JP2016527259A - Rsv抗ウイルス化合物としての置換ピリジンピペラジニルアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物(式中、
XおよびYは、各々独立してCR6またはNから選択され、ここで、R6は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1〜4アルキルカルボニルであり;
Zは、直接結合であり;
R1およびR2は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはC1〜4アルキルカルボニルから選択され;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはC1〜4アルキルカルボニルであり;
L1は、直接結合;酸素;C1〜4アルカンジイル;またはヒドロキシ、フェニルもしくはC1〜4アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルであり;
L2は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり;および
R5は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり;
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり;ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)−アミノ、C1〜4アルキルカルボニルまたはC1〜4アルキル(SO2)−NH−から各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、1−ベンゾチオフェニル、1−ベンゾピラゾリル、1,3−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで、各ヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり;
− C1〜4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどの1〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
− C3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり;
− ヒドロキシC1〜4アルキルは、1つのヒドロキシ基で置換されたC1〜4アルキル基であると定義されており;
− シアノC1〜4アルキルは、1つのシアノ基で置換されたC1〜4アルキル基であると定義されており;
− ポリハロC1〜4アルキルは、ポリハロ置換C1〜4アルキル、具体的には、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの2〜6個のハロゲン原子で置換されたC1〜4アルキル(上記に定義したとおり)であると定義されている。
a)Xは、NまたはCR6であり、ここで、R6は水素である;
b)Xは、CR6であり、ここで、R6は水素である;
c)Xは、Nである;
d)Yは、NまたはCR6であり、ここで、R6は水素である;
e)Yは、CR6であり、ここで、R6は水素である;
f)Yは、Nである;
g)R1およびR2は、水素、ハロまたはC1〜4アルキルオキシから各々独立して選択される;
h)R3は水素またはC1〜6アルキルである;
i)R3は、水素である;
j)R3は、C1〜4アルキルである;
k)R4は、水素である;
l)L1は直接結合であり、L2は直接結合である;
m)L1は直接結合であり、L2はフェニルである;
n)L1は酸素であり、L2は直接結合である;
o)L1はC1〜4アルカンジイルまたはヒドロキシで置換されたC1〜4アルカンジイルである、およびL2は直接結合である;
p)R5は、アリールである;および
q)R5は、ヘテロアリールである。
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物(式中、
XおよびYは、CR6またはNから各々独立して選択され、ここで、R6は水素であり;
R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシから各々独立して選択され;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4は、水素であり;
L1は、直接結合;酸素;C1〜4アルカンジイル;またはヒドロキシ、フェニルもしくはC1〜4アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルであり;
L2は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり;および
R5は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり;
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり;ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ、C1〜4アルキルカルボニルまたはC1〜4アルキル(SO2)−NH−から各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、フラニル、ピリジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、1−ベンゾチオフェニル、1−ベンゾピラゾリル、1,3−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで、各ヘテロアリールはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
略語
DIPEはジイソプロピルエーテルであると定義され、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであると定義され、DMSOはジメチルスルホキシドであると定義され、EtOAcは酢酸エチルであると定義され、MeOHはメタノールであると定義され、EtOHはエタノールであると定義され、THFはテトラヒドロフランであると定義され、MgSO4は硫酸マグネシウムを表し、CH2Cl2はジクロロメタンを表し、CH3OHはメタノールを表し、DMEはジメトキシエタンであると定義され、NaOHは水酸化ナトリウムを意味し、NH4OHは水酸化アンモニウムを意味する。
多数の化合物に対して、1H NMRスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を使用して、400MHzで作動するBruker DPX−400分光計上または360MHzで作動するBruker DPX−360上で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告した。
A.中間体の合成
トルエン(20mL)中の2−クロロ−3−ヨードピリジン(2.0g、8.35mmol)、1−(4−ピリジル)−ピペラジン(1.64g、10.0mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(1.12g、11.7mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.24g、0.42mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0.19g、0.209mmol)の混合液を110℃で一晩加熱した。混合液を水およびEtOAc中へ注出した。混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると3.0gの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲル(30μm、カートリッジ80g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:93/7/0.1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体(1)、1.6g、70%が得られた。
a)中間体(2)の調製
60%の水素化ナトリウム(302.95mg、7.574mmol)をDMF(15mL)中の5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1g、3.787mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。この反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次にヨードメタンの溶液(0.307mL、4.923mmol)を5℃で滴下した。この反応混合液を5℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー(Grace 40g、100%のヘプタンから90%のヘプタン/10%のEtOAc)により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると0.89gの中間体(2)が得られた。
無水ジオキサン(20mL)中の中間体(2)(0.75g、2.697mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.027g、4.046mmol)、酢酸カリウム(0.794g、8.091mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムiiジクロロメタン付加生成物(220.806mg、0.27mmol)の混合液を80℃で一晩、加熱および撹拌した。室温へ冷却した後、反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。混合物はCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物の精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー(Grace Resolv、40g、35〜40μm)、溶出液:100%のヘプタンから50%のヘプタン/50%のCH2Cl2)によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体(3)(0.180g、21%)が得られた。
a)中間体(5)の調製
トルエン(50mL)中の2−クロロ−3−ヨードピリジン(5g、20.9mmol)、tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(4.7g、25.1mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(2.81g、29.23mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.6g、1.04mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.48g、0.52mmol)の溶液を110℃で一晩加熱した。混合液を水中に注出し、混合液をEtOAcで抽出し、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ120g、ヘプタン/EtOAc:80/20)によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、5.1g(82%)の中間体(5)を得た。
2Mの炭酸カリウム溶液(9.7mL)およびDME(24mL)中の中間体(5)(2.4g、8.06mmol)およびフェニルボロン酸(1.47g、12.09mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.186g、0.16mmol)を少しずつ加えた。混合液は40分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると0.6gの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲルの上方でのクロマトグラフィー(35〜40μm、カートリッジ80g、CH2Cl2/CH3OH:99/1)によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると1.95g(71%)の中間体(6)が得られた。
室温で、CH2Cl2(20mL)中の中間体(6)(1.95g、5.7mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.1mL;28.7mmol)を緩徐に加えた。反応混合液を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加え、水相を3NのNaOHで塩基性化した。生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させると1.2g(87%)の中間体(7)が得られた。
a)中間体(8)の調製
トルエン(6mL)中の2−クロロ−3−ヨードピリジン(400mg、1.67mmol)、2−メチルピペラジン(200mg、2.0mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(224mg、2.3mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(48mg、0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(38mg、0.04mmol)を110℃で18時間加熱した。この混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー(grace、40g、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)によって精製した。純粋な画分を収集して蒸発乾固させると、155mg(44%)の中間体(8)が得られた。
炭酸カリウム溶液(2M、0.7mL)およびDME(3mL)中の中間体(8)(150mg、0.7mmol)および1−メチル−1H−インドール−6−ボロン酸、ピナコールエステル(0.219mg、0.85mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(82mg、 .007mmol)を加えた。この混合液を40分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して100℃で加熱した。水およびCH2Cl2を加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物を分取的LC(35〜40μm、12g、Grace Resolv、移動相:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)により精製した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、105mg(48%)の中間体(9)が得られた。
中間体(10)の調製
酢酸パラジウム(II)(47%のPd)(8mg、0.036mmol)をEtOH(5mL)およびTHF(5mL)中の中間体(1)(0.5g、1.82mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30mg、0.073mmol)および酢酸カリウム(0.27g、2.73mmol)の溶液に窒素雰囲気下で加え、次に混合液をステンレススチール製オートクレーブ内で100℃の5barsのCO雰囲気下で18時間撹拌した。混合液を水およびCH2Cl2中に注出し、有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させると、0.4gの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ24g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.1)により実施した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発乾固させると、0.23g(40%)の中間体(10)が得られた。
a)中間体(11)の調製
反応は窒素雰囲気下で実施した。1MのTHF(6.4mL、6.4mmol)中の水素化アルミニウムリチウム溶液をTHF(10mL)中の中間体(10)(1.0g、3.2mmol)の溶液に5℃で滴下し、反応混合液を5℃で1時間撹拌した。THF/水(9/1)を注意深く加え、次に水およびCH2Cl2を加え、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、蒸発乾固させると0.86gの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ12g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.5)により実施した。純粋な画分を収集して蒸発乾固させると、0.54g(62%)の中間体(11)が得られた。
CH2Cl2(5mL)中の中間体(11)(0.34g、1.26mmol)およびMnO2(1.1g、12.6mmol)の混合液を室温で18時間撹拌した。この混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させると、0.26g(77%)の中間体(12)が得られた。
中間体(13)の調製
反応は窒素雰囲気下で実施した。無水ジオキサン(15mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−フラン混合物(0.54g、2.278mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.694g、2.733mmol)、酢酸カリウム(0.447g、4.555mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物[CAS番号95464−05−4](186.46mg、0.228mmol)の混合液を密閉チューブ中で18時間、80℃で加熱した。室温へ冷却した後、反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、1.10gの粗生成物が得られた。粗生成物は分取的LC(固定相:不規則性SiOH、30μm、40g、Interchim)、移動相:100%のヘプタンからヘプタン/EtOAc:95/5)によって精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると0.41mg(63%)の中間体(13)が得られた。
中間体(14)の調製
DMF(3.5mL)およびCH3CN(7mL)中の4−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(0.33g、1.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.36g、1.42mmol)および酢酸カリウム(0.35g、3.55mmol)の溶液を撹拌し、窒素を用いて10分間排気させた。フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(CAS番号95464−05−4)(0.097g、0.12mmol)を加え、生じた混合液は30分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage initiator 60)を使用して120℃で加熱した。この混合液を蒸発乾固させ、残渣をCH2Cl2および水中に取り上げ、Celite(登録商標)のショートパッドに通して濾過した。濾液の有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、ヘプタン/EtOAc:95/5〜70/30)により実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、0.024g(73%)の中間体(14)が得られた。
中間体(15)の調製
1,2−ジクロロ−エタン(80mL)中の3−アセチル−2−クロロピリジン(3.40g、17mmol)、1−(4−ピリジル)ピペラジン(3.33g、20.4mmol)、イソプロポキシドチタン(IV)(6.04mL、20.4mmol)の溶液を50℃で18時間加熱した。この反応混合液を室温へ冷却させ、次に室温でトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(5.4g、25.5mmol)を少しずつ加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌した。反応液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。混合液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、4.6gの粗生成物が得られた。粗生成物は(不規則性SiOH 20〜45μm、450gのMATREX)、移動相(0.5%のNH4OH、95%のCH2Cl2、5%のMeOHから0.5%のNH4OH、93%のCH2Cl2、7%のMeOHへの勾配)上での分取的LCにより精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると中間体(15)が得られた。
中間体(16)の調製
DMF(20mL)中の3−ブロモ−2−クロロピリジン(2g、10.4mmol)、1−(4−ピリジル)ピペラジン(3.4g、20.8mmol)およびK2CO3(3.6g、26mmol)の溶液を120℃で48時間加熱した。混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると、2.8gの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、カートリッジ90g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.1)により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると1.9g(57%)の中間体(16)が得られた。
中間体(18)の調製
DMA(80mL)中の2,3−ジクロロピラジン(4g、26.8mmol)、1−(4−ピリジル)ピペラジン(4.4g、26.8mmol)およびK2CO3(7.4g、53.7mmol)の溶液を110℃へ4時間加熱した。反応混合液を室温へ冷却させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で2回洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると4.8gの中間体(18)(65%)が得られた。
中間体(19)の調製
トルエン(20mL)中の2−クロロ−3−ヨードピリジン(1g、4.17mmol)、1−フェニルピペラジン(0.76mL、5.01mmol)およびtert−ブトキシドナトリウム(0.56g、5.8mmol)の混合液を窒素で10分間排気させ、次に9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス)(121mg、0.209mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)(190mg、0.209mmol)を加えた。混合液を90℃へ3日間加熱した。反応混合液を室温へ冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で2回洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると粗残渣が得られたので、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(SiO60、15〜40μm、カートリッジ50g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.1)により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体(19)(630g、55%)が得られた。
反応スキーム
実施例1
化合物(1)の調製
ジメチルアセトアミド(4mL)中の2,3−ジクロロピラジン(0.15g、1.0mmol)、1−フェニルピペラジン(0.15mL、1.01mmol)および炭酸カリウム(0.42g、3.0mmol)の混合液を110℃で4時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、次に3−アセチルベンゼンボロン酸(1.5mmol)および水(1.5mL)を加えた。生じた混合液を窒素で15分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.012g、0.010mmol)を加え、混合液を110℃へ18時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水を加えた。有機層をEtOAcで抽出し;塩水で2回洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると0.33gの粗生成物が得られた。精製は(安定性シリカ、5μm、150×30.0mm)上での分取的LCによって実施した。移動相(3%の酢酸エチル、97%のヘプタン、0%のMeOHから100%の酢酸エチル、0%のヘプタン、0%のMeOH)。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、0.139gの予測された化合物が得られた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して取り除き、真空下の60℃で乾燥させると0.146gの化合物(1)(35%)が得られた。
化合物(6)の調製
ジメチルアセトアミド(4mL)中の2,3−ジクロロピラジン(0.15g、1.0mmol)、1−フェニルピペラジン(0.15mL、1.01mmol)および炭酸カリウム(0.42g、3.0mmol)の混合液を110℃で4時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、次に3−アセチルベンゼンボロン酸(0.155g、1.5mmol)および水(1.5mL)を加えた。生じた混合液を窒素で15分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.012g、0.010mmol)を加え、混合液を110℃へ18時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水を加えた。有機層をEtOAcで抽出し;塩水で2回洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると0.33gの粗生成物が得られた。精製は(安定性シリカ5μm、150×30.0mm)、移動相(3%の酢酸エチル、97%のヘプタン、0%のMeOHから100%の酢酸エチル、0%のヘプタン、0%のMeOH)上での分取的LCによって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、0.139gの予測された化合物が得られた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して取り除き、真空下の60℃で乾燥させると0.044g(13%)の化合物(6)が白色粉末として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.24(s,2H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=10.1Hz,1H),7.55(q,J=7.9Hz,1H),7.25−7.33(m,1H),7.21(t,J=7.7Hz,2H),6.94(d,J=7.7Hz,2H),6.79(t,J=7.7Hz,1H),3.22−3.30(m,4H),3.12−3.20(m,4H).
化合物(7)は、同様に2,3−ジクロロピラジン、1−(4−ピリジル)ピペラジンおよびベンゾフラン−5−イルボロン酸から出発して調製した。収量:0.023g(10%)。
化合物(36)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(0.9mL)およびDME(3mL)中の中間体(1)(0.2g、0.73mmol)および5−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.41g、1.67mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.084g、0.073mmol)を少しずつ加えた。混合液は45分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると0.6gの粗生成物が得られた。精製は分取的LC(固定相:Sunfire Silica、5μm、150×30.0mm)移動相:0.2%のNH4OH、98%のCH2Cl2、2%のMeOHから1%のNH4OH、90%のCH2Cl2、10%のMeOHへの勾配)によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、0.17gの生成物が得られた。残渣をDIPEから結晶化させ、濾過して取り除き、60℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物(36)(0.125g、48%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.15(br.s.,1H),8.29(d,J=4.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J=6.0Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.24(dd,J=4.1,8.0Hz,1H),6.79(d,J=6.0Hz,2H),6.48(br.s.,1H),3.25−3.32(m,4H),2.86−2.98(m,4H).
化合物(40)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(0.73mL)およびDME(3mL)中の中間体(1)(0.2g、0.73mmol)および1−メチル−2−インドールボロン酸ピナコールエステル(0.43g、1.67mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.084g、0.073mmol)を少しずつ加えた。混合液は45分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると0.6gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:35〜40μm、24g、Grace Resolv)、移動相:100%のCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/0.5への勾配)によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、0.22gの生成物が得られた。残渣をDIPEから結晶化させ、濾過して取り除きし、60℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物(40)(0.194g、72%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(d,J=4.1Hz,1H),8.12(d,J=6.1Hz,2H),7.58(m,2H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=4.1,8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.76(d,J=6.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.20−3.27(m,4H),2.90−3.00(m,4H).
化合物(41)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(0.73mL)およびDME(3mL)中の中間体(1)(0.2g、0.73mmol)および1−メチル−1H−インドール−6−ボロン酸ピナコールエステル(0.43g、1.67mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.084g、0.073mmol)を少しずつ加えた。混合液は45分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると0.50gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:不規則性15〜40μm、30g、Merck)、移動相:0.5%のNH4OH、95%のCH2Cl2、5%のMeOH)によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、0.05gの予測された生成物が得られた。残渣はアセトニトリル/水(20/80)を用いて凍結乾燥すると、白色粉末として化合物(41)(0.042g、15%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.32(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),8.13(d,J=6.3Hz,2H),8.06(s,1H),7.79(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.28(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),6.80(d,J=6.3Hz,2H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.28−3.32(m,4H),2.91−2.96(m,4H).
化合物(10)は、同様に中間体(1)および2−ナフタレンボロン酸を使用して調製した。収量:0.063g(34%)。
化合物(23)は、同様に中間体(1)およびベンゾフラン−2−ボロン酸を使用して調製した。収量:0.066g(34%)。
化合物(24)は、同様に中間体(1)および1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを用いて実施した。収量:0.128g(52%)。
化合物(26)は、同様に中間体(1)および1−ナフタ−レンボロン酸を使用して調製した。収量:0.21g(79%)。
化合物(74)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(0.73mL)およびDME(3mL)中の中間体(1)(0.2g、0.73mmol)および1−H−インドール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.407g、1.67mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.084g、0.073mmol)を少しずつ加えた。混合液は45分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると0.6gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:不規則性15〜40μm、30g、Merck)、移動相:0.5%のNH4OH、95%のCH2Cl2、5%のMeOH)によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、0.16gの残渣が得られた。残渣をDIPEから結晶化させ、濾過して取り除き、60℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物(74)(0.142g、55%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.08(br.s.,1H),8.30(dd,J=1.1,4.6Hz,1H),8.09(d,J=6.3Hz,2H),7.50(dd,J=1.1,8.2Hz,1H),7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.38(d,J=7.0Hz,1H),7.28−7.35(m,2H),7.16(t,J=7.0Hz,1H),6.71(d,J=6.3Hz,2H),6.35(br.s.,1H),2.99−3.08(m,4H),2.81−2.89(m,4H)
化合物(48)の調製
60%の水素化ナトリウム(45mg、1.125mmol)をDMF(4mL)中の化合物(44)(200mg、0.563mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次に3−ブロモプロピオニトリルの溶液(0.0934mL、1.125mmol)を5℃で滴下した。反応混合液を5℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると、0.28gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:球状の未処理シリカ5μm、150×30.0mm)、移動相:0%のNH4OH、100%のCH2Cl2、0%のMeOHから0.7%のNH4OH、93%のCH2Cl2、7%のMeOH)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、100mgの予期された生成物が得られた。残渣をDIPEから結晶化させ、濾過し、真空下の60℃で乾燥させると46mgの化合物(48)、20%が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.33(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),8.08−8.16(m,3H),7.78(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.51(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.49(d,J=3.1Hz,1H),7.29(dd,J=4.6,8.0Hz,1H),6.79(d,J=3.8Hz,2H),6.51(d,J=3.1Hz,1H),4.52(t,J=6.5Hz,2H),3.26−3.31(m,4H),3.03(t,J=6.5Hz,2H),2.86−2.97(m,4H).
化合物(49)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(0.237mL)およびDME(1.50mL)中の中間体(1)(65mg、0.237mmol)および中間体(3)(176.92mg、0.544mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.34mg、0.0237mmol)を少しずつ加えた。混合液は50分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。水およびCH2Cl2を加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物は分取的LC(固定相:X−Bridge−C18、5μm、30×150mm)、移動相:50%のNH4HCO3、0.5%、50%のMeOHから20%のNH4HCO3、0.5%、80%のMeOHへの勾配)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、0.022gの所望の生成物が得られたので、これをアセトニトリル/水(80/20)を用いて蒸発させると化合物(49)(0.020g、19%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.27(dd,J=1.4,4.7Hz,1H),8.08(d,J=6.6Hz,2H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J=2.8Hz,1H),7.55(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.35(dd,J=4.7,8.0Hz,1H),6.72(d,J=6.6Hz,2H),6.56(d,J=2.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.97−3.09(m,4H),2.77−2.91(m,4H).
a)中間体(4)の調製
2Mの炭酸カリウム溶液(18.2mL)およびDME(80mL)中の中間体(1)(5g、18.2mmol)およびN−Boc−保護1H−インドール−2−ボロン酸(10.93g、41.86mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(2.1g、1.82mmol)を少しずつ加えた。混合物を一晩、80℃で加熱した。この反応混合液を室温へ冷却した。水およびEtOAcを加えた。有機層を抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物は、CH2Cl2から粉砕し、濾過し、室温の真空下で乾燥させると、所望の化合物の第1画分が得られた(2.4g、29%)。濾液を蒸発乾固させ、分取的LC(固定相:Sunfire Silica、5μm、150×30.0mm)、移動相:100%のDCMから90%のNH4OH、10%のCH2Cl2、1%のMeOHへの勾配)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体(4)(2.6g、31%)が得られた。
室温でCH2Cl2(20mL)中の中間体(4)(1.23g、2.7mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(4.01mL、54mmol)を緩徐に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2および氷水中に取り上げた。混合液を3NのNaOH溶液で塩基性化し、次に有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、1gの所望の化合物が得られた。これをEt2Oから粉砕し、濾過し、室温の真空下で乾燥させると化合物(47)(0.90g、93%)が得られた。
化合物(50)の調製
工程1:
60%の水素化ナトリウム(45mg、1.125mmol)をDMF(4mL)中の化合物(47)(200mg、0.563mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次に(3−ブロモ−プロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(0.269mL、1.125mmol)を5℃で滴下した。反応混合液を5℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、蒸発乾固させた。生じた生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム(0.6mL、0.604mmol)をCH2Cl2(5mL)中の工程1の生成物(0.29g、0.549mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的LC(固定相:不規則性未処理シリカ、40g)、移動相:0.5%のNH4OH、95%のCH2Cl2、5%のMeOH)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、生じた残差をDIPEから結晶化させ、濾過し、60℃の真空下で乾燥させると、化合物(50)(0.050g、22%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(d,J=4.5Hz,1H),8.12(d,J=5.6Hz,2H),7.47−7.66(m,3H),7.38(dd,J=4.5,8.1Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(d,J=5.6Hz,2H),4.35−4.51(m,3H),3.18−3.30(m,6H),2.90−3.03(m,4H),1.67(quin,J=6.6Hz,2H).
化合物(75)の調製
60%の水素化ナトリウム(45mg、1.125mmol)をDMF(4mL)中の化合物(47)(200mg、0.563mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次に1−ブロモ−3−メトキシプロパンの溶液(0.126mL、1.125mmol)を5℃で滴下した。反応混合液を5℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的LC(固定相:不規則性未処理シリカ、40g)、移動相:0.5%のNH4OH、95%のCH2Cl2、5%のMeOH)によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン中に溶解させ、次に3当量(0.105g)のフマル酸を室温で少しずつ加え、反応液を室温で1時間撹拌した。濾液を濾過し、アセトンで洗浄し、60℃の真空下で乾燥させると、化合物(75)(130mg、41%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.74−13.91(m,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.13(d,J=6.3Hz,2H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.38(dd,J=5.0,7.9Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.05(t,J=7.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J=6.3Hz,2H),6.60(s,2H),4.43(t,J=6.9Hz,2H),3.28−3.33(m,4H),3.10(t,J=6.9Hz,2H),3.05(s,3H),2.90−2.99(m,4H),1.74(quin,J=6.9Hz,2H).
化合物(32)の調製
トルエン(5mL)中の中間体(7)(0.25g、1.04mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(0.3g、1.25mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(0.14g、1.46mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)キサンテン(0.03g、0.05mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.024g、0.026mmol)の混合液を110℃で一晩加熱した。反応混合液を室温へ冷却させ、水およびEtOAc中に注入し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液をデカンテーションし、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製は、分取的LC(球状SiOH、10μm、60g、PharmPrep MERCK)、移動相(0.05%のNH4OH、99%のDCM、1%のイソプロパノール)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O中に取り上げ、濾過によって取り除き、60℃の真空下で乾燥させると0.066g(18%)の化合物(32)が得られた。
1H NMR500 MHz,DMSO−d6)δ8.32(d,J=4.4Hz,1H),7.98(d,J=7.25Hz,2H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.42−7.48(m,2H),7.35−7.41(m,1H),7.32(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),6.82−6.89(m,2H),3.34−3.40(m,4H),2.85−2.94(m,4H).
化合物(29)は、同様に中間体(7)および4−ブロモ−2−メトキシピリジンから出発した。収量:0.092g(35%)。
化合物(43)の調製
60%の水素化ナトリウム(0.038mg、0.957mmol)をDME(2mL)中の化合物(74)(0.17g、0.478mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次にヨードメタン(0.06mL、0.957mmol)の溶液を5℃で1時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、0.23gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(35〜40μm、12g、Grace Resolv)、移動相:100%のCH2Cl2から95%のCH2Cl2/5%のMeOH/0.50%のNH4OHへの勾配)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEから結晶化させ、濾過して取り除き、60℃の真空下で乾燥させると、化合物(43)が白色粉末(0.136g、77%)として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30(dd,J=1.3,4.4Hz,1H),8.10(d,J=6.3Hz,2H),7.51(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.42−7.49(m,2H),7.32(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),6.72(d,J=6.3Hz,2H),6.36(d,J=2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.03−3.08(m,4H),2.82−2.88(m,4H).
化合物(37)の調製
60%の水素化ナトリウム(0.022mg、0.56mmol)をDME(2mL)中の化合物(36)(0.1g、0.28mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次にヨードエタンの溶液(0.045mL、0.56mmol)を5℃で1時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、0.09gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:不規則性SiOH、15〜40μm、10g、Merck)、移動相:100%のCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH/NH4OH:95/5/0.5)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEから結晶化させ、濾過して取り除き、60℃の真空下で乾燥させると、化合物(37)が白色粉末(0.039g、36%)として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30(d,J=4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J=6.3Hz,2H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=3.1Hz,1H),7.25(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),6.80(d,J=6.3Hz,2H),6.49(d,J=3.1Hz,1H),4.22(q,J=7.3Hz,2H),3.26−3.33(m,4H),2.88−2.98(m,4H),1.39(t,J=7.3Hz,3H).
化合物(46)の調製
工程1:
60%の水素化ナトリウム(0.045g、1.125mmol)をDMF(4mL)中の化合物(36)(0.2g、0.563mmol)の溶液に5℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を5℃で30分間撹拌し、次に(3−ブロモ−プロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランの溶液(0.269mL、1.125mmol)を5℃で1時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、0.405gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:30μm、25g、Interchim)、移動相:100%のCH2Cl2から90%のCH2Cl2/10%のMeOH/0.5%のNH4OH)によって実施した。純粋な画分を収集し、次の工程のために使用する生成物へ溶媒を蒸発させた。
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.512mL、0.512mmol)の溶液をTHF(2mL)中の工程1の生成物(0.18g、0.341mmol)の溶液に室温で滴下した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、EtOAcを加えた。混合液を10%のNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、次に有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、0.16gの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(35〜40μm、12g、Grace Resolv)、移動相:100%のCH2Cl2から95%のCH2Cl2/5%のMeOH/0.50%のNH4OHへの勾配)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を、および残渣をDIPEから粉砕し、濾過して取り除き、60℃の真空下で乾燥させると、化合物(46)が白色粉末(0.067g、47%)として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J=6.6Hz,2H),7.86(dd,J=1.3,8.5Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.48(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.25(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),6.80(d,J=6.6Hz,2H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),3.41(q,J=6.0Hz,2H),3.27−3.32(m,4H),2.90−2.97(m,4H),1.91(quin,J=6.0Hz,2H).
化合物(52)の調製
トルエン(3mL)中の中間体(9)(100mg、0.32mmol)、4−ヨードピリジン(80mg、0.39mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(44mg、0.45mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg、0.016mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.4mg、0.008mmol)の混合液を110℃で36時間加熱した。混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させると、190mgの粗生成物が得られた。精製は、分取的LC(固定相:不規則性未処理シリカ、40g)、移動相:0.5%のNH4OH、96%のCH2Cl2、4%のCH2Cl2)によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、18mg(14%)の化合物(52)が油として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.33(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),8.10(d,J=6.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.64(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.52(dd,J=1.3,8.0Hz,1H),7.38(d,J=2.8Hz,1H),7.30(dd,J=4.7,8.0Hz,1H),6.72(d,J=6.6Hz,2H),6.45(d,J=2.8Hz,1H),4.22−4.32(m,1H),3.8(s,3H),3.41−3.44(m,1H),3.06−3.20(m,2H),2.96(dd,J=3.5,11.3Hz,1H),2.79(dt,J=3.5,12.2Hz,1H),2.42−2.48(m,1H−partially obscured by solvent peak),1.10(d,J=6.6Hz,3H).
化合物(68)の調製
塩化フェニルマグネシウム(0.89mL、1.60mmol)をTHF(2mL)中の中間体(10)(200mg、0.64mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合液を0℃で1時間撹拌、次に室温へ緩徐に加温し、1時間撹拌した。反応混合液は、飽和NH4Cl溶液に注入し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、0.25gの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル(30μm、カートリッジ12g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させると0.125gの生成物が得られたので、DIPE中に取り上げ、これを濾過して乾燥させると(60℃、真空)、0.102g(38%)の化合物(68)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.34(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),8.16(d,J=6.3Hz,2H),8.04(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.39(dd,J=4.6,8.0Hz,1H),7.20−7.32(m,10H),6.82(d,J=6.3Hz,2H),3.09−3.39(m,4H),2.61−2.72(m,4H).
化合物(70)は化合物(68)および臭化メチルマグネシウムから出発して同様に調製した。収量:0.044g(23%)。
化合物(64)の調製
THF(0.32mL、0.32mmol)中の4−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液をTHF(1mL)中の中間体(10)(100mg、0.32mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合液を0℃で1時間撹拌し、次に室温へ緩徐に加温し、1時間撹拌した。THF中の追加量の4−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液(0.32mL、0.32mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液は、飽和NH4Cl溶液に注入し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、0.15gの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.1によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリル/水(20/80)で凍結乾燥させると、0.036g(30%)の化合物(64)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.33(dd,J=1.1,4.6Hz,1H),8.17(d,J=6.3Hz,2H),8.02(dd,J=1.1,8.1Hz,1H),7.37(dd,J=4.6,8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,4H),6.80−6.87(m,6H),3.73(s,6H),3.10−3.40(m,4H),2.61−2.75(m,4H).
化合物(71)の調製
THF(1.0mL、1.0mmol)中の4−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液をTHF(3mL)中の中間体(12)(0.26g、0.97mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応混合液は、飽和NH4Cl溶液に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、蒸発乾固させると、0.37gの粗生成物が得られた。粗生成物を高温EtOHから結晶化させると、画分1(0.14g、38%)および画分2(0.04g、11%)が得られた。0.066gの画分1をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ12g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.5)により精製すると、0.045gの化合物(71)が得られた。
化合物(72)の調製
CH2Cl2(2mL)中の化合物(71)(0.1g、0.266mmol)およびMnO2(0.23g、2.66mmol)の混合液を室温で2日間撹拌した。混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた(0.07g)。追加量のMnO2(0.12g、1.33mmol)をCH2Cl2中の生成物の溶液中に加え、室温で18時間撹拌した。混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させると、粗生成物(0.07g)が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ12g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.5)により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると、生成物Aが得られた。臭化メチルマグネシウム(0.18mL、0.54mmol)をTHF(2mL)中の生成物A(0.167g、0.446mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。反応混合液は、飽和NH4Cl溶液に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をEtOHから結晶化させると化合物(72)(0.07g、40%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.50(d,J=4.7Hz,1H),8.16(d,J=6.3Hz,2H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(dd,J=4.7,7.6Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),6.78−6.89(m,4H),3.70(s,3H),3.21−3.39(m,4H),2.58−2.68(m,4H),1.78(s,3H).
化合物(76)の調製
窒素フロー下で、トルエン(52mL、36.4mmol)中の0.7MのKHMDSの溶液をDMF(40mL)中の中間体(1)(4.0g、14.6mmol)およびシアン化ベンジル(3.34mL、29.1mmol)の溶液に室温で滴下し、次にこの混合液を室温で10分間および120℃で18時間撹拌し、次に反応混合液に120℃で5時間にわたり気流を通過させた。反応混合液を室温へ冷却し、水中に注出し、EtOAcで2回抽出し、結合有機層を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ200g、CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH/NH4OH:93/7/0.7)により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると生成物Bが産生した。2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(0.70mL、0.70mmol)をDMF(2mL)中の生成物B(0.2g、0.58mmol)の溶液に−78℃の窒素フロー下で滴下した。反応混合液を−78℃で3時間撹拌した。10%のNH4ClおよびCH2Cl2の溶液を加え、有機層(疎水性フリット)を分離し、蒸発乾固させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30μm、カートリッジ12g、CH2Cl2からCH2Cl2:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると生成物が得られたので、これをDIPEから結晶化させると化合物(76)(129mg、49%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.62(s,1H),8.30(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),8.17(d,J=5.0Hz,2H),7.93(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,2H),7.15−7.36(m,5H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=5.0Hz,2H),6.66−6.78(m,2H),3.10−3.45(m,7H−partially obscured by solvent peak),2.64−2.92(m,4H).
化合物(56)の調製
反応は窒素雰囲気下で実施した。2Mの炭酸カリウム溶液(2.91mL、5.823mmol)およびDME(12mL)中の中間体(1)(0.80g、2.912mmol)および4−(フル−2−イル)ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(1.81g、6.7mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.336g、0.291mmol)を加え、混合液を30分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator 60)を使用して100℃で加熱した。混合液を水およびCH2Cl2中に注出し、有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させると、2.50gの粗生成物が得られた。粗生成物は(不規則性SiOH、20〜45μm、450g、MATREX)、移動相(40%のヘプタン、10%のMeOH(+10%のNH4OH)、50%のAcOEt)上での分取的LCによって精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると0.78gの予期された化合物が得られたので、これをジエチル−エーテルから粉砕し、濾過し、60℃の真空下で乾燥させると、0.72g(64%)の化合物(56)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.33(d,J=4.5Hz,1H),8.14(d,J=6.3Hz,2H),8.08(d,J=8.51Hz,2H),7.73−7.85(m,3H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.33(dd,J=4.5,7.6Hz,1H),7.01(d,J=3.2Hz,1H),6.82(d,J=6.3Hz,2H),6.62(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),3.26−3.40(m,4H),2.87−3.02(m,4H).
化合物(59)は、同様に中間体(1)および4−ビフェニルボロン酸から出発して調製した。収量:0.093g(33%)。
化合物(60)は、同様に中間体(1)および4−(1−ピペリジニル)ベンゼンボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収量:0.180g(69%)。
化合物(61)は、同様に中間体(1)および4−シクロヘキシルベンゼンボロン酸から出発して調製した。収量:0.130g(50%)。
化合物(62)は、同様に中間体(1)および4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンボロン酸から出発して調製した。収量:0.169g(61%)。
化合物(63)は同様に中間体(1)および2−[3−(2−フラニル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロランから出発して調製した。収量:0.016g(6%)。
化合物(65)は中間体(1)および中間体(7)から出発して同様に調製した。収量:0.081g(28%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.32(d,J=4.1Hz,1H),8.15(d,J=6.3Hz,2H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.20Hz,1H),7.32(dd,J=4.1,8.2Hz,1H),6.87(d,J=1.9Hz,1H),6.83(d,J=6.3Hz,2H),6.22(d,J=1.9Hz,1H),3.24−3.41(m,4H),3.0−2.89(m,4H),2.35(s,3H).
化合物(66)は中間体(1)および中間体(14)から出発して同様に調製した。収量:0.024g(12%).
1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ8.32(dd,J=1.3,4.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J=6.3Hz,2H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.91(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.30(dd,J=4.4,8.20Hz,1H),6.83(d,J=6.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.36−3.31(m,4H),2.92−2.98(m,4H).
化合物(67)は、同様に中間体(1)および1−メチル−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾールから出発して調製した。収量:0.013g(10%).
化合物(69)の調製
反応は窒素雰囲気下で実施した。トルエン(4mL)中の中間体(16)(250mg、0.783mmol)、1−(4−ピリジル)ピペラジン(153.4mg、0.94mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(105.37mg、1.096mmol)の混合液を窒素雰囲気下でパージした。9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(30.2mg、0.0522mmol)、次にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.9mg、0.0196mmol)を室温で密閉チューブ内へ少しずつ加えた。反応混合液を110℃で18時間加熱した。この反応混合液を室温へ冷却した。混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣は分取的LC(固定相:不規則性15〜40μm、30g、Merck)、移動相:0.5%のNH4OH、93%のCH2Cl2、7%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、0.115gの所望の化合物が得られた。予期された生成物をDIPEから結晶化させ、濾過し、真空下の60℃で乾燥させると0.098g(31%)の化合物(69)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.12−8.25(m,4H),7.93(d,J=3.9Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),6.96(dd,J=3.9,7.7Hz,1H),6.83−6.93(m,4H),3.42−3.57(m,12H),3.24−3.12(m,4H).
a)中間体(17)の調製
CH3CN(8mL)中の3−ブロモ−2−クロロピリジン(0.6g、3.12mmol)、4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン(1.66g、9.35mmol)および炭酸カリウム(1.72g、12.47mmol)の溶液を撹拌し、80℃で18時間加熱した。溶液を室温へ冷却した。この混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。CH2Cl2を加え、沈降物を濾過して取り除き、DIPEで洗浄し、60℃の真空下で乾燥させると、801mgの中間体(17)(不溶性)がベージュ色の粉末として得られた。濾液の精製はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘプタン/EtOAc、98/2から85/15)により実施した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、無色油としての中間体(17)(0.104g、10%)が得られた。
1,4−ジオキサン(3mL)中の中間体(17)(0.104g、0.31mmol)、1−(4−ピリジル)ピペラジン(0.061g、0.37mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(0.042g、0.44mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.009g、0.016mmol)およびトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(0.007g、0.0078mmol)の混合液を100℃で18時間加熱した。溶液を室温へ冷却した。混合液を水中に注出し、EtOAcで抽出し、混合液をCelite(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的LC(固定相:球状の未処理シリカ5μm、150×30.0mm)、移動相:0.3%のNH4OH、97%のCH2Cl2、3%のMeOHから1.3%のNH4OH、87%のCH2Cl2、13%のMeOHへの勾配)によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を除去すると、0.01gの所望の化合物が得られた。これをアセトニトリル/水(20/80)で凍結乾燥すると、白色粉末として化合物(73)(0.010g、8%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=6.3Hz,2H),7.90(d,J=3.8Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.6Hz,2H),7.23(t,J=7.6Hz,2H),6.87−6.92(m,3H),4.98(br.s.,1H),4.03(d,J=12.0Hz,2H),3.46−3.53(m,4H),3.15−3.22(m,4H),3.11(t,J=12.0Hz,2H),2.04(dt,J=4.1,12.0Hz,2H),1.75(d,J=12.0Hz,2H).
化合物(53)の調製
窒素は5分間にわたりTHF(10mL)中のテトラヒドロフラン(7.6mL、3.8mmol)中の溶液中間体(18)(350mg、1.27mmol)、0.5Mの臭化ベンジル亜鉛溶液に通して気泡化させた。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(210mg、0.254mmol)を加え、キャップを密封し、混合液を70℃で16時間撹拌した。反応液を室温へ冷却した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した;有機層を水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると200mgの粗生成物が得られた。粗生成物は、(安定性シリカ5μm、150×30.0mm)、移動相(0%のNH4OH、100%のCH2Cl2、0%のMeOHから0.8%のNH4OH、92%のCH2Cl2、8%のMeOHへの勾配)上での分取的LCによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、化合物(53)(0.048g、11%)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.13−8.25(m,4H),7.16−7.33(m,5H),6.87(d,J=6.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.42−3.50(m,4H),3.18−3.25(m,4H).
化合物(54)の調製
DMF(15mL)中の中間体(18)(1g、3.627mmol)、フェノール(0.512g、5.44mmol)、K2CO3(1g、7.253mmol)の混合液を80℃で18時間撹拌した。反応混合液を室温へ冷却させた後、混合液を氷水中に注入し、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、MgSO4下で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させると1.2gの粗生成物が得られた。この粗組成物を(シアノ、6μm、150×21.2mm)、移動相(0.3%のイソプロピルアミン、80%のCO2、20%のMeOH)上のアキラルSFCにより精製すると0.160gの所望の化合物が得られた。この化合物をジエチルエーテルから粉砕し、濾過し、真空下の60℃で乾燥させると0.148g(12%)の化合物(54)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=6.3Hz,2H),7.94(d,J=2.8Hz,1H),7.57(d,J=2.8Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),6.87(d,J=6.3Hz,2H),3.65−3.73(m,4H),3.45−3.53(m,4H).
化合物(55)の調製
DME(3mL)中の中間体(18)(170mg、0.62mmol)の溶液に2−(4−(2−フラニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(174mg、0.64mmol)および2Mの炭酸カリウム溶液(0.7mL、1.3mmol)を加え、反応混合液を窒素で15分間排気させ(degazed)、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg、0.006mmol)を加え、混合液を100℃で40分間にわたり0〜400Wの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して100℃で加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で2回洗浄し、次に塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると220mgの粗生成物が得られた。
粗生成物は、(安定性シリカ、5μm、150×30.0mm)、移動相(0.2%のNH4OH、2%のMeOH、98%のCH2Cl2から0.8%のNH4OH、8%のMeOH、92%のCH2Cl2への勾配)上での分取的LCによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、生じた生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して乾燥させると、(0.026g、11%)の化合物(55)が得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.25(d,J=2.5Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),8.15(d,J=6.3Hz,2H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.80(d,J=1.1Hz,1H),7.05(d,J=3.2Hz,1H),6.82(d,J=6.3Hz,2H),6.64(dd,J=1.1,3.2Hz,1H),3.35−3.41(m,4H),3.22−3.28(m,4H).
B.1.LC−MSの一般的手順1
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に既定したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器も含めた(下記の方法の表を参照)。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター(例えば、走査範囲、データ収集時間(dwell time)など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は適切なソフトウェアを用いて実施した。
化合物は、それらの実験に基づく保持時間(Rt)およびイオンで記載した。データの表に別段記載していなければ、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載した(すなわち、[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)。同位体パターンが複数ある分子(例えばBr、Clなど)については、報告した値は最低同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
多数の化合物について、融点(m.p.)は10℃/分の温度勾配を使用してDSC装置を用いて決定した。
多数の化合物について、融点は、直線温度勾配を有する加熱平板、スライドポインターおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラー(Kofler)ホットベンチを用いて入手した。
C.1 抗ウイルス活性
黒色384ウエルの底部が透明のマイクロプレート(Corning,Amsterdam,The Netherlands)に音響液滴吐出装置によってエコー・リキッドハンドラー(Labcyte,Sunnyvale,California)を用いて充填した。200nLの化合物ストック液(100%のDMSO)をアッセイプレートに移した。化合物の9連続の4倍希釈液を作成し、四分円につき同一化合物濃度を作成した。アッセイは、10μLの培養培地を各ウエル(フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%の熱不活化FBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL))に加えることによって開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ/ディスペンサー(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)を使用することによって実施した。次に、培養培地中に希釈したrgRSV224ウイルス(MOI=1)をプレートに加えた。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection;Journal of virology(2000),74(22),10508−13)を含み、NIH(Bethesda,MD,USA)から使用許諾を受けた遺伝子組換えウイルスである。最後に、20μLのHeLa細胞懸濁液(細胞3,000個/ウエル)をプレーティングした。培地コントロール、ウイルス感染コントロールおよび偽感染コントロールを各試験に含めた。ウエルは1体積に付き0.05%のDMSOを含有している。細胞は5%のCO2雰囲気下の37℃でインキュベートした。ウイルス暴露3日後に、社内開発MSMレーザ顕微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)によって細胞内のGFP発現を測定することによりウイルス複製を定量した。EC50はGFP発現に対する50%阻害濃度であると定義された。並行して、化合物を3日間、一連の白色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)内でインキュベートし、HeLa細胞内の化合物の細胞毒性はATPliteキット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のATP含量を測定することによって決定した。CC50は、細胞毒性に対する50%濃度であると定義された。
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態および互変異性体形態に関する。
D.1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
馬鈴薯デンプン 200mgまで
水性懸濁剤は、経口投与用に各1mLが1〜5mgの活性化合物の1つ、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mLまでの水を含有するように調製する。
非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール水溶液中の1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。
有効成分 5〜1,000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまで
Claims (14)
- 式(I’)の化合物であって、
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物(式中、
XおよびYは、各々独立してCR6またはNから選択され、ここで、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1〜4アルキルカルボニルであり;
R1およびR2は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはC1〜4アルキルカルボニルから選択され;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはC1〜4アルキルカルボニルであり;
L1は、直接結合;酸素;C1〜4アルカンジイル;またはヒドロキシ、フェニルもしくはC1〜4アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルであり;
L2は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり;および
R5は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり;
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり;ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、o−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルカルボニルまたはC1〜4アルキル(SO2)−NH−から各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、1−ベンゾチオフェニル、1−ベンゾピラゾリル、1,3−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで、各ヘテロアリールはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中
XおよびYは、CR6またはNから各々独立して選択され、ここで、R6は水素であり;
R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシから各々独立して選択され;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4は、水素であり;
L1は、直接結合;酸素;C1〜4アルカンジイル;またはヒドロキシ、フェニルもしくはC1〜4アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルであり;
L2は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり;および
R5は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり;
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり;ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アルキルチオ、ポリハロC1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ、C1〜4アルキルカルボニルまたはC1〜4アルキル(SO2)−NH−から各々独立して選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、フラニル、ピリジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、1−ベンゾチオフェニル、1−ベンゾピラゾリル、1,3−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで、各ヘテロアリールはC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜4アルキル、シアノC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから各々独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、化合物、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - XはNであり、YはNである、請求項1に記載の化合物。
- XはNであり、YはCR6であり、ここで、R6は水素である、請求項1に記載の化合物。
- XはCR6であり、ここで、R6は水素であり、YはNである、請求項1に記載の化合物。
- XはCR6であり、ここで、R6は水素であり、YはCR6であり、ここで、R6は水素である、請求項1に記載の化合物。
- XはCR6であり、ここで、R6は水素であり、YはNであり、L1は直接結合であり、L2は直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- XはNであり、YはNであり、L1は直接結合であり、L2は直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- XはCR6であり、ここで、R6は水素であり、YはNであり、L1は直接結合であり、L2は直接結合であり、R5はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- XはNであり、YはNであり、L1は直接結合であり、L2は直接結合であり、R5はアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物が薬学的に許容される担体と均質混合される、請求項11に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- RS(呼吸器合胞体)ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60226862A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-11-12 | ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ | 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類 |
WO2005058876A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Gpc Biotech Ag | Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases |
JP2010518064A (ja) * | 2007-02-12 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Adおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体 |
WO2011062194A1 (ja) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 武田薬品工業株式会社 | アミノピリジン誘導体 |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
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US20110224229A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
AU2011253143A1 (en) | 2010-05-13 | 2012-12-06 | Amgen Inc. | Nitrogen- heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
US20120142701A1 (en) | 2010-05-28 | 2012-06-07 | The University Of Hong Kong | Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases |
GB201010193D0 (en) * | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Medicinal use |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60226862A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-11-12 | ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ | 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類 |
WO2005058876A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Gpc Biotech Ag | Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases |
JP2010518064A (ja) * | 2007-02-12 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Adおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体 |
JP2013501008A (ja) * | 2009-08-05 | 2013-01-10 | バーシテック リミテッド | 抗ウイルス性化合物ならびにそれを含む医薬組成物 |
WO2011062194A1 (ja) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 武田薬品工業株式会社 | アミノピリジン誘導体 |
WO2012124696A1 (ja) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | アステラス製薬株式会社 | グアニジン化合物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY [ONLINE], JPN7018001198, ISSN: 0003780861 * |
DATABASE REGISTRY [ONLINE], JPN7018001199, ISSN: 0003780862 * |
DATABASE REGISTRY [ONLINE], JPN7018001201, ISSN: 0003780863 * |
PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 180, no. 11, JPN6018014127, 2005, pages 2543 - 2548, ISSN: 0003780859 * |
WIESLAWA OLSZEWSKA; PETER OPENSHAW: "EMERGING DRUGS FOR RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION", EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS, vol. VOL:14, NR:2, JPN5016008463, 1 June 2009 (2009-06-01), GB, pages 207 - 217, ISSN: 0003780860 * |
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