JP7112755B2 - Ｊａｋ酵素阻害剤及びその製造方法と用途 - Google Patents

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Description

本発明は、薬物合成分野に属し、具体的に、本発明は、ＪＡＫ酵素阻害剤及びその製造方法と用途に関する。
タンパク質ホスホキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅ）としても称するプロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ）は、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素の一種であり、細胞増殖及び細胞分化を含む細胞シグナルの調節における重要な要素である。
現在、ＪＡＫ１（別名Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ－１とも称する）、ＪＡＫ２（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ－２とも称する）、ＪＡＫ３（別名ＪＡＫＬまたはＬ－ＪＡＫ、白血球Ｊａｎｕｓキナーゼ、Ｊａｎｕｓキナーゼ３とも称する）及びＴＹＫ２（プロテインチロシンキナーゼ２とも称する）などの４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーが知られている。
ＪＡＫキナーゼレベルでシグナル伝達を遮断することは、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、及び癌に対する治療方法の開発に有望である。ＪＡＫキナーゼの阻害は乾癬及び皮膚感作のような皮膚免疫疾患の治療にも寄与する。すでに発売されているＰｆｉｚｅｒのＴｏｆｉｃｉｔｉｎｉｂは、慢性関節リウマチの治療に使用され、Ｉｎｃｙｔｅのｒｏｓｏｔｉｎｉｂは、骨髄線維症及び急性移植片対宿主病の治療に使用されている。
しかし、現在いくつかの既存のＪＡＫ酵素阻害剤はまた、いくつかの明らかな副作用を有し、例えば、いくつかのＪＡＫ阻害剤は、肺炎、ウイルス感染症（例えば、帯状疱疹感染症）、細菌感染症、放線菌感染症（マイコバクテリア感染症）、真菌感染症、免疫力の低下（例えば、ＮＫ細胞の減少）、及び貧血を含む感染症のような副作用を引き起こしやすい。米国では、急性結核、侵襲性真菌感染症、細菌感染症、及び部分的リンパ腫または他の腫瘍などのいくつかの深刻な副作用によってブラックボックス警告（Ｂｌａｃｋ ｂｏｘ）を受けた。研究により、現在利用可能なＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３の両方に対して阻害活性を有する傾向があり、これらのほとんどの副作用は、ＪＡＫ３活性の阻害に関連していることが示されている。
しかし、研究により、ＪＡＫｓファミリーのキナーゼが多数のシグナル経路の調節に関与していることが示されている。ＪＡＫ１及びＪＡＫ３は一般的なγ鎖サイトカイン受容体複合体の一部であるので、これはＪＡＫ１に対して高い選択性を有する阻害剤を開発することにおいて重大な困難をもたらした。
要約すると、ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤、特にＪＡＫ１に対して高い選択性を有する阻害剤を開発することが当技術分野において緊急の必要性がある。
本発明の目的は、新規なＪＡＫ酵素阻害剤及びその製造方法と用途を提供することにある。
本発明の第１の形態は、式Ｉに示された化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供し、
Figure 0007112755000001
 ここで、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、ＮまたはＯであり、
Ｚは、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｗは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（好ましくは、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ））、、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基（好ましくは、５員または６員）、置換または非置換のベンゾ-５－１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）（好ましくは、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ））から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚにおいて、前記置換とは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）から選択される１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基によって置換されることを意味する。
他の好ましい例において、前記ＸＲ２とＹＲ３は、同じかまたは異なる。
他の好ましい例において、Ｘは、窒素であり、ＹＲ３は、酸素である。
他の好ましい例において、前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち１つまたは複数は、置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、置換または非置換の３－５員ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から独立して選択される。
他の好ましい例において、前記３－５員ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１－２個のヘテロ原子を有する。
他の好ましい例において、前記３－５員ヘテロ環基は、芳香族または非芳香族、及び飽和または不飽和（例えば、４～５員の芳香族複素シクロ基）である。
他の好ましい例において、前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち１つまたは複数は、以下からなる群から独立して選択される。
（ａ１）置換または非置換のメチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）（ｎ-プロピル基（ｎ－ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含む）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）（ｎ-、ｉ-、またはｔ-ブチル基を含む）、ペンチル基などのラジカル、
（ａ２）置換または非置換のシクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはシクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）などのラジカル、
（ａ３）置換または非置換のオキシヘテロプロピル基（ｏｘｙｈｅｔｅｒｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキセタニル基（ｏｘｅｔａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキソリル基（ｏｘｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アジリジン基（ａｚｉｒｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはアザシクロペンチル基（ａｚａｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）などのラジカル、
ここで、前記置換とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基からなる群から群から選択される１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基によって置換されることを意味する。
他の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）は、（ａ１）、（ａ２）及び（ａ３）から選択されるラジカルである。
他の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択されるラジカルである。
他の好ましい例において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ５アルキル基（特に、メチル基、エチル基及びプロピル基）、Ｃ１－Ｃ５ハロゲン化アルキル基（例えば、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ４Ｆ、－Ｃ２Ｈ２Ｆ３、－Ｃ２Ｆ５を含むが（これらに限定されない）部分的ハロゲン化または完全ハロゲン化アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセシクロプロピル基、オキセシクロブチル基から選択される。
他の好ましい例において、式Ｉ化合物が１つまたは複数のキラル炭素原子を含む場合、当該キラル炭素原子は、Ｒ、Ｓまたはそれらの組み合わせで有り得る。
他の好ましい例において、式Ｉ化合物において、ＸＲ２及びＹＲ３に隣接するＳ原子は、キラルまたはアキラルであり得、当該Ｓ原子がキラルである場合、その立体配置は、Ｒ、Ｓまたはそれらの組み合わせで有り得る。
他の好ましい例において、ＸＲ２とＹＲ３が異なる場合、前記式Ｉ化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示された化合物であり、
Figure 0007112755000002
 前記式ＩＩまたは式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚの定義は、上記の通りである。
他の好ましい例において、Ｗは、Ｎであり、Ｘは、窒素であり、ＹＲ３は、酸素であり、前記式Ｉ化合物は、式ＩＶに示された化合物であり、
Figure 0007112755000003
 式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚの定義は、上記の通りである。
他の好ましい例において、式Ｉ化合物は、光学活性化合物式Ｖ及び化合物式ＶＩを含むラセミ（ｒａｃｅｍｅ）であり、
Figure 0007112755000004
 前記式Ｖまたは式ＶＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚの定義は、上記の通りである。
他の好ましい例において、式Ｉ化合物は、式ＶＩＩの化合物であり、
Figure 0007112755000005
 ここで、ｎ、２－１０の正の整数であり、Ｒ４、Ｚの定義は、上記の通りである。
他の好ましい例において、前記式Ｉ化合物は、以下の群から選択される。
Figure 0007112755000006
Figure 0007112755000007
Figure 0007112755000008
Figure 0007112755000009
Figure 0007112755000010
Figure 0007112755000011
本発明の第２の形態は、本発明第１の形態による化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法を提供し、前記方法は、以下のステップを含む。
Figure 0007112755000012
触媒の存在下で、化合物Ｉａと式化合物Ｉｂを反応させて、化合物Ｉｃを製造するステップ（ｉ）と、及び
化合物Ｉｃと化合物Ｉｄを反応させて、化合物Ｉを製造するステップ（ｉｉ）と、ここで、前記、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚの定義は、本発明第１の形態の通りである。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉ）において、前記触媒は、塩基である。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉ）において、前記触媒は、フッ化テトラアルキルアンモニウム（ｔｅｔｒａａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、水酸化テトラアルキルアンモニウム（ｔｅｔｒａａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、グアニジン（ｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、アミジン（ａｍｉｄｉｎｅ）、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される。
他の好ましい例において、前記反応は、有機溶媒で行われる
。
他の好ましい例において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせから選択される。
他の好ましい例において、前記方法は、室温で行われる。
他の好ましい例において、前記方法は、２－６時間かかる。
他の好ましい例において、前記式Ｉｃ化合物は、高収率及び高純度を有する。
他の好ましい例において、化合物Ｉｄは、ＰＰｈ３Ｃｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、Ｎ－クロロスクシンイミド（Ｎ－ｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌｉｍｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせから選択される化合物で製造される。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉｉ）は、塩基の存在下で行われる。
他の好ましい例において、Ｒ２、Ｒ４が水素である場合、前記式Ｉ化合物は、式ＶＩＩＩ化合物であり、前記方法は、以下のようなステップを含み、
Figure 0007112755000013
 ここで、前記Ｚ、Ｒ１の定義は、本発明の第１の形態に記載の通りである。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉｖ）において、前記化合物ＶＩＩＩ－１とＶＩＩＩ－２は、塩基の存在下で反応され、ここで、前記塩基は、有機塩基または無機塩基である。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉｖ）は、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドから選択されうる有機溶媒で行われる。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｖ）は、塩酸水溶液、イソプロパノール塩酸塩溶液、またはジオキサン塩酸塩溶液の酸性条件下で行われる。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｖｉ）は、ＰＰｈ３Ｃｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、Ｎ－クロロスクシンイミド、またはそれらの組み合わせから選択される塩素化試薬で行われる。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｖｉｉ）は、塩基の存在下で行われ、前記塩基は、フッ化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｖｉｉ）は、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フッ化テトラアルキルアンモニウム、またはそれらの組み合わせから選択される酸の存在下で行われる。
他の好ましい例において、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基である場合、前記式Ｉ化合物は、式ＩＸ化合物であり、前記方法は、以下のようなステップを含み、
Figure 0007112755000014
 ここで、前記Ｚ、Ｒ１、Ｒ４定義は、本発明の第１の形態に記載の通りである。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉｘ）は、ＰＰｈ３Ｃｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、Ｎ－クロロスクシンイミド（Ｎ－ｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌｉｍｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせから選択される塩素化試薬で行われる。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｘ）は、塩基の存在下で行われ、前記塩基は、フッ化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される。
本発明の第３の形態は、以下に示した構造を有する化合物を提供し、
Figure 0007112755000015
Figure 0007112755000016
 ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚは、本発明の第１の形態に記載の通りである。
本発明の第４の形態は、（１）本発明第１の形態に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、（２）薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
他の好ましい例において、前記薬物組成物は、他のＪＡＫキナーゼ阻害剤をさらに含む。
他の好ましい例において、前記他のＪＡＫキナーゼ阻害剤は、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
本発明の第５の形態は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤を製造するための本発明第１の形態に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第４の形態に記載の薬物組成物の用途を提供する。
本発明の範囲内で、本発明の前記各技術の特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に記述された各技術的特徴は、互いに組み合わされて、新たなまたは好ましい技術手段を構成することができることを理解すべきである。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返して説明しない。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、新規構造、優れた生物活性及び極めて優れた選択性を有する、新規なＪＡＫ阻害剤を予想外に発見した。具体的に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３／ＪＡＫ１の割合を代表とする選択性またはＪＡＫ３／ＪＡＫ２の割合を代表とする選択性が平均で約１００倍向上される。従って、本発明の化合物とＪＡＫ３の阻害に関連した副作用は極めて著しく低下し、そして安全性は著しく向上される。本発明は、これに基づいて完成したものである。
用語の説明
他に定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術と科学用語は、当業者が通常に理解している意味と同じである。
本明細書に使用されるように、具体的に列挙された値に使用されると言及される場合、用語「約」とは、列挙された値から１％以下に変化することができることを意味する。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」との表現は、９９から１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書に使用されるように、用語「含有」または「含む」は、開放式、半閉鎖式及び閉鎖式で有り得る。言い換えれば、前記用語は「基本的に．．．からなる」または「からなる」も含む。
定義
本明細書に使用されるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基などの１－８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「アルケニル基」は、直鎖または分岐鎖アルケニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、ビニール基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似のラジカルのような２－６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「アルキニル基」は、直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似のラジカルのような２－６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」とは、３－８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。それは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似のラジカルなどの単環であることができる。架橋またはスピロ環のような二重環の形態であることもできる。
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基などのような１－８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する３－１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、３－１０個の原子を有する飽和または部分飽和の環状ラジカルを意味し、ここで１－３個の原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である。それは、単環であることもでき、架橋またはスピロ環のような二重環の形態であることもできる。具体的な例としては、オキセタン（ｏｘｅｔａｎｅ）、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）などであることができる。
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、フェニルまたはナフチル基などの類似のラジカルのような６－１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１－３個のヘテロ原子を有する５－１０員ヘテロアリール基」とは、５－１０個の原子を有する環状芳香族ラジカルを意味し、ここで、１－３個の原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される。それは、単環であることもでき、縮合環であることもできる。具体的な例は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基及び（１，２，４）－トリアゾール基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などであることができる。
特に「置換または非置換の」と説明しない限り、本発明に記載のラジカルはすべて、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル－カルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－スルホニル基などからなる置換基によって置換されることができる。
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択された原子によって置換されることを指す。
特に説明しない限り、本発明に記載の構造式は、不斉中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などのようなすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体））を含む。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
本明細書に使用されるように、用語「互変異性体」とは、異なるエネルギーを有する構造異性体が低エネルギー障壁を超え、それによって互いに変換することができることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトンシフト）は、１Ｈ－インダゾール及び２Ｈ－インダゾールのようなプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子再結合による相互変換を含む。
本明細書に使用されるように、用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒を特定の割合で配位して形成した複合体を指す。
本明細書に使用されるように、用語「水和物」とは、本発明の化合物と水を配位して形成した複合体を指す。
活性成分
本明細書に使用されるように、「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）に示された化合物を指し、式（Ｉ）化合物のさまざまな結晶型形態、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基と形成された、薬物としての使用に適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機および有機塩を含む。好ましい塩の種類は、本発明の化合物と酸で形成された塩である。塩を形成するための適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これに限定されない。
式Ｉの化合物
本発明によって製造された新規なＪＡＫ阻害剤、即ち、式Ｉの化合物は、以下の表Ａに示された通りである。
表Ａ 本発明の式Ｉの化合物リスト
Figure 0007112755000017
Figure 0007112755000018
Figure 0007112755000019
Figure 0007112755000020
Figure 0007112755000021
Figure 0007112755000022
Figure 0007112755000023
Figure 0007112755000024
薬物組成物及び投与方法
本発明の化合物は、優れたＪＡＫキナーゼ阻害活性を有するので、本発明の化合物及びそのさまざまな結晶形、薬学的に許容される無機または有機の塩、水和物または溶媒和物、及び本発明の化合物を主な活性成分として含有する薬物組成物は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患（例えば、皮膚疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬性関節炎、若年性関節炎、クローン病、重症筋無力症、前立腺癌を含む癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、巨大リンパ過形成、膵臓癌、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫など）を予防および／または治療（安定化、軽減または治癒）するために使用することができる。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。「安全な有効量」とは、化合物の量が重篤な副作用を引き起こすことなく症状を有意に改善するのに十分であることを意味する。一般に、薬物組成物は、１剤あたり本発明の化合物を１～２０００ｍｇ、さらに好ましくは、１剤あたり本発明の化合物を１０～２００ｍｇ含有する。より好ましくは、前記「１剤」は、１つのカプセル剤または錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトの使用に適し、かつ十分な純度及び十分に低い毒性のものでなければならない、１つまたは複数の相溶性の固体または液体充填剤またはゲル物質を意味する。「相溶性」とは、組成物の成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく本発明の化合物とそれらの間で混合することができることを意味する。薬学的に許容される担体の例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、ＴｗｅｅｎR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などがある。
本発明の化合物または薬物組成物の投与方法は特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）投与が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の従来の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはＣａ２ＨＰＯ４と混合するか、または以下と混合する。（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような緩溶剤、（ｆ）四級アミン化合物のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリルのような湿潤剤、（ｈ）カオリンのような吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物のような潤滑剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤において、剤形は緩衝剤も含み得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティング及びシェル、ならびに当該分野で公知の他の材料を用いて製造することができる。それらは、乳白剤を含有してもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物の放出は消化管の一部で遅延して放出されてもよい。用いることができる包埋成分の例は、ポリマー材料及びワックス材料である。必要ならば、活性化合物はまた、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油またはこれらの物質の混合物などである。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料のような補助剤を含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）及びソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ）、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天またはこれらの混合物などを含み得る。
非経口注射用組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、及び無菌注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物が挙げられる。
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗－ＨＢＶ剤）と組み合わせて投与することができる。
組み合わせて投与する場合、前記薬物組成物はさらに、１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗－ＨＢＶ剤）を含む。当該他の薬学的に許容される化合物（例えば、抗－ＨＢＶ剤）中の１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、またはそれ以上）は、本発明の化合物と同時に、別々にまたは順次に、ＨＢＶ感染症またはＨＢＶ関連疾患の予防および／または治療するために使用されてもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与し、ここで投与量は、薬物的に有効な投与量であり、体重６０ｋｇのヒトに対して、一日投与量は通常１～２０００ｍｇであり、好ましくは２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な用量はまた、投与経路、患者の健康などのような要因は、熟練した医師の技量の範囲内である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．本発明の化合物は、構造が新規であり、そして優れたＪＡＫキナーゼ阻害剤作用を有する。
２．本発明の化合物は、ＪＡＫ１の阻害に対してより選択的である。
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において、具体的な条件を特定しない実験方法は、通常慣用の条件に従うかまたは製造業者により推奨される条件に従う。特記説明しない限り、百分率及び部数は、重量パーセント及び重量部数である。
以下の実施例で使用される実験材料及び試薬は、他に特定されない限り、市販の供給元から入手可能である。
一般材料及びテスト方法
実施例に言及される機器及び原料は以下の通りである。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）核磁気装置により分析した。
化学シフトはテトラメチルシラン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）を内部標準として記録し、ｐｐｍを単位にして表示する（ＣＤＣｌ３：δ７．２６ ｐｐｍ）。記録されたデータ情報は、化学シフトとその分裂及びカップリング定数（ｓ：シングルレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トゥリプルリト、ｑ：クエリテット、ｂｒ：ブロードピーク、ｍ：マルチフリート）である。
質量分析データは、他の需要を除くほか、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ製の液体質量分析計によって分析し、これらの反応はすべて、乾燥アルゴン保護無水嫌気性条件下で操作した。固体金属有機化合物をアルゴンで保護されたドライボックスに保管する。
テトラヒドロフランとジエチルエーテルは蒸留により得られ、蒸留中に金属ナトリウムとベンゾフェノンを添加する。ジクロロメタン、ペンタン及びヘキサンは、水素化カルシウムで処理した。
本発明による特別な原料及び中間体は、天津長森薬品有限公司などで注文加工して提供され、他のすべての化学試薬は、上海化学試薬会社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｃｒｏｓ社などの試薬プロバイダによって購入される。合成過程で反応する必要される中間体または産物が、次のステップの実験のために十分ではない場合は、十分な量となるまで何度も繰り返して合成する。
本発明による原料及び試薬は、他に特定されない限り、市場または注文加工して購入する。
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含有することができ、従って、当該一連の化合物は、ラセミまたは単一エナンチオマー形態であることができる。本発明で製造された化合物（一般式ＩＶ）は、純度が９５％よりも高いヘテロ環化合物であり、各最終産物の構造の特徴は、それぞれＭＳおよび／または水素のスペクトル核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分析によって決定される。以下、実施例を通じて本発明の各タイプの化合物と中間体の合成について説明する。
実施例１：化合物１ａの合成
Figure 0007112755000025
 アルゴンガス保護下で、４-クロロピロロピリジン（４－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（３０８ｇ、２．０ｍｏｌ、ＳＭ－１）を１．５Ｌ無水ＤＭＡｃに溶解し、氷水浴中で１０℃に冷却し、ＮａＨ（１０４ｇ，２．６ｍｏｌ、６０％）をバッチに添加し、温度は１０－１５℃に維持し、滴下終了後、当該温度で１時間攪拌した。ＳＭ－２のテトラヒドロフラン溶液（３９０ｇ、２．６ｍｏｌ、１．５Ｌの無水テトラヒドロフランに溶解）をゆっくり滴下し、温度を２０℃未満に維持しながら１時間後に滴下を完了した。反応液を２時間かけて室温まで昇温させたところ、ＴＬＣにより反応が完了したことを示した。氷水下で水を滴下して、反応を停止し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して白色固体１ａ（５３０ｇ）を得た。
実施例２：化合物２ａの合成
Figure 0007112755000026
 三口フラスコに化合物１ａ（３０９ｇ，１．１６ｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３３９ｇ、１．２８ｍｏｌ，ＳＭ－３）（１－（１－ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｐｙｒａｚｏｌｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）、フッ化セシウム（３５２ｇ，２．３２ｍｏｌ）、Ｎ－ブタノール（１．５Ｌ）、水（１．５Ｌ）を入れる。アルゴンガスを３回交換した後、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。再びアルゴンガスを交換した後、温度を還流温度まで上昇させ、１６時間反応させたところ、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。冷却後、液体を分離して、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後、直接、次のステップ（ｎ－ブタノール含有）を行う。
実施例３：化合物３ａの合成
Figure 0007112755000027
 化合物２ａを５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４Ｎの塩酸溶液（８００ｍＬ）を滴下し、室温で一晩反応させ、ＨＰＬＣは、原料反応が完了したことを示し、ターゲット化合物の純度は、７３．１％である。氷水下で、１０％の水酸化ナトリウム溶液をｐＨ＝７－８になるまで滴下し、大量の固体が生成した。ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、オーブンで乾燥させて、固体３ａ（１９３ｇ）を得て、純度は９２％であり、二段階収率は５６％である。
実施例４：化合物４ａの合成
Figure 0007112755000028
 化合物３ａ（１８９ｇ）及び３-（シアノメチレン）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３－（ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（１８４ｇ，ＳＭ－４）をアセトニトリル（１Ｌ）に加え、氷水浴で冷却し、ＤＢＵを加えた後、当該温度を維持しながら０．５時間反応させ、その後室温で４時間反応させ、大量の固体を析出させる。５００ｍＬのＭＴＢＥを加え、１０分間攪拌した後、ろ過し、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄した。オーブン４５℃で一晩乾燥させて、固体４ａ（２５４ｇ）を得て、収率は８１％であり、純度は９５％である。
実施例５：化合物５ａの合成
Figure 0007112755000029
 化合物４ａ（２４０ｇ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、氷水下４ＭのＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ溶液（５００ｍｌ）を滴下し、一晩反応させた。０℃で、５％のアンモニア水溶液を加えてｐＨ＝８～１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥した後に濃縮した。アセトニトリルを２時間スラリー化させ、ろ過し（ろ過は、比較的遅い）、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて白色固体１１４ｇを得て、純度は９７％である。ろ液を濃縮した後、アセトニトリルをスラリー化させ、ろ過して乾燥させた後、白色固体５６．６ｇを得て、純度は９５％である。２つの部分の収率は８８．９％である。
実施例６：Ｐｈ３ＰＣｌ２クロロホルム懸濁液の合成
Figure 0007112755000030
 窒素ガス保護下で、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．８９ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びヘキサクロロエタン（ｈｅｘａｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（２．６０ｇ，１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に加え、７０℃まで加熱し、１８時間反応させ、固体を析出させ、冷却後に０．３６ＭのＰｈ３ＰＣｌ２クロロホルム懸濁液を得た。
実施例７：化合物１ｂの合成
Figure 0007112755000031
 窒素ガス保護下で、ＳＭ－５（０．９３９ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、室温でＥｔ３Ｎ（２．７５ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、ＴＢＳＣｌ（１．７３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を滴下し、固体を析出し、混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーで８００ｍｇの白色固体を得た。
実施例８：化合物２ｂの合成
Figure 0007112755000032
 窒素ガス保護下で、０．３６ＭのＰｈ３ＰＣｌ２／クロロホルム懸濁液（８．８ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（４８２ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、０℃で化合物１ｂ（７０９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した後に、化合物５ａ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を上記反応系に加え、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。ＴＬＣにより一部の原料は完全には反応していないことを示した。水を加えて反応を停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、溶離液（Ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１：１、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）で洗浄して白色固体を得た。
実施例９：化合物３ｂの合成
Figure 0007112755000033
 化合物２ｂ（３．９ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温下で、アンモニア水（２５ｍｌ）を加えた。一部の原料が析出し、反応の進行につれて固体が徐々に溶解し、１８時間反応させた後、ＴＬＣにより原料が消失したことを示した。反応溶液をＥＡで抽出し、乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーでで分離（移動相：Ｎ－ヘプタン／ＥＡ＝１：１）して、白色固体３ｂ（７６０ｍｇ）を得、収率は３０％である。
実施例１０：化合物ＬＷ１０４－Ａの合成
Figure 0007112755000034
 化合物（３５ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、ＴＬＣにより一部の原料が残存していることが示され、一部のＴＢＡＦを追加し、続いて０．５時間反応させた。完全に反応した後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで（ｈｅｐｔａｎｅ／ＥＡ＝２０／１）により、１０ｍｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１１：化合物１ｃの合成
Figure 0007112755000035
 前記化合物１ｂを製造する実施例７に従って、本実施例では原料ＳＭ－６を使用し、精製して化合物１ｃを得た。
実施例１２：化合物２ｃの合成
Figure 0007112755000036
 前記化合物２ｂを製造する実施例８に従って、本実施例では原料１ｃを使用し、精製して化合物２ｃを得た。
実施例１３：化合物３ｃの合成
Figure 0007112755000037
 前記化合物３ｂを製造する実施例９に従って、本実施例では原料２ｃを使用し、精製して化合物３ｃを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１４：化合物ＬＷ１０４－Ｂの合成
Figure 0007112755000038
 前記化合物ＬＷ１０４－Ａを製造する実施例１０に従って、本実施例では原料３ｃを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｂを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９３。
実施例１５：化合物１ｄの合成
Figure 0007112755000039
 前記化合物１ｂを製造する実施例７に従って、本実施例では原料ＳＭ－７を使用し、精製して化合物１ｄを得た。
実施例１６：化合物２ｄの合成
Figure 0007112755000040
 前記化合物２ｂを製造する実施例８に従って、本実施例では原料１ｄを使用し、精製して化合物２ｄを得た。
実施例１７：化合物３ｄの合成
Figure 0007112755000041
 前記化合物３ｂを製造する実施例９に従って、本実施例では原料２ｄを使用し、精製して化合物３ｄを得た。
実施例１８：化合物ＬＷ１０４－Ｃの合成
Figure 0007112755000042
 前記化合物ＬＷ１０４－Ａを製造する実施例１０に従って、本実施例では原料３ｄを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｃを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ－Ｈ］＋＝４１７。
実施例１９：化合物１ｅの合成
Figure 0007112755000043
 前記化合物１ｂを製造する実施例７に従って、本実施例では原料ＳＭ－８を使用し、精製して化合物１ｅを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２２（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ，１Ｈ）
実施例２０：化合物２ｅの合成
Figure 0007112755000044
 前記化合物２ｂを製造する実施例８に従って、本実施例では原料１ｅを使用し、精製して化合物２ｅを得た。
実施例２１：化合物３ｅの合成
Figure 0007112755000045
 前記化合物３ｂを製造する実施例９に従って、本実施例では原料２ｅを使用し、精製して化合物３ｅを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），３．０９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２２：化合物ＬＷ１０４－Ｄの合成
Figure 0007112755000046
 前記化合物ＬＷ１０４－Ａを製造する実施例１０に従って、本実施例では原料３ｅを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｄを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２３－１．２５（ｍ，６Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０７。
実施例２３：化合物１ｆの合成
Figure 0007112755000047
 前記化合物１ｂを製造する実施例７に従って、本実施例では原料ＳＭ－９を使用し、精製して化合物１ｆを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．１３－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例２４：化合物２ｆの合成
Figure 0007112755000048
 前記化合物２ｂを製造する実施例８に従って、本実施例では原料１ｆを使用し、精製して化合物２ｆを得た。
実施例２５：化合物３ｆの合成
Figure 0007112755000049
 前記化合物３ｂを製造する実施例９に従って、本実施例では原料２ｆを使用し、精製して化合物３ｆを得た。
実施例２６：化合物ＬＷ１０４－Ｅの合成
Figure 0007112755000050
 前記化合物ＬＷ１０４－Ａを製造する実施例１０に従って、本実施例では原料３ｆを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｅを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ０．８６－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
実施例２７：化合物１ｇの合成
Figure 0007112755000051
 窒素ガス保護下で、０．３６ＭのＰｈ３ＰＣｌ２／クロロホルム懸濁液（９．７ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４８２ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、０℃でＳＭ－１０（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌して、化合物５ａ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を前記反応システムに加え、添加完了後、室温に昇温させ、一晩攪拌し、ＴＬＣにより一部の原料が完全に反応しなかったことを示した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、溶離液（Ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）で洗浄して白色固体１ｇ（１５０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．０９（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８：化合物ＬＷ１０４－Ｆの合成
Figure 0007112755000052
 化合物２ｂ（１４０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温でアンモニア水（３ｍｌ）を加え、一部の原料が析出され、反応の進行につれて固体が徐々に溶解し、１８時間反応させた後、ＴＬＣにより原料が消失したことを示し、ＥＡで抽出し、乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）分離して、白色固体を得た。ＬＷ１０４－Ｆ（６００ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ２．５６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９３。
実施例２９：化合物１ｈの合成
Figure 0007112755000053
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１１を使用し、精製して化合物１ｈを得た。
実施例３０：化合物ＬＷ１０４－Ｇの合成
Figure 0007112755000054
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｈを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２９－１．３３（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ－Ｈ］＋＝４５９。
実施例３１：化合物１ｉの合成
Figure 0007112755000055
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１２を使用し、精製して化合物１ｉを得た。
実施例３２：化合物ＬＷ１０４－Ｈの合成
Figure 0007112755000056
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｉを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｈを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２９－１．３３（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ－Ｈ］＋＝４５９。
実施例３３：化合物１ｊの合成
Figure 0007112755000057
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１３を使用し、精製して化合物１ｊを得た。
実施例３４：化合物ＬＷ１０４－Ｉの合成
Figure 0007112755000058
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｊを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｉを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．０７－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ－Ｈ］＋＝４３７。
実施例３５：化合物ＬＷ１０４－Ｊの合成
化合物ＬＷ１０４－Ｊは、ＬＷ１０４－Ｂによるキラル分割により製造された第１のピークであり、製造方法：カラムクロマトグラフィーＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速、移動相：メタノール／アセトニトリル＝９０／１０、波２４ｎｍ、カラム温度：３５℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９３
実施例３６：化合物ＬＷ１０４－Ｋの合成
化合物ＬＷ１０４－Ｋは、ＬＷ１０４－Ｂによるキラル分割により製造された第２のピークであり、カラムクロマトグラフィーＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：メタノール／アセトニトリル＝９０／１０、波長２４ｎｍ、カラム温度：３５℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９３．
実施例３７：化合物１ｋの合成
Figure 0007112755000059
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１４を使用し、精製して化合物１ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０７ - １．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８ - ０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）．
実施例３８：化合物ＬＷ１０４－Ｌの合成
Figure 0007112755000060
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｋを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｌを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，Ｊ＝１２．７，６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０６ - ０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９６ - ０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
実施例３９：化合物１１の合成
Figure 0007112755000061
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１５を使用し、精製して化合物１ｌを得た。ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１。
実施例３８ａ：化合物ＬＷ１０４－Ｍの合成
Figure 0007112755000062
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｌを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｍを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１ - ２．７１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１１。
実施例３９ａ：化合物１ｍの合成
Figure 0007112755000063
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１６を使用し、精製して化合物１ｍを得た。ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３。
実施例４０：化合物ＬＷ１０４－Ｎの合成
Figure 0007112755000064
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｍを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｎを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７ - ０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９６ - ０．８４（ｍ，３Ｈ），０．４８ - ０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３５ - ０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
実施例４１：化合物１ｎの合成
Figure 0007112755000065
 前記化合物１ｇを製造する実施例２７に従って、本実施例では原料ＳＭ－１７を使用し、精製して化合物１ｎを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５１ - ０．１９（ｍ，４Ｈ），－０．１１（ｓ，９Ｈ）。
実施例４２：化合物ＬＷ１０４－Ｏの合成
Figure 0007112755000066
 前記化合物ＬＷ１０４－Ｆを製造する実施例２８に従って、本実施例では原料１ｎを使用し、精製して化合物ＬＷ１０４－Ｏを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８３ - ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５７ - ０．１３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
テスト例：ＪＡＫ１－３酵素活性に対する化合物の阻害効果の検出
試薬及び消耗品
ＪＡＫ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ ＰＶ４７７５）、ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ ＰＶ４２８８）、ＪＡＫ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ ＰＶ４０８０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７６９９－１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ２６５０）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４３８１５）。
３８４ウェルプレート＿化合物希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７８１２８０）、３８４ウェルプレート＿テストプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２９９）、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ(ＴＭ)－ＪＡＫ－１ ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＴＲＦ０１２１）、ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＤ００６９）、ＬＡＮＣＥ(ＴＭ) Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲ９７－１００）
実験方法
化合物の最終テスト濃度：
試験化合物の最終テスト濃度を１０Ｍから０．１７ｎＭに、３倍勾配希釈し、１１個の濃度にした。
参照化合物Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ（トファシチニブ）の最終テスト濃度を１Ｍから０．０１７ｎＭに３倍勾配希釈し、１１個の濃度にした。
キナーゼ検出：
緩衝液の調製し、緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡを含む。
緩衝液を調製した後、酵素及び基質を予め調製した異なる濃度の化合物と混合し、室温で１５分間放置した。ＡＴＰを加えて、反応を開始し、室温で９０分間インキュベートした（ここで、陰陽性対照を設定した）。１０μＬの反応システムは、２．５μＬの化合物、５μＬの酵素と基質の混合物、及び２．５μＬのＡＴＰを含む。反応終了後、抗体を添加して検出し、室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎで検出し、データを収集した。ＸＬｆｉｔ ５ソフトウェアに基づいて、データ分析とマッピングを行った。
本発明の化合物のＪＡＫ１－３酵素阻害活性及び細胞阻害活性のテスト結果は表１に示した通りである。
表１：本発明の化合物のＪＡＫに対する阻害活性テスト結果
Figure 0007112755000067
ここで、ＩＣ５０活性は、以下の表に従って分級した。
Figure 0007112755000068
ディスカッション：
上記の実験結果は、以下ことを示唆している。
（１）本発明の式Ｉの化合物は、非常に優れたＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２阻害活性を示す。本発明の化合物のＩＣ５０値は、基本的に約１０ｎＭ級またはより低いので、体重が約７０ｋｇである対象（例えば、患者、特に慢性関節リウマチまたは乾癬の患者）において、一日の投与量は通常１０ｍｇ～３０ｍｇであれば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２を非常に効果的に阻害することができる。
（２）本発明の式Ｉの化合物は、非常に優れたＪＡＫ選択性を示し、即ち、ＪＡＫ３／ＪＡＫ１のＩＣ５０の割合および／またはＪＡＫ３／ＪＡＫ２のＩＣ５０の割合は、現在市販されている薬物（例えば、Ｔｏｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）よりはるかに優れている。意外なことに、本発明の化合物に関して、ＪＡＫ３／ＪＡＫ１のＩＣ５０の割合を代表とする選択性は、平均で約８０倍（３２／０．４＝８０）向上され、好ましい化合物の選択性は、≧１００倍向上され、ＪＡＫ３／ＪＡＫ２の割合を代表とする選択性は、平均で約１１５倍（２４．４／０．２１＝１１５）向上された。従って、本発明の化合物とＪＡＫ３の阻害に関連した副作用は極めて著しく低下し、そして安全性は著しく向上される。特に、一日投与量が１０ｍｇ～５０ｍｇである場合に安全性は著しく向上される。前記ＪＡＫ３の阻害に関連する副作用は、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、貧血などの副作用が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。

Claims (12)

  1. 式Ｉに示された化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 0007112755000069
     ここで、
    Ｘは、ＮＲ２またはＯであり、
    Ｙは、ＮＲ３またはＯであり、
    Ｘ及びＹの少なくとも１つは、酸素ではなく、
    Ｚは、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または非置換のベンゾ５－１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚにおいて、前記置換とは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されることを意味する、前記化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  2. ＸとＹが異なる場合、前記式Ｉ化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示された化合物であり、
    Figure 0007112755000070
     前記式ＩＩまたは式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚの定義は、請求項１に記載の通りであり、
    Figure 0007112755000071
     は、平面の上にある二重結合を指し、
    Figure 0007112755000072
     は、平面の下にある二重結合を指すことを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  3. Ｗは、Ｎであり、Ｘは、ＮＲ２であり、Ｙは、酸素であり、前記式Ｉ化合物は、式ＩＶに示された化合物であり、
    Figure 0007112755000073
     式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗの定義は、請求項１に記載の通りであり、
    Ｚ’は、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  4. 式ＶＩＩに示された化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 0007112755000074
     ここで、ｎは、２－１０の正の整数であり、
    Ｚは、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基から選択され、
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    前記置換とは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されることを意味することを特徴とする
    前記化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  5. 前記式Ｉ化合物は、
    Figure 0007112755000075
    Figure 0007112755000076
    Figure 0007112755000077
    Figure 0007112755000078
    Figure 0007112755000079
    Figure 0007112755000080
     から選択され、
    Figure 0007112755000081
     は、平面の上にある二重結合を指し、
    Figure 0007112755000082
     は、平面の下にある二重結合を指すことを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  6. Figure 0007112755000083
     から選択される、化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法であって、前記化合物は、式Ｉ’に示される通りであり、前記方法は、
    Figure 0007112755000084
     触媒の存在下で、化合物Ｉａと化合物Ｉｂを反応させて、化合物Ｉｃを製造するステップ（ｉ）と、化合物Ｉｃと化合物Ｉｄを反応させて、化合物Ｉ’を製造するステップ（ｉｉ）とを含み、ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙの定義は、請求項１に記載の通りであり、Ｚ’は、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法。
  8. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法であって、
    前記式Ｉ化合物は、式ＶＩＩＩ化合物であり、前記方法は、以下のようなステップを含み、
    Figure 0007112755000085
     ここで、前記Ｒ１の定義は、請求項１に記載の通りであり、Ｚ’は、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
    または、前記方法は、以下のようなステップを含み、
    Figure 0007112755000086
     ここで、Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、他の基は上記のように定義され、
    「Ｂｏｃ」は、ｔ－ブチルオキシカルボニル基を指し、「ＴＢＳ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を指すことを特徴とする
    前記化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法。
  9. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法であって、
    前記式Ｉ化合物は、式ＩＸ化合物であり、前記方法は、以下のようなステップ含み、
    Figure 0007112755000087
     ここで、前記Ｒ１の定義は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であり、Ｚ’は、ハロゲン、ニトリル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
    または、前記方法は、以下のようなステップを含み、
    Figure 0007112755000088
     ここで、Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、他の基は上記のように定義され、
    「Ｂｏｃ」は、ｔ－ブチルオキシカルボニル基を指すことを特徴とする
    前記化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の製造方法。
  10. 構造が以下で示される化合物であって、
    Figure 0007112755000089
    Figure 0007112755000090
     ここで、Ｚは、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または非置換のベンゾ５－１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１－３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ＣＨ２ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアルキルシリル基（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
    前記Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ ４、Ｚにおいて、前記置換とは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されることを意味し、
    ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を指す、
    前記化合物。
  11. 薬物組成物であって、
    （１）請求項１または６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、（２）薬学的に許容される担体とを含む、前記薬物組成物。
  12. ＪＡＫキナーゼ阻害剤の製造の用途における、請求項１または６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または請求項１１に記載の薬物組成物。
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