CN108341820A - Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型的JAK酶选择性抑制剂及其制备方法和用途，具体地，本发明公开了一种可作JAK激酶抑制剂的具有化学式I所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

Description

JAK酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说，本发明涉及一种JAK酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases)又称蛋白质磷酸化酶(Protein Phosphokinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，是调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中的关键因素。
目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(亦称Janus激酶-1)、JAK2(亦称Janus激酶-2)、JAK3(亦称JAKL或L-JAK,白细胞Janus激酶；和Janus激酶-3)和TYK2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。
在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也有助于皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的治疗。已经上市的有辉瑞的托伐替尼(Toficitinib)，用于治疗类风湿性关节炎；以及Incyte的鲁索替尼，用于治疗骨髓纤维化以及急性移植物抗宿主病。
然而，目前已有的一些JAK酶抑制剂也存在一些明显的毒副作用，例如一些JAK抑制剂容易引起以下副作用：感染，包括肺炎、病毒感染(如带状疱疹感染)、细菌感染、放线菌感染(分枝杆菌感染)、真菌感染、免疫力下降(如NK细胞减少)以及贫血。在美国，甚至因为部分严重的副作用而得到黑框警示(Black box)，这些严重的副作用包括，例如急性肺结核、侵入性真菌感染、细菌感染、以及部分淋巴瘤或其它肿瘤。研究表明，目前已有的JAK抑制剂往往对JAK1和JAK3均有抑制活性，大多数的这些副作用的产生与JAK3的活性受抑制有关。
然而，研究表明，JAKs家族激酶负责调节众多信号通路。由于JAK1和JAK3是常见的γ-链细胞因子受体复合物的组成部分，这导致开发对JAK1具有高选择性的抑制剂存在很大的难度。
综上所述，目前本领域迫切需要研发出Janus激酶或相关激酶的抑制剂，尤其是对JAK1具有高选择性的抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的JAK酶抑制剂及其制备方法和用途。
本发明第一方面提供了一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
X是N或O；
Y是N或O；
Z选自下组：取代的或未取代的C1-C8烷基；
W是N或者C；
R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基(较佳地为苯基)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基(较佳地为五元或六元)、取代或未取代的苯并5-10元杂芳基(较佳地为吲哚基)；
R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S、O的杂原子的3-10元杂环烷基、CH2OR5，其中R5选自下组：C1-C6烷基羰基、三烷基硅基；
所述R1、R2、R3、R4、Z中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素(较佳地为F)、CN、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的XR2与YR3是相同或不同的。
在另一优选例中，X为氮，YR3为氧。
在另一优选例中，所述的R1、R2和R3中一个或多个独立地选自下组：取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3-5元杂环基。
在另一优选例中，所述的3-5元杂环基具有1-2个选自N、O、S的杂原子。
在另一优选例中，所述的3-5元杂环基是芳香的或非芳香的，以及饱和的或非饱和的(如4-5元杂芳环基)。
在另一优选例中，所述的R1、R2和R3中一个或多个独立地选自下组：
(a1)取代或未取代的以下基团：甲基、乙基、丙基(包括正丙基、异丙基)、丁基(包括n-，i-,或t-丁基)、戊基；
(a2)取代或未取代的以下基团：环丙基、环丁基、或环戊基；
(a3)取代或未取代的以下基团：氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、或氮杂环戊基；
其中，所述的取代指用下组的一个或多个(如2个、3个、4个等)取代基所取代：F、Cl、Br、-OH、-CN、NH2、＝O、C1－C3烷基或C1－C3卤代烷基。
在另一优选例中，R1、R2和R3中至少一个(如1个或2个)为选自组(a1)、(a2)和(a3)的基团。
在另一优选例中，R1、R2和R3中至少一个(如1个或2个)为选自下组：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、环丁基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：C1-C5烷基(尤其是甲基、乙基和丙基)、C1-C5卤代烷基(如部分卤代或全卤代的烷基，包括(但并不限于)：-CF3、-C2H4F、-C2H2F3、-C2F5)、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基。
在另一优选例中，当式I化合物包含一个或多个手性碳原子时，该手性碳原子可以是R、S或其组合。
在另一优选例中，在式I化合物中，与XR2与YR3相邻的S原子可以是手性的或非手性的，当该S原子为手性时，其构型可以是R、S或其组合。
在另一优选例中，当XR2与YR3不相同时，所述式I化合物为式II或式III所示的化合物：
所述式II或式III中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z的定义如上所述。
在另一优选例中，W为N，X为氮，YR3为氧，所述式I化合物为式IV所示的化合物:
式IV中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z的定义如上所述。
在另一优选例中，式I化合物为外消旋体，其中包括光学活性的化合物式V以及化合物式VI：
所述式V或式VI中，R1、R2、R4、Z的定义如上所述。
在另一优选例中，式I化合物为式VII的化合物：
其中，n为2-10的正整数；R4、Z的定义如上所述。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
本发明第二方面提供了一种制备如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法，包括步骤：
(i)催化剂存在下，化合物Ia与式Ib反应，制得化合物Ic；
(ii)化合物Ic与Id反应，制得化合物I其中，所述R1、R2、R4、X、Y、Z的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述催化剂为碱。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述催化剂选自下组：四烷基氟化铵、氢氧化四烷基铵、胍、脒、氢氧化物、醇盐、硅酸盐、碱金属磷酸盐、氧化物、叔胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、膦或羧酸的碱金属盐、或其组合。
在另一优选例中，所述反应在有机溶剂中进行。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：乙腈、二甲基乙酰胺、或其组合。
在另一优选例中，所述方法在室温下进行。
在另一优选例中，所述方法的时间为2-6小时。
在另一优选例中，所述式Ic化合物具有高收率和高纯度。
在另一优选例中，化合物Id由选自下组的化合物制得：PPh3Cl2、五氯化磷、氯化亚砜、N-氯代丁二酰亚胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(ii)在碱存在下进行。
在另一优选例中，当R2、R4为氢时，所述式I化合物为式VIII化合物，所述方法包括步骤：
其中，所述Z、R1定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述步骤(iv)中，所述化合物VIII-1与VIII-2在碱存在下进行反应，其中，所述碱为有机碱或无机碱。
在另一优选例中，所述步骤(iv)在选自乙腈或者N，N-二甲基乙酰胺的有机溶剂中进行。
在另一优选例中，所述步骤(v)在酸性条件下进行，所述酸性条件为盐酸水溶液、盐酸异丙醇溶液、或者盐酸二氧六环溶液。
在另一优选例中，所述步骤(vi)在氯代试剂中进行，所述氯代试剂选自下组：PPh3Cl2、五氯化磷、氯化亚砜、N-氯代丁二酰亚胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(vii)在碱存在下进行，所述碱选自下组：四烷基氟化铵、氢氧化四烷基铵、胍、脒、氢氧化物、醇盐、硅酸盐、碱金属磷酸盐、氧化物、叔胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、膦或羧酸的碱金属盐、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(vii)在酸存在下进行，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、四烷基氟化铵、或其组合。
在另一优选例中，当R2为C1-C6烷基或者C6-C10芳基时，所述式I化合物为式IX化合物，所述方法包括步骤：
其中，所述Z、R1、R4定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述步骤(ix)在氯代试剂中进行，所述氯代试剂选自下组：PPh3Cl2、五氯化磷、氯化亚砜、N-氯代丁二酰亚胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(x)在碱存在下进行，所述碱选自下组：四烷基氟化铵、氢氧化四烷基铵、胍、脒、氢氧化物、醇盐、硅酸盐、碱金属磷酸盐、氧化物、叔胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢盐、膦或羧酸的碱金属盐、或其组合。
本发明第三方面，提供结构如下所示的化合物：
其中，所述R1、R2、R4、Z如本发明第一方面所述。
本发明第四方面，提供一种药物组合物，其包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它JAK激酶抑制剂。
在另一优选例中，所述其它JAK激酶抑制剂可选自下组：托法替尼，鲁索替尼、或其组合。
本发明第五方面，提供如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第四方面所述的药物组合物的用途，其用于制备JAK激酶抑制剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种新的JAK抑制剂，结构新颖，并且具有很好的生物活性及极其优异的选择性。具体地，本发明化合物，以JAK3/JAK1之比为代表的选择性或以JAK3/JAK2之比为代表的选择性平均提高约100倍。因此，本发明化合物与JAK3受抑制相关的副作用极其显著下降，而安全性将显著提高。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式(I)所示的化合物，并且还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
式I化合物
本发明所制备得到的新型JAK抑制剂，即式I化合物如下表A所示：
表A 本发明式I化合物列表
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的JAK激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)JAK激酶相关疾病(例如，皮肤病，类风湿性关节炎，多发性硬化，I型糖尿病，牛皮癣关节炎，少年关节炎，克罗恩氏病，重症肌无力，癌症包括前列腺癌，肾癌，肝癌，乳腺癌，肺癌，甲状腺癌，卡波济氏肉瘤，巨大淋巴增生症，胰腺癌，白血病，淋巴癌或多发性骨髓瘤等)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
1.本发明的化合物结构新颖且具有优异的JAK激酶抑制剂作用；
2.本发明的化合物对于JAK1的选择抑制性更好。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用材料及测试方法：
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下:
核磁共振氢谱是Bruker AV-400(400MHz)核磁仪分析得到。
化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CDC13:δ7.26ppm)。记录的数据信息如下:化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQAdvantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。
本发明中涉及的特殊原料和中间体由天津长森药业有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海化学试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步试验，则重复多次合成至足够数量为止。
本发明所涉及的原料和试剂除特殊说明外均可市售或订制加工购买得到。
本发明中化合物可含有一个或多个不对称中心，因此该系列化合物可为消旋或者单一对映体形式。本发明所制备的化合物(通式IV)是纯度高于95％的杂环化合物，每个最终产物的结构表征分别由MS或/和氢谱核磁共振(1HNMR)分析确定。以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成。
实施例1:化合物1a的合成
氩气保护下，4-氯吡咯并吡啶(308g，2.0mol,SM-1)溶解到1.5L无水DMAc中，冰水浴降温至10℃，分批加入NaH(104g，2.6mol，60％)维持温度在10-15℃，滴加完毕后该温度下搅拌1h。缓慢滴加特特戊酸甲酯的四氢呋喃溶液(390g，2.6mol溶于1.5L无水四氢呋喃，SM-2)，维持温度低于20℃，1h后滴加完毕。反应液升至室温反应2h，TLC显示反应完全。冰水浴下滴加水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取。浓缩有机相得到白色固体1a(530g)。
实施例2:化合物2a的合成
三口瓶中加入化合物1a(309g，1.16mol)，1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯(339g，1.28mol，SM-3)，氟化铯(352g，2.32mol)，正丁醇(1.5L)，水(1.5L)。抽换氩气三次后，加入四(三苯基膦)钯(10g，12mmol)。再次抽换氩气后，升温至回流，反应16h，HPLC显示反应完全。降温后分液，乙酸乙酯萃取，浓缩后直接进行下一步(含有正丁醇)。
实施例3:化合物3a的合成
化合物2a溶于500mL四氢呋喃中，滴加4N盐酸溶液(800mL)，室温反应过夜，HPLC显示原料反应完全，目标化合物纯度73.1％。冰水浴下缓慢滴加10％氢氧化钠溶液至PH＝7-8，有大量固体生成。过滤，滤饼以水冲洗，烘箱干燥，得到固体3a(193g)，纯度92％，两步收率56％。
实施例4:化合物4a的合成
将化合物3a(189g)以及3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(184g，SM-4)加入到乙腈(1L)中，冰水浴冷却，加入DBU后维持该温度反应0.5h，随后室温反应4h，有大量固体析出。加入MTBE500mL，搅拌10min后过滤，滤饼以MTBE洗涤。烘箱45℃干燥过夜，得到固体4a(254g)，收率81％，纯度95％。
实施例5:化合物5a的合成
将化合物4a(240g)溶于二氯甲烷(1L)中，冰水浴下滴加4M HCl/dioxane溶液(500ml)，反应过夜。0℃下加入5％氨水溶液调pH＝8～10，二氯甲烷萃取，干燥后浓缩。乙腈打浆2h，过滤(过滤较慢)，滤饼以MTBE洗涤，烘干得到白色固体114g，纯度97％。滤液浓缩后以乙腈打浆，过滤烘干后得到白色固体56.6g，纯度95％。两部分收率为88.9％。
实施例6:Ph3PCl2氯仿悬浊液的合成
氮气保护下，将三苯基膦(2.89g，11mmol)和六氯乙烷(2.60g，11mmol)加入氯仿(30ml)中，加热至70℃反应18小时，有固体析出，冷却后得到0.36M Ph3PCl2氯仿悬浊液。
实施例7:化合物1b的合成
氮气保护下，将SM-5(0.939g，9.9mmol)溶于无水THF(15ml)中，室温下加入Et3N(2.75ml，19.8mmol)，搅拌5min后，滴加TBSCl(1.73g，11.5mmol)的甲苯(5ml)溶液，有固体析出，室温搅拌过夜，过滤，浓缩后柱层析得到白色固体800mg。
实施例8:化合物2b的合成
氮气保护下将0.36M的Ph3PCl2/氯仿悬浊液(8.8ml，3.18mmol)冷却至0℃，加入三乙胺(482mg，4.77mmol)，搅拌15min后，0℃下加入化合物1b(709mg，3.0mmol)，搅拌20min后将化合物5a(200mg，0.53mmol)加入上述反应体系中，加完升至室温搅拌反应过夜，TLC显示有部分原料没有反应完全。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后柱层析分离，淋洗液(正庚烷/乙酸乙酯＝1：1，随后CH2Cl2/MeOH＝30/1)得到白色固体。
实施例9:化合物3b的合成
将化合物2b(3.9g)溶于甲醇(50ml)，室温下加入氨水(25ml)，有部分原料析出，随着反应的进行固体逐渐溶解，反应18小时后，TLC显示原料消失，EA萃取，干燥浓缩后，柱层析分离(流动相:正庚烷/EA＝1:1)，得到白色固体3b(760mg),收率30％。
实施例10:化合物LW104-A的合成
化合物(35mg)溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(44mg),室温搅拌0.5h后，TLC显示有部分原料剩余，补加部分TBAF，继续反应0.5h。反应完全后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析(heptane/EA＝20/1)得到白色固体10mg。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.03(q,J＝6.4Hz，1H),3.63(s,3H),4.06(dd,J＝8.0,4.8Hz,2H),4.16(s,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,2H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(s,1H),8.45(s,1H),8.70(s,1H),8.91(s,1H),12.13(br,1H).
实施例11:化合物1c的合成
按照上述制备化合物1b的实施例7，本实施例用原料SM-6，纯化后得到化合物1c。
实施例12:化合物2c的合成
按照上述制备化合物2b的实施例8，本实施例用原料1c，纯化后得到化合物2c。
实施例13:化合物3c的合成
按照上述制备化合物3b的实施例9，本实施例用原料2c，纯化后得到化合物3c。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ0.01(s,3H),0.03(s,3H),0.83(s,9H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H),3.00-3.07(m,1H),3.63(s,2H),4.04(d,J＝9.2Hz,2H),4.41(dd,J＝9.2,6.0Hz,2H),7.06(s,1H),7.61-7.62(m,1H),8.44(s,1H),8.70(s,1H),8.91(s,1H),12.13(br,1H).
实施例14:化合物LW104-B的合成
按照上述制备化合物LW104-A的实施例10，本实施例用原料3c，纯化后得到化合物LW104-B。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.23(t,J＝6.4Hz,3H),3.03(q,J＝6.4Hz，1H),3.63(s,2H),4.06(dd,J＝8.0,4.8Hz,2H),4.16(s,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,2H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(s,1H),8.45(s,1H),8.70(s,1H),8.91(s,1H),12.13(br,1H).MS-ESI:[M+Na]+＝393。
实施例15:化合物1d的合成
按照上述制备化合物1b的实施例7，本实施例用原料SM-7，纯化后得到化合物1d。
实施例16:化合物2d的合成
按照上述制备化合物2b的实施例8，本实施例用原料1d，纯化后得到化合物2d。
实施例17:化合物3d的合成
按照上述制备化合物3b的实施例9，本实施例用原料2d，纯化后得到化合物3d。
实施例18:化合物LW104-C的合成
按照上述制备化合物LW104-A的实施例10，本实施例用原料3d，纯化后得到化合物LW104-C。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.97(dd,J＝9.6,4.8Hz,2H),4.21(t,J＝9.6Hz,2H),4.74(s,1H),5.28(t,J＝4.8Hz,2H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.53(m,3H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),8.25(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),12.09(br,1H).MS-ESI:[M-H]+＝417。
实施例19:化合物1e的合成
按照上述制备化合物1b的实施例7，本实施例用原料SM-8，纯化后得到化合物1e。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.22(s,6H),0.88(s,9H),1.30(s,3H),1.32(s,3H)，2.99-3.06(m,1H),3.69(br,1H)
实施例20:化合物2e的合成
按照上述制备化合物2b的实施例8，本实施例用原料1e，纯化后得到化合物2e。
实施例21:化合物3e的合成
按照上述制备化合物3b的实施例9，本实施例用原料2e，纯化后得到化合物3e。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ0.01(s,3H),0.03(s,3H),0.82(s,9H),1.26(m,6H),3.09-3.16(m,1H),3.62(s,2H),3.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.40(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),8.43(s,1H),8.70(s,1H),8.90(s,1H),12.12(br,1H)。
实施例22:化合物LW104-D的合成
按照上述制备化合物LW104-A的实施例10，本实施例用原料3e，纯化后得到化合物LW104-D。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.23-1.25(m,6H),3.10-3.20(m,1H),3.64(s,2H),4.02(dd,J＝15.6,8.4Hz,2H),4.45(dd,J＝15.6,8.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),8.44(s,1H),8.70(s,1H),8.90(s,1H),12.16(br,1H)。MS-ESI:[M+Na]+＝407。
实施例23:化合物1f的合成
按照上述制备化合物1b的实施例7，本实施例用原料SM-9，纯化后得到化合物1f。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.28(s,6H),0.93(s,9H),1.13-1.15(m,2H),1.24-1.25(m,2H),2.41-2.47(m,1H),3.94(br,1H).
实施例24:化合物2f的合成
按照上述制备化合物2b的实施例8，本实施例用原料1f，纯化后得到化合物2f。
实施例25:化合物3f的合成
按照上述制备化合物3b的实施例9，本实施例用原料2f，纯化后得到化合物3f。
实施例26:化合物LW104-E的合成
按照上述制备化合物LW104-A的实施例10，本实施例用原料3f，纯化后得到化合物LW104-E。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ0.86-0.91(m,2H),1.10-1.15(m,2H),2.58-2.61(m,1H),3.59(s,2H),4.02(s,2H),4.09(s,J＝9.6Hz,2H),4.46(dd,J＝9.2,1.6Hz,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.67(s,1H)，8.89(s,1H),12.10(br,1H).MS-ESI:[M+H]+＝383。
实施例27:化合物1g的合成
氮气保护下将0.36M的Ph3PCl2/氯仿悬浊液(9.7ml，3.5mmol)冷却至0℃，加入三乙胺(482mg，4.77mmol)，搅拌15min后，0℃下加入SM-10(500mg，3.0mmol)，搅拌20min后将化合物5a(200mg，0.53mmol)加入上述反应体系中，加完升至室温搅拌反应过夜，TLC显示有部分原料没有反应完全。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后柱层析分离，淋洗液(正庚烷/乙酸乙酯＝1：1，随后CH2Cl2/MeOH＝30/1)得到白色固体1g(150mg)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.09(s,9H),2.55(s,3H),3.01(s,3H),3.67(s,2H),4.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),4.53(dd,J＝13.6,9.6Hz,2H),6.25(s,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.82(s,1H),8.96(s,1H).
实施例28:化合物LW104-F的合成
将化合物2b(140mg)溶于甲醇(5ml)，室温下加入氨水(3ml)，有部分原料析出，随着反应的进行固体逐渐溶解，反应18小时后，TLC显示原料消失，EA萃取，干燥浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到白色固体。LW104-F(600mg)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.56(s,3H),3.00(s,3H),3.67(s,2H),4.16(d,J＝9.2Hz,2H),4.53(dd,J＝14.8,9.2Hz,2H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.61-7.62(m,1H),8.47(s,1H),8.71(s,1H),8.92(s,1H),12.03(br,1H).MS-ESI:[M+Na]+＝393。
实施例29:化合物1h的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-11，纯化后得到化合物1h。
实施例30:化合物LW104-G的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1h，纯化后得到化合物LW104-G。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.29-1.33(m,3H),3.04(s,3H),3.49(d,J＝12.8Hz,2H),3.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.57(q,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.17(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.35-7.36(m,2H),7.60-7.62(m,1H),8.41(s,1H),8.70(s,1H),8.77(s,1H),12.14(br,1H)。MS-ESI:[M-H]+＝459。
实施例31:化合物1i的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-12，纯化后得到化合物1i。
实施例32:化合物LW104-H的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1i，纯化后得到化合物LW104-H。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.29-1.33(m,3H),3.04(s,3H),3.49(d,J＝12.8Hz,2H),3.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.57(q,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.17(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.35-7.36(m,2H),7.60-7.62(m,1H),8.41(s,1H),8.70(s,1H),8.77(s,1H),12.14(br,1H).MS-ESI:[M-H]+＝459。
实施例33:化合物1j的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-13，纯化后得到化合物1j。
实施例34:化合物LW104-I的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1j，纯化后得到化合物LW104-I。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.07-1.29(m,6H),1.61-1.70(m,4H),2.98(s,3H),3.18-3.23(m,1H),3.65(s,2H),4.14(t,J＝8.4Hz,2H),4.51(dd,J＝9.2,6.0Hz,2H),7.09(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),7.61(t,J＝2.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.70(s,1H),8.91(s,1H),12.14(br,1H).MS-ESI:[M-H]+＝437。
实施例35:化合物LW104-J的合成
化合物LW104-J通过LW104-B通过手性拆分制得的第一个峰；制备方法:色谱柱Chiralpak IA；流速1.0mL/min；流动相：甲醇/乙腈＝90/10；波长24nm；柱温：35℃。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.23(t,J＝6.4Hz,3H),3.03(q,J＝6.4Hz，1H),3.63(s,2H),4.06(dd,J＝8.0,4.8Hz,2H),4.16(s,1H),4.44(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),8.46(s,1H),8.71(s,1H),8.92(s,1H),12.14(br,1H).MS-ESI:[M+Na]+＝393
实施例36:化合物LW104-K的合成
化合物LW104-K通过LW104-B通过手性拆分制得的第二个峰；制备方法:色谱柱Chiralpak IA；流速1.0mL/min；流动相：甲醇/乙腈＝90/10；波长24nm；柱温：35℃。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.23(t,J＝6.4Hz,3H),3.04(q,J＝6.4Hz，1H),3.63(s,2H),4.06(dd,J＝8.0,4.8Hz,2H),4.16(s,1H),4.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(s,1H),8.45(s,1H),8.71(s,1H),8.91(s,1H),12.13(br,1H).MS-ESI:[M+Na]+＝393.
实施例37:化合物1k的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-14，纯化后得到化合物1k。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),7.81(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.7Hz,1H),5.65(s,2H),4.62(dd,J＝9.2,3.0Hz,2H),4.22(dd,J＝9.2,2.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(tt,J＝7.6,5.1Hz,1H),2.60(s,3H),1.07–1.01(m,1H),0.98–0.88(m,3H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),-0.10(s,9H).
实施例38:化合物LW104-L的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1k，纯化后得到化合物LW104-L。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.60(dd,J＝9.2,4.5Hz,2H),4.19(dd,J＝9.1,2.3Hz,2H),3.67(s,2H),2.77(m,J＝12.7,6.3,5.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.06–0.99(m,1H),0.96–0.87(m,3H).MS-ESI:[M+H]+＝397。
实施例39:化合物1l的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-15，纯化后得到化合物1l。MS-ESI:[M+H]+＝541。
实施例38:化合物LW104-M的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1l，纯化后得到化合物LW104-M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.93(s,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.59(dd,J＝9.2,3.7Hz,2H),4.18(dd,J＝9.1,4.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.81–2.71(m,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(m,4H).MS-ESI:[M+Na]+＝411。
实施例39:化合物1m的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-16，纯化后得到化合物1m。MS-ESI:[M+H]+＝553。
实施例40:化合物LW104-N的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1m，纯化后得到化合物LW104-N。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.95(s,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝3.4,1.5Hz,1H),4.62(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(dd,J＝9.2,4.9Hz,2H),3.66(s,2H),2.74(m,1H),2.53(d,J＝4.3Hz,1H),1.07–0.97(m,1H),0.96–0.84(m,3H),0.48–0.37(m,2H),0.35–0.22(m,2H).MS-ESI:[M+H]+＝423。
实施例41:化合物1n的合成
按照上述制备化合物1g的实施例27，本实施例用原料SM-17，纯化后得到化合物1n。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.7Hz,1H),5.65(s,2H),4.63(dd,J＝8.9,6.4Hz,2H),4.23(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),3.70(s,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(tt,J＝7.1,3.8Hz,1H),1.22(t,J＝7.3Hz,3H),0.83(t,J＝8.0Hz,2H),0.51–0.19(m,4H),-0.11(s,9H)。
实施例42:化合物LW104-O的合成
按照上述制备化合物LW104-F的实施例28，本实施例用原料1n，纯化后得到化合物LW104-O。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.48(s,1H),7.83–7.44(m,1H),7.10(dd,J＝3.4,1.5Hz,1H),4.59(dd,J＝9.1,2.7Hz,2H),4.19(dd,J＝9.1,3.1Hz,2H),3.68(s,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(dd,J＝7.1,3.7Hz,1H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.57–0.13(m,4H).MS-ESI:[M+H]+＝411。
测试例:检测化合物对JAK1-3酶活性的抑制效应
试剂和耗材
JAK1(Invitrogen,Cat.No PV4775),JAK2(Invitrogen,Cat.No PV4288),JAK3(Invitrogen,Cat.No PV4080),ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G),DMSO(Sigma,Cat.No.D2650),DTT(Sigma,Cat.No.43815)。
384孔板_化合物稀释板(Greiner，Cat.No.781280),384孔板_测试板(PerkinElmer,Cat.No.6007299),LANCE Ultra ULightTM-JAK-1peptide(Perkin Elmer,Cat.No.TRF0121),LANCE Eu-W1024Anti-phosphotyrosine(PT66)(Perkin Elmer,Cat.No.AD0069),LANCETM Detection Buffer(Perkin Elmer,Cat.No.CR97-100)
实验方法
化合物最终测试浓度：
受试化合物最终测试浓度从10M到0.17nM，3倍梯度稀释，11个浓度。
参考化合物Tofacitinib(托法替尼)的最终测试浓度从1M到0.017nM，3倍梯度稀释，11个浓度。
激酶检测：
缓冲液的配制，缓冲液包括50mM HEPES(pH 7.5)，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，1mM EGTA。
配制缓冲液后，将酶和底物与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置15分钟。加入ATP启动反应，室温孵育90分钟(其中设置阴阳性对照)。10μL的反应体系包括2.5μL的化合物，5μL酶和底物的混合物和2.5μL的ATP。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后Evnvision检测，采集数据。根据XLfit5软件进行数据分析及拟图。
本发明化合物的JAK1-3酶抑制活性和细胞抑制活性的测试结果如表1所示。
表1:本发明的化合物抑制JAK的活性测试结果
其中，IC50活性按下表分级
抑制活性IC50(nM) JAK1 JAK2
0.1-10 A A
10-100 B B
100-500 C C
500-2000 D D
讨论:
上述实验结果提示：
(1)本发明的式I化合物表现出非常优异的抑制JAK1和/或JAK2的活性。本发明化合物IC50值基本上均在10nM级或更低，这样对于体重约70kg的对象(如病人，尤其是风湿性关节炎或银屑病患者)而言，日服用剂量通常为10mg-30mg就可极其有效抑制JAK1和/或JAK2。
(2)本发明的式I化合物表现出非常优异的JAK选择性，即JAK3/JAK1的IC50之比和/或JAK3/JAK2的IC50之比远远优于目前已上市的药物(例如Toficitinib)。出乎意料的是，对于本发明化合物而言，以JAK3/JAK1的IC50之比为代表的选择性平均提高了约80倍(32/0.4＝80)，优选化合物的选择性提高了≥100倍；以JAK3/JAK2之比为代表的选择性提高了约115倍(24.4/0.21＝115)。因此，本发明化合物与JAK3受抑制相关的副作用将极其显著下降，而安全性将显著提高，尤其是在日服用剂量为10mg-50mg的情况下。所述的与JAK3受抑制相关的副作用包括(但并不限于)：细菌感染、真菌感染、病毒感染、贫血等副作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
X是N或O；
Y是N或O；
Z选自下组：取代的或未取代的C1-C8烷基；
W是N或者C；
R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯并5-10元杂芳基；
R4选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S、O的杂原子的3-10元杂环烷基、CH2OR5，其中R5选自下组：C1-C6烷基羰基、三烷基硅基；
所述R1、R2、R3、R4、Z中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、CN、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，当XR2与YR3不相同时，所述式I化合物为式II或式III所示的化合物：
所述式II或式III中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，W为N，X为氮，YR3为氧，所述式I化合物为式IV所示的化合物:
式IV中，R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，式I化合物为式VII的化合物：
其中，n为2-10的正整数；R4、Z的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I化合物选自下组：
6.一种制备如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法，包括步骤：
(i)催化剂存在下，化合物Ia与式Ib反应，制得化合物Ic；
(ii)化合物Ic与Id反应，制得化合物I，其中，所述R1、R2、R4、X、Y、Z的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，当R2、R4为氢时，所述式I化合物为式VIII化合物，所述方法包括步骤：
其中，所述Z、R1定义如权利要求1所述；
或者，
当R2为C1-C6烷基或者C6-C10芳基时，所述式I化合物为式IX化合物，所述方法包括步骤：
其中，所述Z、R1、R4定义如权利要求1所述。
8.结构如下所示的化合物：
其中，所述R1、R2、R4、Z如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备JAK激酶抑制剂。
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