KR102297433B1 - Rsv 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체 - Google Patents

Rsv 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR102297433B1
KR102297433B1 KR1020167002162A KR20167002162A KR102297433B1 KR 102297433 B1 KR102297433 B1 KR 102297433B1 KR 1020167002162 A KR1020167002162 A KR 1020167002162A KR 20167002162 A KR20167002162 A KR 20167002162A KR 102297433 B1 KR102297433 B1 KR 102297433B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
alkyl
evaporated
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020167002162A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160037171A (ko
Inventor
제롬 에밀 조르쥬 길레몽
다비드 프란시스 알라인 랑크와즈
마갈리 매들린 시몬 모떼
델핀 이본느 레이몽 라르도
사비에르 마르크 보우르드레즈
벤디 미아 알버트 발레만스
디르크 안드레 에미 로이만스
Original Assignee
얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 filed Critical 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Publication of KR20160037171A publication Critical patent/KR20160037171A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102297433B1 publication Critical patent/KR102297433B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항바이러스 활성이 있는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제 억제 활성이 있는, 식 (I)의 신규 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 그러한 신규 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염증 치료용 화합물에 관한 것이다.

Description

RSV 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체{SUBSTITUTED PYRIDINE-PIPERAZINYL ANALOGUES AS　RSV　ANTIVIRAL　COMPOUNDS}
본 발명은 항바이러스 활성이 있는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)의 복제 억제 활성이 있는, 신규 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 신규 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염증 치료용 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스(Paramyxoviridae)과 뉴모바이러스(pneumoviridae) 아과의 구성원인 대형 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전 세계에 걸친 모든 연령대의 사람들에서 광범위한 호흡기 질병의 원인이 된다. 이는 유아기와 아동기의 하기도 질병의 주요 원인이다. 전체 유아의 절반 이상은 생애 첫 해에, 그리고 거의 모두는 첫 2년 이내에 RSV를 접한다. 어린 아이들에서의 감염은 수년 동안 지속되는 폐 손상을 유발할 수 있고, 후년의 만성 폐 질환(만성 천명, 천식)의 원인이 될 수 있다. 더 큰 아이들과 성인들은 종종 RSV 감염시 (심한) 감기를 앓는다. 고령에서는 감수성이 다시 증가하며, RSV는 노인에서의 다수의 폐렴 발병과 밀접한 관련이 있어 상당한 치사율을 초래한다.
주어진 하위 집단으로부터의 바이러스 감염은 다음해 겨울철에 동일한 하위 집단으로부터의 RSV 분리주로의 후속 감염을 막지 못한다. 따라서 오로지 두 가지 아형 A와 B만이 존재함에도 불구하고 RSV의 재감염은 흔하다.
현재 세 가지 약물만이 RSV 감염에 대해 사용 승인되어 있다. 첫 번째 약물은 리바비린으로, 입원 아동의 심각한 RSV 감염증에 에어로졸 치료를 제공하는 뉴클레오시드 유사체이다. 에어로졸의 투여 경로, 독성(최기형성 위험), 비용 및 매우 가변적인 효능은 그 사용을 제한한다. 다른 두 가지 약물인 레스피감(RespiGam®, RSV-IG)과 시나지스(Synagis®, 팔리비주맙)은 다클론성 및 단일 클론성 항체 면역자극제로서, 예방적 방법으로 이용되도록 의도된 것이다. 둘 다 매우 비싸고, 비경구 투여를 필요로 한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하고자 하는 기타 시도들은 현재까지 모두 실패했다. 불활성화 백신들은 질병을 막는 데 실패했으며, 사실상 일부 사례에서는 후속 감염 중에 질병을 강화하였다. 약독화 생백신은 제한적인 성공으로 시도되고 있다. RSV 복제에 대해 효과적인 무독성의, 투여가 용이한 약물의 필요성은 명백히 존재한다. 특히 경구로 투여할 수 있는 RSV 복제에 대한 약물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
WO-2006/026135는 캡사이신 수용체 활성화와 관련된 병태의 치료를 위한 치환형 비아릴 피페라지닐-피리딘 유사체를 개시하고 있다. WO-2008/008453은 CXCR3 길항적 활성을 가진 헤테로고리 치환형 피페라진 화합물을 개시하고 있다. WO-2008/099210은 알츠하이머병 및 관련된 병태의 치료를 위한 헤테로 아릴 피페라진 유도체를 개시하고 있다. WO-2011/143129는 포스포디에스테라아제 10 억제제로서 질소-헤테로고리형 화합물을 개시하고 있다.
EP-2,149,373은 5HT7 수용체 리간드로서 치환형 피페라지닐 화합물을 개시하고 있다. 폭스(Foks H.) 등은 Phosphorus, Sulfur, and Silicon, vol. 180, pp. 2543 - 2548 (2005)에서 항결핵 활성을 가지고 있는 다수의 치환형 피페라지닐 화합물을 개시하고 있다. WO-2011/015037은 바이러스, 특히 인플루엔자 바이러스의 핵단백질의 억제에 의한 항바이러스 활성을 가지고 있는 화합물을 개시하고 있는데, 일 구현예에서는 이들 화합물은 하나 이상의 치환기로 치환된 피페라진 및 이소자졸 고리를 함유하는 헤테로고리 아미드이다.
항바이러스 활성이 있는 새로운 약물을 제공하는 것은 바람직하다. 특히, RSV 복제 억제 활성이 있는 새로운 약물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 나아가, 선행 기술의 더 강한 영역에서 중요도 순의 항바이러스성 생물학적 활성의 획득을 가능하게 하는 (즉, 최대 50 μM까지의, 위에 언급된 범위의 최저점에서), 바람직하게는 대략 가장 활동적인 활성 수준에서, 더 바람직하게는 해당 기술 분야에 개시된 화합물들보다 훨씬 더 강력한 활성의 화합물 구조들을 검색하는 것이 바람직할 것이다. 경구 항바이러스 활성이 있는 화합물을 찾는 것이 더 요구된다.
본 발명은 임의의 입체 화학적 이성질체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것으로,
Figure 112016008213319-pct00001
이때,
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR6 또는 N로부터 선택되고, 이때, R6는 수소, 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 C1-4알킬카르보닐이고;
Z는 직접적인 결합이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, 시아노, 니트로, 또는 C1- 4알킬카르보닐로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬옥시, 시아노, 니트로, 또는 C1-4알킬카르보닐이고;
L1은 직접적인 결합; 산소; C1- 4알칸디일; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 페닐, 또는 C1- 4알킬옥시로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 C1-4알칸디일이고;
L2는 직접적인 결합, 페닐, 피페라진, 또는 하이드록시로 치환된 피페라진이고; 그리고
R5는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
이때, 헤테로알킬은 피페리디닐이고;
아릴은 페닐, 또는 나프탈레닐이고; 이때, 각각의 아릴은, 각각이 독립적으로 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, C1- 4알킬티오, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노, C1-4알킬카르보닐, 또는 C1- 4알킬(SO2)-NH-로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
헤테로아릴은 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 1-벤조티오페닐, 1-벤조피라졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 또는 퀴놀리닐이고; 이때, 각각의 헤테로아릴은, 각각이 독립적으로 C1- 4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 또는 폴리할로C1 - 4알킬, 또는 C1- 4알킬옥시C1 -4알킬로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
앞의 정의에 사용된 바와 같이,
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드에 대한 통칭이고;
- C1- 4알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같이, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;
- C3- 6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에 대한 통칭이고;
- 하이드록시C1 - 4알킬은 하나의 하이드록시 기로 치환된 C1- 4알킬 기로 정의되고;
- 시아노C1-4알킬은 하나의 시아노 기로 치환된 C1-4알킬 기로 정의되고;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로 치환된 C1- 4알킬, 특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등과 같이, 2 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 (위에서 정의된 바와 같은) C1-4알킬로서 정의된다.
본 설명에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 식 (I)의 화합물 및 이의 염과 용매 화합물을 포함하고자 한 것이다.
식 (I)의 모든 화합물은 직접적인 결합으로 정의된 치환기 Z를 가지고 있으므로, 식 (I)의 화합물은 다음의 마쿠쉬 식 (I')과 동등하게 정의될 수 있다:
Figure 112016008213319-pct00002
본 설명에 사용된 바와 같이, 실선으로만 나타내어지고, 완전한 쐐기형 또는 해시 쐐기형(hashed wedged) 결합으로는 나타내어지지 않은 결합이 있는 임의의 화학식, 또는 그렇지 않으면 하나 이상의 원자 주위에서 특정한 배열 형태(예컨대, R, S)를 가지고 있는 것으로 표시된 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체 이성질체, 또는 둘 이상의 입체 이성질체들의 혼합물을 고려한다.
위에서 그리고 아래에서, 용어 "식 (I) 또는 (I')의 화합물" 및 "식 (I) 또는 (I')의 합성의 중간물질"은 이의 입체 이성질체 및 이의 호변이체 형태를 포함하고자 한 것이다.
용어 "입체 이성질체", "입체 이성체 형태" 또는 "입체화학적으로 이성체 형태"는 위에서 그리고 아래에서 상호 교환적으로 이용된다.
본 발명은 순수한 입체 이성질체로서 또는 둘 이상의 입체 이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(또는 편좌우 이성질체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체이다. 즉, 그들은 거울상과 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기들은 E 또는 Z 배열 형태일 수 있다. 2가의 고리형의 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환기들은 시스 또는 트랜스 배열 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물이 2기 치환된 시클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환기들은 시스 또는 트랜스 배열 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능하다면 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어들, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대적인 배열 형태는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열 형태는 R 또는 S로 명시된다. 절대적인 배열 형태가 알려지지 않은 분해된 화합물은 그들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대적인 배열 형태가 알려지지 않은 분해된 거울상 이성질체는 그들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
구체적인 입체 이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체 이성질체가 다른 이성질체가 실질적으로 없음 즉, 다른 이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 바람직하게는 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만이 관련되어 있음을 의미한다. 따라서, 식(I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시될 때, 이는 이러한 화합물이 실질적으로는 (S) 이성질체가 없음을 의미하고, 식(I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시될 때, 이는 이러한 화합물이 실질적으로는 Z 이성질체가 없음을 의미하고, 식(I)의 화합물이 예를 들어 시스로 명시될 때, 이는 이러한 화합물이 실질적으로 트랜스 이성질체가 없음을 의미한다.
식(I) 또는 식(I')의 화합물의 일부는 그것들의 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 그러한 형태는 명시적으로 위의 식(I) 또는 식(I')에 나타내지는 않았으나, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되었다.
단일 화합물은 입체 이성질체 및 호변이체 형태로 존재할 수 있다는 결론이 나온다.
위에 언급된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비 독성 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 이들 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 알맞게 획득될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 할로겐화수소 산, 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등과 같은 유기산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
식(I) 또는 식(I')의 화합물은 비 용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매 화합물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예컨대, 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 기술하는 데 이용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
주의를 끄는 식 (I')의 화합물은 다음의 제약들 중 하나 이상이 적용되는 식 (I')의 화합물이다:
a) X는 N 또는 CR6, 이때, R6는 수소이다;
b) X는 CR6, 이때, R6는 수소이다;
c) X는 N이다;
d) Y는 N 또는 CR6, 이때, R6는 수소이다;
e) Y는 CR6, 이때, R6는 수소이다;
f) Y는 N이다;
g) R1과 R2는 각각이 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1- 4알킬옥시로부터 선택된다;
h) R3은 수소 또는 C1-6알킬이다;
i) R3은 수소이다;
j) R3은 C1-4알킬이다;
k) R4는 수소이다;
l) L1은 직접적인 결합이고, L2는 직접적인 결합이다;
m) L1은 직접적인 결합이고, L2는 페닐이다;
n) L1은 산소이고, L2는 직접적인 결합이다;
o) L1은 C1- 4알칸디일 또는 하이드록시로 치환된 C1- 4알칸디일이고, L2는 직접적인 결합이다;
p) R5는 아릴이다; 그리고
q) R5는 헤테로아릴이다.
식 (I')의 화합물의 제1군은 X가 N이고, Y가 N인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제2군은 X가 N이고, Y가 CR6, 이때, R6는 수소인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제3군은 X가 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y가 N인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제4군은 X가 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y가 CR6, 이때, R6는 수소인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제5군은 X가 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y가 N, L1이 직접적인 결합이고, L2가 직접적인 결합인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제6군은 X가 N이고, Y가 N이고, L1이 직접적인 결합이고, L2가 직접적인 결합인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제7군은 X가 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y가 N, L1이 직접적인 결합이고, L2가 직접적인 결합이고, R5가 아릴인 식 (I')의 화합물이다.
식 (I')의 화합물의 제8군은 X가 N이고, Y가 N이고, L1이 직접적인 결합이고, L2가 직접적인 결합이고, R5가 아릴인 식 (I')의 화합물이다.
일 구현예에서, 본 발명은 임의의 입체 화학적으로 이성질체 형태를 포함하는 식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것으로,
Figure 112016008213319-pct00003
이때, X와 Y는 각각이 독립적으로 CR6 또는 N으로부터 선택되는데, 이때 R6는 수소이고;
R1과 R2는 각각이 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알킬옥시로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R4는 수소이고;
L1은 직접적인 결합; 산소; C1- 4알칸디일; 또는 각각이 독립적으로 하이드록시, 페닐, 또는 C1- 4알킬옥시로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 C1-4알칸디일이고;
L2는 직접적인 결합, 페닐, 피페라진, 또는 하이드록시로 치환된 피페라진이고;
R5는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
이때, 헤테로알킬은 피페리디닐이고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이며; 이때, 각각의 아릴은, 각각이 독립적으로 할로, 하이드록시, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, C1- 4알킬티오, 폴리할로C1 - 4알킬, 폴리할로C1 -4알킬옥시, 시아노, 디(C1-4알킬)-아미노, C1-4알킬카르보닐, 또는 C1-4알킬(SO2)-NH-로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
헤테로아릴은 퓨라닐, 피리디닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 1-벤조티오페닐, 1-벤조피라졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 또는 퀴놀리닐이며; 이때, 각각의 헤테로아릴은, 각각이 독립적으로 C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 하이드록시C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 또는 폴리할로C1 - 4알킬, 또는 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일반적으로, 식 (I')의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매 내에서, 그리고 선택적으로는 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 적어도 하나의 적절한 리간드의 존재하에서, 식 (II)의 중간물질을 식 (II)의 알킬보론산 중간물질(이때, R은 알킬 또는 시클로알킬 기이다)과 반응시켜 제조할 수 있는데, 상기 공정은 더 나아가 선택적으로 식 (I)의 화합물을 이의 부가염으로 전환하는 것을 포함한다. 이러한 반응에 적절한 금속 커플링 시약 및/또는 적절한 리간드는 예컨대, 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀), 트리스(디벤질리덴-아세톤 디팔라듐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등과 같은 팔라듐 화합물이다.
Figure 112016008213319-pct00004
또한, 식 (I')의 화합물은 적어도 하나의 반응 불활성 용매 내에서, 그리고 선택적으로는 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및/또는 트리페닐포스핀과 결합된 팔라듐, 트리페닐아르신 등과 같은 적어도 하나의 적절한 촉매의 존재하에서, 스즈키 커플링 조건하에서 식 (IV)의 중간물질을 식 (V)의 중간물질(이때, La와 Q 중 하나는 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸설폰산으로부터 선택되고, La와 Q 중 다른 하나는 트리(C1- 4알킬) 주석, B(OH)2, 알킬보론산 및 이의 고리형 유사체로부터 선택된다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112016008213319-pct00005
식 (II)의 중간물질은 예컨대, Pd2(dba)3(즉, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))과 같은 적어도 하나의 전이 금속 커플링 시약 및 잔트포스(즉, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)와 같은 적절한 리간드의 존재하에, 적어도 하나의 반응 불활성 용매 내에서, 식 (VI)의 중간물질을 식 (VII)의 중간물질과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112016008213319-pct00006
식 (I')의 화합물은 더 나아가 기술 분야에 공지된 기 변환 반응에 따라 식 (I')의 화합물을 서로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
출발물질과 중간물질 중 일부는 공지된 화합물이고, 상업적으로 구입이 가능하거나, 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있는 종래의 반응 공정에 따라 제조될 수 있다.
위에 기술된 공정에서 제조된 바와 같은 식(I')의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 분해 공정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세믹 형태로 얻어지는 식(I')의 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 그 후에, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정작용에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그것으로부터 해방된다. 식(I')의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대체 가능한 방식은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 또한, 상기 순수한 입체 화학적인 이성질체 형태는, 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체 화학적인 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 만일 특이적인 입체 이성질체가 바람직하다면, 상기 화합물은 입체 특이적인 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상 이성질적으로 순수한 출발물질을 유리하게 이용할 것이다.
식 (I)의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 이러한 화합물 및 본 발명의 방법을 이용하여 치료 가능한 바이러스 감염증은 오르토- 및 파라믹소바이러스에 의해 초래된 감염증, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 초래된 감염증을 포함한다. 더구나, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 균주들에 대해 활성이 있다. 추가적으로, 본 발명의 여러 화합물은 유리한 약물 동력학적 프로파일을 보여주며, 허용 가능한 반감기, AUC 및 피크 값을 포함하나, 불충분한 성급한 발명 및 조직 보유와 같은 불리한 현상은 결여된, 생체 이용가능성의 견지에서 매력적인 특성들을 가지고 있다.
본 화합물들의 RSV에 대한 시험관 내 항바이러스 활성은 본 설명의 실험 부분에 기술된 바와 같이 테스트에서 시험하였고, 바이러스 수율 감소 분석에서도 증명할 수 있다. 본 화합물들의 RSV에 대한 생체 내 항바이러스 활성은 Wyde 등(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기술된 바와 같이 코튼랫을 이용하는 시험 모델에서 증명할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효한 양은 활성 성분으로서 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 결합되어 있으며, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라, 광범위한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 투여 형태이다.
예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은, 임의의 일반적인 액체 약학적 담체가 이용될 수 있다; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 약학적 담체가 이용될 수 있다. 정제와 캡슐제는 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 약학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 약학적 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이나, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사 가능한 용액은, 예를 들어, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학적 담체를 이용하여, 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또한 적당한 액체 담체, 현탁화제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서는, 약학적 담체는 선택적으로, 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적절한 첨가제와 선택적으로 결합시킨, 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예컨대, 경피성 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로 투여될 수 있다. 식(I)의 화합물의 부가염은 이에 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성 덕분에 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 단일화를 위하여 투여량 단위 형태로 본 발명의 약학적 조성물을 제형화하는 것은 특별히 유리하다. 본원에 사용된 "투여량 단위 형태"는 단일 투여량으로 적절한, 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여, 원하는 치료 효과를 생산하기 위하여 계산된 소정의 양의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예로 정제(새김이 있는 정제 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 산제 통, 웨이퍼, 작은 술, 큰 술 등 및 분리된 여러 분량의 주사 가능한 용액 또는 현탁액이 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 결합제(예컨대, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 충전제(예컨대, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아르산, 탈크, 실리카 등), 붕해제(예컨대, 감자 전분, 전분 글리콜산 나트륨 등), 습윤제(예컨대, 라우릴설페이트 나트륨) 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 담체를 이용하여 종래의 수단에 의해 제조된 고체 용량 형태, 예를 들어, 정제(삼킬 수 있는 형태와 씹을 수 있는 형태), 캡슐제 또는 젤라틴 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예컨대, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 다른 적절한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 그러한 액체 제제는 선택적으로 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체(예컨대, 아몬드유, 유상 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미료, 향미료, 가리움 제 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조산 또는 소르브산)과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 이용하여, 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 유용한 약학적으로 허용 가능한 감미료는 바람직하게는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시클라민산 나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스)와 같은 적어도 하나의 강력한 감미료 또는, 바람직하게는, 사카린, 사카린 나트륨 또는 칼슘, 및 선택적으로 소르비톨, 만니톨, 프룩토오스, 수크로오스, 말토오스, 아이소말트, 글루코오스, 수소화 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 적어도 하나의 벌크 감미료를 포함한다. 강력한 감미료는 낮은 농도로 편리하게 이용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1%(중량/부피)의 범위일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(중량/부피)의 범위에 이르는 더 큰 농도로 효과적으로 이용될 수 있다.
낮은 투여량의 제형에서 쓴 맛이 나는 성분을 가릴 수 있는 약학적으로 허용 가능한 향미료는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 블랙커런트 또는 딸기 향과 같은 과일 향이다. 두 가지 향미료의 조합은 매우 좋은 결과를 가져올 수 있다. 고 투여량의 제형에서, 카라멜 초콜릿, 민트 쿨, 판타지 등과 같은 더 강한 약학적으로 허용 가능한 향미료가 필요할 수 있다. 각 향미료는 약 0.05% 내지 1%(중량/부피)에 이르는 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력한 향미료의 조합은 유리하게 이용된다. 바람직하게는 제형화 환경 하에서 임의의 맛/또는 색의 변화나 손실을 거치지 않는 향미료가 이용된다.
식(I)의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속적 정맥 내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제를 포함하는 단위 투여량 형태, 예컨대, 앰플 또는 다용량 용기로 제시될 수 있다. 그것들은 유성 또는 수성 용매제 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 용매제, 예컨대, 멸균성 무 발열원 수와 혼합하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
식(I)의 화합물은 또한 예컨대, 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 보류 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일 양은 0.01　mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중일 것으로 생각된다. 하루종일 적절한 간격으로 둘, 셋, 넷 이상의 하위 용량으로서 필요한 용량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위 용량은 예를 들어, 단위 투여량 형태당 활성 성분 1 내지 1000 mg, 더욱 구체적으로는 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 바와 같이, 사용된 식(I)의 구체적인 화합물, 치료되는 구체적인 병태, 치료되는 병태의 중증도, 구체적인 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 육체적 상태뿐만 아니라, 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 나아가, 상기 유효한 1일 양은 치료된 대상자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮춰지거나 증가될 수 있다. 따라서, 위에서 언급된 유효한 1일 양의 범위는 단지 지침에 불과하다.
또한, 또 다른 항바이러스제와 식 (I)의 화합물의 조합은 약물로서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항바이러스 치료에 동시, 별도 또는 순차적 사용하기 위한 조합 제제로서 (a) 식 (I)의 화합물 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약학적으로 허용 가능한 담체들과 함께 단일 제제 내에 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염증을 치료하거나 예방하기 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다.
이하, 본 발명을 다음의 비 제한적인 실시예를 참조로 하여 설명한다.
실험 부분
약어
DIPE는 디이소프로필 에테르로 정의되고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드로 정의되고, DMSO는 디메틸 설폭사이드로 정의되고, EtOAc는 에틸 아세테이트로 정의되고, MeOH는 메탄올로 정의되고, EtOH는 에탄올로 정의되고, THF는 테트라하이드로퓨란으로 정의되고, MgSO4는 황산 마그네슘을 나타내고, CH2Cl2는 디클로로메탄을 나타내고, CH3OH는 메탄올을 나타내고, DME는 디메톡시에탄으로 정의되고, NaOH는 수산화나트륨을 의미하고, NH4OH는 수산화암모늄을 의미한다.
NMR
다수의 화합물에 대해, 1H NMR 스펙트럼을 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 이용하여 400 MHz에서 작동하는 Bruker DPX-400 분광계 또는 360 MHz에서 작동하는 Bruker DPX-360 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준물질로 이용했던 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)으로 보고한다.
A. 중간물질의 합성
Figure 112016008213319-pct00007
실시예 1
톨루엔(20 mL) 내의 2-클로로-3-요오도피리딘(2.0 g, 8.35 mmol), 1-(4-피리딜)-피페라진(1.64 g, 10.0 mmol), tert-부톡사이드 나트륨(1.12 g, 11.7 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.24 g, 0.42 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0.19 g, 0.209 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc에 따라 부었다. 혼합물을 셀라이트(Celite®)로 이루어진 짧은 패드로 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 3.0 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(30 μm, 카트리지 80g, CH2Cl2부터 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 93/7/0.1까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (1) 1.6 g, 70%를 수득하였다.
실시예 2
a) 중간물질 (2)
Figure 112016008213319-pct00008
의 제조
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화나트륨 60%(302.95 mg, 7.574 mmol)을 DMF(15 mL) 내 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(1g, 3.787 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 용액(0.307 mL, 4.923 mmol)을 5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(그레이스 40 g, 헵탄 100%부터 헵탄 90%/EtOAc 10%까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (2) 0.89 g을 수득하였다.
b) 중간물질 (3)
Figure 112016008213319-pct00009
의 제조
건조 디옥산(20 mL) 내의 중간물질 (2)(0.75 g, 2.697 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.027 g, 4.046　mmol), 아세트산 칼륨(0.794 g, 8.091 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 ii 디클로로메탄 부가물(220.806 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite®)로 이루어진 패드로 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 EtOAc로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물의 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(Grace Resolv, 40 g, 35-40 μm, 용리액　: 헵탄 100%부터 헵탄 50% / CH2Cl2 50%까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (3)(0.180 g, 21%)을 수득하였다.
실시예 3
a) 중간물질 (5)
Figure 112016008213319-pct00010
의 제조
톨루엔(50 mL) 내 2-클로로-3-요오도피리딘(5 g, 20.9 mmol), tert-부틸-1-피페라진 카르복시산(4.7g, 25.1 mmol), tert-부톡사이드 나트륨(2.81 g, 29.23 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스-(디페닐포스피노)크산텐(0.6 g, 1.04 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.48 g, 0.52 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과시키고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(30 μm, 카트리지 120 g, 헵탄/EtOAc : 80/20). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (5) 5.1 g(82%)을 수득하였다.
b) 중간물질 (6)
Figure 112016008213319-pct00011
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(9.7 mL) 및 DME(24 mL) 내의 중간물질 (5)(2.4 g, 8.06 mmol)과 페닐보론산(1.47 g, 12.09　mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.186 g, 0.16　mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage) 이니시에이터 60)을 이용하여 40분 동안 100℃에서 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물 0.6 g을 수득하였다. 정제는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하였다(35-40μm, 카트브리지 80g, CH2Cl2/CH3OH: 99/1). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (6) 1.95 g(71%)을 수득하였다.
c) 중간물질 (7)
Figure 112016008213319-pct00012
의 제조
실온에서, 트리플루오로아세트산(2.1 mL; 28.7 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 내의 중간물질 (6)(1.95 g, 5.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 NaOH 3N로 염기화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (7) 1.2 g(87%)을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112016008213319-pct00013
Figure 112016008213319-pct00014
a) 중간물질 (8)
Figure 112016008213319-pct00015
의 제조
톨루엔(6 mL) 내의 2-클로로-3-요오도피리딘(400 mg, 1.67 mmol), 2-메틸피페라진(200 mg, 2.0 mmol), tert-부톡사이드 나트륨(224 mg, 2.3 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(48 mg, 0.08 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(38 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하였다(그레이스, 40 g, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 순수한 분획을 수거하고 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (8) 155 mg(44%)을 수득하였다.
b) 중간물질 (9)
Figure 112016008213319-pct00016
의 제조
탄산칼륨 용액(2M, 0.7 mL)과 DME(3 mL) 내의 중간물질 (8)(150 mg, 0.7 mmol)과 1-메틸-1H-인돌-6-보론산, 피나콜 에스테르(0.219 mg, 0.85 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(82 mg, .007 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 EXP 60)을 이용하여 40분 동안 100℃에서 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 LC(35-40 μm, 12g, Grace Resolv), 이동상: CH2Cl2 / MeOH/ NH4OH 95/5 /0.5)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (9) 105 mg(48%)을 수득하였다.
실시예 5
중간물질 (10)
Figure 112016008213319-pct00017
의 제조
질소 분위기 하에서, 아세트산 팔라듐(II)(47% Pd)(8 mg, 0.036 mmol)을 EtOH(5 mL)과 THF(5 mL) 내의 중간물질 (1)(0.5 g, 1.82 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(30 mg, 0.073 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.27 g, 2.73 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 스테인리스 스틸 고압멸균기 내에서 18시간 동안 100℃에서 CO 5 바 하에서 교반하였다. 혼합물을 물과 CH2Cl2에 따라 붓고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.4 g을 수득하였다. 미정제 생성물의 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(30 μm, 카트리지 24g, CH2Cl2로부터 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.1까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (10) 0.23g(40%)을 수득하였다.
실시예 6
a) 중간물질 (11)
Figure 112016008213319-pct00018
의 제조
반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. THF(6.4 mL, 6.4 mmol) 내의 수소화알루미늄 리튬 용액 1 M을 THF(10 mL) 내의 중간물질 (10)(1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 5℃에서 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하였다. THF/물 (9/1)을 조심스레 첨가하고, 물과 CH2Cl2를 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고 건조될 때까지 증발시켜, 미정제 생성물 0.86 g을 수득하였다. 미정제 생성물의 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(30 μm, 카트리지 12g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.5까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (11) 0.54 g(62%)을 수득하였다.
b) 중간물질 (12)
Figure 112016008213319-pct00019
의 제조
CH2Cl2(5 mL) 내의 중간물질 (11)(0.34 g, 1.26 mmol)과 MnO2(1.1 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (12) 0.26 g(77%)을 수득하였다.
실시예 7
중간물질 (13)
Figure 112016008213319-pct00020
의 제조
반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. 건조 디옥산(15 mL) 내의 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-퓨란 혼합물(0.54 g, 2.278 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.694 g, 2.733　mmol), 아세트산 칼륨(0.447 g, 4.555　mmol) 및 디클로로 [1,1'-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물[CAS 번호 95464-05-4](186.46　mg, 0.228　mmol)의 혼합물을 밀봉된 관 내에서 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 1.10 g을 수득하였다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 고르지 않은 SiOH 30 μm 40 g Interchim), 이동상: 100% 헵탄에서 헵탄 95 / EtOAc 5까지). 좋은 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (13) 0.41 g(63%)을 수득하였다.
실시예 8
중간물질 (14)
Figure 112016008213319-pct00021
의 제조
DMF(3.5 mL)와 CH3CN(7 mL) 내의 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸(0.33 g, 1.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.36 g, 1.42 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.35 g, 3.55 mmol)의 용액을 교반하고, 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(CAS 번호 95464-05-4)(0.097 g, 0.12　mmol)을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2와 물에 흡수시키고, 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(15-40 μm, 40 g, 헵탄/EtOAc 95/5에서 70/30까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (14) 0.024 g(73%)을 수득하였다.
실시예 9
중간물질 (15)
Figure 112016008213319-pct00022
의 제조
1,2-디클로로-에탄(80 mL) 내 3-아세틸-2-클로로피리딘(3.40 g, 17 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(3.33 g, 20.4 mmol), 티타늄 (IV) 이소프로폭시드(6.04 mL, 20.4 mmol)의 용액을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (5.4 g, 25.5 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 이루어진 패드로 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척한 다음, 여과액을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 4.6 g을 수득하였다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고르지 않은 SiOH 20-45 μm 450g MATREX, 이동상 : 0.5% NH4OH, 95% CH2Cl2 5% MeOH에서 0.5% NH4OH, 93% CH2Cl2, 7% MeOH까지 기울기). 좋은 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (15)를 수득하였다.
실시예 10
중간물질 (16)
Figure 112016008213319-pct00023
의 제조
DMF(20mL) 내의 3-브로모-2-클로로피리딘(2 g, 10.4 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(3.4　g, 20.8 mmol) 및 K2CO3(3.6 g, 26 mmol)의 용액을 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물, 다음으로 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 2.8 g을 수득하였다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(15-40 μm, 카트리지 90g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.1까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (16) 1.9　g(57%)을 수득하였다.
실시예 11
중간물질 (18)
Figure 112016008213319-pct00024
의 제조
DMA(80 mL) 내 2,3-디클로로피라진(4 g, 26.8 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진 (4.4 g, 26.8　mmol) 및 K2CO3(7.4 g, 53.7 mmol)의 혼합물을 110℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 간수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (18) 4.8 g(65%)을 수득하였다.
실시예 12
중간물질 (19)
Figure 112016008213319-pct00025
의 제조
톨루엔(20 mL) 내 2-클로로-3-요오도피리딘(1 g, 4.17 mmol), 1-페닐피페라진(0.76 ml, 5.01　mmol) 및 tert-부톡사이드 나트륨(0.56 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시킨 다음, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노) 크산텐(잔트포스)(121 mg, 0.209 mg)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3)(190　mg, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 간수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO60, 15 - 40 μm, 카트리지 50g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (19)(630 mg, 55%)를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 합성
반응식
Figure 112016008213319-pct00026
실시예 1
화합물 (1)
Figure 112016008213319-pct00027
의 제조
디메틸아세트아미드 (4 mL) 내의 2,3-디클로로피라진(0.15 g, 1.0 mmol), 1-페닐피페라진 (0.15 mL, 1.01 mmol) 및 탄산칼륨 (0.42 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 3-아세틸벤젠보론산(1.5 mmol)과 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.012 g, 0.010 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 110℃까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 간수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 미정제 생성물 0.33 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(안정성 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: 3% 에틸 아세테이트, 97% 헵탄, 0% MeOH부터 100% 에틸 아세테이트, 0% 헵탄, 0% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 기다리던 화합물 0.139 g을 수득하였다. 잔여물을 디에틸에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (1) 0.146 g(35%)를 수득하였다.
실시예 2
화합물 (6)
Figure 112016008213319-pct00028
의 제조
디메틸아세트아미드(4 mL) 내 2,3-디클로로피라진 (0.15 g, 1.0 mmol), 1-페닐피페라진 (0.15 mL, 1.01　mmol) 및 탄산칼륨(0.42 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 3-플루오로벤젠보론산(0.155 g, 1.5 mmol)과 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.012 g, 0.010 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 110℃까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 간수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 미정제 생성물 0.33 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(안정 실리카(Stability Silica) 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: 3% 에틸 아세테이트, 97% 헵탄, 0% MeOH부터 100% 에틸 아세테이트, 0% 헵탄, 0% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 기다리던 화합물 0.139 g을 수득하였다. 잔여물을 디에틸에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (6)을 백색 분말로서 0.044 g(13%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 2H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 4H), 3.12 - 3.20 (m, 4H).
2,3-디클로로피라진, 1-(4-피리딜)피페라진 및 벤조퓨란-5-일보론산으로부터 출발하여 화합물 (7)을 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.023 g(10%).
실시예 3
화합물 (36)
Figure 112016008213319-pct00029
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(0.9 mL)과 DME(3 mL) 내 중간물질 (1)(0.2 g, 0.73 mmol)과 5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(0.41 g, 1.67 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(0.084 g, 0.073 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물 0.6 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(고정상: 썬파이어 실리카(Sunfire Silica) 5 μm 150x30.0 mm, 이동상: 0.2% NH4OH, 98% CH2Cl2, 2% MeOH로부터 1% NH4OH, 90% CH2Cl2, 10% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 증발시켜 생성물 0.17 g을 수득하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (36)을 백색 분말로서 0.125 g(48%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J = 4.1, 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 3.25 - 3.32 (m, 4H), 2.86 - 2.98 (m, 4H).
실시예 4
화합물 (40)
Figure 112016008213319-pct00030
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(0.73 mL)과 DME(3 mL) 내 중간물질 (1)(0.2 g, 0.73 mmol)과 1-메틸-2-인돌보론산 피나콜 에스테르(0.43 g, 1.67 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.084　g, 0.073 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물 0.6 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(고정상: 35-40 μm, 24 g, Grace Resolv; 이동상: CH2Cl2　100%부터 CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 95/5/0.5까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 증발시켜 생성물 0.22 g을 수득하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (40)을 백색 분말로서 0.194 g(72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.1, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 4H), 2.90 - 3.00 (m, 4H).
표 A-1에 열거된 기타 화합물들을 중간물질 (1)을 페닐보론산, (4-메틸티오)페닐보론산, 4-메톡시페닐보론산, 1H-인돌-7-보론산 피나콜 에스테르, 3-클로로페닐-보론산, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산, 2,4-디클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산, 3-플루오로페닐보론산, 4-플루오로페닐보론산, 3,4-디메톡시페닐보론산, 2-메톡시피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르, 2-메톡시피리딘-4-보론산, 6-이소프로폭시피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)보론산, 벤조[b]티오펜-2-보론산, 4-트리플루오로-메톡시페닐보론산, 2-(벤조퓨란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란, 3-시아노페닐보론산, 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란-5-보론산, 3-퀴놀린보론산, 5-퀴놀린보론산, 4-(디메틸아미노)페닐보론산, (4-메틸티오)페닐보론산, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌, N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메탄-설폰아미드, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸, 또는 2-(벤조[b]퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란과 반응시켜 비슷한 방식으로 제조하였다.
실시예 5
화합물 (41)
Figure 112016008213319-pct00031
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(0.73 mL)과 DME(3 mL) 내 중간물질 (1)(0.2 g, 0.73 mmol)과 1-메틸-1H-인돌-6-보론산 피나콜 에스테르(0.43 g, 1.67 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0.084 g , 0.073 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물 0.50 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(고정상: 고르지 않은 15-40 μm 30g Merck; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% CH2Cl2, 5% MeOH). 순수한 분획을 수거하고, 증발시켜 기다리던 생성물 0.05 g을 수득하였다. 잔여물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결 건조시켜 화합물 (41)을 백색 분말로서 수득하였다(0.042 g, 15%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 1.3, 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.7, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 - 3.32 (m, 4H), 2.91 - 2.96 (m, 4H).
화합물 (10)을 중간물질 (1)과 2-나프탈렌보론산을 이용하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.063 g(34%).
화합물 (23)을 중간물질 (1)과 벤조퓨란-2-보론산을 이용하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.066 g(34%).
화합물 (24)를 중간물질 (1)과 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌을 이용하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.128 g(52%).
화합물 (26)을 중간물질 (1)과 1-나프탈렌보론산을 이용하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.21 g(79%).
실시예 6
화합물 (44)
Figure 112016008213319-pct00032
의 제조
화합물 (44)를 중간물질 (1)과 인돌-6-보론산 피나콜에스테르로부터 출발하여 화합물 (41)과 비슷한 방식으로 제조하였다. 생산량: 0.16 g(62%).
실시예 7
화합물 (74)
Figure 112016008213319-pct00033
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(0.73 mL)과 DME(3 mL) 내 중간물질 (1)(0.2 g, 0.73 mmol)과 1-H-인돌-4-보론산 피나콜 에스테르(0.407 g, 1.67 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.084　g, 0.073 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 생성물 0.6 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(고정상: 고르지 않은 15-40 μm 30g Merck; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% CH2Cl2, 5% MeOH). 순수한 분획을 수거하고, 증발시켜 0.16 g의 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (74)를 백색 분말로서 수득하였다(0.142 g, 55%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br. s., 1H), 8.30 (dd, J = 1.1, 4.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 2.99 - 3.08 (m, 4H), 2.81 - 2.89 (m, 4H)
실시예 8
화합물 (48)
Figure 112016008213319-pct00034
의 제조
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화나트륨 60%(45 mg, 1.125 mmol)을 DMF(4 mL) 내의 화합물 (44)(200 mg, 0.563 mmol)의 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-브로모-프로피오니트릴(0.0934 mL, 1.125 mmol) 용액을 5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜, 미정제 생성물 0.28 g을 수득하였다. 예비적 LC로 정제를 수행하였다(고정상: 구형 실리카(Spherical bare silica) 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: 0% NH4OH, 100% CH2Cl2, 0% MeOH부터 0.7% NH4OH, 93% CH2Cl2, 7% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 예상했던 생성물 100 mg을 수득하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 46 mg의 화합물 (48)을 수득하였다(20%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.31 (m, 4H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.97 (m, 4H).
실시예 9
화합물 (51)
Figure 112016008213319-pct00035
의 제조
화합물 (51)을 화합물 (36)과 3-브로모프로피오니트릴로부터 출발하여 화합물 (48)과 동일한 방법으로 제조하였다. 생산량: 0.058 g(25%).
실시예 10
화합물 (49)
Figure 112016008213319-pct00036
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(0.237 mL)과 DME(1.50 mL) 내 중간물질 (1)(65 mg, 0.237 mmol)과 중간물질 (3)(176.92 mg, 0.544　mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27.34 mg, 0.0237 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 100℃에서 50분 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm), 이동상: 50% NH4HCO3 0.5%, 50% MeOH부터 20% NH4HCO3 0.5%, 80% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 원하는 생성물 0.022 g을 수득하고, 이를 아세토니트릴/물(80/20)으로 동결건조시켜 화합물 (49)를 수득하였다(0.020 g, 19%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.97 - 3.09 (m, 4H), 2.77 - 2.91 (m, 4H).
실시예 11
a) 중간물질 (4)
Figure 112016008213319-pct00037
의 제조
탄산칼륨 용액 2M(18.2 mL)과 DME(80 mL) 내 중간물질 (1)(5 g, 18.2 mmol)과 N-Boc로 보호된 1H-인돌-2-보론산(10.93 g, 41.86 mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (2.1 g, 1.82 mmol)을 소정의 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2로부터 분말화하고, 여과하고, 실온의 진공 하에서 건조시켜, 원하는 화합물의 제1 분획(2.4 g, 29%)을 수득하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 썬파이어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: DCM 100%부터 90% NH4OH, 10% CH2Cl2, 1% MeOH까지 기울기). 순수한 분획들을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (4)를 수득하였다(2.6　g, 31%).
b) 화합물 (47)
Figure 112016008213319-pct00038
의 제조
실온에서 트리플루오로아세트산(4.01 mL, 54 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 내 중간물질 (4)(1.23 g, 2.7 mmol)의 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2와 얼음물에 흡수시켰다. 혼합물을 NaOH 3N 용액으로 염기화한 다음, 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 원하는 화합물 1 g을 수득하였다. 그것을 Et2O로부터 분말화하고, 여과하고, 실온의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (47)을 수득하였다(0.90 g, 93%).
실시예 12
화합물 (50)
Figure 112016008213319-pct00039
의 제조
1단계:
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화나트륨 60%(45 mg, 1.125 mmol)를 DMF(4 mL) 내 화합물 (47)(200 mg, 0.563 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, (3-브로모-프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(0.269 mL, 1.125 mmol)을 5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 그에 따른 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
2단계:
실온에서 불화 테트라부틸암모늄 1 M(0.6 ml, 0.604 mmol) 용액을 CH2Cl2(5 mL) 내의 1단계 생성물(0.29 g, 0.549 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 고르지 않은 실리카 40 g; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% CH2Cl2, 5% MeOH). 원하는 분획들을 수거하고, 용매를 증발시키고, 그에 따른 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (50)을 수득하였다(0.050 g, 22%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.66 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.51 (m, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 6H), 2.90 - 3.03 (m, 4H), 1.67 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 13
화합물 (75)
Figure 112016008213319-pct00040
의 제조
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화 나트륨 60%(45 mg, 1.125 mmol)를 DMF(4 mL) 내 화합물 (47)(200 mg, 0.563 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.126 ml, 1.125 mmol) 용액을 5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 고르지 않은 실리카 40g; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% CH2Cl2, 5% MeOH). 원하는 분획들을 수거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 아세톤에 용해시킨 다음, 푸마르산 3당량(0.105 g)을 실온에서 소정의 분량씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과액을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (75)를 수득하였다(130 mg, 41%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 - 13.91 (m, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 4H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 4H), 1.74 (quin, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 14
화합물 (32)
Figure 112016008213319-pct00041
의 제조
톨루엔(5 mL) 내의 중간물질 (7)(0.25 g, 1.04 mmol), 2-클로로-4-요오도피리딘(0.3 g, 1.25　mmol), tert-부톡사이드 나트륨(0.14 g, 1.46 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.03 g, 0.05 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.024 g, 0.026 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc에 따라 붓고, 셀라이트로 이루어진 패드로 여과하였다. 여과액을 옮겨 따르고, 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(구형 SiOH 10 μm 60 g PharmPrep MERCK; 이동상: 0.05% NH4OH, 99% DCM, 1% 이소프로파놀). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 Et2O에 흡수시키고, 여과하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (32) 0.066 g(18%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 4H), 2.85 - 2.94 (m, 4H).
화합물 (29)를 중간물질 (7)과 4-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.092 g(35%).
실시예 15
화합물 (43)
Figure 112016008213319-pct00042
의 제조
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화 나트륨 60%(0.038 g, 0.957 mmol)를 DMF(2 mL) 내 화합물 (74)( 0.17 g, 0.478 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄(0.06 mL, 0.957 mmol) 용액을 5℃에서 1시간 동안 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.23 g을 수득하였다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(35-40 μm, 12 g, Grace Resolv; 이동상: CH2Cl2 100%부터 CH2Cl2 95%/ MeOH 5%/ NH4OH 0.50%까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (43)을 백색 분말로서 수득하였다(0.136 g, 77%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 1.3, 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 - 3.08 (m, 4H), 2.82 - 2.88 (m, 4H).
실시예 16
화합물 (37)
Figure 112016008213319-pct00043
의 제조
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화 나트륨 60%(0.022 g, 0.56 mmol)를 DMF(2 mL) 내 화합물 (36)(0.1 g, 0.28 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도에탄(0.045 mL, 0.56 mmol) 용액을 5℃에서 1시간 동안 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.09 g을 수득하였다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(고정상: 고르지 않은 SiOH 15-40 μm, 10 g, Merck; 이동상: CH2Cl2 100%부터 CH2Cl2 95/ MeOH 5/ NH4OH 0.5까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (37)을 백색 분말로서 수득하였다(0.039 g, 36%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.4, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.33 (m, 4H), 2.88 - 2.98 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 17
화합물 (46)
Figure 112016008213319-pct00044
의 제조
1단계
질소 분위기 하의 5℃에서 수소화 나트륨 60%(0.045 g, 1.125 mmol)를 DMF(4 mL) 내 화합물 (36)(0.2 g, 0.563 mmol) 용액에 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, (3-브로모-프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(0.269 mL, 1.125 mmol)을 5℃에서 1시간 동안 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.405 g을 수득하였다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(고정상: 30 μm, 25 g, Interchim; 이동상: CH2Cl2 100%부터 CH2Cl2 90%/ MeOH10%/ NH4OH 0.5%까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 다음 단계에 사용되는 생성물을 얻었다.
2단계
실온에서 불화 테트라부틸암모늄(0.512 mL, 0.512 mmol) 용액을 THF(2 mL) 내의 1단계 생성물(0.18 g, 0.341mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc을 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3 10%의 수성 포화 용액으로 염기화한 다음, 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.16 g을 수득하였다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(35-40 μm, 12g, Grace Resolv; 이동상: CH2Cl2 100%로부터 CH2Cl2 95%/ MeOH 5% / NH4OH 0.50%까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 DIPE로부터 분말화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (46)을 백색 분말로서 수득하였다(0.067 g, 47%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 1.3, 4.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.3, 8.2　Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.7, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 4H), 2.90 - 2.97 (m, 4H), 1.91 (quin, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 18
화합물 (52)
Figure 112016008213319-pct00045
의 제조
톨루엔(3 mL) 내 중간물질 (9)(100 mg, 0.32 mmol), 4-요오도 피리딘(80 mg, 0.39 mmol), tert-부톡사이드 나트륨(44 mg, 0.45 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐(10 mg, 0.016 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(7.4　mg, 0.008 mmol)의 혼합물을 110℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 190 mg을 수득하였다. 정제는 예비적 LC로 수행하였다(고정상: 고르지 않은 실리카 40g; 이동상: 0.5% NH4OH, 96% CH2Cl2, 4% CH2Cl2). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 화합물 (52)를 오일로 18 mg(14%) 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.3, 4.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 3.5, 12.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 19
화합물 (68)
Figure 112016008213319-pct00046
의 제조
0℃에서 염화 페닐마그네슘(0.89 mL, 1.60 mmol)을 THF(2 mL) 내 중간물질 (10)(200 mg, 0.64 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.25g을 수득하였다. 미정제 생성물의 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(30 μm, 카트리지 12 g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.1까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 생성물 0.125 g을 수득하였고, 이를 DIPE에 흡수시키고, 여과하고, 건조시켜(60℃, 진공) 화합물 (68) 0.102 g(38%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 10H), 6.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 - 3.39 (m, 4H), 2.61 - 2.72 (m, 4H).
화합물 (70)을 화합물 (68)과 브롬화 메틸마그네슘으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.044 g(23%).
실시예 20
화합물 (64)
Figure 112016008213319-pct00047
의 제조
0℃에서 THF(0.32 mL, 0.32 mmol) 내 브롬화 4-메톡시페닐마그네슘 1M 용액을 THF(1 mL) 내 중간물질 (10)(100 mg, 0.32 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. THF(0.32 mL, 0.32 mmol) 내 브롬화 4-메톡시페닐마그네슘 1M 용액 추가량을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.15 g을 수득하였다. 미정제 생성물의 정제는 CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.1까지 수행하였다. 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결 건조시켜, 화합물 (64) 0.036 g(30%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 1.1, 4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.80 - 6.87 (m, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.10 - 3.40 (m, 4H), 2.61 - 2.75 (m, 4H).
실시예 21
화합물 (71)
Figure 112016008213319-pct00048
의 제조
0℃에서 THF(1.0 mL, 1.0 mmol) 내 브롬화 4-메톡시페닐마그네슘 1M 용액을 THF(3 mL) 내 중간물질 (12)(0.26 g, 0.97 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물 0.37 g을 수득하였다. 뜨거운 EtOH로부터 결정화하여 분획 1(0.14 g, 38%)과 분획 2(0.04 g, 11%)를 수득하였다. 분획 1의 0.066 g을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(30 μm, 카트리지 12 g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.5까지) 화합물 (71) 0.045　g을 수득하였다.
실시예 22
화합물 (72)
Figure 112016008213319-pct00049
의 제조
CH2Cl2 (2 mL) 내 화합물 (71)(0.1 g, 0.266 mmol)과 MnO2(0.23 g, 2.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다(0.07 g). MnO2 추가량(0.12g, 1.33mmol)을 CH2Cl2 내의 생성물 용액에 첨가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다(0.07 g). 미정제 생성물의 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 수행하였다(30 μm, 카트리지 12 g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.5까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 생성물 A를 수득하였다. 0℃에서 브롬화 메틸마그네슘(0.18 mL, 0.54 mmol)을 THF(2 mL) 내 생성물 A(0.167 g, 0.446 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 EtOH로부터 결정화하여 화합물 (72)(0.07g, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.39 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 4H), 1.78 (s, 3H).
실시예 23
화합물 (76)
Figure 112016008213319-pct00050
의 제조
질소 흐름 하에서, 톨루엔(52 mL, 36.4 mmol) 내 KHMDS 0.7M 용액을 실온에서 DMF(40　mL) 내 중간물질 (1)(4.0 g, 14.6 mmol)과 시안화벤질(3.34　mL, 29.1　mmol) 용액에 점적 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 10분 동안, 그리고 120℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 5시간 동안 공기 흐름을 반응 혼합물 사이로 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물, 그 다음 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(30 μm, 카트리지 200 g, CH2Cl2에서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 93/7/0.7까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 생성물 B를 수득하였다. 질소 흐름 하, -78℃에서, DMF(2 mL) 내의 생성물 B(0.2 g, 0.58 mmol) 용액에 브롬화 2-메톡시페닐마그네슘(0.70 mL, 0.70 mmol)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 10% 용액과 CH2Cl2를 첨가하고, 유기층을 분리하고(소수성 프릿) 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(30 μm, 카트리지 12 g, CH2Cl2에서 CH2Cl2:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜 생성물을 얻었고, 이를 DIPE로부터 결정화하여 화합물 (76)을 수득하였다(129 mg, 49%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.36 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.66 - 6.78 (m, 2H), 3.10 - 3.45 (m, 7H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 2.64 - 2.92 (m, 4H).
실시예 24
화합물 (56)
Figure 112016008213319-pct00051
의 제조
반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. 탄산칼륨 용액 2 M(2.91 mL, 5.823　mmol)과 DME(12　mL) 내 중간물질 (1)(0.80　g, 2.912 mmol)과 4-(푸르-2-일) 벤젠보론산 피나콜 에스테르(1.81　g, 6.7　mmol) 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시킨 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.336　g, 0.291　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 60)를 이용하여 30분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물과 CH2Cl2로 따라 붓고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜, 미정제 생성물 2.50 g을 수득하였다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고르지 않은 SiOH 20-45 μm 450 g MATREX; 이동상: 40% 헵탄, 10% MeOH (+10% NH4OH), 50% AcOEt). 좋은 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 기다리던 화합물 0.78 g을 수득하였고, 이것을 디에틸에테르로 분말화하고, 여과하고, 60℃ 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (56) 0.72 g(64%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.73 - 7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.40 (m, 4H), 2.87 - 3.02 (m, 4H).
화합물 (59)를 중간물질 (1)과 4-비페닐-보론산으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.093 g(33%).
화합물 (60)을 중간물질 (1)과 4-(1-피페리디닐)벤젠 보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.180 g(69%).
화합물 (61)을 중간물질 (1)과 4-시클로헥실-벤젠보론산으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.130 g(50%).
화합물 (62)를 중간물질 (1)과 4-(4-메톡시오페닐)벤젠보론산으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.169 g(61%).
화합물 (63)을 중간물질 (1)과 2-[3-(2-퓨라닐)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸 1,3,2-디옥사보로란으로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.016 g(6%).
화합물 (65)를 중간물질 (1)과 중간물질 (7)로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.081 g(28%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.1, 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.41 (m, 4H), 3.0 - 2.89 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
화합물 (66)을 중간물질 (1)과 중간물질 (14)로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.024 g(12%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 1.3, 4.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.4, 8.20 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 2.92 - 2.98 (m, 4H).
화합물 (67)을 중간물질 (1)과 1-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1H-피라졸로부터 출발하여 비슷하게 제조하였다. 생산량: 0.013 g(10%).
실시예 26
화합물 (69)
Figure 112016008213319-pct00052
의 제조
질소 분위기 하에서 반응을 수행하였다. 톨루엔(4 mL) 내 중간물질 (16) (250　mg, 0.783 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(153.4 mg, 0.94 mmol), tert-부톡사이드 나트륨(105.37　mg, 1.096 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 퍼지시켰다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(30.2　mg, 0.0522　mmol), 다음으로 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17.9 mg, 0.0196　mmol)을 밀봉관 내의 실온에서 소정의 분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 고르지 않은 15-40 μm 30g Merck; 이동상: 0.5% NH4OH, 93% CH2Cl2, 7% MeOH). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 원하는 화합물 0.115 g을 수득하였다. 기다리던 생성물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜 화합물 (69) 0.098 g(31%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.25 (m, 4H), 7.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 4H), 3.42 - 3.57 (m, 12H), 3.24 - 3.12 (m, 4H).
실시예 27
a) 중간물질 (17)
Figure 112016008213319-pct00053
의 제조
CH3CN(8 mL) 내 3-브로모-2-클로로피리딘(0.6 g, 3.12 mmol), 4-하이드록시-4-페닐-피페리딘(1.66 g, 9.35 mmol)과 탄산칼륨(1.72 g, 12.47 mmol)의 용액을 교반하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 베이지색 분말로서 중간물질 (17)(불용성) 801 mg을 수득하였다. 여과액의 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(40g, 헵탄/EtOAc 98/2부터 85/15까지). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 무색의 오일로 중간물질 (17)을 수득하였다(0.104 g, 10%).
화합물 (73)
Figure 112016008213319-pct00054
의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 내 중간물질 (17) (0.104 g, 0.31 mmol), 1-(4-피리딜)피페라진(0.061 g, 0.37　mmol), tert-부톡사이드 나트륨(0.042 g, 0.44 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.009 g, 0.016 mmol) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)(0.007 g, 0.0078 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(고정상: 구형 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: 0.3% NH4OH, 97%, CH2Cl2, 3% MeOH부터 1.3% NH4OH, 87% CH2Cl2, 13% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 제거하여 원하는 화합물 0.01 g을 수득하였다. 그것을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결 건조시켜 화합물 (73)을 백색 분말(0.010 g, 8%)로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 3H), 4.98 (br. s., 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 4H), 3.15 - 3.22 (m, 4H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 4.1, 12.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
실시예 28
화합물 (53)
Figure 112016008213319-pct00055
의 제조
THF(10 mL) 내 중간물질 (18)(350 mg, 1.27　mmol), 테트라하이드로퓨란(7.6 mL, 3.8 mmol) 내 브롬화 벤질아연 용액 0.5 M의 용액 사이로 질소를 5분 동안 버블링시켰다. 디클로로[1,1'-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(210 mg, 0.254 mmol)을 첨가하고, 뚜껑을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 생성물 200 mg을 수득하였다. 그것을 예비적 LC로 정제하였다(안정 실리카 5 μm 150x30.0mm; 이동상: 0% NH4OH, 100% CH2Cl2, 0% MeOH부터 0.8% NH4OH, 92% CH2Cl2, 8% MeOH까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 화합물 (53)을 수득하였다(0.048 g, 11%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.25 (m, 4H), 7.16 - 7.33 (m, 5H), 6.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 4H), 3.18 - 3.25 (m, 4H).
실시예 29
화합물 (54)
Figure 112016008213319-pct00056
의 제조
DMF(15 mL) 내 중간물질 (18)(1 g, 3.627 mmol), 페놀(0.512 g, 5.44 mmol), K2CO3(1 g, 7.253 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 하에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 생성물 1.2 g을 수득하였다. 그것을 아키랄 SFC로 정제하여(시아노 6 μm 150x21.2 mm; 이동상: 0.3% 이소프로필아민, 80% CO2, 20% MeOH) 원하는 화합물 0.160 g을 수득하였다. 이 화합물을 디에틸에테르로부터 분말화하고, 여과하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (54) 0.148g(12%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.45 - 3.53 (m, 4H).
실시예 30
화합물 (55)
Figure 112016008213319-pct00057
의 제조
DME(3 mL) 내의 중간물질 (18)(170 mg, 0.62 mmol)의 용액에 2-(4-(2-퓨라닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(174 mg, 0.64 mmol)과 탄산칼륨 용액 2M(0.7 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7　mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 단일모드 마이크로웨이브(바이오테이지 이니시에이터 EXP 60)을 이용하여 40분 동안 100℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 2회 세척하고, 다음으로 간수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물 220 mg을 수득하였다.
미정제 생성물을 예비적 LC로 정제하였다(안정 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 이동상: 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% CH2Cl2부터 0.8% NH4OH, 8% MeOH, 92% CH2Cl2까지 기울기). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시키고, 그에 따른 생성물을 디에틸에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 (55) 0.026 g(11%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 1.1, 3.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 4H), 3.22 - 3.28 (m, 4H).
표 A-1은 위의 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 나열한 것이다.
Figure 112016008213319-pct00058
Figure 112016008213319-pct00059
Figure 112016008213319-pct00060
Figure 112016008213319-pct00061
Figure 112016008213319-pct00062
Figure 112016008213319-pct00063
Figure 112016008213319-pct00064
.C4H4O4: 푸마르산염
B. 분석 부분
B.1. LC-MS 일반 절차 1
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 이용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가적인 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 흐름은 대기압 이온 소스로 구성된 질량 분석계(MS)로 이어졌다. 화합물의 명목상 단일 동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 매개변수(예컨대, 스캐닝 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어로 수행하였다.
화합물은 그의 실험적인 머무름 시간(Rt)과 이온들로 기술된다. 데이터의 표에서 달리 명시되지 않는 한, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈 양성화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접적으로 이온화될 수 없는 경우, 부가물 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 여러 동위원소 패턴이 있는 분자들의 경우(Br, Cl..), 보고된 값은 가장 낮은 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관이 있는 실험적 불확실성을 가지고 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를, "RT"는 실온을, "BEH"는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드를, "HSS"는 고강도 실리카를, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
Figure 112016008213319-pct00065
B.2. 녹는점
다수의 화합물에 대해, 10℃/분의 온도 기울기를 이용하는 DSC 기기로 녹는점(m.p.)을 결정하였다.
여러 가지 화합물에 대해, 선형 온도 기울기를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도의 온도 눈금으로 이루어진 Kofler 핫 벤치를 이용하여 녹는점을 얻었다.
Figure 112016008213319-pct00066
Figure 112016008213319-pct00067
Figure 112016008213319-pct00068
C. 약리학적 예
C.1 항바이러스 활성
에코 리퀴드 핸들러(랩사이트(Labcyte), 미국 캘리포니아 주 서니베일)를 이용하는 음향 액적 분사를 통해 검은 384웰 투명 바닥 마이크로티터 플레이트(코닝(Corning), 네덜란드 암스테르담)를 채웠다. 화합물 모액(100%) 200 nL를 분석 플레이트로 옮겼다. 9개의 연속적인 4배 화합물 희석액을 제조하여, 4분면당 동일한 화합물 농도를 형성하였다. 각 웰에 10 μL의 배양 배지를 첨가하여 분석을 개시하였다(페놀 레드가 없는 RPMI 배지, 10% 열 불활성화 FBS, 0.04% 젠타마이신(50 mg/mL)). 모든 첨가 단계는 멀티드롭 디스펜서(써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 벨기에 에렘보데겜)를 이용하여 수행하였다. 다음으로, 배양 배지에 희석시킨 rgRSV224 바이러스(MOI = 1)를 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가적인 GFP 유전자(Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosamynoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13)를 포함하고, NIH(미국 메릴랜드 주 베데스다)로부터 허가를 받은, 유전자 조작된 바이러스이다. 마지막으로, HeLa 세포 현탁액(3,000개 세포/웰) 20 μL를 플레이팅하였다. 중간, 바이러스- 및 가짜-감염 대조군을 각 시험에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05% DMSO를 함유한다. 세포를 5% CO2 분위기 내에서 37℃에서 배양하였다. 바이러스 노출 3일 후, 사내에서 개발된 MSM 레이저 현미경(티보텍(Tibotec), 벨기에 비어스)으로 세포 내의 GFP 발현을 측정하여 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50은 GFP 발현에 대한 50% 억제 농도로 정의하였다. 동시에, 흰 색의 384웰 마이크로티터 플레이트(코닝) 세트에서 3일 동안 화합물을 배양하고, ATP라이트(ATPlite) 키트(퍼킨엘머(PerkinElmer), 벨기에 자벤텀)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포 내에서의 화합물의 세포 독성을 결정하였다. CC50은 세포 독성에 대한 50% 농도로서 정의하였다.
Figure 112016008213319-pct00069
Figure 112016008213319-pct00070
D. 예언적 조성물 예
이들 실시예 전반에 걸쳐 사용된 "활성 성분"은 식 (I)의 최종 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매 화합물 및 입체 화학적으로 이성질체 형태 및 호변이체에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 제조법의 전형적인 예는 다음과 같다:
D.1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산 이칼슘 20 mg
락토오스 30 mg
활석 10 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg까지
본 예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 교체될 수 있다.
D.2. 현탁액
각 1 밀리리터가 활성 화합물 중 하나를 1 내지 5 mg, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 50 mg, 벤조산 나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 물 1 ml까지를 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.
D.3. 주사제
물 내 프로필렌글리콜 부피 기준 10% 내에 본 발명의 활성 성분을 중량 기준으로 1.5% 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.
D.4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
바셀린 15 g
물 100 g까지
본 예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 교체될 수 있다.
타당한 변형은 본 발명의 범위로부터 벗어난 것으로 간주하지 않는다. 따라서, 기술된 발명은 당업자에 의해 여러 가지 방식으로 변형될 수 있음은 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 임의의 입체 화학적 이성질체 형태를 포함하는 식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염:
    Figure 112021071539833-pct00073

    (이때,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CR6 또는 N로부터 선택되고, 이때, R6는 수소이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R4는 수소이고;
    L1은 직접적인 결합; 산소; C1-4알칸디일; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 페닐, 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 C1-4알칸디일이고;
    L2는 직접적인 결합, 페닐, 피페라진, 또는 하이드록시로 치환된 피페라진이고; 그리고
    R5는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    이때, 헤테로알킬은 피페리디닐이고;
    아릴은 페닐, 또는 나프탈레닐이고; 이때, 각각의 아릴은, 각각이 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 폴리할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬옥시, 시아노, 디(C1-4알킬)-아미노, C1-4알킬카르보닐, 또는 C1-4알킬(SO2)-NH-로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    헤테로아릴은 퓨라닐, 피리디닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 1-벤조티오페닐, 1-벤조피라졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 또는 퀴놀리닐이고; 이때, 각각의 헤테로아릴은, 각각이 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 또는 폴리할로C1-4알킬, 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬로부터 선택된, 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다).
  2. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 CR6, 이때, R6는 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y는 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y는 CR6, 이때, R6는 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y는 N, L1은 직접적인 결합이고, L2는 직접적인 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, L1은 직접적인 결합이고, L2는 직접적인 결합인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 CR6, 이때, R6는 수소이고, Y는 N, L1은 직접적인 결합이고, L2는 직접적인 결합이고, R5는 아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, L1은 직접적인 결합이고, L2는 직접적인 결합이고, R5는 아릴인 화합물.
  10. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 활성이 있는 양의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염증 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항의 약학적 조성물을 제조하는 방법으로, 치료적으로 활성이 있는 양의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접하게 혼합되는 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약용 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 세포융합 바이러스 감염증 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  14. 삭제
KR1020167002162A 2013-07-30 2014-07-29 Rsv 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체 KR102297433B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13178543 2013-07-30
EP13178543.8 2013-07-30
PCT/EP2014/066273 WO2015014836A1 (en) 2013-07-30 2014-07-29 Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160037171A KR20160037171A (ko) 2016-04-05
KR102297433B1 true KR102297433B1 (ko) 2021-09-02

Family

ID=48874955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167002162A KR102297433B1 (ko) 2013-07-30 2014-07-29 Rsv 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20160168124A1 (ko)
EP (1) EP3027608B1 (ko)
JP (1) JP6397912B2 (ko)
KR (1) KR102297433B1 (ko)
CN (1) CN105683183B (ko)
AU (1) AU2014298561B8 (ko)
CA (1) CA2914762C (ko)
EA (1) EA027732B1 (ko)
ES (1) ES2724577T3 (ko)
WO (1) WO2015014836A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3746444B1 (en) * 2018-01-31 2023-09-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
WO2011015037A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The University Of Hongkong Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications
WO2011062194A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZM1785A1 (en) * 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
EP1694670A1 (en) * 2003-12-16 2006-08-30 GPC Biotech AG Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
AR061975A1 (es) 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
EP2149373A1 (en) 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
WO2011110852A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide
MX2012013128A (es) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen Inc Compuestos heterociclicos de nitrogeno como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
US20120142701A1 (en) 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
GB201010193D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use
ES2628850T3 (es) * 2011-03-15 2017-08-04 Astellas Pharma Inc. Compuesto de guanidina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
WO2011015037A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The University Of Hongkong Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications
WO2011062194A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016527259A (ja) 2016-09-08
CA2914762C (en) 2021-11-23
KR20160037171A (ko) 2016-04-05
CN105683183A (zh) 2016-06-15
US20160168124A1 (en) 2016-06-16
US20170291891A1 (en) 2017-10-12
EP3027608B1 (en) 2019-02-20
AU2014298561B2 (en) 2018-05-31
JP6397912B2 (ja) 2018-09-26
EP3027608A1 (en) 2016-06-08
AU2014298561A8 (en) 2018-06-14
CA2914762A1 (en) 2015-02-05
CN105683183B (zh) 2018-06-22
EA027732B1 (ru) 2017-08-31
AU2014298561A1 (en) 2015-12-24
US10150761B2 (en) 2018-12-11
EA201690300A1 (ru) 2016-06-30
AU2014298561B8 (en) 2018-06-14
ES2724577T3 (es) 2019-09-12
WO2015014836A1 (en) 2015-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
EP3112364B1 (en) 2,4-disubstituted phenylene-1,5-diamine derivatives and applications thereof, and pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions prepared therefrom
JP7007290B2 (ja) デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール化合物誘導体
JP6801159B2 (ja) イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
JP5193876B2 (ja) オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体
US9428508B2 (en) 2,4-diamino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as FAK/Pyk2 inhibitors
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
KR20200115583A (ko) Cdk4 및 cdk6 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 그의 치료 용도
KR102274755B1 (ko) Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
WO2014196793A1 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
JP2004339080A (ja) ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2018133875A1 (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
KR102297433B1 (ko) Rsv 항바이러스 화합물로서의, 치환형 피리딘-피페라지닐 유사체
WO2017088731A1 (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
JP2017532299A (ja) Ｆｔｌ３およびｊａｋの阻害剤としての大環状ｎ−アリール−２−アミノ−４−アリール−ピリミジンポリエーテルの誘導体
CN109912514B (zh) (2-杂芳基胺基苯基)氮杂环衍生物及其用途
EP3033333A1 (en) Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
KR20190128671A (ko) 중수소화 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
WO2022208382A1 (ko) 신규한 디알콕시나프토[2,3-c]퓨란-1(3h)-온 유도체 및 이를 포함하는 호흡기 질환 또는 sars-cov-2 감염 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2023237732A1 (en) Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives
FR3025200A1 (fr) Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques
CN116253735A (zh) 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant