CN113121509B - Jak抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

Jak抑制剂化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113121509B
CN113121509B CN202011617816.0A CN202011617816A CN113121509B CN 113121509 B CN113121509 B CN 113121509B CN 202011617816 A CN202011617816 A CN 202011617816A CN 113121509 B CN113121509 B CN 113121509B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
methyl
ethyl
indazol
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011617816.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113121509A (zh
Inventor
路良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Maiyingnuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Henan Maiyingnuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Maiyingnuo Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Henan Maiyingnuo Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN113121509A publication Critical patent/CN113121509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113121509B publication Critical patent/CN113121509B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一类JAK抑制剂化合物及其用途。具体地，本发明公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。本发明还涉及所述化合物在医学方面的应用。

Description

JAK抑制剂化合物及其用途
本申请要求2019年12月30日递交的201911394671.X号中国发明专利申请的优先权，该在先申请的全文通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制Janus激酶(JAK)。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗和/或预防与JAK相关的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，并广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性涉及许多疾病，其包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎症疾病、骨病、代谢紊乱及神经病症和神经变性病症(例如阿尔茨海默病)。不适当的激酶活性触发多种生物细胞反应，所述生物细胞反应与涉及上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡和细胞运动性有关。因此，蛋白质激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶点的酶。特别地，细胞蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族在细胞因子信号转导中扮演重要的角色(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人,Genome Biology 2004,5,253)。
从20世纪90年代初首个JAK被发现以来，JAK抑制剂的开发走过了近30年的历程。JAK是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导子和转录激活子(signaltransducer and activator of transcription；STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。JAK/STAT信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)、酪氨酸激酶JAK和信号转导子和转录激活子STAT。
许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素类(如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PRL(催乳素)、EPO(促红细胞生成素)、TPO(促血小板生成素)、PDGF(血小板衍生因子)以及干扰素类(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
JAK是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。如上所述，JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2结构域是“假”激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3-JH7组成一个四合一结构域，调节JAK与受体的结合。
STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。目前已发现STAT家族的7个成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究大都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等。
JAK是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。研究表明：JAK2抑制剂适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)，JAK3的抑制剂适用作免疫抑制剂(例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297)。
目前，获得FDA、EMA批准的JAK抑制剂有Tofacitinib(托法替尼)、Ruxolitinib(鲁索利替尼)、Oclacitinib(奥拉替尼)等。处于临床中后期的JAK抑制剂有例如Filgotinib、Peficitinib等。
托法替尼，JAK3抑制剂，由辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准上市，用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎。系首个获批用于RA治疗的口服JAK抑制剂。之后于2013年3月获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。2017年3月16日，辉瑞中国宣布，CFDA已正式批准辉瑞公司的口服JAK抑制剂的上市申请。据悉，该药物被批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者的治疗。目前，托法替尼用于银屑病、溃疡性结肠炎、青少年特发性关节炎等适应症已接近获批；治疗克罗恩病、斑秃等适应症的临床试验也已经进入临床中后期。托法替尼的主要副作用有严重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。此外，有临床研究报道，托法替尼可引起贫血和中性粒细胞减少症等副作用。
鲁索利替尼，JAK1及JAK2的抑制剂，由Incyte和诺华联合开发，于2011年11月获得美国FDA批准上市，其也是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月获得EMA批准，2014年7月获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。鲁索利替尼正开展多项处于临床中后期的试验，适应症囊括多种癌症、GVHD(排异反应)、斑秃、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、白癜风、银屑病等。鲁索利替尼的最常见血液学不良反应(发生率>20％)是血小板计数减低和贫血。最常见非血液学不良反应(发生率>10％)是瘀斑、眩晕和头痛。
奥拉替尼，于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。奥拉替尼是一种新型的JAK以及JAK1依赖性细胞因子抑制剂。奥拉替尼不仅是非常有效的JAK1抑制剂，而且还抑制JAK1依赖性细胞因子在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。它对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微。通过口服途径，每天处理以0.4-0.6mg/kg的奥拉替尼两次，对于治疗由于变应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的。在治疗期间，施以奥拉替尼可在24小时内缓解发痒，在实验中，超过70％的实验动物(狗)在第7天时减轻了大于50％的瘙痒反应。然而，奥拉替尼尚不能用于治疗人类疾病。
Filgotinib，JAK1抑制剂，已于2018年9月完成三期临床试验，用于治疗风湿性关节炎。同时，Filgotinib用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的研究目前正处于临床二/三期试验中。Filgotinib是一种选择性JAK1抑制剂，其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50分别为10nM、28nM、810nM和116nM。
Peficitinib，JAK1及JAK3抑制剂，由安斯泰来公司研发，目前处于三期临床用于治疗风湿性关节炎。用于治疗银屑病的临床二期研究目前已经完成。Peficitinib是一种新型口服的JAK抑制剂，Peficitinib抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酶活性，IC50分别为3.9nM、5.0nM、0.71nM和4.8nM。
虽然目前已有一些JAK抑制剂获批准上市，并且还有大量JAK抑制剂处于临床研究阶段，但这些JAK抑制剂在疗效或安全性方面并不尽如人意。因此，始终存在对疗效更好和/或副作用更少的JAK抑制剂的需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类替代现有JAK抑制剂的新型JAK抑制剂，从而为JAK相关疾病的治疗提供更多的选择。
本发明的进一步目的是提供一类比现有JAK抑制剂功效更好和/或安全性更佳的新型JAK抑制剂。
在第一个方面，本发明提供了作为JAK抑制剂的式(I)的化合物：
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH2或连接键；且
X1为N或CR14；且
X2为N或CR15；且
X3为N或CR16；且
R13为H、-C(＝O)-R20、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R13被0、1、2、3或4个R1取代；且
R17选自以下群组：H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；或者
R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-10元杂环烷基,并且所述4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；且
R18、R19各自独立地选自以下群组：H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；或者
R18和R19以及与它们相连的碳原子共同形成C3-10环烷基、4-10元杂环烷基，并且所述C3-10环烷基、4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；且
R2的个数为0、1、2、3或4个，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)H、-C(＝O)R12、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12；且
各个R1独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代；且
R14、R15、R16各自独立地选自H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；且
R20选自以下群组：H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；且
R3、R4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R5)(R6)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-CON(R7)(R8)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)H、-C(＝O)R12、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12；且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地是H或选自以下群组：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了上述式(I)的化合物的同位素标记化合物。在本发明的一些更优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D代替。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1为N。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X2为N。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X3为N。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1为CR14、X2为CR15、X3为CR16。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1为CR14、X2为CR15、X3为CR16，且X1、X2、X3各自独立地选自H、-OH、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3是相同的。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CH。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为N。
在本发明的一些更优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D代替，并且X1、X2、X3是相同的。在本发明的一些更优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D代替，并且X1、X2、X3均为CH。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，L为C＝O、O＝S＝O或CH2。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为C＝O。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为O＝S＝O。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为CH2。在本发明的另一些实施方式中，在式(I)中，L为连接键。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CH，L为C＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CH，L为O＝S＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CH，L为CH2。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CH，L为连接键。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为N，L为C＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为N，L为O＝S＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为N，L为CH2。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为N，L为连接键。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CR14，其中R14选自-OH、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为C＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CR14，其中R14选自-OH、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为O＝S＝O。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CR14，其中R14选自-OH、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为CH2。
在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X1、X2、X3均为CR14，其中R14选自-OH、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为连接键。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为C1-6烷基或者C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为C1-4烷基或者C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为C1-4烷基或者C3-7环烷基、4-6元杂环烷基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为C1-4烷基或者C3-6环烷基、5-6元杂环烷基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13为C1-3烷基、环丙基或者6元杂环烷基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或吡嗪基(其中R13任选地被1个、2个、3个或4个R1所取代)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为乙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为正丙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为异丙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为环丙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为吡嗪基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为吡嗪基，且被哌啶基取代。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13为吡嗪基，且被吗啉基取代。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R17为H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基或者5-10元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R17为H、-OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或者5-6元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R17为H、-OH或者C1-6烷基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R17为H。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-6元杂环烷基,并且所述4-6元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-6元氮杂环烷基,并且所述4-6元氮杂环烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成5元杂环烷基,并且所述5元杂环烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成吡咯烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成吡咯烷基，且吡咯烷基被-OH取代。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R18、R19各自独立地选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R18、R19各自独立地选自以下群组：H、C1-6烷基，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R18为H。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R19为H。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R18和R19均为H。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R18和R19以及与它们相连的碳原子共同形成C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，并且所述C3-6环烷基、4-6元杂环烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1、2或3个，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1、2或3个，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基以及C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1、2或3个，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：
卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1个或2个，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1或2个，并且各个R2独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1或2个，并且各个R2独立地选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1或2个，并且各个R2独立地选自氟、甲基、乙基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1或2个，并且各个R2独立地选自氟、乙基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为1个，并且R2选自氟、乙基。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R2的个数为2个，并且各个R2独立地选自氟、乙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在2个R2，分别为氟、乙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在1个R2，并且R2为乙基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在1个R2，并且R2为氟。
在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述-S-C1-4烷基、C1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自卤素、-OH、C1-8烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述C1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自卤素、-OH、C1-8烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C1-8烷基任选地被1个、2个或3个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1个、2个或3个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自卤素、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1个或2个R3取代，并且其中所述C3-6环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R4取代。在本发明的一些优选实施方式中，在式(I)中，R13被0、1、2、3或4个R1取代，且各个R1独立地选自5-7元杂环烷基，其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R4取代。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13被0个或1个R1取代，且R1选自哌啶基或吗啉基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R1不存在。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13被1个R1取代。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13被1个R1取代，且R1为哌啶基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R13被1个R1取代，且R1为吗啉基。
在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本发明的范围内。
在本发明的最优选的实施方式中，式(I)的化合物是本文各实施例所示的各个具体化合物。即，式(I)的化合物选自：
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(Ex-10)
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-腈；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
3-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲；
4-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺；
((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
2-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
4-(3-(4-((2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(4-((环丁基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-乙基-4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2-氟苯酚。
为了简明起见，后文所述“式(I)所示的化合物”或“式(I)的化合物”或“本发明的化合物”也涵盖式(I)的化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“式(I)所示的化合物”也涵盖式(I)的化合物的任意互变异构体。
除非另有指明，本文提到“式(I)所示的化合物”或“式(I)的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。
本发明包括式(I)的化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H(D)和3H(T)，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，以及硫的同位素，诸如35S。
式(I)的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，放射性同位素氘(即2H)和碳-14(即14C)对于该目的是特别有用的。
利用诸如氘(即2H)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的好处并且因此在某些情况下可能是优选的，所述治疗方面的好处是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。
利用正电子放射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子放射受体图像(Positron Emission Topography(PET))研究，用于检测底物受体占用状态。
式(I)的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法来进行制备。
式(I)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，比如，式(I)的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“药学上可接受的盐”包括可出现于式(I)的化合物内的酸加成盐或碱加成盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use by Stahland Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备本文中所述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，式(I)的化合物，无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，式(I)的化合物都包括在本发明的范围内。
为了避免歧义，下面对本文中所使用的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。
术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如CFDA(中国)、EMEA(欧洲)、FDA(美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
“前体药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本发明任意化合物的所有分子。
术语“羟基”是指-OH。
术语“卤素”或“卤“是指-F,-Cl,-Br,或-I。
术语“氰基”是指-CN。
在本发明中，当某类取代基存在多个时，每个取代基是彼此独立地选择的，即这些取代基可以相同也可以不同。例如，当存在2个、3个或4个R1时，这些R1可以相同也可以不同。例如，当存在2个、3个或4个R2时，这些R2可以相同也可以不同。例如，当R1和R2均为-N(R9)(R10)时，R1和R2中的R9和R10可以独立地选择，即，R1中的R9与R2中的R9可以相同也可以不同，R1中的R10与R2中的R10可以相同也可以不同。例如，当存在2个R1，这2个R1均为-N(R9)(R10)时，这2个R1中的R9和R10可以独立地选择，即，第一个R1中的R9与第二个R1中的R9可以相同也可以不同，第一个R1中的R10与第二个R1中的R10可以相同也可以不同。以上说明适用于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20。
在本文中使用时，术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
在本文中使用时，术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
在本文中使用时，术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
在本文中使用时，术语“杂原子”代表氧(O)、氮(N)、或S(O)m(其中m可以是0、1或2，即硫原子S、或亚砜基SO、或磺酰基S(O)2)。
在本文中使用时，术语“烷基”是指饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方式中，烷基基团具有1-8个、或1-6个、或1-3个碳原子。例如，术语“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链原子团。术语“C1-8烷基”在其定义中包括术语“C1-6烷基”、“C1-C3烷基”和“C1-C4烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链。在一些实施方式中，烯基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C2-8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳双键)。所述双键可以是或者可以不是另一基团的连接点。烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基等。烯基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。当式(I)的化合物含有烯基基团时，该烯基基团可以纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
在本文中使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链及支链。在一些实施方式中，炔基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C2-8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳三键)。所述三键可以是或者可以不是另一基团的连接点。炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基等。炔基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C3-7环烷基”是指具有3-7个形成环的碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“n元杂环烷基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的环烷基，所述杂原子选自O、S及N。例如，3-7元杂环烷基包括但不限于氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、吗啉、哌嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷。杂环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C5-7芳基”是指具有含5-7个碳原子的芳环的芳基，优选为苯基。
在本文中使用时，术语“n元杂芳基”是指具有m个形成芳环的碳原子和(n-m)个形成芳环的杂原子的杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，5-7元杂芳基包括但不限于吡嗪、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C7-11双环芳基”是指具有7-11个碳原子的双环芳基，例如萘、茚等。双环芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“n元双环杂芳基”是指具有m个形成芳族双环的碳原子和(n-m)个形成芳族双环的杂原子的双环杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，7-11元双环杂芳基包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并噻唑等。双环杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“11-15元三环基”包括但不限于吖啶等。11-15元三环基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。另举一例，术语“C1-4卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；术语“C1-3卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；且术语“C1-2卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。再另举一例，术语“C1卤代烷基”是指具有1、2或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
在本文中使用时，术语“烷氧基”是指单键连接至氧原子的烷基。烷氧基与分子的连接点是通过氧原子。烷氧基可被描述为烷基-O-。术语“C1-6烷氧基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。术语“C1-6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-3烷氧基”。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。烷氧基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：
“1-4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；
“1-3个取代基”表示1、2或3取代基；
“3-12元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环；
“3-8元环”表示3、4、5、6、7或8元环；
“1-12个碳原子”或C1-12”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)、8个(C8)、9个(C9)、10个(C10)、11个(C11)或12个碳原子(C12)；
“1-6个碳原子”或“C1-6”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；
“1-4个碳原子”或“C1-4”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)或4个碳原子(C4)；
“2-6个碳原子”或“C2-6”表示2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；
“C3-8”表示3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)或8个碳原子(C8)；
“3-8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。
因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
在第二个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有如上文所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、外用(包括但不限于外敷、喷涂等)、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。其中，优选地，本发明的药物组合物被配制成适用于口服或外用的剂型(制剂)。更优选地，本发明的药物组合物被配制成适用于口服的剂型(制剂)。
如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、膏剂、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本发明的式(I)的化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些组合物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(I)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本发明的化合物的局部给药用剂型包括膏剂、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物的外用剂型可以呈油包水(W/O)或水包油(O/W)乳液的形式，多乳液形式，如水包油包水(W/O/W)形式或油包水包油(O/W/O)乳液形式，或者以水分散体或脂分散体、凝胶或气溶胶形式制得。
本发明的化合物的外用剂型可以包含添加剂和制剂助剂，如乳化剂、增稠剂、胶凝剂、水固定剂、铺展剂、稳定剂、染料、香料和防腐剂。合适的乳化剂包括硬脂酸、三乙醇胺和PEG-40-硬脂酸酯。合适的增稠剂包括单硬脂酸甘油酯和PEG600。合适的防腐剂包括对羟苯甲酸丙酯和氯甲酚。适的铺展剂包括二甲聚硅氧烷和聚二甲基环硅氧烷。合适的水固定剂包括聚乙二醇，优选聚乙二醇600。
本发明的化合物的外用剂型可以包括膏剂、洗剂、凝胶、乳液、微乳剂、喷雾剂、皮肤贴剂等，其可局部施用，以治疗特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒、白癜风、脱发等皮肤疾病。特别地，本发明的化合物的外用剂型是膏剂，其可局部外敷施用，以治疗特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒、白癜风、脱发等皮肤疾病。
在药物组合物和剂型中式(I)的化合物的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如式(I)的化合物可以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
在第三个方面，本发明提供了如上文所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，或如上文所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与JAK相关的疾病或病症的药物中的用途。
“与JAK相关的疾病或病症”包括但不限于：
关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病关节炎；
自身免疫疾病或病症，包括单一器官或单一细胞类型自身免疫病症，例如桥本甲状腺炎、自身性免疫溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬变、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、涉及全身性自身免疫病症的那些(例如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、莱特尔综合征、多肌炎-皮肌炎、系统性硬化病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮)以及其它O-细胞(体液)型或T细胞型自身免疫病(包括寇甘综合征)、强直性脊椎炎、Wegener’s氏肉芽肿、自身免疫性脱发、I型糖尿病或幼年发病型糖尿病或甲状腺炎；
癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包含口腔和转移性黑色素瘤)、卡波西肉瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、骨髓增殖性病症、增生型糖尿病视网膜病变或与血管生成相关的病症(包括实体瘤)；
糖尿病，包括I型糖尿病或糖尿病并发症；
眼疾病、病症或病况，包括眼的自身免疫病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(包括与贝切特病相关的葡萄膜炎和晶状体性葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养障碍、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干燥性角结膜炎(干眼症)、水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、变应性结膜炎或眼部新生血管形成；
肠炎症、变态反应或病况，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎或肥大细胞增多症；
神经变性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、脑缺血或创伤性损伤引发的神经变性疾病、卒中、谷氨酸神经毒性或缺氧；卒中的缺血/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧或血小板聚集；
皮肤疾病、病况或病症，包括特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮病、瘙痒或其它瘙痒病况、白癜风、脱发；
变态反应，包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马变应性疾病，例如叮咬过敏)、夏季湿疹、库蚊叮痒综合症(sweet itch)、肺气肿、炎症性气道疾病、复发性气道阻塞、气道反应过度或慢性阻塞性肺疾病；
哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括慢性或顽固型哮喘、晚期哮喘、支气管炎、支气管性哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘；
移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥(例如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾、四肢、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰脏、皮肤、小肠或气管)或者异种移植。
在第四个方面，本发明提供了一种治疗与JAK相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，或如上文所述的组合物给予有需要的患者。其中，所述患者优选是哺乳动物，更优选是人类患者。其中给药途径可以是口服、外用(包括但不限于外敷、喷涂等)、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予等。其中，优选地通过口服或外用施予。更优选地通过口服施予。
出人意料地，本发明的化合物在实验中展示出作为JAK激酶抑制剂的优异功效(优于现有的JAK激酶抑制剂，例如Filgotinib)，而且潜在具有良好的安全性。
具体地，本发明涉及以下一些具体实施方式：
实施方式1.一种式(I)的化合物：
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH2或连接键；且
X1为N或CR14；且
X2为N或CR15；且
X3为N或CR16；且
R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R13被0、1、2、3或4个R1取代；且
R17选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-S(＝O)2-N(R9)(R10)，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；或者
R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-10元杂环烷基,并且所述4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；且
R18、R19各自独立地选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；或者
R18和R19以及与它们相连的碳原子共同形成C3-10环烷基、4-10元杂环烷基，并且所述C3-10环烷基、4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；且
R2的个数为0、1、2、3或4个，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)H、-C(＝O)R12、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12；且
各个R1独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代；且
R14、R15、R16各自独立地选自H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO2、-SF5、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；且
R3、R4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R5)(R6)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-CON(R7)(R8)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)H、-C(＝O)R12、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12；且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地是H或选自以下群组：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式2.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其是式(I)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D代替。
实施方式3.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1为N。
实施方式4.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X2为N。
实施方式5.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X3为N。
实施方式6.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1为CR14、X2为CR15、X3为CR16。
实施方式7.根据实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1、X2、X3是相同的。
实施方式8.根据实施方式2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1、X2、X3是相同的。
实施方式9.根据实施方式7所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1、X2、X3均为CH。
实施方式10.根据实施方式8所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中X1、X2、X3均为CH。
实施方式11.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中L为C＝O、O＝S＝O或CH2。
实施方式12.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
实施方式13.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
实施方式14.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R13为C1-6烷基或者C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
实施方式15.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R17为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基或者5-10元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式16.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R17为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或者5-6元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式17.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-6元杂环烷基,并且所述4-6元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式18.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R18、R19各自独立地选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式19.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R18为H。
实施方式20.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R19为H。
实施方式21.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R18和R19均为H。
实施方式22.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R18和R19以及与它们相连的碳原子共同形成C3-6环烷基、4-6元杂环烷基，并且所述C3-6环烷基、4-6元杂环烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基。
实施方式23.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中存在1个、2个或3个R2，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式24.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中存在1个、2个或3个R2，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基以及C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
实施方式25.根据实施方式14所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中存在1个或2个R2，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基。
实施方式26.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中R13被0个或1个R1取代，并且R1选自卤素、-OH、C1-6烷基、5-7元杂环烷基、C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1个、2个或3个R3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基、C3-7环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C1-3烷基取代。
实施方式27.根据实施方式1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述化合物选自：
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(Ex-10)
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-腈；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
3-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲；
4-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺；
((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
2-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
4-(3-(4-((2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(4-((环丁基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-乙基-4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2-氟苯酚。
实施方式28.一种药物组合物，其包含如实施方式1-27中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
实施方式29.根据实施方式1-27中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或者根据实施方式28所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与JAK相关的疾病或病症的药物中的用途。
实施方式30.根据实施方式29所述的用途，其中所述与JAK相关的疾病或病症选自关节炎，自身免疫疾病或病症，癌症或肿瘤，糖尿病，眼疾病、病症或病况，肠炎症、变态反应或病况，神经变性疾病，皮肤疾病、病况或病症，变态反应，哮喘和其它阻塞性气道疾病，移植排斥。
实施方式31.一种治疗与JAK相关的疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的根据实施方式1-27中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或者根据实施方式28所述的组合物给予有需要的患者，优选人类患者。
实施方式32.根据实施方式31所述的方法，其中所述与JAK相关的疾病或病症选自关节炎，自身免疫疾病或病症，癌症或肿瘤，糖尿病，眼疾病、病症或病况，肠炎症、变态反应或病况，神经变性疾病，皮肤疾病、病况或病症，变态反应，哮喘和其它阻塞性气道疾病，移植排斥。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明和描述。
实施例
本发明的式(I)的化合物可以用有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下具体实施例中给出了一些示例性的式(I)的化合物的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。显然，参照本专利中的示例性方案，本领域技术人员可以适当调整反应物、反应条件和保护基团而容易地设计其他式(I)的化合物的合成路线。
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(MDI-3)
目标化合物16(即，MDI-3)的合成路线：
中间体17的合成路线
中间体19的合成路线
中间体21的合成路线
合成方法：
合成中间体1：5-乙基-2-氟苯酚
将5-溴-2-氟苯酚(200.0mg，1.05mmol)和二(三叔丁基磷)钯(10.7mg,0.02mmol)溶于10ml THF。氮气置换3次，降温至10～20℃，缓慢滴加1mol/L的二乙基锌溶液(2.3ml,2.30mmol),滴加完毕，升温至50℃。反应过夜，降温至0℃，加水淬灭，用硅藻土过滤，硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后浓缩柱层析分离得到油状液体，收率65.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),6.69-6.65(m,1H),2.61-2.55(m,2H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H).
合成中间体2：4-溴-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体1(200.1mg,1.43mmol)溶于6ml乙腈中，加入CuBr2(957.5mg,4.29mmol),室温搅拌3小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物，收率:78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝12.0Hz,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),1.19(t,J＝12.0Hz,3H).
合成中间体3：2-((4-溴-5-乙基-2-氟苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷
将中间体2(220.0mg,1.00mmol)溶于6ml DCM中，加入DIPEA(130.5mg,1.10mmol),降温到0℃。在0℃下滴加SEMCl(168.2mg,1.10mmol),滴加完毕升至室温，反应8小时，加水淬灭，用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到无色油状物，粗品收率:99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝12.0Hz,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),5.24(s,2H)3.82-3.78(m,2H)2.67-2.62(m,2H),1.19(t,J＝12.0Hz,3H),0.98-0.94(m,2H),0.01(s,9H).
合成中间体4：(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷
将中间体3(280.0mg,0.80mmol),频哪醇硼酸酯(206.1mg,0.80mmol),Pd(dppf)Cl2(59.2mg,0.08mmol)和KOAc(237.5mg,2.40mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)中，氮气置换3次。加热到100℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物，收率:56.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.82-3.78(m,2H),2.89-2.83(m,2H),1.35(s,12H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H),0.98-0.94(m,2H),0.01(s,9H).
合成中间体17：6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
向体系中加入化合物6-碘引唑(200mg,0.82mmol),5ml THF,将体系降温至0℃。在0℃下，向体系中分批加入NaH(32.8mg(60％),0.82mmol),加入完毕后在0℃下反应1h。然后向体系中滴加SEMCl(143.5mg,0.86mmol),滴加完毕后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到产物252mg，收率:82.2％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.07(s,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),5.69(s,2H),3.63-3.58(m,2H),0.96-0.91(m,2H),-0.04(s,9H).
合成中间体5：6-(2-乙基-5-氟-4–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
N2保护下，向体系中加入中间体4(85mg,0.21mmol),中间体17(80mg,0.21mmol),Pd(dppf)Cl2(15.6mg,0.021mmol),K3PO4(136.3mg,0.64mmol),1,4-dioxane(2ml)。加入完毕后升至100℃过夜反应。反应完成后加入水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物66.9mg，收率:60.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),5.74(s,2H),5.31(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.70-3.65(m,2H),2.61-2.52(m,2H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H),1.03-0.96(m,4H),0.01(s,9H),-0.03(s,9H).
合成中间体6：5-乙基-2-氟-4-(1H-吲唑-6-基)苯酚
向体系中加入中间体5(30mg,0.12mmol),2ml甲醇，1ml浓盐酸，加入完毕后升至60℃反应。反应完成后加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝7，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到白色固体12mg，收率:80.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(dd,J＝0.8Hz,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.08(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),2.58-2.51(m,2H),1.06(t,J＝8.0Hz 3H).
合成中间体7：5-乙基-2-氟-4-(3-碘-1H-吲唑-6-基)苯酚
向体系中加入中间体6(134mg,0.52mmol),2ml DMF,KOH(117mg,2.08mmol)加入完毕后降至0℃。在0℃下滴加I2(132mg,0.52mmol)的DMF(2ml)溶液,滴加完毕升至室温反应。反应完成后加1M HCl溶液调节pH＝7，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到白色固体150mg，收率:75.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝0.8Hz,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝1.3Hz,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.94(m,2H),2.50(q,J＝7.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H).
合成中间体8：6-(2-乙基-5-氟-4–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-1–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
向体系中加入中间体7(180mg,0.47mmol),4ml DMF。加入完毕后降至0℃。在0℃下分批加入NaH(37.6mg(60％),0.94mmol),加入完毕后，搅拌1h。然后在0℃下滴加SEMCl(173.4mg,1.04mmol),滴加完毕后升至室温反应。反应完成后加入水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物220mg，收率:72.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.41(m,2H),7.23-7.12(m,2H),7.02-6.97(m,1H),5.73(s,2H),5.30(s,2H),3.88-3.81(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.56-2.48(m,2H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),1.03-0.96(m,4H),0.03(s,9H),-0.07(s,9H).
合成中间体9：6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(三甲基锡烷基)-1H-吲唑
N2保护下，向体系中加入中间体8(20mg,0.031mmol),Sn2Me6(20.3mg,0.062mmol),Pd(PPh3)4(3.6mg,0.0031mmol),5ml干燥甲苯。加入完毕后升至80℃反应。反应完成后加入水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物14.8mg，收率:70.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝12.0Hz,1H),5.77(s,2H),5.31(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.60-3.56(m,2H),2.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-0.98(m,2H),0.90-0.85(m,2H),0.48(s,9H),0.03(s,9H),-0.07(s,9H).
合成中间体19：2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
1.合成中间体18：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-
4-羧酸甲酯
向体系中加入化合物1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1g,7.9mmol),K2CO3(2.74g,19.8mmol),20ml DMF,向体系中滴加SEMCl(1.71g,10.2mmol),滴加完毕后将体系升温至80℃。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到产物750mg，收率:37.1％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.58(s,1H),5.26(s,2H),3.84(s,3H),3.48-3.43(m,2H),0.88-0.83(m,2H),-0.05(s,9H).
2.合成中间体19：2-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
向体系中加入中间体18(4g,15.6mmol),NIS(7g,31.1mmol),AIBN(0.26g,1.58mmol),20ml CHCl3,将体系升温至65℃。反应完成后降至室温，加5％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，加DCM萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到产物3g，收率:50.3％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),5.26(s,2H),3.89(s,3H),3.58-3.52(m,2H),0.95-0.85(m,2H),-0.01(s,9H).
合成中间体10：甲基2-(6-(2-乙基-5-氟-4–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲基基)-1–((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸
N2保护下，向体系中加入中间体9(40mg,0.059mmol),中间体19(22.4mg,0.059mmol),CuI(2.23mg,0.012mmol),Pd(PPh3)4(6.8mg,0.0059mmol),4ml THF。加入完毕后升至65℃反应。反应完成后加入水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物14mg，收率:30.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.45(s,1H),7.25(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝12.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.76(s,2H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.88-3.84(m,2H),3.61-3.57(m,4H),2.53(q,J＝8.0Hz,2H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),1.03-0.98(m,2H),0.92-0.87(m,4H),0.03(s,9H),-0.07(s,9H),-0.08(s,9H).
合成中间体11：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲醇
N2保护下，向体系中加入中间体10(22mg,0.028mmol),4ml THF，降温至-78℃。在-78℃下，向体系中加入DIBAL-H(0.038ml,1.5Mol/L,0.057mmol)。滴加完毕，升至室温反应，反应完成后降温至0℃加水淬灭，过硅藻土，用EA淋洗，滤液加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物17mg，收率:81.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.02(d,J＝12.0Hz,1H),5.92(s,2H),5.76(s,2H),5.32(s,2H),4.75(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.62-3.55(m,4H),2.54(q,J＝8.0Hz,2H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),1.04-0.98(m,2H),0.92-0.86(m,4H),0.04(s,9H),-0.07(s,9H),-0.08(s,9H).
合成中间体12：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛
向体系中加入中间体11(12mg,0.016mmol),4ml CHCl3,MnO2(57.4mg,0.66mmol),升至60℃反应，反应完成后降至室温,过硅藻土，用DCM洗涤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物10mg，收率:84.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝12.0Hz,1H),6.03(s,2H),5.77(s,2H),5.32(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.64-3.59(m,4H),2.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),1.04-0.99(m,2H),0.93-0.88(m,4H),0.04(s,9H),-0.06(s,9H),-0.07(s,9H).
合成中间体13：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛肟
向体系中加入中间体12(10mg,0.016mmol),TEA(1.68mg,0.017mmol),2ml DCM,降温至0℃,分批次加入盐酸羟胺(1.15mg,0.017mmol)，加入完毕升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加DCM萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到无色油状物7mg，直接用于下一步反应，收率:68.4％。
合成中间体14：4-(3-(4-(氨基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
向体系中加入中间体13(10mg,0.013mmol),Pd/C(2mg),2ml MeOH,催化量的HCl，H2置换三次，室温反应(H2压力1atm)。反应完成后体系过硅藻土，滤液浓缩后柱层析得到无色油状物5mg，收率:63.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.96-6.91(m,2H,),5.89(s,2H),5.74(s,2H),4.01(s,2H),3.61-3.55(m,4H),2.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.00(t,J＝8.0Hz,3H),0.91-0.86(m,4H),-0.08(s,9H),-0.09(s,9H).
合成中间体21：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2甲酸
1.合成中间体20：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2甲酸甲酯
将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.72g,10mmol)溶于10ml DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.3ml,25.0mmol)和哌啶盐酸盐(1.45g,12.0mmol)，在室温下搅拌过夜，在剧烈搅拌下，加入水，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥，得到中间体20，收率80.0％。
2.合成中间体21：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2甲酸
将中间体20(430mg,1.95mmol)溶于20ml四氢呋喃和20ml水，加入氢氧化锂(163mg,3.88mmol)，室温反应4小时，减压浓缩掉四氢呋喃,用1N HCl调pH＝4，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥得中间体21，收率91.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.02(s,1H),3.76-3.73(m,4H),1.78-1.65(m,6H).
合成中间体15：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
向体系中加入中间体21(10.4mg,0.050mmol),HATU(22.9mg,0.060mmol),DIPEA(12.9mg,0.10mmol),2ml DMF,室温反应1h。将体系降至0℃,滴加化合物14(30mg,0.049mmol)的DMF(0.5ml)溶液,滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物27mg，收率:67.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.00-6.94(m,2H),5.89(s,2H),5.75(s,2H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),3.69-3.66(m,4H),3.61-3.55(m,4H),2.51(q,J＝8.0Hz,2H),1.71-1.65(m,6H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H),0.91-0.86(m,4H),-0.08(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物16(即，MDI-3):N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
向体系中加入化合物15(30mg,0.037mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，加入完毕后升至60℃反应。反应完成后加入饱和NaHCO3调节pH＝7，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩薄层析得到白色固体14mg，收率:69.2％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J＝1.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.19-7.17(m,2H),6.98-6.90(m,2H),4.67(s,2H),3.78-3.75(m,4H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),1.79-1.67(m,6H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例2：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)丙酰胺(MDI-301)
MDI-301的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-301-1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙酰胺
向体系中加入中间体14(30mg,0.049mmol),DIPEA(7.6mg,0.059mmol),5ml DCM。将体系降至0℃,滴加丙酰氯(4.5mg,0.049mmol),滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物18mg，收率:55.0％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(t,J＝10.0Hz,2H),5.88(s,2H),5.75(s,2H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),2.54-2.48(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.86(m,4H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-301：N–((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙酰胺
向体系中加入中间体MDI-301-1(18mg,0.027mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体3mg，收率:27.3％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.91(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.44(s,2H),2.53(q,J＝8.0Hz,2H),2.87(q,J＝8.0Hz,2H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例3：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)环丙烷甲酰胺(MDI-302)
MDI-302的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-302-1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺
向体系中加入中间体14(30mg,0.049mmol),DIPEA(7.6mg,0.059mmol),5ml DCM。将体系降至0℃,滴加环丙基甲酰氯(5.1mg,0.049mmol),滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物22mg，收率:66.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.20(d,,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.9(t,J＝12.0Hz,2H),5.88(s,2H),5.75(s,2H),4.52(d,J＝8.0Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),2.53-2.47(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-1.00(m,2H),0.91-0.87(m,4H),0.76-0.72(m,2H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-302：N–((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺
向体系中加入中间体MDI-302-1(20mg,0.029mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体8.5mg，收率:69.9％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.0Hz 1H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.91(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.45(s,2H),2.54(q,J＝8.0Hz,2H),1.67-1.61(m,1H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.85(m,2H),0.79-0.75(m,2H).
实施例4：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)异丁酰胺(MDI-303)
MDI-303的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-303-1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺
向体系中加入中间体14(20mg,0.033mmol),DIPEA(5.1mg,0.039),5ml DCM。将体系降至0℃,滴加异丁酰氯(3.48mg,0.033mmol),滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物14mg，收率:62.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.96-6.92(m,2H),5.87(s,2H),5.75(s,2H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),2.52-2.46(m,2H),2.44-2.39(m,1H),1.19(d,J＝4.0Hz,6H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.86(m,4.0H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-303：N–((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺
向体系中加入中间体MDI-303-1(14mg,0.021mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，溶液加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体4.9mg，收率:56.6％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H,),7.17(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.93(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.46(s,2H),2.68-2.50(m,3H),1.17(d,J＝4.0Hz,6H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例5：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)甲磺酰胺(MDI-304)
MDI-304的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-304-1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲磺酰胺
向体系中加入中间体14(30mg,0.049mmol),DIPEA(7.6mg,0.059mmol),5ml DCM。将体系降至0℃,滴加甲磺酰氯(5.61mg,0.049mmol),滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物12mg，收率:35.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.00-6.95(m,2H),5.91(s,2H),5.75(s,2H),4.41(d,J＝4.0Hz,2H),2.97(s,3H),2.55-2.49(m,2H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.86(m,4H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-304：N–((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲磺酰胺
向体系中加入中间体MDI-304-1(12mg,0.017mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，溶液加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体3.0mg，收率:40.2％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H,),7.21-7.17(m,2H),6.93(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.37(s,2H),2.97(s,3H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例6：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺(MDI-305)
MDI-305的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-305-1：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺
向体系中加入化合物5-(4-吗啉基)-2-吡嗪甲酸(6.84mg,0.033mmol),HATU(13.05mg,0.034mmol),DIPEA(5.06mg,0.039mmol),5ml DMF,室温反应1h。将体系降至0℃,滴加化合物14(20mg,0.033mmol)的DMF(2.0ml)溶液,滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物14mg，收率:52.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.44(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.00-6.95(m,2H),5.90(s,2H),5.75(s,2H),4.71(d,J＝8.0Hz,2H),3.83-3.81(m,4H),3.68-3.66(m,4H),3.62-3.55(m,4H),2.51(q,J＝8.0Hz,2H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),0.91-0.86(m,4H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-305：N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺
向体系中加入中间体MDI-305-1(14mg,0.017mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，溶液加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体3.9mg，收率:41.2％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.40(s,1H),7.17-7.14(m,2H),6.95-6.87(m,2H),4.65(s,2H),3.80-3.77(m,4H),3.73-3.70(m,4H),2.53(q,J＝8.0Hz,2H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例7：(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑- 4-基)甲基)吡咯烷-3-醇(MDI-306)
MDI-306的合成路线：
合成方法：
合成中间体MDI-306-1：(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇
向体系中加入(s)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(9.1mg,0.049mmol)，2ml DCM，2ml三氟乙酸，加入完毕后室温搅拌30min，反应完成后将体系浓缩，浓缩后加入5ml 1,2-二氯乙烷，中间体12(30mg,0.041mmol)，加入完毕后室温搅拌30min，然后加入三乙酰基硼氢化钠(17.08mg,0.081mmol)，室温反应。反应结束后加水淬灭，加DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩薄层析分离，得到产品20mg，收率：60.8％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.24-7.21(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.0(d,J＝12.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.75(s,2H)，5.32(s,2H)，4.44-4.39(m,1H),3.92-3.84(m,4H),3.64-3.55(m,4H),3.29-3.19(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.24-2.20(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),,1.03-0.98(m,2H),0.92-0.86(m,4H),0.03(s,9H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-306：(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇
向体系中加入中间体MDI-306-1(20mg,0.025mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，溶液加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到白色固体6.2mg，收率:59.7％.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H,),7.18-7.16(m,2H),6.97-6.89(m,2H),4.44-4.39(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例9:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)哌啶-4-醇(Ex-9)
化合物Ex-9的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-9:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30mg,0.04mmol)溶于DCM中，向溶液中加入哌啶-4-醇(4.9mg,0.05mmol)，室温反应0.5小时，向反应液中加入三乙酰基硼氢化钠(17.2mg,0.08mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物6mg,收率32.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(d,J＝12.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.97(m,2H),4.01-4.08(m,2H),3.81-3.86(m,1H),3.23-3.30(m,2H),2.78-2.92(m,2H),2.53-2.59(m,2H),1.98-2.04(m,2H),1.72-1.80(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例10:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(Ex-10)
化合物Ex-10的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-10:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
将1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基甲胺(20mg,0.03mmol)溶于DCM中，加入三乙胺(5.3mg,0.05mmol)，降到零度，滴加环丙烷甲酰氯(3.3mg,0.03mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物4mg,收率34.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),12.62(s,1H),9.86(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.67(m,2H),3.17-3.23(s,3H),2.46-2.48(m,2H),1.99-2.01(m,1H),1.02(t,J＝8.0Hz,3H),0.76-0.87(m,4H).LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C24H25FN5O2的计算值为:434.2；测量值为:434.2
实施例11:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)哌啶-4-腈(Ex-11)
化合物Ex-11的合成路线：
合成方法：
合成中间体11-1:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-腈
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，加入4-氰基哌啶(5.6mg,0.05mmol)，室温反应30分钟，加入三乙酰基硼氢化钠(10.7mg,0.05mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体11-1 24.2mg，收率86.0％。
合成化合物Ex-11:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-腈
将11-1(24.2mg,0.03mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物3.4mg,收率26.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.19-7.16(m,2H),6.95(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,2H),3.75(s,2H),2.89-2.86(m,3H),2.59-2.53(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例12:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(Ex-12)
化合物Ex-12的合成路线：
合成方法：
合成中间体12-1:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲腈
将中间体2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入吡咯烷-3-腈(5.1mg,0.05mmol)，室温搅拌0.5小时后，再向反应液中加入三乙酰基硼氢化钠(17.0mg,0.08mmol)，继续在室温下搅拌反应2h。向反应液中加少量水淬灭，用真空泵抽干溶剂，制备硅胶板进行纯化，得到12-1中间体21mg，收率56.9％。
合成化合物Ex-12:1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲腈
将12-1(20.0mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇溶液中，加入1ml浓盐酸，50度反应6h。将反应溶液浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得终产物3mg，收率为28.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),12.58(s,1H),9.87(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),7.04(d,J＝11.9Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.17-3.18(m,1H),2.98-3.11(m,1H),2.75-2.82(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.55-2.61(m,1H),2.43-2.49(m,2H),1.96-2.04(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例13:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基) 苯酚(Ex-13)
化合物Ex-13的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-13:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)溶于DCM中，加入吗啉(4.4mg,0.05mmol)，室温反应0.5小时，向反应液中加入三乙酰基硼氢化钠(17.2mg,0.08mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物8mg,收率46.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.23(s,1H),12.55(d,J＝20.0Hz,1H),9.85(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.10-7.14(m,1H),6.95-7.05(m,2H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),3.59(t,J＝4Hz,4H),3.49-3.55(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.42-2.48(m,4H),1.02(t,J＝8Hz,3H).
实施例14:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H- 吲唑-6-基)苯酚(Ex-14)
化合物Ex-14的合成路线：
合成方法：
合成中间体14-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶-3-胺
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)溶于5ml甲苯中，加入3-氨基吡啶(5.6mg,0.06mmol)和1滴冰醋酸，加热到90度反应24小时，冷却到室温，加入三乙酰基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体14-1 23mg，收率69.3％。
合成化合物Ex-14:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将14-1(23.0mg,0.03mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物7.1mg,收率59.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝4.0Hz,J＝12.0Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.20-7.14(m,4H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.44(s,2H),2.59-2.53(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例15:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)-1H-咪 唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(Ex-15)
化合物Ex-15的合成路线：
合成方法：
合成中间体15-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)溶于5ml甲苯中，加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(5.9mg,0.06mmol)和1滴冰醋酸，加热到90度反应24小时，冷却到室温，加入三乙酰基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体15-1 22.9mg，收率68.8％。
合成化合物Ex-15:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将15-1(22.9mg,0.03mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物5.4mg,收率45.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝4.0Hz,J＝12.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.94(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.80(s,3H),2.59-2.53(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例16:3-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲(Ex-16)
化合物Ex-16的合成路线：
合成化合物Ex-16:3-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲
将三光气(11.1mg,0.04mmol)溶于DCM中，降温至零度，向溶液中滴加(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25.0mg,0.03mmol)的DCM溶液，反应5分钟，缓慢滴加三乙胺(10.2mg,0.10mmol)，零度反应0.5小时，向反应液中加入2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(3.8mg,0.05mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物7mg,收率45.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.89-6.97(m,2H),4.44(s,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.01(s,3H),2.53-2.59(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例17:4-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6- 基)-5-乙基-2-氟苯酚(Ex-17)
化合物Ex-17的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-17:4-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)和环丙基甲胺(4.2mg,0.06mmol)溶于DCM中，室温反应0.5小时，向反应液中加三乙酰基硼氢化钠(16.4mg,0.06mmol)，室温反应1.5小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，将产物溶于2ml甲醇中，加入1ml的浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml的甲醇中，加入0.5ml的氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物6.4mg，收率39.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝8Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.22-7.17(m,1H),6.99-6.88(m,2H),4.19(s,2H),2.91(d,J＝8Hz,2H),2.62-2.51(m,2H),1.18-1.11(m,1H),1.08(t,J＝8Hz,3H),0.74-0.67(m,2H),0.42-0.35(m,2H).
实施例18:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)环丙烷磺酰胺(Ex-18)
化合物Ex-18的合成路线：
合成方法：
合成中间体18-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺
向体系中加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg,0.04mmol)，TEA(13.1mg，0.12mmol)，5ml DCM。将体系降至0℃，滴加环丙烷磺酰氯(7.4mg，0.05mmol)，滴加完室温反应1小时。反应完成后加水淬灭，加DCM萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩纯化得到无色油状物24mg，收率:70.0％。
合成化合物Ex-18:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺
向体系中加入中间体18-1(24mg,0.03mmol),4ml甲醇,2ml浓盐酸，加热至50℃反应。反应6小时，浓缩，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体8mg，收率:61.3％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C22H23FN5O3S的计算值为:456.1；测量值为:456.1。
实施例19:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)乙磺酰胺(Ex-19)
化合物Ex-19合成路线:
合成方法：
合成中间体19-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙磺酰胺
向体系中加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.04mmol),TEA(12.3mg,0.12mmol)，5ml DCM。将体系降至0℃，滴加乙基磺酰氯(7.8mg,0.06mmol)，滴加完室温反应1小时。反应完成后加水淬灭，加DCM萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物22mg，收率:65.16％。
合成化合物Ex-19:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙磺酰胺
向体系中加入中间体19-1(22mg,0.03mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体3mg，收率:25.7％.LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C21H23FN5O3S的计算值为:444.1；测量值为:444.1.
实施例20:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(Ex-20)
化合物Ex-20的合成路线：
合成方法：
合成中间体20-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺
将(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0度，加入三光气(10.0mg,0.03mmol)反应5分钟，缓慢加入三乙胺(34.1mg,0.34mmol)，反应30分钟，加入4-羟基哌啶(4.1mg,0.04mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体20-1 19.1mg，收率65.2％。
合成化合物Ex-20:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺
将20-1(19.1mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物3.6mg,收率34.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.44(s,2H),3.90-3.78(m,3H),3.13-3.06(m,2H),2.59-2.53(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例21:(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑- 4-基)甲基)-3-羟基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(Ex-21)
化合物Ex-21的合成路线：
合成方法：
合成中间体21-1:1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基甲胺
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(50mg,0.07mmol)和甲氨盐酸盐(5.3mg,0.08mmol)溶于DCM中，向溶液中加入三乙胺(9.8mg,0.10mmol),室温反应0.5小时，向反应液中加三乙酰基硼氢化钠(28.6mg,0.13mmol)，室温反应1.5小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，得中间体21-1 37mg，收率72.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝12.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝12.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.75(s,2H),5.32(s,2H),4.14(s,2H),3.86(t,J＝10.0Hz,2H),3.56-3.62(m,4H),2.71(s,3H),2.51-2.57(m,2H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),0.86-0.91(m,6H),0.02-0.04(m,9H),-0.10--0.07(m,18H).
合成化合物Ex-21:(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
将三光气(14.5mg,0.05mmol)溶于DCM中，降到零度，滴加中间体21-1(37mg,0.05mmol)的DCM溶液，反应5分钟，缓慢加入三乙胺(14.8mg,0.15mmol)，零度反应半小时，向反应液中滴加(R)-吡咯烷丁-3-醇(6.4mg,0.07mmol)的DCM溶液，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物11mg,收率47.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.17-7.19(m,2H),6.90-6.97(m,2H),4.47(s,2H),4.40-4.42(m,1H),3.62-3.75(m,2H),3.49-3.54(m,1H),3.37-3.38(m,1H),2.94(s,3H),2.53-2.58(m,2H),1.90-2.01(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例22:(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑- 4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(Ex-22)
化合物Ex-22的合成路线：
合成方法：
合成中间体22-1:(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
将(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0度，加入三光气(10.0mg,0.03mmol)反应5分钟，缓慢加入三乙胺(34.1mg,0.34mmol)，反应30分钟，加入(R)-吡咯烷-3-醇(3.5mg,0.04mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体22-1 21.0mg，收率72.9％。
合成化合物Ex-22:(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
将22-1(21.0mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物6.7mg,收率58.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.45-4.43(m,3H),3.54-3.49(m,3H),3.40-3.37(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例23:(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑- 4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(Ex-23)
化合物Ex-23的合成路线：
合成方法：
合成中间体23-1:(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
将(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0度，加入三光气(10.0mg,0.03mmol)反应5分钟，缓慢加入三乙胺(34.1mg,0.34mmol)，反应30分钟，加入(S)-吡咯烷-3-醇(3.5mg,0.04mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体22-1 17.8mg，收率61.6％。
合成化合物Ex-23:(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
将23-1(17.8mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物4.2mg,收率43.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.45-4.43(m,3H),3.53-3.49(m,3H),3.40-3.37(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例24:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(Ex-24)
/>
化合物Ex-24的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-24:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(20mg,0.03mmol)和2-(甲基氨基)乙烷-1-醇(3mg,0.04mmol)溶于DCM中，室温反应0.5小时，向反应液中加三乙酰基硼氢化钠(8.2mg,0.04mmol)，室温反应1.5小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，将纯化后的浓缩物溶于2ml甲醇中，加入1ml的浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml的甲醇中，加入0.5ml的氨水，浓缩，硅胶板纯化，得到终产物4.8mg，收率43.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.00-6.89(m,2H),4.47(s,2H),3.98(t,J＝4.0Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),3.00(s,3H),2.60-2.51(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例25:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)丙烷-2-磺酰胺(Ex-25)
化合物Ex-25的合成路线：
合成方法：
合成中间体25-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺
向体系中加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(17.0mg,0.02mmol),TEA(7.0mg，0.07mmol)，5ml DCM。将体系降至0℃，滴加丙烷2-磺酰氯(7.4mg，0.05mmol)，滴加完室温反应1小时。反应完成后加水淬灭，加DCM萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩纯化得到无色油状物11mg，收率:56.6％。
合成化合物Ex-25:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺
向体系中加入中间体25-1(11mg,0.01mmol),4ml MeOH,2ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体3mg，收率:50.5％.LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C22H25FN5O3S的计算值为:458.1；测量值为:458.1.
实施例26:((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基) 甲基)氨基甲酸甲酯(Ex-26)
化合物Ex-26的合成路线：
合成方法：
合成中间体26-1:((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸甲酯
将(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg,0.04mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0度，加入三光气(11.9mg,0.04mmol)反应5分钟，缓慢加入三乙胺(40.4mg,0.40mmol)，反应30分钟，浓缩，加入2ml甲醇溶解，加入DMAP(4.9mg,0.04mmol),加热到70度反应4小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体26-1 17.9mg，收率55.3％。
合成化合物Ex-26:((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸甲酯
将26-1(17.9mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物3.9mg,收率42.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.70(s,3H),2.58-2.53(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例27:2-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H- 咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(Ex-27)
化合物Ex-27的合成路线：
合成方法：
合成中间体27-1:3-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
向体系中加入3-羟基丙腈(10.1mg，0.14mmol)，5ml DMF，0.2ml三乙胺，CDI(10.0mg，0.06mmol)，反应10min后加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.04mmol),DMAP(0.6mg,0.005ml)。室温反应17h。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，用氯化铵水溶液洗有机相两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物19mg，收率:57％。
合成化合物Ex-27:2-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
向体系中加入中间体27-1(19mg,0.02mmol),4ml 1,4-二氧六环,2ml浓盐酸，加热至50℃反应4小时，浓缩，加入4ml 1,4-二氧六环，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体2mg，收率:20.0％.LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C23H22FN6O3的计算值为:449.2；测量值为:449.2.
实施例28:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)环丁烷甲酰胺(Ex-28)
化合物Ex-28的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-28:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷甲酰胺
将(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg,0.04mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(4.9mg,0.05mmol)，加入环丁基甲酰氯(7.2mg,0.06mmol)，室温反应1小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品用4ml甲醇溶解，然后加入2ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物7.0mg,收率39.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝1.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(dd,J＝11.8Hz,J＝21.8Hz,2H),4.45(s,2H),3.22-3.14(m,1H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),2.37-2.27(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例29:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(Ex-29)
化合物Ex-29合成路线：
合成方法：
合成中间体29-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
向体系中加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(50.0mg，0.07mmol),1-甲基吡咯烷-3-羧酸(28.0mg,0.16mmol)，HATU(46.8mg，0.12mmol)，10ml DMF,0.4ml DIEA，室温下搅拌2h。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物28mg，收率:40.0％。
合成化合物Ex-29:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
向体系中加入中间体29-1(28.0mg,0.03mmol),6ml MeOH,3ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体2mg，收率:13.1％.LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C25H28FN6O2的计算值为:463.2；测量值为:463.2.
实施例30:4-(3-(4-((2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H- 吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(Ex-30)
化合物Ex-30合成路线：
合成方法：
合成中间体30-1:2-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷
向体系中加入2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(55.0mg，0.08mmol),2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(45.1mg，0.40mmol)，10ml 1,2-二氯乙烷，室温下搅拌2h，然后加入三乙酰基硼氢化钠(53.6mg，0.24mmol)，室温反应。反应完成后加水淬灭，加EA萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物36mg，收率:49.3％。
合成化合物Ex-30:4-(3-(4-((2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
向体系中加入中间体30-1(36mg,0.04mmol),6ml MeOH,3ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化得到白色固体12mg，收率:62.6％.LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C26H29FN5O的计算值为:446.2；测量值为:446.2.
实施例31:4-(3-(4-((环丁基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙 基-2-氟苯酚(Ex-31)
化合物Ex-31的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-31:4-(3-(4-((环丁基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(20.0mg,0.03mmol)和环丁胺(3.1mg,0.04mmol)溶于DCM中，室温反应0.5小时，向反应液中加三乙酰基硼氢化钠(8.2mg,0.04mmol)，室温反应1.5小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，溶于2ml甲醇中，加入1ml的浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml的甲醇中，加入0.5ml的氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物5.2mg，收率49.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.00-6.89(m,2H),4.19(s,2H),3.97-3.87(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.46-2.36(m,2H),2.3-2.22(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例32:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(Ex-32)
化合物Ex-32的合成路线：
合成方法：
合成中间体32-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)四氢呋喃-3-胺
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(20.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，加入四氢呋喃-3-胺(3.5mg,0.04mmol)，室温反应30分钟，加入三乙酰基硼氢化钠(8.6mg,0.04mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体32-1 15.0mg，收率68.4％。
合成化合物Ex-32:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将32-1(15.0mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物4.3mg,收率55.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.17(m,2H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.01-3.96(m,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,2H),3.90-3.87(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.59-3.56(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.24-2.17(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例33:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H- 吲唑-6-基)苯酚(Ex-33)
化合物Ex-33的合成路线：
合成中间体33-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡啶-2-胺
将中间体2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(30.0mg,0.04mmol)和吡啶-2-胺(7.6mg,0.08mmol)溶于3ml甲苯中，100度温度条件下加热搅拌20h，向反应液中加入三乙酰基硼氢化钠(17.0mg,0.08mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水淬灭，用DCM萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得33-1中间体20.0mg，收率60.3％。
合成化合物Ex-33:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将33-1(18.0mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇溶液中，加入1ml浓盐酸，50度反应6h。将反应溶液进行真空浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行分离得到化合物7mg，收率为74.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-7.91(m,1H),7.50(ddd,J＝8.7Hz,J＝7.1Hz,J＝1.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.24-7.10(m,2H),7.01-6.85(m,2H),6.74-6.55(m,2H),4.57(s,2H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例34:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(Ex-34)
化合物Ex-34的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-34:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-甲基吡唑-4-甲酸(7.4mg,0.06mmol)溶于10ml DMF中，加入HATU(22.4mg,0.06mmol),DIEA(12.7mg,0.10mmol)，室温下搅拌30分钟，加入(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(30.0mg,0.04mmol)，室温反应2小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品用4ml甲醇溶解，然后加入2ml浓盐酸，加热至50℃反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物8.0mg,收率43.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.93(dd,J＝11.7Hz,J＝21.7Hz,2H),4.61(s,2H),3.94(s,3H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例35:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑- 2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(Ex-35)
化合物Ex-35的合成路线：
合成方法：
合成中间体35-1:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-胺
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，加入1-甲基吡咯烷-3-胺(5.1mg,0.05mmol)，室温反应30分钟，加入三乙酰基硼氢化钠(10.7mg,0.05mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体35-1 17.2mg，收率61.8％。
合成化合物Ex-35:5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将35-1(17.2mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物3.4mg,收率37.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.20(m,1H),6.95(dd,J＝12.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.22(s,2H),4.10-4.04(m,1H),3.67-3.54(m,3H),3.37-3.33(m,1H),2.96(s,3H),2.61-2.52(m,3H),2.32-2.21(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例36:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(Ex-36)
化合物Ex-36的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-36:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
将三光气(11mg,0.04mmol)溶于DCM中，降至零度，向溶液中滴加(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25.0mg,0.03mmol)的DCM溶液，反应5分钟，缓慢滴加三乙胺(10.2mg,0.10mmol)，零度反应0.5小时，向反应液中加入吗啉(4.4mg,0.05mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物5mg,收率32.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.90-6.97(m,2H),4.45(s,2H),3.68(t,J＝4.0Hz,4H),3.43(t,J＝4.0Hz,4H),2.53-2.58(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例37:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4- 基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(Ex-37)
化合物Ex-37的合成路线：
合成方法：
合成化合物Ex-37:N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
将三光气(11mg,0.04mmol)溶于DCM中，降至零度，向溶液中滴加(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(25mg,0.03mmol)的DCM溶液,反应5分钟，缓慢滴加三乙胺(10.2mg,0.10mmol)，零度反应0.5小时，向反应液中加入1-甲基哌嗪(5.1mg,0.05mmol)，室温反应1小时，向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应6小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物6mg,收率37.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.90-6.97(m,2H),4.46(s,2H),3.67-3.74(m,4H),3.10-3.15(m,4H),2.80(s,3H),2.53-2.58(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例38:5-乙基-4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲 唑-6-基)-2-氟苯酚(Ex-38)
化合物Ex-38的合成路线：
合成方法：
合成中间体38-1:(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(25.0mg,0.03mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，加入1-乙基哌嗪(5.8mg,0.05mmol)，室温反应30分钟，加入三乙酰基硼氢化钠(10.7mg,0.05mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得中间体32-1 23.0mg，收率81.3％。
合成化合物Ex-38:5-乙基-4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2-氟苯酚
将38-1(23.0mg,0.02mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，50度反应6小时，浓缩，溶于2ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备硅胶板进行纯化，得到终产物6.7mg,收率54.5％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C25H30FN6O的计算值为:449.2；测量值为:449.2。
实验：药理学活性评价
1.实验原理
通过基于JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的药物筛选体系来检测小分子化合物分别对于激酶活性的抑制能力。激酶与其底物IRS1,IGF1Rtide,Poly(4:1Glu,Tyr)进行酶学反应，消耗ATP产生ADP,利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
2.实验方案
2.1实验材料和仪器
2.2实验方法
2.2.1激酶反应试剂配方
2.2.1.1 1X激酶反应缓冲液(400mL)
名称 储液浓度 体积 终浓度
HEPES 1M(20X) 20mL 50mM
MgCl2 1M(100X) 4mL 10mM
BRIJ-35 10％(1000X) 400μL 0.01％
EGTA 粉末 152mg 1mM
ddH2O 375.6mL
2mM DTT,现用现配
2.2.1.2 2X激酶配方
/>
2.2.1.3 4X底物混合物配方
/>
2.2.2激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)原倍，待测化合物稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释,取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。
b)转移2μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中,加入1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，离心1min,25℃孵育10min。
c)转移1μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中，Filgotinib终浓度50,12.5,3.125,0.7812,0.1953,0.0488,0.0122,0.003,0.00076,0.00019,0.000047μM。待测化合物终浓度:10,2.5,0.625,0.15625,0.039,0.0097,0.0024,0.0006，0.0015,0.000038,0.0000095μM。DMSO终浓度均为0.5％。
d)转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
e)转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.3实验数据处理方法
化合物抑制率(％inh)＝(阴性对照-化合物)/(阴性对照-阳性对照)*100％阴性对照：DMSO
阳性对照：10uM/50uM Filgotinib
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:化合物抑制率(％inh)
Z’因子计算方程：
Z’＝1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
其中：
Min为阳性对照10uM/50uM Filgotinib RLU值，Max为阴性对照DMSO RLU值。
SD为标准误差，AVE为RLU平均值。
3.结果
3.1化合物检测质控结果
3.1.1 JAK1结合实验质控结果
Z’＝0.79CV％(min)＝4％CV％(max)＝5％
3.1.2JAK2结合实验质控结果
Z’＝0.74CV％(min)＝9％CV％(max)＝8％
3.1.3JAK3结合实验质控结果
Z’＝0.76CV％(min)＝15％CV％(max)＝6％
3.1.4TYK2结合实验质控结果
Z’＝0.84CV％(min)＝8％CV％(max)＝4％
3.2化合物检测结果总结
/>
以上实验结果表明：实验中所检测的本发明化合物在极低的浓度下均能够抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，这些实施例化合物的抑制活性远远高于Filgotinib。
虽然已经阐明并描述了本发明的特定实施方式，但并不意味着这些实施方式阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的。对于本领域技术人员明显的是，在不脱离本公开的一般范围的情况下，可以进行各种其他改变和修改。因此，在所附权利要求中，旨在包括在本发明范围内的所有这些改变和修改。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH2或连接键；且
X1为CH；且
X2为CH；且
X3为CH；且
R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R13被0、1、2、3或4个R1取代；且
R17选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-S(＝O)2-N(R9)(R10)，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；或者
R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-10元杂环烷基,并且所述4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH-CN、C1-4烷基；且
R18、R19各自独立地选自以下群组：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基；且
R2的个数为0、1、2、3或4个，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；且
各个R1独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述-S-C1-4烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代；且
R3、R4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R5)(R6)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-CON(R7)(R8)、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12、-OC(＝O)R12、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R9)(R10)、-N(R11)(C(＝O)R12)、-C(＝O)-OR12、-C(＝O)H、-C(＝O)R12、-C(＝O)-N(R9)(R10)、-N(R11)(S(＝O)2R12)、-S(＝O)2-N(R9)(R10)、-SR12及-OR12；且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地是H或选自以下群组：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式(I)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D代替。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为C＝O、O＝S＝O或CH2。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为H、C1-6烷基或者C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C5-7芳基、5-7元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为C1-6烷基或者C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个R1取代。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基或者5-10元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基或者5-6元杂芳基，并任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)(C(＝O)C1-4烷基)、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13和R17以及与它们相连的L和N原子共同形成4-6元杂环烷基,并且所述4-6元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-CN、C1-4烷基。
10.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18为H。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R19为H。
12.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R18和R19均为H。
13.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中存在1个、2个或3个R2，并且各个R2独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基。
14.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中存在1个、2个或3个R2，并且各个R2独立地选自卤素以及C1-6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中存在1个或2个R2，并且各个R2独立地选自卤素、C1-6烷基。
16.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13被0个或1个R1取代，并且R1选自卤素、-OH、C1-6烷基、5-7元杂环烷基、C3-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1个、2个或3个R3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基、C3-7环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C1-3烷基取代。
17.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-吗啉并吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(Ex-10)
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-腈；
1-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
3-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲；
4-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙磺酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(R)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
(S)-N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺；
((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
2-氰基乙基((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
4-(3-(4-((2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(4-((环丁基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-乙基-2-氟-4-(3-(4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；
N-((2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-乙基-4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2-氟苯酚。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
19.根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与JAK相关的疾病或病症的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述与JAK相关的疾病或病症选自关节炎，自身免疫疾病或病症，癌症或肿瘤，糖尿病，眼疾病、病症或病况，肠炎症或病况，神经变性疾病，皮肤疾病、病况或病症，变态反应，哮喘和其它阻塞性气道疾病，移植排斥。
CN202011617816.0A 2019-12-30 2020-12-30 Jak抑制剂化合物及其用途 Active CN113121509B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911394671X 2019-12-30
CN201911394671 2019-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113121509A CN113121509A (zh) 2021-07-16
CN113121509B true CN113121509B (zh) 2024-04-26

Family

ID=

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN106432246A (zh) * 2015-08-05 2017-02-22 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN106459048A (zh) * 2014-05-14 2017-02-22 辉瑞公司 吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类
CN106478607A (zh) * 2015-08-28 2017-03-08 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106831779A (zh) * 2015-11-28 2017-06-13 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN109867676A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106459048A (zh) * 2014-05-14 2017-02-22 辉瑞公司 吡唑并吡啶类和吡唑并嘧啶类
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN106432246A (zh) * 2015-08-05 2017-02-22 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN106478607A (zh) * 2015-08-28 2017-03-08 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106831779A (zh) * 2015-11-28 2017-06-13 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN109867676A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAK-3激酶及其抑制剂的研究进展;殷缘;等;药学学报;第51卷(第10期);第1520-1529页 *
小分子Janus激酶抑制剂的研究与开发;廖高鸿;等;药学进展;第38卷(第02期);第112-119页 *
氮杂吲哚类Janus激酶抑制剂的合成及体外活性评价;常先磊;等;解放军药学学报;第33卷(第03期);第207-211页 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111606908B (zh) Jak抑制剂化合物及其用途
CN113651814B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
WO2021043077A1 (zh) 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN112920180A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN102118969A (zh) 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
EP2976338B1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
BR112021011147A2 (pt) Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas
US20220388992A1 (en) Jak inhibitor compound and use thereof
AU2011258389A1 (en) Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
WO2022033562A1 (zh) 用于治疗重症肺炎的jak抑制剂化合物
KR102485731B1 (ko) Jak 효소 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111825674A (zh) 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途
CN113121509B (zh) Jak抑制剂化合物及其用途
CN114805361B (zh) 一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
TWI652265B (zh) 氮雜吲哚衍生物
WO2022033563A1 (zh) Jak抑制剂化合物及其用途
EP4159738A1 (en) Macrocyclic jak inhibitor and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231101

Address after: Room 1001, 10th Floor, Zhengzhou International Logistics E-commerce Headquarters, No. 99 Qiancheng Avenue, Economic and Technological Development Zone, Zhengzhou City, Henan Province 450000

Applicant after: Henan maiyingnuo Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: Room 2201, No.7, Lane 458, Yixian Road, Baoshan District, Shanghai 200434

Applicant before: Lu Liang

GR01 Patent grant