Teil des Rückstands (6,84 g) wurde bei 50°C in einem Gemisch aus Toluen/Methanol 95:5 (w/w) (11,2 g) gelöst. Die Lösung wurde für etwa 6 h bei 2–8°C gerührt, die Feststoffe wurden abfiltriert, mit einem kalten Gemisch aus Toluen/Methanol 95:5 (w/w) (3,4 g) gewaschen und bei 60°C/30 mbar zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wodurch ein weißer Feststoff (3,47 g, 86,8%) erhalten wurde; Reinheit 99,15% nach HPLC.
Beispiel 18: Umkristallisation in Methanol
Die Verbindung aus Beispiel 8 (5 g) wurde bei einer Temperatur von etwa 18°C bis 23°C in Methanol (25,0 g) gelöst, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde und der Feststoff unter Bildung einer Suspension präzipitierte. Die Suspension wurde für etwa 60 h bei 18°C bis 23°C gerührt, der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol (2,5 g) gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mbar) bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 55°C getrocknet, bis der Feststoff ein konstantes Gewicht hatte, wodurch Candesartan-Cilexetil (4,2 g, 84%) als ein weißes Pulver erhalten wurde.
Beispiel 19: Umkristallisation in Methanol
Die Verbindung aus Beispiel 8 (2 g) wurde in Methanol (6,0 g) bei 50°C gelöst, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf etwa 18°C bis 23°C gekühlt, bis sich ein Präzipitat zu bilden begann. Anschließend wurde die Suspension für etwa 60 h bei 18°C bis 23°C gerührt, der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol (1,0 g) gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mbar) bei einer Temperatur von 50°C bis 55°C getrocknet, bis der Feststoff ein konstantes Gewicht hatte, wodurch Candesartan-Cilexetil (1,74 g, 87,0%) als ein weißes Pulver erhalten wurde.
Beispiel 20: Umkristallisation in Ethanol
Die Verbindung aus Beispiel 8 (5 g) wurde in Ethanol (25,0 g) bei 50°C gelöst, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf etwa 18°C bis 23°C gekühlt, bis sich ein Präzipitat zu bilden begann. Die Suspension wurde für etwa 60 h bei 18°C bis 23°C gerührt, der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol (2,5 g) gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mbar) bei einer Temperatur von 50°C bis 55°C getrocknet, bis der Feststoff ein konstantes Gewicht hatte, wodurch Candesartan-Cilexetil (4,17 g, 83,4%) als ein weißes Pulver erhalten wurde.
Beispiel 21: Umkristallisation in Ethanol
Die Verbindung aus Beispiel 1 (2 g) wurde in Ethanol (25,0 g) bei 60°C gelöst, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf etwa 18°C bis 23°C gekühlt, bis sich ein Präzipitat zu bilden begann. Die Suspension wurde für etwa 60 h bei 18°C bis 23°C gerührt, der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol (1,0 g) gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mbar) bei einer Temperatur von 50°C bis 55°C getrocknet, bis der Feststoff ein konstantes Gewicht hatte, wodurch Candesartan-Cilexetil (1,68 g, 84,0%) als ein weißes Pulver erhalten wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cilexetil-Tritylcandesartan, welches folgendes umfaßt: Umsetzen von Tritylcandesartan, Cilexetilhalogenid und wenigstens einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan und Isolieren von Cilexetil-Tritylcandesartan.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Cilexetilhalogenid Cilexetilchlorid ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt einen Siedepunkt von weniger als etwa 140°C, bevorzugt von weniger als 120°C hat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt ist und einen Siedepunkt von zwischen etwa 140°C bis etwa 70°C, bevorzugt von etwa 120°C bis etwa 80°C hat.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt wenigstens eines unter einem aliphatischen Lösungsmittel, einem aromatischen Lösungsmittel oder Ether ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt Acetonitril oder Toluen ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer anorganischen Base.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Base wenigstens eines von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcar bonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Silbercarbonat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer organischen Base.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Base wenigstens eines von Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei der Phasentransferkatalysator wenigstens eines der folgenden ist: Tetrabutylammoniumbromid, TEBA, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tricaprylylmethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetylpyridiniumbromid, N-Benzylchininiumchlorid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammoniumiodid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumbromid, Hexadecyltriethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder Octyltrimethylammoniumchlorid.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Phasentransferkatalysator wenigstens eines von Tetrabutylammoniumbromid, TEBA, Tricaprylylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25°C bis etwa 110°C, bevorzugt von etwa 40°C bis etwa 90°C durchgeführt wird.
Verwendung von Cilexetil-Tritylcandesartan, hergestellt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der Herstellung von Candesartan-Cilexetil.
Verfahren zum Synthetisieren von Cilexetil-Candesartan, welches folgendes umfaßt: Umsetzen von Cilexetil-Tritylcandesartan mit wenigstens einer organischen Säure unter Bildung von Cilexetil-Candesartan in wenigstens einem organischen Lösungsmittel und Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans.
Verfahren nach Anspruch 16, welches vor dem Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans weiterhin das Neutralisieren der überschüssigen Säure in dem Reaktionsgemisch mit wenigstens einer Base umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, welches weiterhin das Zugeben von Mineralsäure umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 18, wobei die organische Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Methansulfonsäure, Ameisensäure, Pyridin-p-Toluensulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Essigsäure.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei das Verfahren bei einer Reaktionstemperatur von etwa 15°C bis etwa 60°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei das organische Lösungsmittel im wesentlichen trocken ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das im wesentlichen trockene organische Lösungsmittel einen Wassergehalt von weniger als etwa 3 Gew.-%, bevorzugt einen Wassergehalt von weniger als etwa 0,5 Gew.-% hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei das organische Lösungsmittel ein C1-C4-Alkohol, ein Keton, ein Ether, ein Kohlenwasserstoff oder ein chloriertes Lösungsmittel ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei das organische Lösungsmittel Dichlormethan, Methanol, Toluen oder tert-Butylmethylether ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei mehr als ein Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Verhältnis des ersten Lösungsmittels zu dem zweiten Lösungsmittel von etwa 1:10 bis etwa 10:1 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 26, wobei die Base wenigstens eines von Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan (DABCO) oder NaOH ist und die Base vorzugsweise NaOH ist.
Verfahren zum Synthetisieren von Cilexetil-Candesartan, welches folgendes umfaßt: Umsetzen von Cilexetil-Tritylcandesartan mit Methanol unter Bildung von Cilexetil-Candesartan und Isolieren des rohen Cilexetil-Candesartans.
Verfahren nach Anspruch 28, welches weiterhin das Zugeben wenigstens eines organischen Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, welches weiterhin das Zugeben von Wasser umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei die Reaktion ohne eine Säure stattfindet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31, wobei das Verfahren bei einer Reaktionstemperatur von etwa 30°C bis etwa 90°C, bevorzugt von etwa 50°C bis etwa 90°C durchgeführt wird.
Verfahren zum Synthetisieren von Cilexetil-Candesartan ohne eine Säure, welches folgendes umfaßt: Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan unter Bildung von Cilexetil-Candesartan.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 33, wobei das Cilexetil-Tritylcandesartan durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14 hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 34, welches weiterhin das Kristallisieren des rohen Candesartan-Cilexetils in einem Lösungsmittelsystem unter Erhalt von kristallinem Candesartan-Cilexetil umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei das Lösungsmittelsystem ein C1-C6-Alkohol und eine aromatische Verbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei der C1-C6-Alkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol und 3-Pentanol.
Verfahren nach Anspruch 37, wobei der C1-C6-Alkohol Methanol ist.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die aromatische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Benzen, Toluen, Ethyltoluen, Xylen oder Mesitylen.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei die aromatische Verbindung Toluen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 36 bis 40, wobei das Verhältnis zwischen dem C1-C6-Alkohol und der aromatischen Verbindung etwa 20 Gew.-% zu etwa 80 Gew.-%, bevorzugt etwa 10 Gew.-% zu etwa 90 Gew.-%, bevorzugter etwa 5 Gew.-% zu etwa 95 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 41, welches weiterhin das Umkristallisieren des kristallinen Candesartan-Cilexetils in einem Lösungsmittel unter Erhalt von reinem Candesartan-Cilexetil umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei das Lösungsmittel ein C1-C6-Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei der C1-C6-Alkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol und 3-Pentanol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 44, welches weiterhin das Trocknen des reinen Candesartan-Cilexetils umfaßt.
Verfahren zum Herstellen von Cilexetil-Tritylcandesartan, welches folgendes umfaßt: Umsetzen von Tritylcandesartan, Cilexetilhalogenid und DMF bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 55°C unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan und Isolieren von Cilexetil-Tritylcandesartan und optional Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan unter Erhalt von Candesartan-Cilexetil.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei das Cilexetilhalogenid Cilexetilchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer anorganischen Base.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer organischen Base.
Verfahren zum Herstellen von Cilexetil-Tritylcandesartan, welches folgendes umfaßt: Mischen von Tritylcandesartan, Cilexetilchlorid und Kaliumcarbonat in Acetonitril, Erhitzen der Reaktion auf die Rückflußtemperatur von Acetonitril unter Bildung von Cilexetil-Tritylcandesartan und Isolieren von Cilexetil-Tritylcandesartan und optional Entschützen von Cilexetil-Tritylcandesartan unter Erhalt von Candesartan-Cilexetil.
Verfahren nach Anspruch 51, wobei die Reaktion für etwa 8 h auf 40°C erhitzt wird.