NO319542B1 - Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler - Google Patents

Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO319542B1
NO319542B1 NO20001500A NO20001500A NO319542B1 NO 319542 B1 NO319542 B1 NO 319542B1 NO 20001500 A NO20001500 A NO 20001500A NO 20001500 A NO20001500 A NO 20001500A NO 319542 B1 NO319542 B1 NO 319542B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazole
formula
compound
ethylcarboxylate
prepared
Prior art date
Application number
NO20001500A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001500D0 (no
NO20001500L (no
Inventor
Mami Kawaguchi
Yumiko Okada
Yasuo Ohtsuka
Toshio Nishizuka
Sohjiro Shiokawa
Seiji Tsutsumi
Hideo Kitagawa
Hiromi Takata
Takashi Shishikura
Toyoaki Ishikura
Kenichi Fushihara
Sachiko Miyamoto
Maki Shiobara
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha filed Critical Meiji Seika Kaisha
Publication of NO20001500D0 publication Critical patent/NO20001500D0/no
Publication of NO20001500L publication Critical patent/NO20001500L/no
Publication of NO319542B1 publication Critical patent/NO319542B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsesområde
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et tricyklisk triazolobenzazepinderivat som har antiallergisk aktivitet som et prodrug, mellomprodukter til fremstilling derav, samt et antiallergisk middel.
Teknikkens stilling
I senere år er det blitt avslørt at allergiske reaksjoner forårsaket av forskjellige stimuli, såsom immunreaksjoner, kan deles i to reaksjoner, nemlig en umiddelbar reaksjon som opptrer umiddelbart etter stimuleringen, og en forsinket reaksjon som opptrer atskillige timer etter stimuleringen, se f.eks. P.M. 0'byrne, J. Dolovich og F.E. Hargreave, "Laie Asthmatic Responses" i Am. Rev. Respir. Dis., Vol 136,1987, p 740-751. Særlig er kontroll over den sist-nevnte reaksjon blitt viktig.
Kliniske undersøkelser viser at der er få legemidler som er vesentlig effektive til inhibering av den forsinkede allergiske reaksjon. Derfor har utvikling av legemidler som er terapeutisk effektive til behandling både av den umiddelbare reaksjon og den forsinkede reaksjon vært ventet på området.
Natriumkromoglikat er blitt kjent som et representativt legemiddel for inhibering av den umiddelbare og den forsinkede allergiske reaksjon. Dette legemiddel administreres klinisk ved inhalering på grunn av at det ikke er bruk-bart når det administreres oralt.
Imidlertid er administreringen ved inhalering ufordelaktig ved at det er vanskelig å administrere legemidlet skikkelig til babyer, spedbarn og barn og at det er vanskelig å administrere legemidlet kontinuerlig til pasienter som er meget ømfintlige for inhaleringsstimuli.
Derved har utvikling av orale legemidler som kan inhibere både den umiddelbare og den forsinkede allergiske reaksjon og som har utmerket aktivitet blitt forventet på området.
I senere år er mange undersøkelser av antiallergiske midler og terapeutiske midler mot astma blitt utført på området. Tricykliske forbindelser som inneholder en syv-leddet ring og som er blitt undersøkt omfatter dibenzoksepin-derivater (japanske patentpublikasjoner 10784/1988 og 78292/1993 samt Journal of Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol 39, nr. 10,1991, p 2724 og p 2729), dibenzoksazepinderivater (japanske patentpublikasjoner 184963/1991, 211071/1992 og 65257/1993, samt EP 5180720), samt dibenzocykloheptan-derivater (WO 93/13068). Videre er tricykliske benzazepinderivater og tricykliske benzotiazepinderivater kjent fra EP 0686636, WO 95/18130 og WO 97/00258.
I mellomtiden er det blitt kjent en prodrugteknikk som et middel for å bedre et legemiddels biotilgjengelighet (Keiko Toyo Seizai No Sekkei To Hyoka (Design and Assay of Oral Preparation), utgitt av Hashida Mitsuru, Yakugyo Jiho Co., Ltd., 1995, p 216-231). Kjemisk modifisering av en karboksyl-, hydroksyl-, amino- eller annen gruppe i legemidlet ved hjelp av en ester-, amido-, acetal- eller annen binding kan bedre legemidlets biotilgjengelighet. Men det er tidligere ikke blitt rapportert noe 1,2,3-triazolmodifisert prodrug.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det blitt fremstilt et tricyklisk triazolobenzazepinderivat som har en kjemisk modifisert triazolring, og det har vist seg at derivatet har særlig god biotilgjengelighet sammenlignet med det til-svarende triazolobenzazepin.
Ifølge oppfinnelsen er det frembrakt tricykliske triazolobenzazepinderivater som et prodrug og med formelen (I), samt farmakologisk akseptable salter og solvater derav:
hvor
R^ er et hydrogenatom,
R<3>og R<4>er CrCe alkoksy
m kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom
hvor
R<33>er
C<|_g-alkyl som kan være substituert med C^-alkoksy som eventuelt er substituert med Ci_g-alkoksy; fenyl som er substituert med nitro.
De tricykliske triazolobenzazepinderivater ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av allergiske sykdommer.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav.
Oppfinnelsen vedrører også mellomprodukter til fremstilling av forbindelsene med formlen (I).
Nærmere bestemt er et mellomprodukt ifølge oppfinnelsen en forbindelse med formelen (II) eller et salt eller et solvat derav:
hvor R<51>er nitro eller amino,
R^<2>er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for karboksyl, valgt blant metyl, etyl, tert-butyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, difenylmetyl, 4-nitrobenzyl, tert-butylmetylsilyl, trifenylsilyl, 2-fenylsulfonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-cyanoetyl og 2-trimetylsilyletyl og
Q,R3,R4,R3^ ogR<32>er som angitt ovenfor i formlen (I).
Et annet mellomprodukt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formelen (II<1>) eller et salt eller solvat derav:
hvor Q,R<3>,R4,R31,R32,R51 ogR<52>er slik som angitt ovenfor.
Et ytterligere mellomprodukt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formelen (VI) eller et salt eller solvat derav:
hvor Q,R3,R4,R31, R32 ogR5<2>er slik som angitt ovenfor.
Enda et mellomprodukt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formelen (VI<1>) eller et salt eller solvat derav:
hvor Q,R<3>,R4,R31,R32 ogR<52>er slik som angitt ovenfor.
Enda et ytterligere mellomprodukt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formelen (VII) eller et salt eller solvat derav:
hvor R<3>, R4 og R^<2>er som angitt ovenfor.
I følge oppfinnelsen er et ytterligere mellomprodukt en forbindelse med formelen (VIII) eller et salt eller solvat derav:
hvor R<3>, R<4>, og R<52>er som angitt i ovenfor, og
R<61>er en beskyttelsesgruppe for triazol.
Disse mellomprodukter er nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjon
Slik det benyttes her menes med betegnelsene "alkyl" eller "alkoksy" som en gruppe eller en del av en gruppe uforgrenet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkoksy.
Ci_6-alkyter omfatter uforgrenete alkyler, såsom metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl og n-heksyl, forgrenete alkyler, såsom isopropyl, isobutyl, tert-butyl og 3-pentyl, samt cykliske alkyler, såsom cyklopropyi, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. C-j_g-alkoksyer omfatter uforgrenete alkoksyer som har fra 1 til 6 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy,
n-propoksy, n-butoksy, n-pentyloksy og n-heksyloksy, forgrenete alkoksyer, såsom isopropyloksy, isobutyloksy og tert-butyloksy, samt cykliske alkoksyer,
såsom cyklopropyloksy og cykloheksyloksy. C-j_^g-alkyler omfatter i tillegg til de ovennevnte
C-j .g-alkyler som har fra 7 tii 16 karbonatomer, såsom
1-metylheksyl, 5-metylheksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl og pentadecyl.
Betegnelsen "halogenatom" betyr slik den benyttes her et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Betegnelsen "forskjellig atom" slik den benyttes her betyr et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom.
Betegnelsen "mettet eller umettet heterocyklisk ring med fra fem til syv ledd" betyr slik den benyttes her en heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt blant oksygen-, nitrogen- og svovelatomer. Eksempler på heterocykliske ringer omfatter pyridin, imidazol, oksazol, triazol, pyrimidin, furan, tiofen, pyrrol, pyrrolidin, piperidin, tetrahydrofuran og oksazolin.
Forbindelser
I formelen (I) er R<3>og R<4>Ci-C6.
I formelen (I) er Q gruppen (i).
I gruppen (i) kan ett eller flere hydrogenatomer i denne C-|_g-alkylgruppe representert ved R<33>være substituert med C^_g-alkoksy eller fenyl. Dessuten kan ett eller flere hydrogenatomer i denne C-|_g-alkoksygruppe være substituert med C-]_g-alkoksy. Ett eller flere hydrogenatomer i denne fenylgruppe eller heterocykliske ring kan være substituert med nitro.
Eksempler på Ci„g-alkyler representert ved R<33>omfatter metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 3-pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1,3-dietoksy-2-propyl, 2-isopropoksyetyl, fenetyl, 3-pyridylmetyl,
4-metoksyfenetyl og 2-(2-metoksyetoksy)etoksy.
R<33>kan være fenyl. Denne fenylgruppe kan være substituert med nitro. Foretrukne eksempler på fenylgrupper representer ved R<33>omfatter 4-nitrofenyl.
En gruppe foretrukne forbindelser med formelen (I) omfatter:
en gruppe forbindelser hvor R<1>er et hydrogenatom og R<3>og R<4>er et C<|_<|2-a|koksy (fortrinnsvis C-|_g-alkoksy) og Q er gruppen (i) (R<33>er fortrinnsvis C-j^-alkyl som eventuelt er substituert med C-|_4-alkoksy),
I formlen (I) befinner gruppen -CR<3>^ R<32>Q seg fortrinnsvis i 2-stilling i triazolringen.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukne forbindelser
2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso^H-I^.S-triazolo^.S-cHIJbenzazepin,
2-(1-{1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl-7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-2H-1,2,3-triazolo-[4,5-c][1 Jbenzazepin,
2-(1-{1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl-8-isopropoksy^-metoksy^tSHJ.IO-diokso^H-I^.S-triazolo^.S-clIllbenzazepin, samt
8-isopropoksy-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-7-metoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo-
[4,5-c][1]benzazepin.
I oppfinnelsen omfatter beskyttelsesgrupper for karboksyl representert ved R<52>f.eks. metyl, etyl, tert-butyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, difenylmetyl, 4-nitrobenzyl, tert-butylmetylsilyl, trifenylsilyl, 2-fenylsulfonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-cyanoetyl og 2-trimetylsilyletyl.
I følge oppfinnelsen er "beskyttelsesgrupper for triazol" representert ved R<61>f.eks. benzyl som eventuélt er substituert med et halogenatom, hydroksy, nitro, Ci_g-alkyl eller C-|_g-alkoksy; difenylmetyl; trifenylmetyl; 4-metoksybenzyl; 3,4-dimetoksybenzyl; 3,4,5-trimetoksybenzyl; trimetylsilyl; tert-b utyld i mety Is i ly I; metoksymetyl; benzyloksymetyl; samt metoksyetoksy.
En gruppe foretrukne mellomproduktforbindelser med formlen (VII), samt beskrevne forbindelser med formelen (VIII), omfatter forbindelser hvor R<3>ogR<4>hver er C-|_g-<a>lkoksy.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formlene (VI) og (VI') omfatter
5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazoM-etylkarboksylat,
2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(3-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat,
5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-( 1 -(1,3-dietoksy-2-propoksy)karbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, og
2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksy)karbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(3-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formelen (VII) omfatter S-fS^-dimetoksybenzoyO-IH-I^.S-triazoM-metylkarboksylat, S-tS^-dimetoksybenzoylJ-IH-I^.S-triazoM-etylkarboksylat,
5-(3-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-metylkarboksylat og
5-(3-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat. Eksempler på forbindelser med formelen (IX) omfatter
4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2-metylbutynoat,
4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2-etylbutynoat,
4-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-4-okso-2-metylbutynoat, og 4-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-4-okso-2-etylbutynoat.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det foreligge tautomerer og stillingsisomerer avledet fra triazolringen, cis-transisomerer avledet fra alkenyl som substituent, samt enantiomerer avledet fra gruppen -CQR<33>R<34>, og enhver av isomerene og en blanding av disse ligger innenfor rammen for oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dannes til farmakologisk akseptable salter derav. Slike salter omfatter ikke-toksiske salter. Foretrukne salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium- og kalsiumsalter, hydrohalogensyresalter, såsom hydrofluoridsalter, hydroklorid-salter, hydrobromidsalter og hydrojodidsalter, salter av uorganiske syrer, såsom salpetersyresalter, perklorsyresalter, svovelsyresalter og fosforsyresalter, salter av lavere alkylsulfonsyrer, såsom metansulfonsyresalter, trifluormetansulfon-syresalter og etansulfonsyresalter, arylsulfonsyresalter, såsom benzensulfon-syresalter og p-toluensulfonsyresalter, salter av organiske syrer, såsom fumar-syresalter, ravsyresalter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter og maleinsyresalter, samt aminosyresalter, såsom glutaminsyresalter og aspartin-syresalter.
Solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter hydrater og etanolsolvater.
Fremstilling av forbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte 1 eller 2. Disse fremgangsmåtene er omhandlet av patentsøknad 20043765, som er avdelt fra den foreliggende søknaden.
Fremgangsmåte 1
Forbindelsen med formelen (I) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (III)
hvor R<1->R<5>er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen (IV)
hvor Q, R<31>og R<32>er slik som angitt ovenfor og Hal er et halogenatom,
i et løsningsmiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. vann, etanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropyleter, metylenklorid, aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid) i nærvær av en base ved en temperatur på fra 0 til 150°C i fra 1 til 48 timer. Baser som anvendes her omfatter organiske baser, såsom pyridin og trietyiamin, og uorganiske baser, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natrium hydrogen karbonat, natriumhydroksid og kaliumhydroksid. Fortrinnsvis kan forbindelsen fremstilles ved omsetning i N,N-dimetylformamid i nærvær av natriumhydrogenkarbonat ved en reaksjonstemperatur på fra 20 til 100°C i fra 1 til 24 timer. Forbindelsen med formelen (I) fremstilles som en blanding av et 1-substituert triazol, et 2-substituert triazol og et 3-substituert triazol i ethvert forhold.
Forbindelsen med formelen (III) kan fremstilles ved fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i WO 95/18130 og WO 97/00258.
Forbindelsen med formelen (I) kan renses ved konvensjonelle rense-metoder, f.eks. rekrystallisasjon, gjenutfelling, løsemiddelekstraksjon, søyle-kromatografi på silikagel eller søylekromatografi på adsorberende harpiks.
Fremgangsmåte 2
Forbindelsen med formelen (I) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen med formelen (Ila) hvor Q,R<3->R<4>,R<31>,R<32>og R<52>er slik som angitt ovenfor, til fremstilling av en forbindelse med formelen (Mb)
hvor Q,R3-R4,R31,R32 ogR^<2>er slik som angitt ovenfor, og deretter ring-slutning av forbindelsen med formelen (IIb).
Konvensjonelle katalytiske reduksjoner (fortrinnsvis i nærvær av en nikkel- eller palladiumkatalysator i et løsemiddel, f.eks. etylacetat, et alkohol-løsemiddel, såsom etanol, vann eller en blanding av disse) eller reduksjon under anvendelse av et metall, såsom jern eller sink, reduksjon i et sink-eddiksyresystem og lignende kan benyttes for reduksjonsreaksjonen. Reduksjonen kan utføres ved en temperatur på fra 10 til 100°C i fra 0,1 til 10 timer.
Ringdannelsen kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (Hb) med en sterk base, såsom natrium hyd rid, kaliumhydrid, natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-tert-butoksid, i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. en alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropylalkohol, toluen, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dioksan, tetrahydrofuran eller en blanding av to eller flere av disse løsemidler) ved en temperatur på fra 0 til 100°C i fra 1 til 48 timer, vanligvis fra 5 til 24 timer.
Ringslutningsreaksjonen kan også utføres i eddiksyre eller trifluoreddiksyre som løsemiddel ved omsetning av forbindelsen med formelen (Mb) ved en temperatur på fra 20 til 100°C i fra 1 til 24 timer.
Etter ringslutningen kan Q omdannes videre til en annen substituent.
I både reduksjonen ovenfor og ringslutningsreaksjonene er stillings-isomeriseringen av substituenten på triazolen ikke iakttatt. Når en forbindelse med formelen (Ila<1>) anvendes alene oppnås forbindelsen med formelen (I) som én eneste forbindelse.
Forbindelsen med formelen (I) kan renses ved konvensjonelle rense-metoder, f.eks. rekrystallisasjon, gjenutfelling, løsemiddelekstraksjon, søyle-kromatografi på silikagel eller søylekromatografi på adsorberende harpiks.
Forbindelsen med formelen (Ila) kan fremstilles etterfølgende skjema. I skjemaet er M litium, magnesiumklorid, magnesiumbromid, magnesiumjodid, sinkbromid, sinkjodid, kadmiumbromid, kadmiumjodid eller kobber, R<62>er natrium, C<|_g-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl) eller C-|_6-alkyltinn, og Q, Hal, R<3->R4,R31,R32,R52 og R<61>er slik som beskrevet ovenfor. R<2>ogR<5>er hydrogen.
Fremstilling ( 1) av forbindelsen med formelen fila)
Forbindelsen med formelen (Ila) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen (V) ved følgende fremgangsmåter A, B, C eller D. Ifølge fremgangsmåtene B, C eller D kan forbindelsen med formelen (Ila) med substituenten - CQr<S>^R<32>(representert ved formelen (Ila<1>)) fremstilles med substituenten innført i triazolringen i 2-stilling.
Fremgangsmåte A
Forbindelsen med formelen (Ila) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (V):
hvor Q, r<3->R<4>og R^<2>er slik som angitt ovenfor,
med forbindelsen med formelen (IV) ifølge fremgangsmåte 1. Som ved forbindelsen med formelen (I) fremstilt ved fremgangsmåte 1 er den derved fremstilte forbindelse med formelen (Ila) en blanding av tre typer isomerer. F.eks. kan forbindelsen med formelen (V) fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet i ovennevnte WO 95/18130.
Fremgangsmåte B
hvor Q, R2 og R<5>er hydrogen,R3,R4,R31,R32 ogR<52>er slik som angitt ovenfor.
Forbindelsen med formelen (V) omsettes med et keton eller et aldehyd med formelen R<31>R<32>C=0i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. metylenklorid, etylacetat eller acetonitril) ved en temperatur på fra -78 til 100°C, fortrinnsvis fra -20 til 50°C i fra 0,1 til 24 timer, vanligvis fra 0,1 til 1 time. I dette tilfelle dannes et hemiacetal med formelen (V') i reaksjonssystemet. Denne reaksjon fremmes ved tilsetning av en syrekatalysator. Foretrukne syre-katalysatorer som anvendes her omfatter protonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre, pyridiniumsalt av p-toluensulfonsyre, D-(+)-kamfersulfonsyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre, saltsyre, perklorsyre og fosforsyre, samt Lewis-syrer, såsom bortrifluorid-dietyleterkompleks, aluminiumklorid og titantetra-klortd.
Q i formelen (Ila<1>) kan innføres ved tilsetning av forskjellige reaktanter til forbindelsen med formelen (V). Forbindelsen med formelen (Ha'), hvor Q er en vilkårlig av gruppene (i)-(iv), et halogenatom eller C-^g-alkoksy, kan fremstilles på følgende måte.
(1) Forbindelsen med formelen (Ila<1>), hvor Q er gruppen (i), kan fremstilles ved omsetning av reaksjonsløsningen som inneholder forbindelsen med formelen (V') med en forbindelse med formelen R<71>C(=0)-R72 (hvorR<71>og R<72>hver uavhengig av hverandre er et kloratom, 4-nitrofenyl eller 1-imidazolyl) inneholdende 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgen, klor-p-nitrofenylformiat eller bis(p-nitrofenyl)karbonat, eventuelt i nærvær av en base, såsom pyridin, til fremstilling av en forbindelse med formelen (Ila'), hvor Q er-OCOR<71>(hvor R<7>^ er et kloratom, 4-nitrofenyl eller
1-imidazolyl), og deretter omsetning av den resulterende forbindelse med en alkohol med formelen R<33>OH (hvor R<33>er slik som angitt ovenfor). Substituenten Q kan omdannes videre til en annen substituent.
Forbindelsen kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (Ila<1>), hvor substituenten Q er et halogenatom og som kan fremstilles
ved en fremgangsmåte som er beskrevet i fremgangsmåte (4), med et natrium-eller kaliumsalt av en karboksylsyre med formelen R<34>COOH (hvor R<34>er slik som angitt ovenfor), i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen, i nærvær av tetra-n-butylammoniumbromid. Q kan omdannes videre til en annen substituent.
Alle forbindelsene med formelen (Ila<1>) som fremstilles ved fremgangsmåten via hemiacetalet med formelen (V) oppnås som triazoler som er substituert i 2-stillingen.
Fremgangsmåte C
Forbindelsen med formelen (Ila'), hvor Q er gruppen (i), kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (V) med en forbindelse med formelenR31R3<2>C=0 (hvorR31 ogR<32>er slik som angitt ovenfor) (f.eks. isobutylaldehyd) i et organisk løsemiddel, såsom aceton, acetonitril eller etylacetat, ved en temperatur på fra -20 til 100°C, fortrinnsvis fra 22 til 28°C, til fremstilling av en forbindelse med formelen (V) og deretter omsetning av forbindelsen med formelen (V) i samme løsning med en forbindelse med formelen HalCOOR<33>(hvor Hal og R<33>er slik som angitt ovenfor), f.eks. isopropylklor-karbonat sammen med et alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og et alkalimetalljodid, såsom natriumjodid eller kaliumjodid, ved fra 25 til 60°C, etterbehandling av produktet og krystallisering av det be-handlete produkt. Løsemidler som anvendes for krystalliseringen omfatter lavere alkoholer, såsom metanol, etanol og isopropylalkohol. Disse løsemidler kan anvendes sammen med vann.
Alle forbindelsene med formelen (Ila<1>) som fremstilles ved denne fremgangsmåte oppnås som triazoler som er substituert i 2-stillingen. Fremgangsmåten ovenfor er fordelaktig ved at 1,1'-karbonyldiimidazol, som er kostbart og ustabilt, ikke anvendes som reaktanten, det ikke dannes noe biprodukt avledet fra 1,1-karbonyldiimidazol, og forbindelsene med formelen (Ila<1>) hvor Q er gruppen (i) oppnås med høy renhet og med høyt utbytte.
Fremgangsmåte D
Forbindelsen med formelen (Ila) hvor Q er gruppen (i) kan også fremstilles ved direkte omsetning av forbindelsen med formelen (V) med forbindelsen med formelen (IV) (f.eks. 1-klor-2-metylpropyl-isopropylkarbonat).
Nærmere bestemt kan forbindelsen med formelen (V) omsettes med forbindelsen med formelen (IV) i et organisk løsemiddel, såsom aceton, acetonitriI, etylacetat eller N,N-dimetylformamid, sammen med en uorganisk base, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller natriumhydroksid, og et alkalimetalljodid, såsom natriumjodid eller kaliumjodid, ved fra 25 til 60°C i fra 1 til 70 timer.
Forbindelsen med formelen (Ila<1>) kan renses ved konvensjonelle rense-metoder, f.eks. løsemiddelekstraksjon, krystallisasjon eller søylekromatografi på silikagel.
Alle forbindelsene med formelen (Ila') som fremstilles ved fremgangsmåten ovenfor kan fordelaktig oppnås som triazoler som er substituert i 2-stilling. Dette synes å skyldes tilsetningen av alkalimetalljodidet til reaksjonssystemet. Denne fremgangsmåte er videre fordelaktig ved at forbindelsene med formelen (Ila<1>) kan fremstilles på enkel måte fra forbindelsen med formelen (V) i ett eneste trinn. En ytterligere fordel ved fremgangsmåten er at dannelse av biprodukter avledet fra urenheter i et keton eller et aldehyd (f.eks. isosmør-syre i isobutylaldehyd) med formelen R<31>R<32>C=0 som omsettes med forbindelsen med formelen (V) i fremgangsmåtene B og C, kan unngås og det kan oppnås forbindelser med formelen (Ila') med høy renhet.
Fremgan<g>småte ( 2 ) av forbindelsen med formelen fila)
Forbindelsen med formelen (Ila) kan fremstilles ved nitrering av forbindelsen med formelen (VI). Nitreringen kan utføres i nærvær av et nitrerings-middel, såsom (konsentrert) salpetersyre eller rykende salpetersyre, uten et løsemiddel eller i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. eddiksyreanhydrid, konsentrert svovelsyre, metylenklorid eller kloroform) ved fra -10 til 50°C i fra 10 minutter til 24 timer.
Forbindelsen med formelen (VI) kan fremstilles ved innføring av forbindelsen med formelen -CQR<31>R<32>i triazolgruppen i forbindelsen med formelen (VII). Substituenten -CQR3''R32 kan innføres ifølge fremgangsmåtene A, B, C eller D.
Forbindelsen med formelen (VII) kan fremstilles ved fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formelen (VIII).
Fjerningen av beskyttelsesgruppen kan utføres ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet av D.R. Buckle og C.J.M. Rockell i "J. Chem. Soc", Perkin Trans, I, 1982, p 627; F.E. Nielsen, E.B. Pedersen i "J. Heterocycl. Chem.", Vol 22,1985, p 1693. Nærmere bestemt kan når R<61>er benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, benzyloksymetyl eller trimetylsilyl beskyttelsesgruppen fjernes ved omsetning av forbindelsen med formelen (VIII) med en mineralsyre, såsom fortynnet saltsyre eller fortynnet svovelsyre, i en organisk syre, såsom trifluoreddiksyre, enten som sådan eller etter tynning med et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. metylenklorid eller toluen), ved fra 15 til 80°C i fra 1 tii 24 timer.
Forbindelsen med formelen (VII) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (XII) med forbindelsen med formelen (XIII<1>) i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter eller toluen) ved fra -78 til 100°C i fra 15 minutter til 24 timer. Forbindelsen med formelen (XIII') kan lettvint fremstilles ved omsetning av metallazidforbindelser, såsom natriumazid med formelen (X<1>), forskjellige alkylsilylazider og forskjellig alkyltinnazider, med en acetylendi-karboksyldiester.
Forbindelsen med formelen (VII) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med metallazidforbindelsen med formelen (X<1>) i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. vann, etanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropyleter, metylenklorid, aceton, toluen, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid) ved fra 0 til 120°C i fra 1 til 24 timer.
Fremstilling av forbindelsen med formelen ( VIII)
Forbindelsen med formelen (VIII) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med azidforbindelsen med formelen (X), såsom p-metoksybenzylazid. Reaksjonen kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (IX) med forbindelsen med formelen (X').
hvor R<3>,R4, og R<52>er som angitt ovenfor, og R<61>er en beskyttende gruppe for triazol. hvorR<3>,R<4>og R^<2>er som angitt ovenfor.
hvor R<61>er som angitt ovenfor.
Forbindelsen med formelen (IX) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (XI) med klor, brom eller jod i et løsemiddel som ikke
er involvert i reaksjonen (f.eks. vann, etanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropyleter, metylenklorid, eddiksyre, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid) ved fra -10 til 30°C i fra 10 minutter til 24 timer og deretter omsetning av det resulterende halogenid med en organisk base, såsom trietylamin, diisopropyletylamin, triisopropylamid, pyridin, pikolin, lutidin, kollidin eller kinolin, eller en uorganisk base, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, uten et løsemiddel eller i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. vann, etanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, diisopropyleter, metylenklorid, aceton, toluen, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid) ved fra 0 til 50°C i fra 1 til 24 timer.
Forbindelsen med formelen (XI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i f.eks. Eur. J. Med. Chem., Vol 23,1988, p 45 etler i US-patentskrrft 4.562.068.
Forbindelsen med formelen (VIII) kan også fremstilles ved omdanning av et halogenbenzen med formelen (XIV) til en organometallforbindelse med formelen (XII) (hvor M f.eks. er litium, magnesiumklorid, magnesiumbromid, magnesiumjodid, sinkbromid, sinkjodid, kadmiumbromid, kadmiumjodid, kobber eller lignende) og deretter omsetning av forbindelsen med formelen (XII) med forbindelsen med formelen (XIII) i et løsemiddel som ikke er involvert i reaksjonen (f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter eller toluen) ved fra -78 til 100°C i fra 15 minutter til 24 timer. Forbindelsen med formelen (XIII) kan lettvint fremstilles ved omsetning av en azidforbindelse med formelen (X), som f.eks. er fremstilt ved en fremgangsmåte som er beskrevet i J. Heterocyclic Chem., Vol 21, 1984, p 1669, med en acetylendikarboksyl-diester.
Fremstilling av forbindelsen med formelen ( V)
Forbindelsen med formelen (V) kan fremstilles ved debeskyttelse av forbindelsen med formelen (XV). Debeskyttelsen kan utføres ved fremgangsmåten som er beskrevet i sammenheng med debeskyttelsen av forbindelsen med formelen (VIII) for å fremstille forbindelsen med formelen (VII).
Forbindelsen med formelen (V) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (XVI) med forbindelsen med formelen (X<1>). Reaksjonen kan utføres ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i sammenheng med omsetningen av forbindelsen med formelen (IX) med forbindelsen med formelen (X<1>).
Forbindelsen med formelen (V) kan også fremstilles ved nitrering av forbindelsen med formelen (VII). Nitreringen kan utføres ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i sammenheng med nitreringen av forbindelsen med formelen (VI) for å fremstille forbindelsen med formelen (Ila).
Forbindelsen med formelen (XV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (XVI) med forbindelsen med formelen (X). Reaksjonen kan utføres ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i sammenheng med omsetningen av forbindelsen med formelen (IX) med forbindelsen med formelen (X).
Forbindelsen med formelen (XVI) kan fremstilles fra forbindelsen med formelen (XVII) ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i sammenheng med fremstillingen av forbindelsen med formelen (IX) fra forbindelsen med formelen (XI).
Forbindelsen med formelen (17) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i Eur. J. Med. Chem., Vol 23,1988, p 45 eller i US-patentskrift 4.562.068.
Forbindelsen med formelen (XV) kan også fremstilles ved nitrering av forbindelsen med formelen (VIII). Nitreringen kan utføres ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i sammenheng med nitreringen av forbindelsen med formelen (VI) for å fremstille forbindelsen med formelen (Ila).
Dessuten kan forbindelsen med formelen (XV) f.eks. også fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet i WO 95/18130.
Farmasøytisk preparat
Oral administrering av forbindelsen med formelen (I) ifølge oppfinnelsen til forsøksdyr har vist at forbindelsen med formelen (III) påvises i en høyere konsentrasjon i plasma sammenlignet med administrering av forbindelsen med formelen (III) alene. I WO 95/18130 og WO 97/00258 beskrives anvendelse av forbindelsen med formelen (III) som et terapeutisk middel mot allergiske sykdommer. Forbindelsen med formelen (I) omdannes etter å ha passert gjennom forskjellige slimhinner, også fordøyelseskanaler, in vivo til forbindelsen med formelen (III) som utvikler antiallergisk aktivitet.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som terapeutiske midler mot allergiske sykdommer, f.eks. bronkial astma, aczema, elveblest, allergisk gastroenteritt, allergisk rhinitt og allergisk konjunktivitt. Betegnelsen "terapi" eller "behandling" inkluderer "hindring" eller "forebygging".
For oral administrering kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres under anvendelse av konvensjonelle, farmasøytisk akseptable eksipienser (f.eks. laktose, krystallinsk cellulose, stivelse og kalsiumfosfat), bindemidler, f.eks. stivelse, natriumkarmellose og hydroksypropylcellulose), disintegratorer (kalsiumkarmellose, kalsiumkarbonat og lignende), og smøremidler (magnesiumstearat, talkum og lignende), til tabletter, kapsler, granulater, tørre siruper og forskjellige væskeformede preparater som det er vanlig å anvende i medi-sinsk behandling med konvensjonelle metoder. Dessuten kan disse forskjellige preparater også være preparater med forsinket frigjøring, som frigjør bestand-delen i et lengre tidsrom.
Ifølge farmakologiske virkninger, også antiallergiske virkning, av forbindelsen med formelen (III) kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes til forskjellige behandlinger ved administrering på annen måte enn oral administrering. Doseringsformer for dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, sublinguale tabletter, stikkpiller, inhaleringsmidler, nasale dråper, øyedråper samt preparater for perkutan absorpsjon, f.eks. plastere eller salver/kremer.
Selv om innholdet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i det farmasøy-tiske preparat avhenger av preparatene ligger det vanligvis i området fra 1 til 70 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt%, regnet av hele preparatet.
Dosen for behandlingen av allergiske sykdommer kan hensiktsmessig bestemmes individuelt på bakgrunn av bruksmåten, alderen og kjønnet til pasientene, alvoret i symptomene og lignende. Når det gjelder orale preparater, sublinguale tabletter eller stikkpiller kan imidlertid forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eller saltet eller solvatet derav, administreres i en dose i området på fra 0,05 til 5 g/dag, fortrinnsvis fra 0,1 til 1,0 g/dag, på en gang eller delt på atskillige tidspunkter. Når det gjelder andre doseringsformer kan dosen økes eller minskes skikkelig avhengig av den tiltenkte anvendelse.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Fremstillingseksempel 1
7. 8- dimetoksv- 4f5HV10- diokso- 1H- 1, 2. 3- triazolof4. 5- clfnbenzazepin
(a) 1,5 N butyllitium (26,8 ml, 40,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 6,0 ml (42,8 mmol) diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran under en argonatmosfære ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 1 time. 3,4 ml (33,5 mmol) etylpropiolat og en løsning av 5,0 g (23,7 mmol) 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i nevnte rekkefølge, og blandingen ble omrørt ved - 78°C i ytterligere 1,5 time. En løsning av 7,0 mi (122 mmol) eddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med tynnet saltsyre, vann, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning i nevnte rekkefølge. Det organiske sjikt ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 8,59 g av etyl-4-hydroksy-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-2-butynoat som en olje. Det resulterende etyl-4-hydroksy-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-2-butynoat ble løst i 80 ml toluen.
11,6 g (71,1 mmol) 4-metoksybenzylazid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C under omrøring natten over. Reaksjonsløsningen
ble avkjølt til romtemperatur og deretter renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1).
Bunnfallet som ble dannet i eluatet ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 2,60 g (23% utbytte) av en 1:5 blanding av etyl-4-(hydroksy-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)metyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksylat fa-1:lav<p>olart produkt (LP)) og etyl-5-(hydroksy-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)metyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylat (a-2:høypolart produkt (MP)). På den annen side ble filtratet konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 4,68 g (42% utbytte) av en 2,5:1 blanding av forbindelsen (a-1:(LP)) og forbindelsen (a^2:(MP)).
2,5:1 blanding av aA (LP) og a^2 (MP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,38 (15/7H, t), 1,39 (6/7H, t), 3,56 (6/7H, s), 3,72 (6/7H, s), 3,78 (15/7H, s), 3,91 (6/7H, s), 3,97 (15/7H, s), 3,99 (15/7H, s), 4,41 (4/7H, q), 4,44 (10/7H, q), 4,97 (5/7H, d), 5,07 (2/7H, d), 5,48 (2/7H, d), 5,78 (5/7H, d), 5,71 (2/7H, d), 5,84 (5/7H, d), 6,32 (2/7H, s), 6,83 (10/7H, d), 6,67 (4/7H, d), 6,99 ((4/7H, d), 7,07 (2/7H, d), 7,21 (10/7H, d), 7,48 (2/7H, s), 7,51 (5/7H, s), 7,71 (5/7H, s).
EIMS: m/z 472 (M+).
(b) 14 g mangandioksid ble tilsatt til 4,63 g (9,80 mmol) av 2,5:1 blandingen av forbindelsen a^log a-2 fremstilt i trinn (a) i 100 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 4,6 g mangandioksid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" etterfulgt av vasking med etylacetat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Resten ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1), hvorved det ble oppnådd 2,75 g (60% utbytte) av 1-(4-metoksybenzyl)-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat som et brunt, krystallinsk pulver (bj.: LP) og 1,12 g (24% utbytte) av 1-(4-metoksybenzyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et brunt, krystallinsk pulver (b-2:MP).
M (LP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,38 (3H, t), 3,78 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,43 (2H, q), 5,72 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (1H, s), 7,24 (2H, d), 7,69 (1H, s).
SIMS: m/z 471 (M<+>+1).
b£ (MP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,19 (3H, t), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,10 (2H, q), 5,79 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,42 <2H, d), 7,52 (1H, s).
EIMS: m/z 470 (M<+>).
(c) 13 ml av en 1N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en løsning av 3,04 g (6,46 mmol) av 1-(4-metoksybenzyl)-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat ( b- 1). fremstilt i trinn (b), i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tynnet med eter, og vann ble tilsatt. Det vandige sjikt ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat etterfulgt av vasking med vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,55 g (89% utbytte) av 1-(4-metoksybenzyl)-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksylsyre som en lysegul olje ( c- 1':LPV 1,07 g (2,42 mmol) av den resulterende 1-(4-metoksybenzyl)-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksylsyre (r>T:LP) ble løst i en løse-middelblanding bestående av 50 ml etanol og 50 ml etylacetat. 129 mg 10% palladium-på-karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Metylenklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å løse det utfelte krystall, etterfulgt av filtrering gjennom "Celite". Filtratet ble konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,06 g (100% utbytte) av
4-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-tirazol-5-karboksylsyre (c-1 :LP).
o- r (LP):
<1>H-NMR (CDCI3): 5 3,78 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,02 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,94 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,76 (1H, s), 13,80 (1H, brs).
SIMS: m/z 443 (M++1).
cj. (LP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,11 (1H, s), 6,86 (2H, d), 7,45 (2H, d), 8,58 (1H, s).
SIMS: m/s413(M++1).
Likeledes ble 3,12 g (6,63 mmol) av 1-(4-metoksybenzyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat ( b- 2l fremstilt i trinn (b), hydrolysert i 100 ml tetrahydrofuranløsning med 13 ml av en 1N vandig natriumhydroksidløsning ved romtemperatur i 3,5 timer. Derved ble 2,32 g (79% utbytte) av 1-(4-metoksybenzyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksylsyre fc- 2': MP) oppnådd som et gult, krystallinsk pulver.
c- 2' (MP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,80 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,91 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,54 (1H, s).
SIMS: m/z 443 (M++1).
(d) 0,64 ml (2,69 mmol) tributylamin, 793 mg (2,80 mmol) 2-fluor-1-metylpyridin-p-toluensulfonat og 453 mg (3,06 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on ble tilsatt i nevnte rekkefølge til en løsning av 1,05 g (2,55 mmol) av 4-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksylsyre fc- 1) i 30 ml metylenklorid i en argonatmosfære under kjøling med is. Blandingen ble omrørt under iskjøling i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med tynnet saltsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 477 mg (48% utbytte) av 7,8-dimetoksy-3-(4-metoksybenzyl)-4(5H), 10-diokso-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1 jbenzazepin som et lysegult, krystallinsk pulver ( d- 1:LP).
M (LP):
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,72 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,09 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,16 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,67 (1H, s), 11,33 (1H, s).
EIMS: m/z 394 (M<+>).
(e) 0,5 ml anisol og 5,0 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 471 mg (1,19 mmol) av 7,8-dimetoksy-3-(4-metoksybenzyl)-4(5H),10-diokso-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin fd- 1). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Deretter ble løsemidlet avdampet under senket trykk. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og vann og deretter tørket, hvorved det ble oppnådd 319 mg (98% uybytte) av tittelforbindelsen 7,8-di-metoksy^tSHJ.IO-diokso-IH-I^.S-trizolo^.S-clIllbenzazepin (e) som et gult pulver. 238 mg (0,867 mmol) av 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) ble løst i en 1N vandig natriumhydroksidløsning. Løsningen ble renset på "Diaion" HP-20 (vann:aceton = 9:1), hvorved det ble oppnådd 231 mg (90% utbytte) av tittelforbindelsen et natriumsalt av 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (§J som et lysegult pulver.
e:
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,70 (1H, s), 11,23 (1H,s).
SIMS: m/z (275 (M++1).
§<!>:
FDMS: m/z 274 (M+-Na+1).
Fremstillinaseksempel 2
5- f4. 5- dimetoksv- 2- nrtrobenzovh- 1H- 1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat
1 ml anisol ble tilsatt til 4,4 g av en løsning av en ca. 1:1 blanding av 1-(4-metoksybenzyl)-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 1, b-1) og 1-(4-metoksybenzyl)-5-(4,5-di-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 1, b-2) i 10 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 10 timer. Etter at blandingen hadde fått stå for avkjøling ble løsemidlet avdampet under senket trykk, etterfulgt av azeotropisk fordampning under anvendelse av toluen. Det resulterende krystall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og deretter tørket, hvorved det ble oppnådd 3,12 g (95% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazoM-etylkarboksylat. <1>H-NMR (CDCI3): 8 1,42 (3H, t), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,47 (2H, q), 7,02 (1H,s),7,67(1H, s). Fremstillingseksempel 3 4-( 5- isopropoksv- 4- metoksv- 2- nitrobenzovM- 1 -( 4- metoksvbenzvh- 1 H- 1. 2. 3-triazol- 5- etvlkarboksvlat oa 5 - i 5- isopropoksv- 4- metoksv- 2- nitrobenzovn- 1 -( 4-metoksvbenzvh- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat (a) 1,5 N butyllitium (22,6 ml, 33,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av 5,0 ml (36,0 mmol) diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran under en argonatmosfære ved -78°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. 2,9 ml (28,2 mmol) etylpropiolat og en løsning av 4,5 g (18,8 mmol) 5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt i nevnte rekkefølge, og blandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 1,5 time. En løsning av 5,9 ml (102 mmol) eddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Deretter ble vann tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med tynnet saltsyre, vann, en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 7,27 g 4-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)-4-hydroksy-2-etylbutynoat. Det resulterende 4-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)-4-hydroksy-2-etylbutynoat ble løst i 60 ml toluen. 9,2 g (56,4 mmol) 4-metoksybenzylazid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C under omrøring natten over. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 1:2), hvorved ved det ble oppnådd 7,01 g (75% utbytte) av en 1:1 blanding av 4-(1-hydroksy-(5-iso-propoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)metyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat { a^ . et lavpolart produkt (LP)) og 5-(1-hydroksy-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)metyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (a-2:et høypolart produkt (MP)).
1:1 blanding av aj. (LP) og a^ (MP):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,34-1,55 (9H, m), 3,59 (1H, d), 3,77 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,41 (2H, q), 4,69-4,76 (1H, m), 5,81 (1H, s), 5,83 (1H, s), 6,82 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,20 (2H, d), 7,43 (1H, s), 7,67 (1H, s).
SIMS: m/z 501 (M<+>+1).
(b) 24 g aktivt mangandioksid ble tilsatt til en løsning av 7,01 g (14,02 mmol) av 1:1 blandingen av forbindelsen fa- 1) og forbindelsen ( a- 2). fremstilt i trinn (a) ovenfor, i 160 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved rom-
temperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom "Celite" og vasket med metylenklorid. Løsemidlet ble deretter avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 6,98 g (100% utbytte) av en 1:1 blanding av 4-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1 -(4-metoksybenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat
(b-1:LP) og 5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1 -(4-metoksybenzyl)-
1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat
fb-2:MP) som et skum.
1:1 blanding av bj. (LP) og l>2 (MP):
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,17 (3/2H, t), 1,37-1,43 (9/2H, m), 3,78 (3H, s), 3,97 (3/2H, s), 3,99 (3/2H, s), 4,08 (1H, q), 4,42 (1H, q), 4,55-4,60 (1/2H, m), 4,67-4,72 (1/2H, m), 5,70 (1H, s), 5,78 (1H, s), 6,79 (1/2H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 6,97 (1/2H, s), 7,24 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,52 (1/2H, s), 7,67 (1/2H, s).
EIMS: m/z 498 (M<+>).
Mellomprodukt 1 4-( 3. 4- dimetoksvfenvD- 4- okso- 2- metvlbutvnoat
En løsning av 0,05 ml brom i 5 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til en løsning av 201 mg (0,8 mmol) 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2-metylbutenoat i 5 ml metylenklorid under kjøling med is i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Blandingen ble omrørt under kjøling med is i 1 time. Reaksjonstemperaturen ble deretter økt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble behandlet ved en konvensjonell metode, hvorved det ble oppnådd 332 mg (100% utbytte) av 2,3-dibrom-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-metylbutanoat i form av en diastereomer blanding (blandingsforhold = 61:39) som et fargeløst skum. Den diastereomere blanding ble anvendt i neste reaksjon uten skilling.
Hovedkomponent:<1>H-NMR (CDCI3): 5 3,74 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,83 (1H, d), 5,44 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,64 (1H, dd).
EIMS: m/z 411 (M<+>+1).
Mindre komponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,96 (1H, d), 5,62 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,64 (1H, dd).
EIMS: m/z 411 (M<+>+1).
En løsning av 27 mg trietylamin i 0,5 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 49 mg (0,1 mmol) 2,3-dibrom-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-metylbutanoat, fremstilt ovenfor, i 0,5 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter kokt med tilbakeløp under omrøring i 2 timer. Blandingen ble deretter behandlet ved en konvensjonell metode, og råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/- etylacetat), hvorved det ble oppnådd 21 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult krystall.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,94 (1H, d), 7,56 (1H. d), 7,82 (1H,dd).
EIMS: m/z 248 (M<+>).
Mellomprodukt 2 4-( 3. 4- dimetoksvfenvlV4- okso- 2- etvlbutvnoat
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i forbindelse med mellomprodukt 1 ble gjentatt for fremstilling av 7,3 g (95% utbytte) av 2,3-dibrom-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-etylbutanoat i form av en diastereomer blanding som et fargeløst skum (blandeforhold = 63:37) fra en løsning av 4,8 g (18 mmol) av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2-etylbutenoat i 500 ml metylenklorid og en løsning av 1,1 ml brom i 100 ml metylenklorid. Den diastereomere blanding ble anvendt i neste reaksjon uten skilling.
Hovedkomponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,24 (3H, t), 3,94 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,20 (2H, q), 4,84 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,66 (1H, dd).
EIMS: m/z 424 (M<+>).
Mindre komponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,38 (3H, t), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,36 (1H, q), 4,97 (1H, d), 5,65 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, dd).
EIMS: m/z 424 (M<+>+1).
En løsning av 4,76 g (11,2 mmol) av 2,3-dibrom-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-etylbutanoat, fremstilt ovenfor, i 20 ml metylenklorid og en løsning av 4 g trietylamin i 5 ml metylenklorid ble underkastet reaksjon og behandling på samme måte som beskrevet ovenfor i forbindelse med mellomprodukt 1. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 2,4 g (82% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult krystall.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,37 (3H, t), 3,94 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,35 (2H, q), 6,95 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,83 (1H, dd).
EIMS: m/z 262 (M<+>).
Mellom<p>rodukt 3 4-( 4. 5- dimetoksv- 2- nitrofenvn- 4- okso- 2- etvlbutvnoat
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i forbindelse med mellomprodukt 1 ble gjentatt for fremstilling av 337 mg (100% utbytte) av 2,3-dibrom-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-4-okso-etylbutanoat i form av en diastereomer blanding som lysebrun olje (blandeforhold = 2:1) fra en løsning av 199 mg (0,6 mmol) av 4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-4-okso-2-etylbutenoat i 10 ml metylenklorid og en løsning av 0,04 ml brom i 5 ml metylenklorid. Den diastereomere blanding ble anvendt i neste reaksjon uten skilling.
Hovedkomponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,32 (3H, t), 4,01 (6H, s), 4,31 (2H, q), 5,03 (1H, d), 5,52 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,63 (1H, s).
Mindre komponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,34 (3H, t), 4,01 (6H, s), 4,31 (2H, q), 4,91 (1H, d), 5,25 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,65 (1H, s). 74 jai diisopropyletylamin fikk innvirke på 90 mg (0,2 mmol) av produktet som ble fremstilt ovenfor i 1 ml metylenklorid. Råproduktet ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 17 mg (29% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk pulver.
Denne forbindelse kan også fremstilles ved å oksidere 4-hydroksy-4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-2-etylbutynoat som er beskrevet i fremstillingseksempel 1 i metylenklorid med aktivt mangandioksid under konvensjonelle reaksjonsbetingelser (f.eks. ved romtemperatur i 10 timer).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,36 (3H, t), 4,01 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q), 7,06 (1H,s), 7,55 (1H,s).
Mellomprodukt 4 5-( 3. 4- dimetoksvbenzovlH-( 4- metoksvbenzvn- 1 H- 1. 2. 3-triazol- 4- metvlkarboksvlat og 4-( 3. 4- dimetoksvbenzovl)- 3-( 4- metoksvbenzvl)-
1 H- 1. 2. 3- triazol- 5- metvlkarboksvlat
En løsning av 37 mg (0,2 mmol) 4-metoksybenzylazid i 1 ml toluen ble tilsatt til en løsning av 47 mg (0,2 mmol)
4-(3,4-dimetoksyfenylH-okso-2-metylbutynoat (mellomprodukt 1) i 1 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under senket trykk. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, 30 mg (39% utbytte) lavpolar fargeløs olje og 40 mg (51% utbytte) høypolar forbindelse som et lysegult skum.
Lavpolar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,58 (1H, dd), 7,62 (1H, d).
EIMS: m/z 411 (M<+>).
Høypolar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3): 8 3,60 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,57 (2H, d), 6,60 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,99 (2H, d), 7,25 (1H, d).
EIMS: m/z412(M++1).
Mellomprodukt 5 5-( 3. 4- dimetoksvbenzovn- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat
På samme måte som for mellomprodukt 4 ble en løsning av 1,8 g 4-metoksybenzylazid i 10 ml toluen tilsatt til en løsning av 2,4 g (9,2 mmol) av 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2-etylbutynoat (mellomprodukt 2) i 80 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en blanding av 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat og 4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-5-etylkarboksylat som en olje. Oljen ble anvendt i neste reaksjon uten rensing.
Hovedkomponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,08 (3H, t), 3,68 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,18 (2H, q), 5,51 (2H, s), 6,64 (2H, d), 6,67 (1H, d), 6,86 (2H, d), 7,07 (1H, dd), 7,31 (1H, d).
Bikomponent:<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,14 (3H, t), 3,80 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,24 (2H, q), 5,82 (2H, s), 6,85-6,90 (3H, m), 7,33 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,68 (1H,d).
En blanding av råproduktet ovenfor, 7,9 ml trifluoreddiksyre og 1,2 g anisol ble oppvarmet under omrøring ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under senket trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det vandige sjikt ble nøytralisert med saltsyre og ekstrahert igjen med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet, hvorved det ble oppnådd 2,9 g (91% utbytte i to trinn) av tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,23 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,31 (2H, q), 5,59 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,62 (1H, d).
Mellomprodukt 6 5 ( eller 4W3. 4- dimetoksvbenzovn- 1- f4- metoksvbenzvh- 1 H-1. 2. 3- triazol- 4 feller 5)- etvlkarboksvlat (a) En løsning av butyllitium i heksan (1,58 M, 0,24 ml, 0,39 mmol) ble ved -78°C tilsatt til en løsning av 50 yl (0,35 mmol) 4-bromveratrol i 1,5 ml tetrahydrofuran under en argonatmosfære. Etter 15 minutter ble denne løsning ved -78°C tilsatt til en løsning av 117 mg (0,35 mmol) av 1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dietyldikarboksylat i 1 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 40 minutter. En mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning og tørket. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (etylacetat/ heksan), hvorved det ble oppnådd 60 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen som en eneste forbindelse. Rf-verdien ved silikageltynnsjiktskromatografi på silikagel og<1>H-NMR-spektret var de samme som for hovedkomponenten i blandingen av to stillingsisomerer fremstilt ved omforming av mellomprodukt 5 til en triazolforbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,08 (3H, t), 3,68 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,18 (2H, q), 5,51 (2H, s), 6,64 (2H, d), 6,67 (1H, d), 6,86 (2H, 7,07 (1H, dd), 7,31 (1H, d).
EIMS: m/z 425 (M<+>).
(b) En løsning av 183 mg (0,84 mmol) 4-bromveratrol i 1 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en blanding av 33 mg (1,36 mg atom) i 1 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur under en argonatmosfære. Etter 20 minutter ble reaksjons-
løsningen kokt med tilbakeløp i 30 minutter. En mindre mengde jod ble tilsatt etterfulgt av omrøring i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til en løsning av 281 mg (0,84 mmol) av 1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dietyldikarboksylat i 1 ml tetrahydrofuran under kjøling med is. Reaksjons-løsningens temperatur ble økt, og reaksjonsløsningen ble deretter omrørt ved
romtemperatur i 3 dager. En mettet vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt til reaksjonsløsningen for å stoppe reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i trinn (a) og renset ved søylekromatografi på silikagel, hvorved det ble oppnådd 68 mg (19% utbytte) av tittelforbindelsen.
Mellomprodukt 7 5-( 4. 5- dimetoksv- 2- nitrobenzoyl)- 1 -( 4- metoksybenzyl)- 1 H-1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat oa
4-( 4. 5- dimetoksv- 2- nitrobenzovl)- 1 -( 4- metoksvbenzvh- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 5-etvlkarboksvlat
På samme måte som for mellomprodukt 4 ble 19 mg 4-metoksybenzylazid tilsatt til en løsning av 17 mg (0,055 mmol) av 4-(4,5-dimetoksy-2-nitrofenyl)-4-okso-2-etylbutynoat, fremstilt slik som beskrevet
ovenfor i forbindelse med mellomprodukt 3, i 1 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 20 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 19 mg (73% utbytte) gult, krystallinsk pulver (lavpolart produkthøypolart produkt = 2:3 blanding). Rf-verdien ved tynnsjiktkromatografi på silikagel og ^H-NMR (CDCl3)-spektrum var de samme som for forbindelsene bj. (høypolart produkt) og j>2 (lavpolart produkt) fremstilt i fremstillingseksempel 1.
Mellomprodukt 8 5-( 3. 4- dimetoksvbenzovl)- 2-( 1- isopropoksvkarbonvloksv- 2-metvlpropvh- 2H- 1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat
482 mg (2,5 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 3,4 ml (37 mmol) isobutylaldehyd ble tilsatt til en løsning av 7,7 g (25 mmol) av 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1jH-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor i forbindelse med mellomprodukt 5, i 115 ml metylenklorid under en argonatmosfære ved -20°C. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 1 time. 6,2 g (38 mmol) karbonyldiimidazol ble tilsatt etterfulgt av omrøring ved - 20°C i ytterligere 1 time. 20 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til -30°C. 5,8 ml (75 mmol) trifluoreddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble behandlet ved en konvensjonell metode og renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/-
etylacetat), hvorved det ble oppnådd 10,9 g (93,4% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs væske.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,87 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,27 (3H, t), 1,28 (3H, d), 1,33 (3H, d), 2,76 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,34 (2H, q), 4,90 (1H, sept), 6,54 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,64 (1H, s).
TSPMS:m/z464 (M++1).
Mellom<p>rodukt 9 5- f4. 5- dimetoksv- 2- nitrobenzovl)- 2- f1-isopropoksvkarbonvloksv- 2- metvlpropvh- 2H- 1. 2. 3- triazol- 4- etvlkarboksvlat
1 ml 70 prosentig salpetersyre ble tilsatt til 86 mg (0,19 mmol)av 5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, mellomprodukt 8, under kjøling med is). Blandingen ble omrørt ved den temperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble helt i is og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltløsning i nevnte rekke-følge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet, hvorved det ble oppnådd 49 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen som en enkelt forbindelse. Rf-verdien ved tynnsjiktkromatografi på silikagel og<1>H-NMR-spektrum var det samme som for tittelforbindelsen i eksempel 20(a). <1>H-NMR (CDCI3): 5 0,72 (3H, d), 1,05 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,28 (3H, d), 1,44 (3H, t), 2,56 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,49 (2H, q), 4,85 (1H, m), 6,35 (1H, d), 7,06 (1H, s),7,62(1H,s). Eksempel 1 1 - f 1 - isopropoksvkarbonvloksvetvl W. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 1 H- 1. 2. 3-triazolof4. 5-cimbenzaze<p>in ( substituert i 1- stilling). 2-( 1- isopropoksvkarbonvloksvetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazoloF4. 5- c1M1benzazepin ( substituert i 2- stillina). oa 3-( 1-isopropoksvkarbonvloksvetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 3H- 1. 2. 3- triazolo-[ 4. 5- cimbenzazepin ( substituert i 3- stillina).
2,82 g 1-jodetylisopropylkarbonat og 919 mg natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til en løsning av 1,00 g av 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (fremstillingseksempel 1) i 20 ml N,N-dimetylform-amid under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt. Det
organiske sjikt ble fraskilt. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltløsning i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løse-midlet ble avdampet under senket trykk. Den resulterende blanding ble renset gjentatte ganger ved søylekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat). Som resultat ble det oppnådd 275 mg av forbindelsen som var substituert i 3-stilling, 55 mg av forbindelsen som var substituert i 2-stilling samt 66 mg av forbindelsen som var substituert i 1-stilling, hver som gult pulver i elueringsrekkefølge.
1- (1 -isopropoksykarbonyloksyetyl)- 7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (substituert i 1-stilling):
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,24 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,14 (1H, d), 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,80^,90 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,80 (1H, q), 11,07 (1H, s). 2- {1-isopropoksykarbonyloksyetyl)- 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (substituert i 2-stilling):<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,27 (3H, d), 1,31 (3H, d), 2,06 (1H, d), 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,85-4,95 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,13 (1H, q), 7,87 (1H, s), 9,97 (1H, s). 3- (1-isopropoksykarbonyloksyetyl)- 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (forbindelse substituert i 3-stilling):<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,21 (2H, d), 1,29 (3H, d), 2,12 (1H, d), 4,00 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,75-4,85 (2H, m), 6,57
(1H, s), 7,90 (1H, s), 7,91 (1H, q), 8,86 (1H, s).
Eksempel 2
7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 1 -( pivalovloksvmetvl)- l H- 1, 2. 3- triazolor4. 5-clMlbenzazepin ( substituert i 1- stilling). 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2-fpivalovloksvmetvl)- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5- cirnbenzazepin ( substituert i 2- stilling). og 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 3-( pivalovloksvmetvl)- 3H- 1. 2. 3-triazoloKS- cIMIbenzazepin ( substituert i 3- stilling)
345 mg (89% utbytte) av tittelforbindelsen ble fremstilt som en blanding av tre forbindelser fra 296 mg av 7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (fremstillingseksempel 1) på samme måte som i eksempel 1 med unntagelse av at pivaloyloksymetylklorid og natriumjodid ble
anvendt istedenfor 1-jodetylisopropylkarbonat. Denne ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat) for å skille de tre isomerer som gule pulvere.
7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-1-(pivaloyloksymetyl)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (substituert i 1-stilling):
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,13 (9H, s), 3,85 (6H, s), 6,74 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,70 (1H, s), 11,48 (1H, s). 7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-2-(pivaloyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (substituert i 2-stilling):<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,16 (9H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,17 (1H, s). 7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-3-(pivaloyloksymetyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (substituert i 3-stilling):<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,12 (9H, s), 3,83 (3H, s), 3,86
(3H, s), 6,70 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,59 (1H, s), 11,29 (1H, s).
Eksempel 3
2-( etoksvkarbonvloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolor4. 5- cirnbenzazepin
(3a) 70 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) og 17 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble suspendert i 10 ml metylenklorid under en argonatmosfære. 6 mg paraformaldehyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 0,05 ml pyridin og 0,04 ml kloretylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning bie tilsatt, etterfulgt av skilling. Det organiske sjikt ble vasket med 10 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 10 ml mettet saltløsning i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 48 mg (53% utbytte) av 2-(etoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,31 (3H, t), 1,44 (3H, t), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,49 (2H, q), 6,21 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,66 <1H, s).
EIMS: m/z 452 (M<+>).
(3b) 45 mg 2-(etoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (3a) ble løst i 1 ml etylacetat. 15 mg palladiumhydroksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjons-løsningen ble filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 40 mg (95% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimet-oksybenzoyl)-2-(etoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,27 (3H, t), 1,33 (3H, t), 3,66 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,27 (2H, q), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,38 (2H, s), 6,49 (2H, brs), 6,76 (1H, s).
EIMS: m/z 422 (M<+>).
(3c) 40 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(etoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (3b) ble løst i 2 ml eddiksyre. Løsningen ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter at løsningen hadde fått kjølne ble løsemidlet avdampet under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og tørket, hvorved det ble oppnådd 20 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult krystallinsk pulver.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,23 (3H, t), 3,84 (3H, s), 3,86
(3H, s), 4,22 (2H, q), 6,56 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,2 (1H, brs).
EIMS: m/z 376 (M<+>).
Eksempel 4
2- fisobutoksvkarbonvloksvmetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolo[ 4. 5- c1[ 1 ] benzazepin
(4a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble under forutsetning av at klorisobutylformiat ble anvendt istedenfor kloretylformiat 172 mg (90% utbytte) av 2-(isobutoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1l2l3-
triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en lysegul olje fra 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,92-0,96 (6H, m), 1,44 (3H, t),
1,93-2,04 (1H, m), 3,90-3,98 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,21 <2H, s), 7,01 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 480 (M<+>).
(4b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 148 mg (94% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isobutoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en gulbrun olje fra 170 mg av 2-(iso-butoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (4a).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,93-0,96 (6H, m), 1,27 (3H, t),
1,95-2,02 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,90
(3H, s), 3,99 (2H, d), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,38 (2H, s), 6,49 (2H, brs), 6,76 (1H,s).
EIMS: m/z 450 (M<+>).
(4c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 45 mg (31% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 143 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isobutoksykaroonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (4b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,87 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,88-1,95 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,98 (2H, dd), 6,57 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
EIMS: m/z 404 (M<+>).
Eksempel 5
2- fheksvloksvkarbonvloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolor4. 5- cirilbenzazepin
(5a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at klorheksylformiat, 0,2 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat, fremstilt 168 mg (83% utbytte) av 2-(heksyloksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 140 mg 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,86-0,90 (3H, m), 1,20-1,32 (6H, m), 1,44 (3H, t), 1,58-1,67 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03
(3H, s), 4,18 (2H, t), 4,50 (2H, q), 6,20 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 508 (M<+>).
(5b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 149 mg (96% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(heksyloksykarbonyloksymetyl)-2JH-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 165 mg 2-(heksyloksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (5a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,88 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,31-1,43 (6H, m), 1,62-1,69 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,37 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,77 (1H, s).
EIMS: m/z 478 (M<+>).
(5c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 88 mg (68% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 145 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(heksyloksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (3b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,83 (3H, t), 1,24-1,28 (6H, m),
1,58-1,62 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,17
(2H, t), 6,56 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
EIMS: m/z 432 (M<+>).
Eksempel 6
2- m- butoksvkarbonvloksvmetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazoloKS- clH lbenzazepin
(6a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at klor-n-butylformiat, 0,26 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat, fremstilt 166 mg (86% utbytte) av (2-n-butoksykaroonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 140 mg 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,94 (3H, t), 1,35-1,41 (2H, m), 1,44 (3H, t), 1,61-1,68 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,19 (2H, t), 4,50 (2H, q), 6,20 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,66(1 H,s).
EIMS: m/z 480 (M<+>).
(6b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 150 mg (100% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(n-butoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en gul olje fra 160 mg av 2-(n-butoksykaoronyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (6a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,83 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,36-1,42 (2H, m), 1,63-1,69 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,38 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,76 (1H, s).
EIMS: m/z 450 (M<+>).
(6c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble 78 mg (64% utbytte) av tittelforbindelsen fremstilt som et gult pulver fra 150 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoylJ^n-butoksykarbonyloksymetyl^H-I^.S-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (6b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,87 (3H, t), 1,28-1,36 (2H, m),
1,55-1,62 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,18
(2H, t), 6,56 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
EIMS: m/z 404 (M<+>).
Eksempel 7
2- isopropoksvkarbonvloksvmetvlV7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolo[ 4, 5- c1[ 1] benzazepin
(7a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble under forutsetning av at 1M toluenløsning, 6 ml, klorisopropylformiat ble anvendt istedenfor kloretylformiat, fremstilt 906 mg av 2:1 blanding av 2-(isopropoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat og 2-(isopropoksykarbonyl)-5-(4,5-d imetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 700 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,29 (6H, d), 1,43-1,50 (3H, m),
4,01^,04 (6H, m), 4,47^,55 (2/3H, m), 5,28-5,35
(1/3H, m), 6,19 (4/3H, s), 7,01 (2/3H, s), 7,04 (1/3H, s), 7,65 (2/3H, s), 7,67 (1/3H, s).
(7b) 870 mg av den i trinn (7a) fremstilte 2:1 blanding av 2-(isopropoksykarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat og 2-(isopropoksykarbonyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat ble omsatt på samme måte som i eksempel 3 (3a). Reaksjonsproduktet ble renset ved søylekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 612 mg av en 4:1 blanding av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isopropoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat og 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isopropoksykarbonyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,25-1,30 (3H, m), 1,31 (6H, d), 3,66 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,32-4,39 (2H, m), 4,90-4,96
(4/5H, m), 5,30-5,46 (1/5H, m), 6,14 (1H, s), 6,36
(8/5H, s), 6,49 (2H, brs), 6,77 (1H, s).
(7c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble 450 mg (75% utbytte) fremstilt som et lysegult pulver fra 610 mg av en 4:1 blanding av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-isopropoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat og 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isopropoksykarbonyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (7b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): S 1,25 (6H, d), 3,84 (3H, s), 3,85
(3H, s), 4,83-4,88 (1H, m), 6,66 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Eksempel 8
2- fbenzovloksvmetvn- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-clHlbenzazepin
(8a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at benzoylklorid, 0,28 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 230 mg av et råprodukt av 2-(benzoyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 210 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
(8b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 195 mg av et råprodukt av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(benzoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 230 mg av råproduktet 2-(benzoyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-tirazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (8a).
(8c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 40 mg (56% utbytte i tre trinn) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra råproduktet 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(benzoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (8b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,80
(2H, s), 7,14 (1H, s), 7,56 (2H, t), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, t), 8,01 (2H, d), 11,14 (1H, brs).
Eksempel 9
2- flaurovloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-ci mbenzazepin
(9a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) under forutsetning av at lauroylklorid, 0,37 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat. Derved ble det fremstilt 190 mg (85% utbytte) av 2-(lauroyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitro-benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 140 mg 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,88 (3H, t), 1,20-1,30 (16H, m), 1,44 (3H, t), 1,55-1,65 (2H, m), 2,35 (2H, t), 4,01 <3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,19 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 562 (M<+>).
(9b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 157 mg (96% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(lauroyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 172 mg av 2-lauroyloksymetyl-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1 ^.S-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (9a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,86 (3H, t), 1,24-1,29 (16H, m), 1,27 (3H, t), 1,55-1,65 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,36 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,75 (1H, s).
EIMS: m/z 532 (M<+>).
(9c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 95 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 150 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(lauroyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (9b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,83 (3H, t), 1,15-1,20 (16H, m), 1,51 (2H, m), 2,41 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,17 (1H, brs).
EIMS: m/z 486 (M<+>).
Eksempel 10
7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2- f palmitovloksvmetvh- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5-clHlbenzazepin
(10a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at palmitoylklorid, 0,49 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 194 mg (79% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(palmitoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,88 (3H, t), 1,20-1,30 (24H, m), 1,44 (3H, t), 1,55-1,59 (2H, m), 2,35 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,19 (2H, s), 7,03
<1H, s), 7,65 (1H,s).
EIMS: m/z 618 (M+).
(10b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 158 mg (88% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(palmitoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en gul olje fra 190 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(palmitoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (10a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,88 (3H, t), 1,24-1,29 (24H, m), 1,27 (3H, t), 1,60-1,65 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,36 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,76 (1H, s).
EIMS: m/z 588 (M<+>).
(10c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 117 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 155 mg av 5-{2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(palmitoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (10b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 0,84 (3H, t), 1,14-1,21 (24H, m), 1,51 (2H, m), 2,41 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,18 (1H, brs).
EIMS: m/z 542 (M<+>).
Eksempel 11
2- M- klorbutvivloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5-clMlbenzazepin
(11a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble under forutsetning av at 4-klorbutyrylklorid, 0,36 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 312 mg (80% utbytte) av 2-(4-klorbutyryloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 280 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,45 (3H, t), 2,05-2,14 (2H, m),
2,55-2,64 (2H, m), 3,55-3,60 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,22 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 484 (M<+>).
(11b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 270 mg (91% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-klorbutyryloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en gul olje fra 315 mg av 2-(4-klorbutyryl-oksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 1,24-1,29 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,58-3,61 (2H m), 3,65 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,38 (2H, s), 6,51 (2H, brs), 6,74 (1H,s).
EIMS: m/z 454 (M<+>).
(11c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 180 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 270 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-klorbutyryloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,96-2,03 (2H, m), 2,38 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,63 (1H, s), 11,14 (1H, brs),
EIMS: m/z 408 (M<+>).
Eksempel 12
2- f4- aminobenzovloksvmetvn- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolor4, 5- cirilbenzazepin
(12a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at p-nitrobenzoylklorid, 223 mg, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 118 mg (56% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(4-nitro-benzoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 140 mg 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45 (3H, t), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,51 (2H, q), 6,48 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,20 (2H, d), 8,30 (2H, d).
EIMS: m/z 529 (M<+>).
(12b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 100 mg (98% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-aminobenzoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gulaktig brun olje fra 115 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(4-nitrobenzoyloksy-metyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (12b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,29 (3H, t), 3,54 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, brs), 4,33 (2H, q), 6,14 (1H, s), 6,40 (2H, brs), 6,56 (2H, s), 6,56-6,67 (2H, m), 6,76 (1H, s), 7,83-7,91 (2H, m).
EIMS: m/z 469 (M<+>).
(12c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 54 mg (59% utbytte) av tittelforbindelsen som gult pulver fra 102 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-aminobenzoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (12b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,21
(2H, s), 6,56 (2H, d), 6,68 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,67 (2H, d), 11,14 (1H, brs).
EIMS: m/z 423 (M<+>).
Eksempel 13
7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2- f3- Pvridvlkarbonvloksvmetvn- 2H- 1. 2. 3-triazolorø. S- cirnbenzazepin
(13a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av tionylklorid, 0,06 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 146 mg (92% utbytte) av 2-klormetyl-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45 (3H, t), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,66 (1H,s).
EIMS: m/z 398 (M<+>).
(13b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 120 mg 93% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-klormetyl-2H-1,2,3-tirazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en lysegul olje fra 140 mg av 2-klormetyl-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2JH-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (13a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,28 (3H, t), 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (3H, s), 6,42 (2H, brs), 6,73 (1H, s).
EIMS: m/z 368 (M<+>).
(13c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble 66 mg (66% utbytte) av 2-klormetyl-7,8-dimetoksy-4(5H), 10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin fremstilt som lysegult pulver fra 114 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-klormetyl-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (13b).
<1>H-NMR (DMSO-d6: 8 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,68
(2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
EIMS: m/z 322 (M<+>).
(13d) 47 mg av det i trinn (13c) fremstilte 2-klormetyl-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo-[4,5-c][1]benzazepin ble løst i 5 ml N,N-dimetylformamid. 10,5 mg tetra-n-butylammoniumbromid, 20 mg nikotinsyre og 34 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 1,5 time. Etter at blandingen ble hensatt for avkjøling ble reaksjonsblandingen etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 41 mg (67% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,83
(2H, s), 7,16 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 8,35 (1H, ddd), 8,86 (1H, dd), 9,12 (1H, d), 11,16 {1H, brs).
FABMS: m/z 410 (M++1).
Eksempel 14
7. 8- dimetoksv- 4f 5H ). 10- diokso- 2- f4- pvridvlkarbonvloksvmetvn- 2H- 1. 2. 3-triazolor4. 5- ciri lbenzazeoin
(14a) På samme måte som i eksempel 13 (13d) ble det under forutsetning av at isonikotinsyre, 24 mg, ble anvendt istedenfor nikotinsyre, 30 mg (46% utbytte) av tittelforbindelsen fremstilt som et lysegult pulver fra 52 mg av 2-klonmetyl-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, fremstilt i trinn (13c).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,84
(2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,87 (2H, d), 8,83 (2H, d), 11,18 (1H, brs).
FABMS: m/z 410 (M++1).
Eksempel 15
2- f1- isobutvrvloksvetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-ci mbenzazepin
(15a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble under forutsetning av henholdsvis acetaldehyd, 0,13 ml, og tionylklorid, 0,7 ml, ble anvendt istedenfor henholdsvis paraformaldehyd og kloretylformiat ble 736 mg (74% utbytte) av 2-(1-kloretyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som et lysegult skum fra 840 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45 (3H, t), 2,14 (3H, d), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,42 (1H, q), 7,06 (1H, s), 7,64 (1H, s).
LCMS: m/z413(M++1).
(15b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 545 mg (80% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-kloretyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som et lysegult skum fra 735 mg av 2-(1-kloretyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (15a).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,28 (3H, t), 2,28 (3H, d), 3,65 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,35 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,51 (2H, brs), 6,6 <1H, q), 6,75 (1H, s).
LCMS: m/z 383 (M++1).
(15c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble 426 mg (90% utbytte) av 2-(1-kloretyl)-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin fremstilt som et lysegult pulver fra 540 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-kloretyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (15b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 2,20 (3H, d), 3,84 (3H, s), 3,86
(3H, s), 7,18 (1H, s), 7,21 (1H, q), 7,65 (1H, s), 11,19 (1H, s).
FABMS: m/z 337 (M++1).
(15d) På samme måte som i eksempel 13 (13d) ble under forutsetning av at isosmørsyre, 0,023 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat ble 32 mg (41% utbytte) av tittelforbindelsen fremstilt som et lysegult pulver fra 67 mg av 2-(1-kloretyl)-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, fremstilt i trinn (15c).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,05 (3H, d), 1,10 (3H, d), 1,88
(3H, d), 2,60-2,67 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,18 (1H, s), 7,23 (1H, q), 7,65 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
LCMS: m/z 389 (M++1).
Eksempel 16
7. 8- dimetoksv- 2- f4- metoksvfenvlacetoksvmetvn- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolo[ 4, 5- c1[ 1 jbenzazepin
(16a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble under forutsetning av at en metylenklorid løsning av syreklorid fremstilt av 400 mg p-metoksyfenyleddiksyre og 0,88 ml tionylklorid ble anvendt istedenfor kloretylformiat det fremstilt 210 mg (66% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitro-benzoyl)-2-(4-metoksyfenylacetoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat
fremstilt som en lysegul olje fra 210 mg av 5-{4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45 (3H, t), 3,61 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,20 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,03 (1H, s), 7,14 {2H, d), 7,64 (1H, s).
LCMS: m/z 528 (M<+>).
(16b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 180 mg (95% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoks<y>benzo<y>l)-2-(4-metoks<y>fen<y>lacetoks<y>met<y>l)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en gul olje fra 200 mg av 5-(4,5-di-metoksy-2-n itrobenzoyl)-2-(4-metoksyfenylacetoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (16a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,28 (3H, t), 3,60 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,35 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,37 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,73 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7,17 (2H, d).
LCMS: m/z 499 (M<+>+1).
(16c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 118 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 175 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-metoksyfenylacetoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (16b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,56 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,65 (1H, s), 11,17 (1H, brs).
LCMS: m/z 453 (M<+>+1).
Eksempel 17
7. 8- dimetoksv- 2- fN- f2- fN. N- dimetvlamino) etvnkarbamovloksvmetvl)- 4f5H). 1Q-diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5- c1Hlbenzazepin
(17a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at klor-p-nitrofenylformiat, 806 mg, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 778 mg (71% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(4-nitrofenoksykarbonyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 700 mg av
5-(4,5<limetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,46 (3H, t), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,52 (2H, q), 6,34 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,64 (1H, s), 8,30 (2H, d).
(17b) 0,02 ml N.N-dimetyletylendiamin ble tilsatt til en løsning av 83 mg av 5-{4,5-dimetoksy-2-nrtrobenzoyl)-2-(4-nitrofenoksykaoronyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (17a), i 1,5 ml metylenklorid-løsning under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjons-løsningen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 64 mg (85% utbytte) av 5-(4,5-di-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)karbamoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,43 (3H, t), 2,21 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,20-3,30 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,49
(2H, q), 5,49 (1H, s), 6,18 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,65 (1H, s).
(17c) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 56 mg (100% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)karbamoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 59 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(N-(2-(N,N-dimetylamino)-etyl)karbamoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (17b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,25 (3H, t), 2,75 (6H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,58-3,68 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,37 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,75 (1H,s).
FABMS: m/z 465 (M++1).
(17d) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 28 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver fra 56 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)karbamoyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (17c).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,77 (6H, s), 3,10-3,20 (2H, m),
3,35-3,45 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,49
(2H, s), 7,20 (1H, s), 7,65 <1H, s), 7,98 (1H, t), 11,16 (1H, s).
EIMS: m/s418(M++1).
Eksempel 18
2-( dietoksvfosforvloksvmetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H ). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolor4. 5- c1fnbenzazepin
(18a) På samme måte som i eksempel 3 (3a) ble det under forutsetning av at dietylklorfosfat, 0,12 ml, ble anvendt istedenfor kloretylformiat fremstilt 205 mg av et råprodukt av 2-(dietoksyfosforyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 255 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
(18b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 186 mg av et råprodukt av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(dietoksyfosforyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylatfra 205 mg av råproduktet
2-(dietoksyfosforyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (18a).
(18c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 73 mg (41% utbytte i tre trinn) at tittelforbindelsen fra 179 mg av råproduktet av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(dietylfosforyloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (18b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 5 1,20 (6H, t), 3,84 (3H, s), 3,86
(3H, s), 4,00-4,10 (4H, m), 6,41 (2H, d), 7,19 (1H, s), 7,66 (1H, s), 11,18 (1H, s).
FABMS: m/z 441 (M<+>+1).
Eksempel 19
7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2- f1- f3- pentvloksvkarbonvloksv) propvn- 2H-1. 2. 3- triazolo[ 4, 5- c" imbenzazepin
(19a) 2,1 g av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) og 23 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble suspendert i 60 ml metylenklorid under en argonatmosfære. 0,48 ml propionaldehyd ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 1,07 g 1,1'-karbonyldi-
imidazol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og deretter underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 2,35 g (78% utbytte) av 2-(1-(imidiazolylkarbonyloksy)propyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,34-2,46 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,94 (1H, t), 7,08 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,39-7,40 (1H, m), 7,60(11-1, s), 8,12 (1H, m).
(19b) 377 mg av 2-(1-(imidazolylkarbonyloksy)propyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (19a), ble løst i 12 ml toluen. 1,6 ml 3-pentanol ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 280 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(1-(3-pentyloksykarbonyloksy)propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,82-0,99 (9H, m), 1,44 (3H, t),
1,56-1,79 (4H, m), 2,18-2,29 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 4,54-4,60 (1H, m), 6,62 (1H, t), 7,04 (1H, s), 7,62 (1H, s).
LCMS: m/z 522 (M<+>).
(19c) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 185 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-(3-pentyloksykarbonyloksy)propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (50% utbytte i to trinn) som en lysegul olje fra 270 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(1 -(3-pentyloksykarbonyloksy)propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (19b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, t), 0,92 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,57-1,67 (4H, m), 2,30-2,49 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, q), 4,56-4,62 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,48 (2H, brs), 6,77 (1H, t), 6,78 (1H, s).
LCMS: m/z 493 (M<+>+1).
(19d) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 135 mg (83% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver fra 180 mg av 5-(2-
aminc-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-(3-pentyloksykarbonyloksy) triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (19c).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,84 (3H, t), 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,55-1,67 (4H, m), 2,39-2,50 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,60 (1H, kvintett), 6,75 (1H, s), 6,92 (1H, t), 7,88 (1H, s), 9,54 (1H, s).
LCMS: m/z 447 (M<+>).
Eksempel 20
2-( 1 - isopropoksvkarbonvloksv- 2- metvlpropyl)- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso-2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5- ciri1benzazepin
(20a) 1,07 g av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) og 53 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble suspendert i 10 ml metylenklorid under en argonatmosfære. 330 mg isobutylaldehyd ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter. 744 mg 1,1'-karbonyldiimidazol og 5,0 ml metylenklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter. 920 mg isopropylalkohol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter kokt med tilbakeløp i 21 timer. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 520 mg (34% utbytte) av 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitro-benzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,72 (3H, d), 1,05 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,28 (3H, d), 1,44 (3H, t), 2,56 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,49 (2H, q), 4,85 (1H, m), 6,35 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,62 (1H, s).
(20a') 50 g av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) ble suspendert i 500 ml etylacetat. 20 ml isobutylaldehyd ble tilsatt til suspensjonen ved 25°C under en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter.
Deretter ble 21,4 g natriumjodid og 78,9 g kaliumkarbonat tilsatt. Dessuten bie det tilsatt 50 ml klorisopropylformiat, og en reaksjon fikk foregå ved 60°C i 45 timer under omrøring.
100 ml etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket to ganger med 750 ml vann og deretter vasket med 500 ml av en 20 prosentig,
vandig natriumkloirdløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under senket trykk.
Resten ble krystallisert fra vandig metanol, hvorved det ble oppnådd 70,2 g (96,7% utbytte) av 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazoM-etylkarboksylat.<1>H-NMR-spektret til denne forbindelse var det samme som spektret til forbindelsen som ble fremstilt i trinn (20a).
(20a") 5,00 g av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) ble suspendert i 50 ml etylacetat. 8,34 g 1-klor-2-metylpropylisopropylkarbonat, 2,14 g natriumjodid og 7,89 g kaliumkarbonat ble tilsatt til suspensjonen ved 25°C under en nitrogenstrøm. En reaksjon fikk foregå ved 60°C i 96 timer under omrøring. 10 ml etylacetat ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket to ganger med vann, 75 ml, og deretter vasket med 50 ml av en 20 prosentig, vandig natriumkloridløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under senket trykk.
Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (n-heksan/- etylacetat), hvorved det ble oppnådd 0,89 g (12,3% utbytte) av 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat. ^ H-NMR-spektret til denne forbindelse var det samme som spektret til forbindelsen som ble fremstilt i trinn (20a).
(20b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 485 mg (99% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 520 mg av 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (20a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, d), 1,14 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,28 (3H, t), 1,31 (3H, d), 2,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, q), 4,86 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,49 (2H, brs), 6,51 (1H, d), 6,77 (1H, s).
(20c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 273 mg (62% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver fra 485 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (20b).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,85 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,31 (3H, d), 2,80 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,68 (1H, d), 6,73 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,47 (1H, brs).
LCMS: m/z 433 (M++1).
Eksempel 21
2-( acetoksvmetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4( 5HV10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-clHIbenzazepin
(21a) På samme måte som i eksempel 19 (a), ble under forutsetning av at henholdsvis paraformaldehyd, 45 mg, og eddiksyreanhydrid, 0,3 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1-karbonyldiimidazol fremstilt 618 mg (98% utbytte) av 2-(acetoksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 525 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,45 (3H, t), 2,12 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,19 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 422 (M<+>).
(21b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 510 mg (90% utbytte) av 2-(acetoksymetyl)-5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 610 mg av 2-(acetoksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (21a).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,27 (3H, t), 2,15 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,35 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,75 (1H, s).
EIMS: m/z 392 (M<+>).
(21c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 360 mg (84% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 492 mg av 2-(acetoksymetylJ-S^-amino^.S-dimetoksybenzoyl^H-I^.S-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (21b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,84
(3H, s), 6,52 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,63 (1H, s), 11,2 (1H, brs).
EIMS: m/z 346 (M<+>).
Eksempel 22
2- flsobutvrvloksvmetvl^ 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-cinibenzazepin
(22a) På samme måte som i eksempel 19 (19a) ble det under forutsetning av at henholdsvis paraformaldehyd, 12 mg, og isosmørsyreanhydrid, 0,17 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1'-karbonyldiimidazol fremstilt 178 mg (99% utbytte) av 2-(isobutyryloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-tirazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,15 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1,45 (3H, t), 2,57-2,68 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50
(2H, q), 6,20 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,65 (1H, s).
(22b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 510 mg (90% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isobutyryloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 610 mg av 2-(isobutyryloksy-metyO-S^.S-dimetoksy^-nitrobenzoyO^H-I^.S-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (22a).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,18 (6H, d), 1,28 (3H, t), 2,61-2,66 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,36 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,75 (1H, s).
EIMS: m/z 420 (M<+>).
(22c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble 360 mg (84% utbytte) av tittelforbindelsen fremstilt som et gult pulver fra 492 mg av 5-{2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isobutyryloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (22b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 1,10 (6H, d), 2,62-2,69 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,16 (1H, brs).
EIMS: m/z 374 (M<+>).
Eksempel 23
2- fn- butvrvloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv^ f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-clfllbenzaze<p>in
(23a) På samme måte som i eksempel 19 (19a) ble det under forutsetning av at henholdsvis paraformaldehyd, 12 mg, og smørsyreanhydrid, 0,13 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1-karbonyldiimidazol fremstilt 178 mg (99% utbytte) av 2-(n-butyryloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et lysegult skum fra 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 6 0,92 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,61-1,71 (2H, m), 2,44 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,20 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,65 (1H, s).
EIMS: m/z 450 (M<+>).
(23b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 126 mg (83% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(n-butyryloksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 160 mg av 2-(n-butyryloksy-metyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (23a).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,95 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,64-1,70 (2H, m), 2,37 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,36 (2H, s), 6,50 (2H, brs), 6,75 (1H, s).
EIMS: m/z 420 (M<+>).
(23c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 86 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 120 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(n-butyiyloksymetyl)-2H-1l2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (23b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 0,87 (3H, t), 1,51-1,60 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,54 (2H, s), 7,17 <1H, s), 7,64 (1H, s), 11,2 (1H, brs).
EIMS: m/z 374 (M<+>).
Eksempel 24
2- f3- karboksvpropionvloksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolor4. 5- c1f11benzazepin
(24a) På samme måte som i eksempel 19 (19a) ble under forutsetning av at henholdsvis paraformaldehyd, 15 mg, og en metylenkloridløsning av et syreklorid fremstilt fra en monobenzylester av ravsyre, 520 mg, og tionylklorid, 0,91 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1'-karbonyldiimidazol det fremstilt 148 mg (58% utbytte) av 2-(3-(benzyloksykarbonyl)propionyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylatfra 175 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,44 (3H, t), 2,69 (4H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,49 (2H, q), 5,11 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,30-7,40 (5H, m), 7,63 (1H, s).
(24b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) og (3c) ble det fremstilt 7 mg (26% utbytte) av tittelforbindelsen fra 100 mg av 2-(3-(benzyloksykarbonyl)propionyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (24a).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 2,60 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,85
(3H, s), 6,54 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,16
(1H,s), 12,54 (1H, brs).
FABMS: m/z 405 (M++1).
Eksempel 25
2- fcvkloheksvlkarbonvloksvmetvn- 7. 8- dimetoksv- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3-triazolof4. 5- cin lbenzazepin
(25a) På samme måte som i eksempel 19 (19a) ble det under forutsetning av at henholdsvis paraformaldehyd, 15 mg, og cykloheksyl-karbonylklorid, 0,54 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1'-karbonyldiimidazol fremstilt 416 mg av 2-(cykloheksylkarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylatfra 175 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,20-2,00 (10H, m), 1,44 (3H, t), 2,35 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,49 (2H, q), 6,19 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,65 (1H, s).
FABMS: m/z 491 (M<+>+1).
(25b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) og (3c) ble det fremstilt 32 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen fra 200 mg av 2-(cykloheksylkarbonyloksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (a), fremstilt i trinn (25a).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,16-1,90 (10H, m), 2,45 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,51 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,64 (1H, s), 11,15 (1H, s).
FABMS: m/z 415 (M++1).
Eksempel 26
7. 8- dimetoksv- 2- f3- metoksvpentan- 3- vh- 4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5-clHlbenzazepin
(26a) 20 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til en løsning av 3,1 ml 3-pentanon og 3,3 ml trimetylortoformiat i 10 ml metylenklorid. Blandingen ble oppvarmet i 1 time med omrøring. 4 ml av denne løsning ble tilsatt til en løsning av 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) i 2 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble 0,05 ml trietylamin tilsatt. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 140 mg (78% utbytte) av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2-(3-metoksypentan-3-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et gult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,75-0,79 (6H, m), 1,45 (3H, t),
2,19-2,25 (4H, m), 2,97 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,04
(3H, s), 4,49 (2H, q), 7,10 (1H, s), 7,60 (1H, s).
FABMS: m/z 451 (M<+>+1).
(26b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 110 mg (91% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(3-metoksypentan-3-yl)2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 130 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-
nitrobenzoyl)-2-(3-metoksy^^ fremstilt i trinn (26a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,87 (6H, t), 1,26 (3H, t), 2,33-2,45 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,33 (2H, q), 6,15 (1H, s), 5,49 (2H, brs), 6,74 (1H, s).
FABMS: m/z 421 (M<+>+1).
(26c) 80 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(3-metoksypentan-3-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat ble løst i 1,5 ml isopropylalkohol under en argonatmosfære. 25 mg kalium-tert-butoksid ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 35 mg (49% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,87(6H, t), 2,42 (2H, q), 2,53 (2H, q), 3,13 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,66 (1H, s), 7,90 (1H, s), 9,14 (1H, brs).
FABMS: m/z 374 (M<+>).
Eksempel 27
2-( 4- etoksvheptan- 4- vn- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5-clHlbenzazepin
(27a) 140 mg av 5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) og 2 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble suspendert i 2 ml metylenklorid under en argonatmosfære. 0,14 ml 4-heptan og 0,17 ml trietylortoformiat ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere 4,5 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 160 mg (82% utbytte) av 2-(4-etoksyheptan-4-yl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et gult pulver.
1H-NMR (CDCI3): 5 0,90 (6H, t), 1,00-1,15 (2H, m), 1,04 (3H, t), 1,26-1,28 (2H, m), 1,44 (3H, t), 2,05-2,21 (4H, m), 3,10 (2H, q), 4,01 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,48 (2H, q), 7,08 (1H, s), 7,61 (1H, s).
EIMS: m/z 492 (M<+>).
(27b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 160 mg (90% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-etoksyheptan-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 190 mg av 2-(4-etoksyheptan-4- yl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (27a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,95 (6H, t), 1,10-1,19 (2H, m), 1,11 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,35-1,38 (2H, m), 2,24-2,42
(4H, m), 3,25 (2H, q), 3,61 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, q), 6,15 (1H, s), 6,50 (2H, brs), 6,74 (1H, s).
EIMS: m/z 462 (M<+>).
(27c) På samme måte som i eksempel 26 (26c), ble det fremstilt 75 mg (60% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk pulver fra 143 mg av 5- (2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(4-etoksyheptan-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (27b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,96 (6H, t), 1,11-1,19 (2H, t), 1,13 (3H, t), 1,34-1,43 (2H, m), 2,30-2,38 (2H, m), 2,44-2,52 (2H, m), 3,28 (2H, q), 4,00 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,90 (1H, s), 9,68 (1H, brs).
FABMS: m/z 417 (M++1).
Eksempel 28
2- fetoksvmetvl)- 7. 8- dimetoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5-clMlbenzazepin
(28a) 210 mg av S-^.S-dimetoksy^-nitrobenzoyO-IH-I^.S-triazoM-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2) og 62 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble suspendert i 5 ml metylenklorid under en argonatmosfære. 0,5 ml dietoksymetan ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble etterbehandlet ved en konvensjonell metode og underkastet skilling og rensing, hvorved det ble oppnådd 242
mg (99% utbytte) av 2-(etoksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som et gult pulver.
<1>H-NMR (CDCl3): 5 1,17 (3H, t), 1,45 (3H, t), 3,55 (2H, q), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,49 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,64 (1H, s).
EIMS: m/z 408 (M<+>).
(28b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 178 mg (88% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(etoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 220 mg av 2-(etoksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (28a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,21 (3H, t), 1,26 (3H, t), 3,63 (3H, s), 3,70 (2H, q), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, q), 5,78 (2H, s), 6,15 (1H, s), 6,50 (2H, brs), 6,73 (1H, s).
EIMS: m/z 378 (M<+>).
(28c) På samme måte som i eksempel 26 (26c) ble det fremstilt 116 mg (92% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 142 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(etoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (28b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 8 1,12 (3H, t), 3,64 (2H, q), 3,83
(3H, s), 3,85 (3H, s), 5,94 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,65 (1H, s), 11,2 (1H, brs).
EIMS: m/z 332 (M<+>).
Eksempel 29
2- fisopropoksvmetvh- 7. 8- dimetoksv- 4f 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazoloF4. 5-cj[ 1 jbenzazepin
(29a) På samme måte som i eksempel 19 (19a) ble paraformaldehyd, 42 mg, og isopropylalkohol, 0,092 ml, anvendt istedenfor propionaldehyd og 1,1'-karbonyldiimidazol. Derved ble 215 mg (85% utbytte) av 2-(isopropoksymetyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt som en lysegul olje fra 210 mg av
5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 1,17 (6H, d), 1,45 (3H, t), 3,74-3,80 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,49 (2H, q), 5,63 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
EIMS: m/z 442 (M+).
(29b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) bie det fremstilt 190 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isopropoksymetyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en gul olje fra 200 mg av 2-(isopropoksymetyl)-5-(4,5-di-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (29a).
<1>H-NMR (CDCI3): 6 1,17 (6H, d), 1,26 (3H, t), 3,63 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, q), 5,80
(2H, s), 6,16 (1H, s), 6,50 (2H, brs), 6,72 (1H, s).
EIMS: m/z 392 (M<+>).
(29c) På samme måte som i eksempel 26 (26c) ble det fremstilt 110 mg (70% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult pulver fra 180 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(isopropoksymetyl)-2H-1,2,3-triazoM-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (26b).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 1,12 (6H, d), 3,84 (3H, s), 3,85
(3H, s), 3,93-3,95 (1H, m), 5,96 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,66 (1H, s), 11,1 (1H, brs).
EIMS: m/z 346 (M<+>).
Eksempel 30
2- f1- f1. 3- dietoksv- 2- propoksvkarbonvloksv- 2- metvlpropvh- 7l8- dimetoksy-4f5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5- c1f11benzazepin
(30a) På samme måte som i eksempel (19a) ble det under forutsetning av at isobutylaldehyd, 0,078 ml, ble anvendt istedenfor propionaldehyd fremstilt 252 mg (61% utbytte) av 2-(1-(1-imidazolylkarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 280 mg av 5-
(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,82 (3H, d), 1,12 (3H, d), 1,44 (3H, t), 2,64-2,81 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,50
(2H, q), 6,67 (1H, d), 7,08 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,14 (1H, m).
LCMS: m/z517(M++1).
(30b) På samme måte som i eksempel 19 (19b) ble det under forutsetning av at 1,3-dietoksy-2-propanol, 0,6 ml, ble anvendt istedenfor 3-pentanol fremstilt 165 mg (44% utbytte) av 2-(1-(1,3-dietosky-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-tirazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 325 mg av 2-(1-(1-imidazolylkarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (30a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,71 (3H, d), 1,08-1,25 (9H, m), 1,45 (3H, t), 2,49-2,61 (1H, m), 3,38-3,63 (8H, m), 4,01
(3H, s), 4,04 (3H, s), 4,50 (2H, q), 4,92^,94 (1H, m), 6,38 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,62 (1H,s).
LCMS: m/z 597 (M++1).
(30c) På samme måte som i eksempel 3 (30b) ble det fremstilt 177 mg (78% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat som en lysegul olje fra 240 mg av 2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (30b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, d), 1,08-1,21 (9H, m), 1,29 (3H, t), 2,75-2,81 (1H, m), 3,40-3,72 (11H, m), 3,91
(3H, s), 4,34 (2H, q), 4,92-4,97 (1H, m), 6,15 (1H, s), 6,50 (2H, brs), 6,54 (1H, d), 6,79 (1H, s).
LCMS: m/z 567 (M<+>+1).
(30d) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 65 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult krystallinsk pulver fra 175 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksybenzoyl)-2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyl-oksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (30c).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, t), 1,09 (3H, t), 1,16-1,19 (6H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,38-3,66 (8H, m), 4,00
(3H, s), 4,04 (3H, s), 4,88-4,93 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,88 (1H, s), 9,31 (1H, s).
FABMS: m/z 521 (M++1).
Eksempel 31
7. 8- dimetoksv- 2- f1- f2- f2- metoksvetoksv) etoksvkarbonvloksvV2- metvlpropyl)-4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolof4. 5- c1[ 11benzazepin
(31a) På samme måte som i eksempel 19 (19b) ble det under forutsetning av at dietylenglykolmonometyleter, 3,6 ml, ble anvendt istedenfor 3-pentanol og 3,8 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt fremstilt 8,82 g (52% utbytte) av 2-(1-(2-(2-metoksyetoksy)etoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylatfra 13,0 g av 2-(1-(1-imidazolylkarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (30a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,72 (3H, d), 1,07 (3H, d), 1,44 (3H, t), 2,50-2,65 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m),
3,60-3,65 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,20-4,35 (2H, m), 4,49 (2H, q), 6,35 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,62 (1H, s).
(31b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 1,14 g (100% utbytte) av 5-(2-amino-4,5-dimetoksy)-2-(1-(2-(2-metoksyetoksy)etoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 1,15 g av
2-(1-(2-(2-metoksyetoksy)etoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (31a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,29 (3H, t), 2,70-2,85 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m),
3,60-3,65 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,69-3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,35 (2H, q), 4,20-4,40 (2H, m), 6,14 (1H, s), 6,49 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,78 (1H, s).
(31c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 750 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult krystallinsk pulver fra 1,11 mg av 5-(2-amino-4,5-dimetoksy)-2-(1-(2-(2-metoksyetoksy)etoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazoW-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (31b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,86 (3H, d), 1,17 (3H, d), 2,75-2,90 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m), 3,60-3,65
(2H, m), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,26 (1H, dt), 4,34 (1H, dt), 6,68 (1H, d), 6,85 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,94 (1H, s).
Eksempel 32
2- f 1 - M ■ 3- dietoksv- 2- propoksvkarbonvloksvV2- metvlpropvn- 8- isoproDoksv- 7-metoksv- 4( 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5- c1H1benzazepin
(32a) På samme måte som i fremstillingseksempel 2 ble det fremstilt 1,47 g (78% utbytte) av 5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 2,49 g av en ca. 1:1 blanding av 4-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 3, M) og 5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1-(4-metoksybenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat (fremstillingseksempel 3, b=2).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 1,43 (9H, d), 4,00 (3H, s), 4,47 (2H, q), 4,65-4,80 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,66 (1H, s).
(32b) 57 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 0,41 ml isobutylaldehyd ble tilsatt til en løsning av 1,14 g av
5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (32a), i 17 ml metylenkloridløsning ved -20°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. 732 mg 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Dessuten ble det etter 1 time tilsatt 4,70 ml 1,3-dietoksy-2-propanol. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til -30°C. 0,70 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Temperaturen ble økt til romtemperatur etterfulgt av omrøring i 25 timer. 0,5 M saltsyre ble tilsatt til reaksjonsløsningen under kjøling med is og stoppet reaksjonen, og skilling ble deretter utført. Det organiske sjikt ble vasket fem ganger med en 7 prosentig, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning.
Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Dietyleter og vann ble tilsatt til resten. Det organiske sjikt etter skillingen ble etter tur vasket to ganger med vann, med 0,5 M saltsyre, to ganger med vann og deretter med 20 prosentig saltløsning. Løsemidlet ble avdampet under senket trykk. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan), hvorved det ble oppnådd 1,15 g av et råprodukt av 2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,71 <3H, d), 1,07 (3H, d), 1,10 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,41-1,47 (9H, m), 2,54-2,65 (1H, m),
3,40-3,64 (8H, m), 4,01 (3H, s), 4,49 (2H, q), 4,68-4,76 <1H, m), 4,90-4,96 (1H, m), 6,39 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,61 (1H, s).
EIMS: m/z 624 (M<+>).
(32b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble det fremstilt 1,08 g (100% utbytte) av 5-(2-amino-5-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fra 1,12 g av 2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (32a).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, d), 1,13 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,23 (6H, 2d), 1,26 (3H,t), 1,49 (3H, d), 2,73-2,82
(1H, m), 3,40-3,68 (8H, m), 4,09-4,17 (1H, m), 4,33
(2H, q), 4,93-5,00 (1H, m), 6,13 (1H, s), 6,46 (2H, s), 6,56 (1H, d), 6,83 (1H, s).
EIMS: m/z 594 (M<+>).
(32c) På samme måte som i eksempel 3 (3c) ble det fremstilt 634 mg (65% utbytte i to trinn) av tittelforbindelsen fra 1,08 g av 5-(2-amino-5-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2-(1-(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (32b).
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (3H, d), 1,08 (3H, t), 1,17 (3H, d), 1,18 (3H, t), 1,42 (6H, d), 2,78-2,90 (1H, m), 3,36-3,66 (8H, m), 4,03 (3H, s), 4,68-4,79 (1H, m), 4,90-5,00
(1H, m), 6,70 (1H, d), 6,79 (1H, s), 7,90 (1H, s), 9,74 (1H, s).
EIMS: m/z 548 (M<+>).
Eksempel 33
8- isopropoksv- 2- f1- isopropoksvkarbonvloksv- 2- metvlpropvlW- metoksv-4f 5H). 10- diokso- 2H- 1. 2. 3- triazolor4. 5- c1f 11benzazepin
(33a) 2,8 ml isobutylaldehyd, 3,18 g natriumjodid, 11,69 g kaliumkarbonat og 7,2 ml klorisopropylformiat ble tilsatt i nevnte rekkefølge under en argonatmosfære ved romtemperatur til en løsning av 8,01 g av 5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (32a), i 150 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 19,5 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 20 prosentig saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble avdampet. Den resulterende blanding ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 10,12 g (89% utbytte) av 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 0,72 (3H, d), 1,05 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,28 (3H, d), 1,44 (3H, t), 2,57 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,49 (2H, q), 4,72 (1H, m), 4,85 (1H, sept.), 6,36 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,60 (1H, s).
TSPMS: 537 (M++1).
(33b) På samme måte som i eksempel 3 (3b) ble 5-(2-amino-5-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat fremstilt fra 10,12 g av 2-(1-isopropoksy-karbonyloksy-2-metylpropyl)-5-(5-isopropoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoyl)-2H-1,2,3-triazol-4-etylkarboksylat, fremstilt i trinn (33a).
<1>H-NMR (CDCI3): S 0,85 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,22 (6H, d), 1,2-1,4 (9H, m), 2,76 (1H, d), 3,87 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,88 (1H, sept), 6,13 (1H,s), 6,53 (1H, d), 6,81 (1H,s).
TSPMS: 507 (M++1).
(33c) En løsning av det i trinn (33b) fremstilte 5-(2-amino-5-isopropoksy-4-metoksybenzoyl)-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-2H-1,2,3-
triazol-4-etylkarboksylat i 100 ml eddiksyre ble omrørt ved 90°C i 3,5 timer under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Toluen ble tilsatt til konsentratet, og løsningen ble igjen konsentrert. Konsentratet ble ekstrahert med metylenklorid etterfulgt av to gangers vasking med en 7 prosentig, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og én gang med 10 prosentig saltløsning. Det organiske sjikt ble konsentrert. Løsemidlet ble avdampet. Den resulterende blanding ble vasket to ganger med isopropylalkohol og renset ved søylekromatografi (kloroform/etylacetat), hvorved det ble oppnådd 4,02 g (45% utbytte i to trinn) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 0,85 (3H, s), 1,16 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,31 (3H, d), 1,42 (6H, d), 2,81 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,74 (1H, sept), 4,86 (1H, sept.), 6,68 (1H,
d), 6,76
(1H, s), 7,90 (1H, s), 9,64 (1H, brs).
FABMS: 461 (M<+>+1).
Tittelforbindelsene i eksemplene 1-33 har følgende respektive kjemiske formler:
Preparateksempel 1, Fremstillin<g>av tablett
50,0 g av forbindelsen i eksempel 20, 139,0 g laktose, 6,0 g hydroksypropylcellulose (HPC-SL), 4,0 g kalsiumkarmellose og 9,0 g renset vann ble blandet grundig med hverandre. Blandingen ble granulert, tørket og granulat-størrelse regulert. 1,0 g magnesiumstearat ble tilsatt og blandet grundig med granulatet, etterfulgt av tablettdannelse for fremstilling av tabletter som per
tablett inneholder 50 mg av den i eksempel 20 fremstilte tablett.
Preparateksempel 2. Fremstilling av løselig granulat
50,0 g av forbindelsen i eksempel 20, 420 g laktose, 15 g hydroksypropylcellulose (HPC-SL), 10 g kalsiumkarmellose og 30 g renset vann ble blandet grundig med hverandre. Blandingen ble granulert, tørket, underkastet regulering av granulatstørrelse, samt screenet. 5,0 g magnesiumstearat ble tilsatt og blandet grundig inn for fremstilling av løselige granulater inneholdende 100 mg av forbindelsen fra eksempel 20 per g preparat.
Eksempel på farmakologisk test
Forbindelsen fra fremstillingseksempel 1, forbindelsen fra eksempel 7 og forbindelsen fra eksempel 20 ble suspendert eller løst i en 0,5 prosentig, vandig metylcelluloseløsning. De resulterende løsninger ble administrert oralt i like store mengder til hunder og rotter. Etter administreringen ble mengden av hver forbindelse i plasma hos hvert dyr individuelt bestemt kvantitativt ved HPLC. Resultatene er oppsummert i tabell 5. Absorpsjonen i hver prøve var bestemt av arealet under en kurve av medikamentnivå i plasma i forhold til tiden (AUC). Som resultat var AUCer oppnådd med forbindelsene fra eksemplene 7 og 8 som prodrugs 3 til 4 ganger høyere for hunden og 3 til 7 ganger høyere for rotten sammenlignet med forbindelsen fra fremstillingseksempel 1 som et aktivatorlegeme.
Test vedrørende akutt toksisitet ved én administrering
Forbindelsen fra eksempel 20 ble suspendert homogent i en 0,5 prosentig, vandig metylcelluloseløsning. Suspensjonen ble administrert oralt under tvang til ICR-hannmus (5 uker gamle). Som resultat overlevde alle musene og utviklet ikke noen abnormalitet ved en dose 2 g/kg av forbindelsen fra eksempel 20.

Claims (11)

1. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (I), samt et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor p<j>er et hydrogenatom, R<3>og R<4>er C1-C6alkoksy R<31>ogR<32>, som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller C-|_q alkyl og Q er gruppen:
hvor R<33>er C-|.g-alkyl som kan være substituert med C-|.g-alkoksy som eventuelt er substituert med C^g-alkoksy; fenyl som er substituert med nitro.
2. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den er valgt blant 2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-7,8-dimetoksy-4(5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, 2-(1 -(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-7,8-dimetoksy-4{5H),10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, 2-(1 -(1,3-dietoksy-2-propoksykarbonyloksy)-2-metylpropyl)-8-isopropoksy-7-metoksy-4(5H), 10-diokso-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, eller 8-isopropoksy-2-(1-isopropoksykarbonyloksy-2-metylpropyl)-7-metoksy-4(5H),10-diokso-2H-1 ,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, eller et salt eller solvat derav.
3. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder forbindelsen ifølge et av kravene 1 -2, eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Farmasøytisk preparat i samsvar med krav 3,karakterisertved at det er for anvendelse i behandlingen av allergiske sykdommer.
5. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 eller et farmakologisk akseptabelt salt eller solvat derav til fremstilling av et terapeutisk middel for allergiske sykdommer.
6. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (II) eller et salt eller et solvat derav:
hvor R<51>er nitro eller amino, R<52>er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for karboksyl, valgt blant metyl, etyl, tert-butyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, difenylmetyl, 4-nitrobenzyl, tert-butylmetylsilyl, trifenylsilyl, 2-fenylsulfonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-cyanoetyl og 2-trimetylsilyletyl og Q,R3,R4, R<31>ogR3<2>er som angitt i krav 1.
7. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (II') eller et salt eller solvat derav:
hvor Q,R3,R4,R31,R32,R51 ogR<52>er slik som angitt i krav 1 og 6.
8. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (VI) eller et salt eller solvat derav:
hvor Q,R3,R4,R31,R32 ogR<52>er slik som angitt i krav 1 og 6.
9. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (VI<1>) eller et salt eller solvat derav:
hvor Q, R<3>,R4,R31, R32 ogR<52>er slik som angitt i krav 1 og 6.
10. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (VII), eller et salt eller solvat derav:
hvor R<3>, R<4>og R^<2>er som angitt i kravene 1 og 6.
11. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (VIII), eller et salt eller solvat derav:
hvorR<3>,R<4>, og R^<2>er som angitt i kravene 1 og 6, og R<61>er en beskyttelsesgruppe for triazol.
NO20001500A 1997-09-29 2000-03-23 Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler NO319542B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26461197 1997-09-29
JP5206398 1998-03-04
PCT/JP1998/004363 WO1999016770A1 (fr) 1997-09-29 1998-09-29 Derives de triazolobenzazepine tricyclique, leur procede de production et antiallergique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001500D0 NO20001500D0 (no) 2000-03-23
NO20001500L NO20001500L (no) 2000-05-18
NO319542B1 true NO319542B1 (no) 2005-08-29

Family

ID=26392670

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001500A NO319542B1 (no) 1997-09-29 2000-03-23 Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler
NO20043765A NO20043765L (no) 1997-09-29 2004-09-08 Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043765A NO20043765L (no) 1997-09-29 2004-09-08 Tricykliske triazolbenzazepinderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, samt antiallergiske midler

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6372735B1 (no)
EP (1) EP1026167B1 (no)
JP (1) JP3188482B2 (no)
KR (1) KR100389140B1 (no)
CN (2) CN1155599C (no)
AT (1) ATE233764T1 (no)
AU (1) AU744636B2 (no)
BR (1) BR9814055B1 (no)
CA (1) CA2305307C (no)
DE (1) DE69811930T2 (no)
DK (1) DK1026167T3 (no)
ES (1) ES2191963T3 (no)
HK (1) HK1032782A1 (no)
HU (1) HUP0004020A3 (no)
ID (1) ID24101A (no)
IL (1) IL135303A0 (no)
NO (2) NO319542B1 (no)
NZ (1) NZ503601A (no)
PL (1) PL339544A1 (no)
PT (1) PT1026167E (no)
RU (1) RU2198885C2 (no)
SK (1) SK283869B6 (no)
TR (1) TR200000808T2 (no)
TW (1) TW510902B (no)
WO (1) WO1999016770A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055886A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Substance amorphe d'un derive de triazolobenzazepine tricyclique
ATE359277T1 (de) * 2002-02-01 2007-05-15 Meiji Seika Kaisha Verfahren zur herstellung einer 1,2,3- triazolverbindung
KR101120337B1 (ko) 2002-07-09 2012-02-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항당뇨제 및 항비만제로서 유용한 치환된 헤테로시클릭유도체 및 방법
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004113343A1 (ja) * 2003-06-19 2004-12-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の新規結晶性物質
WO2004113451A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法
RS50568B8 (sr) 2004-05-14 2019-08-30 Millennium Pharm Inc Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze
MX2008011178A (es) * 2006-03-02 2008-09-25 Meiji Seika Kaisha Agente profilàctico o terapèutico para enfermedad oftàlmica alèrgica o enfermedad nasal alèrgica, que comprende derivado tricìclico de triazolobenzacepina.
JP5588172B2 (ja) * 2006-09-25 2014-09-10 フォルシュングフェアブント ベルリン エー．ファウ． プロリンが豊富なペプチドの構造的模倣薬およびその医薬用途
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
CA2709119C (en) * 2007-12-18 2013-08-06 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel diseases
AU2009330727B2 (en) 2008-12-22 2016-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of Aurora kinase inhibitors and anti-CD20 antibodies
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
US8653064B2 (en) 2010-02-19 2014-02-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-D][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3290664B2 (ja) * 1993-12-28 2002-06-10 明治製菓株式会社 ３環性ベンゾアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体
US6093714A (en) * 1995-06-15 2000-07-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic benzazepine compounds
KR19990087585A (ko) * 1996-03-08 1999-12-27 돈 리사 로얄 신경학적 활성제로서의 아졸로벤즈아제핀 유도체
US20070059533A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-15 Burdette Steven R Thermal reflow of glass and fused silica body

Also Published As

Publication number Publication date
NZ503601A (en) 2002-02-01
CN1523019A (zh) 2004-08-25
AU9186998A (en) 1999-04-23
JP3188482B2 (ja) 2001-07-16
NO20043765L (no) 2000-05-18
NO20001500D0 (no) 2000-03-23
DK1026167T3 (da) 2003-05-26
BR9814055A (pt) 2000-09-26
US7238812B2 (en) 2007-07-03
TR200000808T2 (tr) 2000-08-21
KR100389140B1 (ko) 2003-06-25
US7022860B2 (en) 2006-04-04
SK283869B6 (sk) 2004-03-02
NO20001500L (no) 2000-05-18
DE69811930D1 (de) 2003-04-10
PL339544A1 (en) 2000-12-18
CA2305307A1 (en) 1999-04-08
DE69811930T2 (de) 2003-12-18
US20020137739A1 (en) 2002-09-26
SK4252000A3 (en) 2000-10-09
HK1032782A1 (en) 2002-08-30
ID24101A (id) 2000-07-06
BR9814055B1 (pt) 2009-05-05
HUP0004020A2 (hu) 2001-09-28
EP1026167A4 (en) 2001-07-11
KR20010030784A (ko) 2001-04-16
CA2305307C (en) 2004-11-30
RU2198885C2 (ru) 2003-02-20
CN1155599C (zh) 2004-06-30
CN1312135C (zh) 2007-04-25
IL135303A0 (en) 2001-05-20
ES2191963T3 (es) 2003-09-16
US20060074074A1 (en) 2006-04-06
EP1026167B1 (en) 2003-03-05
HUP0004020A3 (en) 2002-12-28
WO1999016770A1 (fr) 1999-04-08
PT1026167E (pt) 2003-07-31
ATE233764T1 (de) 2003-03-15
AU744636B2 (en) 2002-02-28
CN1278262A (zh) 2000-12-27
US6372735B1 (en) 2002-04-16
EP1026167A1 (en) 2000-08-09
TW510902B (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7238812B2 (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents
DK2495243T3 (en) NEW 5-FLUOROURACIL DERIVATE
EP2417112B1 (de) Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
AU4295300A (en) Substituted azoles
SK281941B6 (sk) Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
SK93297A3 (en) Indole derivatives, method for their producing, pharmaceutical comosition containing the same, and their use
EA019488B1 (ru) Ингибиторы limk2 и способы их применения
KR100224135B1 (ko) 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE102007061766A1 (de) 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
EP0682021A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW202021586A (zh) 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
WO2015150364A1 (de) Substituierte benzotriazinonbutansäuren und ihre verwendung
WO2017187324A9 (en) Substituted fused pyrimidinone compounds
JP2023067881A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキシアミド誘導体
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
CZ20001145A3 (cs) Tricyklické triazolobenzazepinové deriváty
CA3040341C (en) Crystalline form of (1r,2r)-2-[4-(3-methy1-1h-pyrazol-5-yl)benzoyl]-n-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexanecarboxamide
DE102008052013A1 (de) 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
AU8036998A (en) 4,5-dihydro-{1h}-benz{g}indazole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA00003047A (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic
WO2023247592A1 (en) 5-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole derivatives as alk inhibitors for the treatment of fibrosis
WO2004002956A2 (en) Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone