CZ302240B6

CZ302240B6 - Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu

Info

Publication number: CZ302240B6
Application number: CZ20060173A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan; Klvana@Robert
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2011-01-05
Also published as: CZ2006173A3

Abstract

Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensních léciv obecného vzorce I, kde R je metabolicky odbouratelná skupina, Ph je fenyl a B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvema 5 nebo 6 ti clennými cykly, z nichž alespon jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, pricemž se sloucenina vzorce I nechá reagovat s vodou v rozpouštedle za prítomnosti Lewisových kyselin vzorce MX.sub.n.n., kde X predstavuje atom halogenu, n nabývá hodnot od 1 do 4 a M je prvek, který spolecne s halogenem vytvorí slouceninu s volným orbitalem.

Description

Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu odstraňování tri fenyl methanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensiv obecného vzorce I

které mají labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu.

Odstraněním tri fenyl methanové chránící skupiny vznikne prekursor antihypertensního léčiva

t5 Tyto látky patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaar*¹), irbesartan (Avapro* ), nebo valsartan (Diovan¹*). Na rozdíl od těchto jmenovaných antagonistů angiotensinových receptorů, jsou látky podle vynálezu biologický neúčinné a teprve metabolickým odbouráním skupiny R vznikne účinná lát20 ka. Tyto prekursoiy mají lepší biologickou dostupnost a jsou terapeuticky používány místo samotné účinné látky.

Ve výše uvedených obecných vzorcích B představuje heterocyklickou jednotku s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, a R je metabolicky odbouratelná skupina.

Představitelem těchto tritylovaných prekursorů antihypertensiv je například 5-methyl-2-oxo1,3 -dioxol-^k-ylmethyl-4-(l-hydroxy- 1-methylethyl )-2-propyl-l-[2^r--(A-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát (tritylolmesartan medoxomil) vzorce ΠΙ

(III) nebo 1 -(cy klohexy loxy karbony loxy )ethy l-ethoxy-í -[[2(ΛΖ—tri feny I methy Itetrazol-5-yl)bifenv l—4-vt| methy 11 benzin) idazol-7-karboxylat (tritylcandesartan cilexetil) vzorce IV

(IV)

Odstraněním tritylové chránící skupiny jsou z těchto prekursorů získána příslušná proléčiva olmesartan medoxomil vzorce V

(V) (VI)

Tyto prekursory poté v organismu uvolňují vlastní účinné látky olmesartan vzorce VII

(VII) a candesartan vzorce VIII

(Vlil)

Nevýhodou tohoto přístupu je fakt, že pro dosažení žádaného efektu obsahuje jak olmesartan medoxomil (V) tak candesartan cilexetil (VI) labilní esterovou funkci, která se částečně hydroly15 zuje nebo reesterifikuje i pri detritylaci příslušných intermediátů tritylolmesartanu medoxomilu (111) a tritylcandesartan cilexetilu (IV).

Dosavadní stav techniky

Odstraňování trifenytmethanové chránící skupiny ze substituovaných tetrazolů se běžně provádí účinkem minerální kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu (patent US 5 399 578).

Tento postup je však vhodný jen pro látky, které nemají v molekule další skupiny, které jsou citlivé vůči kyselinám, což je příklad výše uvedených látek. Jiný postup je založen na methanolýze trifenylmethanové chránící skupiny, kdy za varu dochází k vzniku methy ltrifeny letheru a volného tetrazolů (WO 2005/021 535).

io Detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce III za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce V je popsána v patentu (EP 0503785), kdy látka reaguje ve směsi kyseliny octové s vodou.

Postup je náročný zejména zdlouhavým odstraňováním vody a kyseliny octové ve formě azeotropu s toluenem. To v důsledku vede k hydrolýze esterové funkce a ke vzniku vlastního olπιει 5 sartanu vzorce Vil

který je ale vlastně nežádoucí nečistotou.

Detritylace trityl can desartanu cilexetilu vzorce IV za vzniku candesartanu cilexetilu vzorce VI se 20 provádí podle zveřejněných patentů (patent US 5 196 444 a patent US 5 763 619) následujícím postupem:

Výchozí tritylcandesartan cilexetil vzorce IV, jehož syntéza je popsána v původním patentu (patent US 5 196 444) a který je v současné době již komerčně dostupný, se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil vzorce VI. Postup popsaný v původním patentu (patent US 5 196 444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (patent US 5 763 619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší. Nevýhodou výše uvedených postupů je vysoký obsah nečistot spojený s rozkladem esterové funkce, použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Takový

- j CZ 302240 B6 výroba je poté ekonomicky nevýhodná. Kromě hydrolýzy esterové funkce dochází při detritylaci také k částečnému odbourání 2-ethoxy skupiny za vzniku příslušného 2-oxo derivátu vzorce IX

který je velmi špatně se odstraňující nečistotou.

V přihlášce (WO 2005/021 535) je uvedena možnost provést detritylaci varem v methanolu. Třebaže takto získaný produkt je čistější než v případě použití kyselin, taktéž methanol částečně rozkládá esterovou funkci za vzniku methylesteru candesartanu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny li prekursorů antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu.

Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že odstraňování trifenylmethanové chrániči skupiny u výše uvedených látek je možno provést ve vhodném rozpouštědle pomocí Lewisových kyselin za přítomnosti vody nebo methanolu jako nukleofilu.

2o Předmětem vynálezu je způsob odstraňování tri feny lmethy lové chránící skupiny u prekursorů antihypertensních léčiv obecného vzorce I

(I) kde R je metabolicky odbouratelná skupina, Ph je fenyl a B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové hetero25 atomy, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I nechá reagovat s vodou v rozpouštědle za přítomnosti Lewisových kyselin vzorce MX,„ kde X představuje atom halogenu, n nabývá hodnot od I do 4 a M je prvek, který společně z halogenem vytvoří sloučeninu s volným orbitalem.

Následuje podrobný popis vynálezu:

V případě detritylace tritylolmesartanu medoxomilu vzorce lil a tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV lze reakci provést za přítomnosti nukleofilu pomocí Lewisových kyselin, kterých se používá v množstvích přesahujících jeden ekvivalent oproti výchozí látce. Výhodně je možno použít Lewisovské kyseliny vzorce MX_n, kde X představuje atom halogenu, n nabývá hodnot od

1 do 4, M je prvek, který společně z halogenem vytvoří sloučeninu s volným orbitalem. Reakce probíhá ve všech rozpouštědlech, která se alespoň omezeně mísí s vodou nebo s methanolem. Nejrychleji probíhá reakce v dipolárních aprotických rozpouštědlech typu dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo acetonu. Může být použit rovněž methylethylketon. Nukleofilem, který se kombinuje s tri fenyl m ethanovým karbokat iontem, může být voda nebo methanol. V případě proved e4o ní s vodou je vedlejším produktem odstupující skupiny tritylalkohol vzorce X

-4CZ 302240 B6

v případě použití methanolu by pak byl vedlejším produktem tritylmethylether vzorce XI

(XI)

Reakci lze provést pri teplotě 20 až 30 °C. Pří provedení reakce s vodou probíhá reakce nejlépe 5 s použitím 5 až 12 ekvivalentů vody vzhledem k výchozí látce, při použití většího množství vody je reakce zřetelně pomalejší. Při použití methanolu by bylo možno použít 10 až 40 ekvivalentů oproti výchozí látce, při použití většího přebytku by převládaly vedlejší reakce. Jako Lewisova kyselina může být použita jakákoli látka typu MX_n, kde M je jakýkoliv prvek tvořící s halogenem

X produkt mající prázdný orbital. Zvláště vhodné pro reakci jsou slabé Lewisovy kyseliny typu io ZnX₂, zejména chlorid nebo bromid zinečnatý.

V případě detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce III je oproti postupu z původního patentu (EP 0 503 785) výrazně sníženo množství nečistoty vzorce VII, která vzniká hydrolýzou esterové funkce (Tabulka 1). Reakce je výrazně lepší než námi dříve vyvinutá metoda detritylace is za použití vody v dipolámích aprotických rozpouštědlech (řádky 3, 4), která však probíhá až za varu rozpouštědel.

Tabulka 1:

1	Podmínky detritylace	HPLC nečistota (VII)
2	Voda/AcOH/60 °C (1,5 h) (EP 0 503 785)	8,09 %
3	Voda/acetonitril/ var (14 h)	2,44 %
4	Voda/aceton/var (14 h)	1,43%
5	ZnCl₂ (3,6 ekv.)/acetonitril/voda (9 ekv.)/25 °C (20 h)	0,8 %

Po proběhnutí reakce se Lewisova kyselina odstraní přidáním báze, přičemž dojde k tvorbě nerozpustného produktu, který se odstraní filtrací. Druhou možností je převedení reakční směsi do vhodného rozpouštědla a odstranění použité Lewisovy kyseliny promytím vodou. Vzniklý tritylalkohol vzorce X nebo tritylmethylether vzorce XI se odstraní následnou krystalizaci z rozpouštědla, v kterém je olmesartan medoxomil vzorce V nerozpustný a tritylalkohol vzorce IX nebo tritylmethylether vzorce XI rozpustný (např. aceton, ethylacetát, isopropylacetát, toluen, ethyl methyl keton, ethanol nebo cyklohexan).

V případě detritylace tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV je možno použít většího nadbytku methanolu bez vzniku vedlejších reakcí. Po proběhnutí reakce a odstranění Lewisovy kyseliny se vzniklý tritylalkohol vzorce IX nebo tritylmethylether vzorce XI odstraní ze surového produktu krystalizaci nebo vymícháváním z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu nebo tolue-5 CZ 302240 Β6 nu, nebo ze směsí vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž jc tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít monoÍLinkční nebo vrcefunkční alkoholy CI-C4, s výhodou methanol, ethanol, 2—propanol, 2-methoxyelhanol nebo ethylenglykol, halogenovaná rozpouštědla Ci C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C I C4, s výhodou diisopropylether a methyl-/-butylether, nitrily karboxylových kyselin Cl až C5, s výhodou acetonitril, a/nebo estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy CI-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, nebo cthylpropionát, nebo aromatické uhlovodíky, s výhodou toluen nebo xyleny. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, alifatické uhlovodíky C5-C8, například pentan, hexan, heptan, nebo isooktan. Dále lze jako rozpouštědla pro krystalizací candesartan cilexetilu použít cyklické ethery, například tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, popřípadě jejich směsi s výše uvedenými rozpouštědly.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Olmesartan medoxomil (V)

Výchozí látka (111; 10 g) se rozmíchala v acetonitrilu (100 ml) a po přidání vody (2 g) a chloridu zinečnatého (4,4 g) se směs míchala pří 25 °C 20 h. Po přidání uhličitanu draselného (4,5 g) ve vodě (18 ml) se odfiltroval vzniklý nerozpustný produkt. Po odpaření filtrátu se přidal ethylacetát (100 mt) a kyselina octová (6 g) za vzniku roztoku, který se promyl vodou (3x10 ml). Po vysušení extraktu azeotropickou destilací a krystalizací z ethylacetátu a toluenu bylo získáno 4,9 g produktu (70 %). 'HNMR (250 MHz, CDCh) δ: 0,82 (3H, t, J “ 7,5 Hz); 1,50 (6H, s); 1,54 1,63 (2H, m); 2,07 (3H, s); 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz); 4,86 (2H, s); 5,32 (2H, s); 6,70 (2H, d, J = 8 IIz); 6,99 (2H, d, J - 8 Hz); 7,3 - 7,5 (3H, m); 7,72 (l H, dd, J - I; 7 Hz).

Příklad 2

Olmesartan medoxomil (V)

Výchozí látka (III; 10 g) se rozmíchala v acetonitrilu (100 ml) a po přidání vody (2 g) a chloridu zinečnatého (4,4 g) se směs míchala při 25 °C 20 h. Po přidání hydroxidu sodného (2,5 g) ve vodě (10 ml) se odfiltroval vzniklý nerozpustný produkt. Po odpaření filtrátu a krystalizací z ethylacetátu a toluenu bylo získáno 6 g produktu (86 %, HPLC 98 %).

Příklad 3

Olmesartan medoxomil (V)

Výchozí látka (III; 30 g) se rozmíchala v acetonitrilu (300 ml) a po přidání vody (6,1 g) a chloridu zinečnatého (18,4 g) se směs míchala při 25 °C 20 h. Po odpaření roztoku se přidal ethylacetát (300 ml) za vzniku roztoku, který se promyl vodou (4 x 60 ml). Po vysušení extraktu azcotropic-6CZ 302240 B6 kou destilací a krystalizací z toluenu bylo získáno 19,04 g produktu (91 %, HPLC 98 %). Rekrystalizací z methyl ethyl ketonu bylo získáno 13,6 g o čistotě 99,8 % (HPLC),

Příklad 4

Olmesartan medoxomil (V)

Výchozí látka (III; 10 g) se rozmíchala v acetonitrilu (100 ml) a po přidání methanolu (10 g) a chloridu zinečnatého (4,4 g) se směs míchala pri 25 °C 20 h. Po přidání hydroxidu sodného (2,5 g) ve vodě (10 ml) se odfiltroval vzniklý nerozpustný produkt. Po odpaření filtrátu a krystalizaci z ethylacetátu a toluenu bylo získáno 5,66 g produktu (81 %, HPLC 98,5 %).

Příklad 5

Výchozí látka (III; 30 g) se rozmíchala v methy lethy 1 ketonu (300 ml) a po přidání vody (6,1 g) a chloridu zinečnatého (18,4 g) se směs míchala pri 25 °C 20 h. Po přidání hydroxidu sodného (5,41 g) ve vodě (60 ml) se odfiltroval vzniklý nerozpustný produkt. Po odpaření roztoku a vysušení extraktu azeotropickou destilací a krystalizací z toluenu bylo získáno 16 g produktu (76 %, HPLC 98 %).

Příklad 6

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartanu cilexetilu (IV; 20,13 g) se rozmíchala v acetonitrilu (200 ml) a po přidání vody (4 g) a chloridu zinečnatého (12 g) se směs míchala pri 25 °C 20 h. Po přidání toluenu (200 ml) a promytí vodou (4 x 50 ml) se extrakt azeotropicky vysušil a po krystalizací z toluenu bylo získáno 12,4 g (86 %) produktu (98 % HPLC). Rekrystalizací z toluenu byl získán produkt o t.t. 160 až 163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,2 %. 'H NMR (250 MHz, CDCI₃) 5: 1,13 - 1,50 (12H, m); 1,64 (2H, m); 1,79 (2H, m); 4,10-4,50 (3H, m); 5,62 (2H, d); 6,65 - 6,93 (7H, m); 7,27 - 7,28 (IH, m); 7,46 - 7,48 (1H, m); 7,56 - 7,59 (2H, m); 7,98 - 8,02 (1H, m).

Příklad 7

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartanu cilexetilu (IV; 10,06 g) se rozmíchala v acetonitrilu (100 ml) a po přidání vody (2 g) a chloridu zinečnatého (6 g) se směs míchala pri 25 °C 20 h. Po přidání toluenu (100 ml) a promytí vodou (4 x 25 ml) se extrakt azeotropicky vysušil a po krystalizací ze směsi toluenu a tetrahydrofuranu bylo získáno 5,5 g (76 %) produktu (98,4 % HPLC). Rekrystalizací z toluenu byl získán produkt o t.t. 161 až 163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,3 %.

Příklad 8

Candesartan cilexetil (VI)

Postupem popsaným v příkladu 7 bylo opakovanou krystalizací z 2-methy 1 tetrahydrofuranu získáno 72 % produktu o HPLC čistotě 99,5 %.

- 7 CZ 302240 B6

Příklad 9

Candesartan cilexetil (VII) g Tritylcandesartanu eilexetílu (VI) se rozpustí v 30 ml DCM a 100 ml acetonitrilu. Přidá se 3 g chloridu zinečnatého a 1 ml vody. Směs se míchá 4 h za laboratorní teploty. Poté byla směs odpařena. bylo přidáno 300 ml vody a produkt byl extrahován 100 ml dichlormethanu a 2 x 50 ml dichlormethanu. Vzniklý extrakt byl promyt vodou a následně odpařen. Produkt byl získán krystal izací z acetonitrilu. Bylo získáno 2,85 g 80 % (HPLC 98,6 %).

Příklad 10

Candesartan cilexetil (VII) g Tritylcandesartanu cilexetilu (VI) se rozpustí v 35 ml DCM a 100 ml methanolu. Přidá se 2,8 g chloridu zinečnatého a směs se míchá 22 h za laboratorní teploty. Poté byla směs nalita do 300 ml vody, odpařena a produkt byl extrahován 3 x 50 ml dichlormethanu. Vzniklý extrakt byl promyt 100 ml vody a následně odpařen. Produkt byl získán krystalizaci z acetonitrilu. Bylo získáno 4,0 g 80 % (HPLC 98,3 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob odstraňování tri fenyl methy lové chrániči skupiny u prekursorů antihypertensních léčiv obecného vzorce I kde R je metabolicky odbouratelná skupina, Ph je fenyl a B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvěma 5 nebo 6-ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I nechá reagovat s vodou v rozpouštědle za přítomnosti Lewisových kyselin vzorce MX_n, kde X představuje atom halogenu, n nabývá hodnot od 1 do 4 a M je prvek, který společně z halogenem vytvoří sloučeninu s volným orbitalem.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako Lewisova kyselina se použije chlorid nebo bromid zinečnatý.

3. Způsob podle kteréhokoli z nároků I a 2, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce 1 použije 5-rnethyl--2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl^l—(1-hydroxy-l-rnethylethyl)-2-propyl-l-[2'-(A-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl“4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce 111

-8CZ 302240 B6 on) (V) a po zpracování se produkt získá krystalizaci z rozpouštědla či směsi rozpouštědel.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se pro reakci použije s vodou mísitelné dipolámí aprotické rozpouštědlo.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se pro reakci použije acetonitril io nebo methy lethy I keton.

6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se olmesartan medoxomil vzorce V překrystalizuje z rozpouštědla zvoleného z řady aceton, acetonitril, ethylacetát, i sopropyl acetát. toluen, ethy lmethy lketon, ethanol nebo cyklohexan.

7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako sloučenina vzorce I použije l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-ethoxy-l-[[2'47V-trifenylmethyl· tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce IV ' N-CPh₃ (iv)

OJU (vi) a po zpracování se produkt získá krystalizaci z rozpouštědla či směsi rozpouštědel, nebo mícháním s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel.

-9CZ 302240 B6

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se pro reakci použije s vodou mísitelné d i polární aprotické rozpouštědlo.

5 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ke krystalizaci nebo k míchání s rozpouštědlem použije následujících rozpouštědel nebo jejich směsí: aromatické uhlovodíky, s výhodou toluen, cyklické alifatické uhlovodíky, zejména cyklohexan, alifatické C5 až C8 uhlovodíky, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan, monofunkční nebo vícefunkční Cl až C4 alkoholy, s výhodou methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxy ethanol u nebo ethylenglykol, Cl až C2 halogenovaná rozpouštědla, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, Cl až C4 ketony, s výhodou aceton nebo ethylmethylketon, dialkyl ethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylelher nebo methyl t-butylether, nitrily karboxylových kyselin Cl až C5, s výhodou acetonitril, a/nebo estery karboxylových kyselin Cl až C5 s alkoholy Cl až C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, nebo cyklické ethery, s výhodou tetrahydro5 furan, 2-methyltetrahydrofuran a dioxan.