JP6931357B2 - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換インドリン誘導体、前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合物にも関する。本発明はさらに、当該化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法にも関する。

蚊またはダニによって伝染するフラビウイルスは、脳炎および出血熱などのヒトの生命を脅かす感染症を引き起こす。４種の、異なるが近似している血清型のフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮＶ−４が知られている。デング熱は、世界の大抵の熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に侵淫している。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険にさらされている（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重症デング疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデングショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、侵淫地域における小児の入院および死亡の主因となっている。総じて、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）において最近デング熱が大規模に発生したため、過去数年にわたり、その症例数は著しく増加している。デング熱は新しい地域に広がっているため、この疾患の症例数が増加しているだけでなく、その発生はより深刻化する傾向にある。

デング熱に対するワクチンの開発が進展し、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）ワクチンが利用可能になっているが、多くの問題に遭遇している。その問題として、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と呼ばれる現象の存在が挙げられる。１種の血清型による感染から回復すると、その血清型に対しては生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型のうち１種によるその後の感染に対しては、部分的で一過性の保護しか得られない。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、それによりウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなると考えられる。一次感染と二次感染の両方で、ウイルス力価が高くなると、より重症のデング疾患となる。移行抗体は授乳によって容易に乳児に移行することができるため、これが、小児の方が成人より重症デング疾患に冒されやすい理由の１つである可能性がある。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は高侵淫地域とも呼ばれ、そこでは、より重症の二次感染に遭遇する危険性が高くなるため、重篤なデング疾患の危険性が著しく増大する。さらに、高侵淫状況では、より毒性の強い株が出現する可能性が高くなり、ひいては、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデングショック症候群の可能性が増大する。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デング熱を運ぶ蚊は、地球上で北に移動している。米国疾病管理予防センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ＣＤＣ）によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に遍在している。デング熱を運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造したデング熱ワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、最初にメキシコで承認されたが、そのうちに承認する国々が増えていった。しかしながら、特にＤＥＮＶ−１およびＤＥＮＶ−２に対して有効性が限られていること、フラビウイルス未感染対象における有効性が低いこと、および投薬スケジュールが長期にわたることから、このワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点はあるものの、このワクチンは、人口の大きな部分を保護するであろうことから、侵淫状況下では大変革をもたらすものである。しかし、デング熱の負担が最も大きいきわめて年少の乳児に対する保護はありそうにない。加えて、投薬スケジュール、およびフラビウイルス未感染対象には有効性がきわめて限られていることのために、非侵淫地からデング熱の侵淫地へ移動する人々にとっては、このワクチンは不適であり、価値がない／費用対効果が低いということになりそうである。デング熱ワクチンの上記欠点が、曝露前予防性の抗デングウイルス薬が必要な理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防するための特定の抗ウイルス薬は入手不可能である。動物、より特定するとヒトにおけるウイルス感染、特にフラビウイルス、より特定するとデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防または治療する治療用物質に対する大きな未対処の医療ニーズが依然として存在するのは明らかである。抗ウイルス力が良好で、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対して広域抗活性を有し、低毒性で、および／または薬物動態学的特性もしくは薬力学的特性が良好な化合物の必要性が高い。

国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、２−フェニルピロリジンおよびインドリン誘導体を、炎症性および中枢性疾患の治療のための冷感メントール受容体拮抗剤として開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療に使用するためのインドール誘導体またはインドリン誘導体を開示している。

本発明は、今般、デングウイルスの４種の血清型すべてに対して高強力な活性を示す化合物、置換インドリン誘導体を提供する。

本発明は、本発明の化合物によって上記の問題のうち少なくとも１つを解決することができるという予想外の発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型すべてに対して強力な抗ウイルス活性を有することが明らかになった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを表明する。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、より特定すると、デングウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群である。

本発明はさらに、薬剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特に、動物または哺乳動物、より特定するとヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療および／または予防する医薬を製造するためのそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、そのようなすべての化合物の調製方法、およびそれらを有効量で含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、１種以上のそのような化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、任意選択により１種以上の他の薬剤（別の抗ウイルス剤など）と併用して、それを必要とする患者に投与することによって、ヒトのデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、式（Ｉ）：

を有する化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を提供することであり、当該化合物は以下を含む群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはメトキシである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはフルオロである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒは水素である、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒは水素である、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはメトキシである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはフルオロである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３は水素であり、Ｒは水素である、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはフルオロである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はメチルであり、Ｒは水素である、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はメチルであり、Ｒは水素である、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３は水素であり、Ｒはメトキシである、もしくは
Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２はフルオロであり、Ｒ_３は水素であり、Ｒは水素である、または
Ｒ_１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ_２はメトキシであり、Ｒ_３は水素であり、Ｒは水素である）を有する化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体に関する。

本発明の一部はまた、上記の化合物、またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物でもある。

前記化合物の薬学的に許容される塩として、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書では使用される。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、もしくは１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される添加剤を伴って製剤として投与されることになる。本明細書では「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。添加剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への添加剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口投与または経直腸投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、およびアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。また、使用直前に液体形態に変換することができる固体形態の製剤も含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２回、３回、４回またはそれより多回のサブ用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化されてもよい。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も含むものとする。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物はまた、その立体化学的異性体型で存在することもでき、立体化学的異性体型とは、同じ原子が同じ結合順序で結合して構成されるが、交換不可能な異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物と定義される。別段の言及も指示もない限り、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得るすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有することができる。本発明において使用される化合物のすべての立体化学的異性体型は、純粋な形態で、または互いの混合物で、任意のラセミ混合物またはラセミ化合物を含めて、本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体型は、前記化合物または中間体と基本分子構造が同じの他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、立体異性体過剰率が９０％から１００％まで、さらにより特定すると、立体異性体過剰率が９４％から１００％まで、最も特定すると、立体異性体過剰率が９７％から１００％までの化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものである。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体型は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。あるいは、エナンチオマーは、クロマトグラフ法により、キラル固定相を使用して分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体型はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

本発明の式（Ｉ）の化合物はすべて、下図に＊の記号をつけた炭素原子で示すように、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する。

前記キラル炭素原子が存在するため、「式（Ｉ）の化合物」は、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、ラセミ体、または２種の別個のエナンチオマーの任意の比での任意の可能な組合せとすることができる。エナンチオマーの（Ｒ）−または（Ｓ）−の絶対配置が不明な場合、このエナンチオマーは、前記特定のエナンチオマーの比旋光度を測定した後に、エナンチオマーが右旋性（＋）−であるか左旋性（−）−であるかを示すことによって同定することもできる。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物群の比旋光度が（＋）である、式（Ｉ）の化合物の第１の群に関する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物群の比旋光度が（−）である、式（Ｉ）の化合物の第２の群に関する。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、その実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）については、報告される値は最低同位体質量について得られた値とする。得られた結果はすべて、使用する方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。

以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ_２）およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃とした。

旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に付与されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。

実施例１：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１）の合成、およびエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７−９５−８］（１．５５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）と、６−（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３−２９−１］（１．４５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン１ａ（１．６６ｇ）を得た。

中間体１ｂの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（８．９８ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン１ａ（１．６６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（８７９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン１ｂ（１．２３ｇ）を得た。

化合物１の合成、およびエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン１ｂ（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（７３５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５５８μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９７．５／２．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ＣＨ_３ＣＮから結晶化させた後に、ラセミの２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１、９００ｍｇ）を得た。このバッチを他の２バッチと合わせた（総量：１．８４ｇ）。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、石油エーテル／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で凝固させた後に、エナンチオマー１Ａ（５４０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、石油エーテル／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で凝固させた後に、エナンチオマー１Ｂ（５６０ｍｇ）を得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２４（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３５分，ＭＨ^＋ ５５１
融点：１９４℃

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３４分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］_Ｄ ^２０：−２６．５°（ｃ ０．３０９１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．４５分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３４分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］_Ｄ ^２０：＋２８．８°（ｃ ０．２８４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ３．６４分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。

実施例２．１：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物２）の合成。

中間体２ａの合成：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １９４２４０−７５−０］（５０４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と、６−（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３−２９−１］（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（５４１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７４３μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン２ａ（１．０４ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体２ｂの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン２ａ（９８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（５３６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン２ｂ（１．３ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物２の合成：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン２ｂ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（３１５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２９６μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配７０／３０〜５０／５０）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた後に、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物２、１３６ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３６分，ＭＨ^＋ ５３９
融点：１６８℃

実施例２．２：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物２）の合成、およびエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離。

中間体２ｃの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、メチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセテート［ＣＡＳ ９１７０２３−０４−２］（３．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（３．９ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（３．７７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、メチル２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセテート２ｃ（５．４ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体２ｄの合成：
メチル２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセテート２ｃ（４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９．５／０．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、メチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート２ｄ（２．１ｇ）を得た。

中間体２ｅの合成：
メチル２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート２ｄ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（３３０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１／１）（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を３Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸２ｅ（２．７ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物２の合成、およびエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離：
ＨＡＴＵ（１．８５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３−２９−１］（６０７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸２ｅ（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別した。この固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶かした。有機溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ）により第２の精製を行って、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物２、５５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。このバッチを別のバッチと合わせた（総量：９５０ｍｇ）。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離して、石油エーテル／ジイソプロピルエーテル中で凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２Ａ（３８４ｍｇ）および第２の溶出エナンチオマー２Ｂ（３７５ｍｇ）を得た。

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３４分，ＭＨ^＋ ５３９
［α］_Ｄ ^２０：−２６．４°（ｃ ０．２６９１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ０．８３分、ＭＨ^＋５３９、キラル純度１００％。

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｔｑ，Ｊ＝１０．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８−５．８１（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３４分，ＭＨ^＋ ５３９
［α］_Ｄ ^２０：＋２７．３°（ｃ ０．２５６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ１．６９分、ＭＨ^＋５３９、キラル純度９９．０７％。

実施例３．１：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物３）の合成、およびエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
過酸化ベンゾイル（５ｍｇ）を、メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート［ＣＡＳ ５２４４９−４３−１］（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（４．８２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中混合物に添加した。この混合物を４８時間加熱還流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０に溶かし、沈殿物を濾別し、廃棄した（スクシンイミド）。濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート３ａ（７．２ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体３ｂの合成：
メチル２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート３ａ（６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）と、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシアニリン［ＣＡＳ １４２８９７３−３９−０］（４．６３、４．０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４．０４ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯａｃ ９０／１０）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、メチル２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アセテート３ｂ（４．８ｇ）を得た。

中間体３ｃの合成：
メチル２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アセテート３ｂ（４．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（１．４３ｍｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１／１）（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を３Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸３ｃ（４．６ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体３ｄの合成：
ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５３９０６−７６−８］（７４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸３ｃ（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．８２ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン３ｄ（１．３３ｇ）を得た。

化合物３の合成、エナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン３ｄ（１．３３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２５ｍＬ）溶液中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン３（１ｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）、５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により分離した。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によりさらに分離して、石油エーテル／ジイソプロピルエーテル中で凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー３Ａ（２９４ｍｇ）および第２の溶出エナンチオマー３Ｂ（２４４ｍｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３６分，ＭＨ^＋ ５３７
融点：１６２℃

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３６分，ＭＨ^＋ ５３７
［α］_Ｄ ^２０：＋５１．９°（ｃ ０．２７３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．５５分、ＭＨ^＋５３７、キラル純度１００％。

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３６分，ＭＨ^＋ ５３７
［α］_Ｄ ^２０：−５１．１°（ｃ ０．２９７３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．５６分、ＭＨ^＋５３７、キラル純度９９．５８％。

実施例３．２：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物３）の合成、およびエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ｅの合成：
メチル２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート３ａ（１９．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１３．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１５．２ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１１５ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製中間体３ｅ（３０ｇ）を得た。この画分を粗製中間体３ｅの別のバッチと合わせ（総量：３７ｇ）、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４００ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート３ｅ（２６ｇ）を得た。

中間体３ｆの合成：
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート３ｅ（１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（３．４４ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１／１）（２００ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を３Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（９．５ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物３の合成、およびエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下にて５℃で、プロピルホスホン酸無水物（２．５６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５３９０６−７６−８］（５７７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）との２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物３、８００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。この画分を別のバッチと合わせ（総量：１．４ｇ）、ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、１．０３ｇの化合物３を得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマーを、逆相クロマトグラフィー（固定相：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ−１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ勾配６０／４０〜０／１００）でさらに精製して、エナンチオマー３Ａ（３１２ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー３Ｂ（４３６ｍｇ）はそれ以上精製しなかった。

実施例４：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物４）の合成、およびエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
ＨＡＴＵ（２．２４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３−２９−１］（７３４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸３ｃ（１．６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン４ａ（１．３８ｇ）を得た。

化合物４の合成、およびエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離：
２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン４ａ（１．３８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌと混合し、室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物４、１．０８ｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（４１３ｍｇ）をヘプタン／中で凝固させて、エナンチオマー４Ａ（３２７ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４１０ｍｇ）をヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー４Ｂ（３３０ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３１分，ＭＨ^＋ ５２１
融点：１６０℃

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７０（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．０３分，ＭＨ^＋ ５２１
［α］_Ｄ ^２０：＋５２．０°（ｃ ０．３０３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ１．８２分、ＭＨ^＋５２１、キラル純度１００％。

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１８−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．７０（ｍ，５Ｈ）３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．５０（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ 方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．０３分，ＭＨ^＋ ５２１
［α］_Ｄ ^２０：−５１．８°（ｃ ０．３４１８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１７分、ＭＨ^＋５２１、キラル純度９９．５６％。

実施例５：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物５）の合成、およびエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
６−（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５３９０６−７６−８］（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７−９５−８］（１．０９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２．８１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、ＣＨ_３ＣＮ／ヘプタンから結晶化させた後に、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン５ａ（１．５３ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（７．９３ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン５ａ（１．５３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（７７６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン５ｂ（１．７０ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物５の合成、およびエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン５ｂ（１．３７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（８１０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７６２μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８．５／１．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ＣＨ_３ＣＮから結晶化させた後に、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物５、５００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。このバッチを別のバッチと合わせた（総量：９０３ｍｇ）。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（４５３ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー５Ａ（３５５ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４３６ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー５Ｂ（３４２ｍｇ）を得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３８分，ＭＨ^＋ ５６７
融点：１６２℃

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８４−５．８９（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３９分，ＭＨ^＋ ５６７
［α］_Ｄ ^２０：＋３１．１°（ｃ ０．２７３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ２．０２分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３９分，ＭＨ^＋ ５６７
［α］_Ｄ ^２０：−３１．０°（ｃ ０．２７７３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ３．００分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

実施例６．１：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物６）の合成

化合物６の合成：
ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５３９０６−７６−８］（５５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸２ｅ（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物６、５００ｍｇ）を得た。化合物６の分析試料をジイソプロピルエーテルからの結晶化によって得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３９分，ＭＨ^＋ ５５５
融点：１６６℃

実施例６．２：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物６）の合成、およびエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
ＨＡＴＵ（７．０２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５３９０６−７６−８］（２．５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １９４２４０−７５−０］（２．３２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かし、有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン６ａ（４ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（２１．４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン６ａ（４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン６ｂ（４．８ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物６の合成、およびエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン６ｂ（４．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を、７０℃で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、ラセミの２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物６、３ｇ）を得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１．４５ｇ）を、ＭｅＯＨ／水でトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー６Ａ（１．４０９ｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１．４１ｇ）を、ＭｅＯＨ／水でトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー６Ｂ（１．３７ｇ）を得た。

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４１分，ＭＨ^＋ ５５５
［α］Ｄ２０：−２５．９°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ４．０８分、ＭＨ^＋５５５、キラル純度１００％。

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ）４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４１分，ＭＨ^＋ ５５５
［α］_Ｄ ^２０：＋２３．３°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ２．２５分、ＭＨ^＋５５５、キラル純度９９．４２％。

実施例７．１：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物７）の合成

中間体７ａの合成：
１−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ ６５４−７６−２］（２４．５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）と、４−クロロフェノキシアセトニトリル［ＣＡＳ ３５９８−１３−８］（２０．４ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、ｔＢｕＯＫ（２７．４ｇ、２４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃で３０分かけて滴加した。添加後、紫色の溶液を−１０℃で１時間維持した。氷水（５００ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、２−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル７ａ（４０．４ｇ）を得、これをそのまま次の工程に使用した。

中間体７ｂの合成：
２−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル７ａ（２６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の、エタノール／水（９／１）（５００ｍＬ）とＡｃＯＨ（５．２ｍＬ）との溶液を、加圧下で（３．５Ｂａｒ）１時間、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．３ｇ）を用いて水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２とＣＨ_３ＯＨとの混合物で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカのパッド（６０〜２００μｍ）で、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０を溶出液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール７ｂ（１５．６ｇ）を得た。

中間体７ｃの合成：
０℃にて、ＢＨ_３−ピリジン（２３．５ｍＬ、２３２．４ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール７ｂ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に滴加した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、反応温度を２０℃未満に保持しながら、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８〜９になるまで混合物を塩基性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し（２回）、減圧下でトルエンと共蒸発させて、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（９ｇ）を得た。

中間体７ｄの合成：
ＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸３ｃ（６３１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７３１μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製して、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン７ｄ（８３９ｍｇ）を得た。

化合物７の合成：
２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン７ｄ（１．１５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物７、９１５ｍｇ）を得た。化合物７の分析試料をＣＨ_３ＣＮからの結晶化によって得た。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２１分，ＭＨ^＋ ５５１
融点：１８８℃

実施例７．２：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物７）の合成、およびエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離。

化合物７の合成、およびエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下にて、５℃で、プロピルホスホン酸無水物（４．１５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（１．９４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を室温で７時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物７、２．１７ｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ_２、５５％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（９８０ｍｇ）をＭｅＯＨから結晶化させて、エナンチオマー７Ａ（７１１ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１．０８ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して（９５０ｍｇ）、ＭｅＯＨから結晶化させた後に、エナンチオマー７Ｂ（７７０ｍｇ）を得た。

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２２分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］Ｄ２０：−４５．２°（ｃ ０．３１４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ２．３５分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。
融点：１１２℃

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２１分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］Ｄ２０：＋４３．８°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ３．８４分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。
融点：１１２℃

実施例８．１：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物８）の合成。

化合物８の合成：
ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸２ｅ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水で希釈して沈殿を生じさせた。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。残渣をＥｔ_２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物８、３５ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｍ，５Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２７分，ＭＨ^＋ ５６９
融点：１７６℃

実施例８．２：
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物８）の合成、およびエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（１．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸［ＣＡＳ １９４２４０−７５−０］（１．０５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈して沈殿を生じさせた。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かし、この有機溶液をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜６０／４０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン８ａ（１．８ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン８ａ（１．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（０．７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＮＢＳ（１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加して反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン８ｂ（２．１ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物８の合成、およびエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン８ｂ（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．９９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中混合物を、７０℃で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ＣＨ_３ＣＮから結晶化させた後に、ラセミの２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物８、８５０ｍｇ）を得た。この画分を別のバッチと合わせた（総量：１．３ｇ）。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（６８０ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー８Ａ（５９０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（６３０ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー８Ｂ（５６９ｍｇ）を得た。

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２６分，ＭＨ^＋ ５６９
［α］_Ｄ ^２０：−２８．９°（ｃ ０．２２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ４．５１分、ＭＨ^＋５６９、キラル純度１００％。

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１９− ３．２７（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２６分，ＭＨ^＋ ５６９
［α］_Ｄ ^２０：＋２５．７°（ｃ ０．２３３３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ５．８１分、ＭＨ^＋５６９、キラル純度１００％。

実施例９：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物９）の合成、およびエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａの合成：
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ８６２５６−５９−９］（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（８ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１４．７ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド９ａを白色粉末として得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体９ｃの合成：
０℃に冷却した無水酢酸（１１．４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）に、７０％硝酸（３．９ｍＬ）を滴加した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド９ａ（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を５５℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（４６ｍＬ）に溶解した。２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に４時間加熱した。さらに２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮してメタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（２０％〜５０％）を使用して精製し、３．６ｇの２−メチル−６−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｃを黄色固体として得た。

中間体９ｄの合成：
２−メチル−６−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｃ（１．８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．９ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．８０６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、１／１）溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２２ｍＬ）および尿素（０．８０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分後、ヨウ化カリウム（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１１ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。黄色固体を濾別し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、２．４ｇの２−ヨード−１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン９ｄを得た。

中間体９ｅの合成：
２−ヨード−１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン９ｄ（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（２．６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０分間加熱還流した。室温まで冷却してから、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で部分的に濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液とに分配した。相を分離した。有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％〜２５％）を使用して精製し、２．９ｇの２−ヨード−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｅを黄色油状物として得た。

中間体９ｆの合成：
２−ヨード−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｅ（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２３ｍＬ）溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％〜２０％）を使用して精製し、２．６ｇの３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン９ｆを橙色油状物として得た。

中間体９ｇの合成：
３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン９ｆ（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（３．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％〜２０％）を使用して精製し、１．７ｇの４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール９ｇを橙色油状物として得た。

中間体９ｈの合成：
０℃で、ＢＨ_３−ピリジン（１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール９ｇ（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に滴加した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８〜９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮して、４５０ｍｇの４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン９ｈを得た。

化合物９の合成、およびエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下にて、５℃で、プロピルホスホン酸無水物（１．８７ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン９ｈ（４５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（７２９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７５３μＬ、４．５６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を室温で７時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ラセミの２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物９、４１１ｍｇ）を得た。化合物９のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１８０ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー９Ａ（１２１ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１８０ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー９Ｂ（１３２ｍｇ）を得た。

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４８分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］_Ｄ ^２０：−４０．６°（ｃ ０．２０６７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ２．０８分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４８分，ＭＨ^＋ ５５１
［α］_Ｄ ^２０ ＋４２．６°（ｃ ０．２３９２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ３．３４分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度９９．７％。

実施例１０：２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１０）の合成、およびエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．１８ｇ）を、１−ベンジル−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １１５６５１２−７９−６］（１１．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１１８ｍＬ）溶液に添加した。反応生成物を、Ｈ_２雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９／１）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を蒸発乾固して、８．２ｇの４−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン１０ａを得た。

化合物１０の合成、およびエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離：
４−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン１０ａ（５１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（９００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（数回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）により精製を行った。この画分を別のバッチと合わせ（総量：６４０ｍｇ）、逆相クロマトグラフィー（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が６０％、ＣＨ_３ＣＮが４０％から０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が０％、ＣＨ_３ＣＮが１００％への勾配）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ラセミの２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１０、４２５ｍｇ）を得た。化合物１０のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１８０ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー１０Ａ（１４５ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１７０ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー１０Ｂ（１１３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２５（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４３分，ＭＨ^＋ ５３５
［α］_Ｄ ^２０：−４６．２°（ｃ ０．２２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ２．２６分、ＭＨ^＋５３５、キラル純度１００％。

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２５（ｓ，３Ｈ）３．０５−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．４３分，ＭＨ^＋ ５３５
［α］_Ｄ ^２０：＋４３．０°（ｃ ０．２０９２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ３．６１分、ＭＨ^＋５３５、キラル純度１００％。

実施例１１：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１１）の合成、およびエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離。

中間体１１ａの合成：
−７８℃、Ｎ_２流下にて、ＴＨＦ（６．２ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １．５Ｍを、メチル２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート［ＣＡＳ １９３２９０−２３−２］（１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（０．９５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＮＢＳ（０．９１２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、メチル２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート１１ａ（１．４ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体１１ｂの合成：
メチル２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート１１ａ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（３２８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、トリメチルアミン（３５５μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、メチル２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート１１ｂ（５１０ｍｇ）を得た。

中間体１１ｃの合成：
メチル２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）アセテート１１ｂ（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（３８２ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ／水（１／１）（２０ｍＬ）に入れて、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を３Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸１１ｃ（１．１２ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

化合物１１の合成、およびエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離：
ＨＡＴＵ（０．６９２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン７ｃ（２６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸１１ｃ（５２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ラセミの２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１１、３９８ｍｇ）を得た。このバッチを別のバッチと合わせた（総量：５３５ｍｇ）。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（２４０ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー１１Ａ（１９４ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（２４０ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー１１Ｂ（１８９ｍｇ）を得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２２分，ＭＨ^＋ ５８１
融点：２２４℃

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２５分，ＭＨ^＋ ５８１
［α］Ｄ２０：−３１．４°（ｃ ０．２７４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ３．６０分、ＭＨ^＋５８１、キラル純度１００％。
融点：１７５℃

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１７−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．２５分，ＭＨ^＋ ５８１
［α］Ｄ２０：＋２９．４°（ｃ ０．２７２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ４．９６分、ＭＨ^＋５８１、キラル純度１００％。
融点：１７５℃

実施例１２：
２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２）の合成、およびエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
０℃にて、ＢＨ_３−ピリジン（１０．５ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １４９３８００−１０−４］（７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に滴加した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１０５ｍＬ）をゆっくりと滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（２１０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８〜９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８５／１５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、３．５ｇの５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）インドリン１２ａを得た。

化合物１２の合成、およびエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下にて、５℃で、プロピルホスホン酸無水物（１．７６ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）インドリン１２ａ（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（８２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７０９μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ラセミの２−（４−クロロフェニル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２、８２５ｍｇ）を得た。ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、化合物１２（４４８ｍｇ）を結晶画分として得た。化合物１２のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１９３ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー１２Ａ（１６４ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１９０ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー１２Ｂ（１３１ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１８−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３７分，ＭＨ^＋ ５３９
融点：１３０℃

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１７−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３７分，ＭＨ^＋ ５３９
［α］Ｄ２０：＋５０．２°（ｃ ０．２９９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ１．９１分、ＭＨ^＋５３９、キラル純度１００％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１８−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３８分，ＭＨ^＋ ５３９
［α］_Ｄ ^２０：−５１．０°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．９３分、ＭＨ^＋５３９、キラル純度９９．５２％。

実施例１３：
２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１３）の合成、およびエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂへのキラル分離。

中間体１３ａの合成：
４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ６４７８５５−２１−８］（３．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）で５℃にて処理し、得られた混合物を５〜１０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５〜９０／１０）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２−ブロモ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン１３ａ（２．５ｇ）を得た。

中間体１３ｂの合成：
２−ブロモ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン１３ａ（２．７２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ_２で１５分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９６ｍＬ、２８．５３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアセチレン（３．９５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２流下で７０℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、４−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１３ｂ（１．４ｇ）を得た。

中間体１３ｃの合成：
４−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１３ｂ（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１ｍＬ）溶液に、Ｎ_２流下で、ｔＢｕＯＫ（１．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで氷／水に注ぎ入れ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４〜５になるまで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１３ｃ（４９０ｍｇ）を得た。

中間体１３ｄの合成：
０℃にて、ＢＨ_３−ピリジン（１０．５ｍＬ、１０３．８２ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１３ｃ（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（２１０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８〜９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮して、７．５ｇの５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン１３ｄを得た。

化合物１３の合成、およびエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下にて、５℃で、プロピルホスホン酸無水物（２．１ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン１３ｄ（５５２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）酢酸３ｆ（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８６１μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、ラセミの２−（４−クロロフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）インドリン−１−イル）エタノン（化合物１３、９７０ｍｇ）を得た。化合物１３のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（４００ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー１３Ａ（３３２ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（３９７ｍｇ）を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー１３Ｂ（３４４ｍｇ）を得た。

化合物１３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１０−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３０分，ＭＨ^＋ ５６７
融点：１６５℃

エナンチオマー１３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１０−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３１分，ＭＨ^＋ ５６７
［α］Ｄ２０：＋４３．２°（ｃ ０．２８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ１．８２分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ３．３１分，ＭＨ^＋ ５６７
［α］_Ｄ ^２０：−４５．９°（ｃ ０．３０１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ３．１５分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度９８．９６％。

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイ
本発明のすべての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ−２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した最小必須培地からなる。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートは、ウイルス対照（細胞およびウイルスを含有、化合物を不含）、細胞対照（細胞を含有、ウイルスおよび化合物を不含）および培地対照（培地を含有、細胞、ウイルスおよび化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞ではなく培養培地２５μＬを添加した。細胞をプレートに添加してから、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。次いで、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、１５μＬの培養培地を、培地対照および細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を４８８ｎｍ（青レーザー）で使用して、ｅＧＦＰ蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）を、次式を使用して計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイルス対照の各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０はウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表し、これはｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される。ＥＣ_５０は、線形補間を使用して計算される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じ各プレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに添加した。ＡＴＰは代謝活性のあるすべての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときにきわめて急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）も決定した。これは、蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される。最後に、化合物の選択指数（ＳＩ）を次のように計算して求めた：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ
本発明の化合物について、ＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ−２株１６６８１、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）およびＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性を、ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイで試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞に、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスの標的（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの調製に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲを、Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントで行った。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値がシフトする。他方、試験化合物が細胞に毒性であるなら、β−アクチン発現に同様の影響が観察されるであろう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を計算するが、これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β−アクチン）で正規化した標的遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値を、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。

培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した最小必須培地からなるものとした。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含有している９６ウェルプレートに添加した（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートは、ウイルス対照（細胞およびウイルスを含有、化合物を不含）および細胞対照（細胞を含有、ウイルスおよび化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。細胞をプレートに添加してから、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。アッセイで約２２〜２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、２５μＬの培養培地を細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、細胞を氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを−８０℃で少なくとも１日保管した。次に、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（商標）溶解キットを使用して、製造会社のガイドライン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従ってＲＮＡを抽出した。細胞溶解物は−８０℃で保管することも、逆転写工程にすぐに使用することもできる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）、ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを添加し、表４Ｂの条件に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０でｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５〜８）。

従来技術の例。
国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットに開示されている化合物（５６）および（１７０）は、本発明の化合物と類似のＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイで試験されており、報告されたそれらの活性を以下に示す。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）

を有する化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物が

を含む群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
［２］ 上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［３］ 医薬として使用するための、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［２］に記載の医薬組成物。
［４］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［２］に記載の医薬組成物。
［５］ 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一置換または二置換インドール基を含む、上記［１］に記載の構造式のうちいずれかで表される化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
［６］ 追加の治療剤を併用投与する工程をさらに含む、上記［６］に記載の化合物の使用。
［７］ 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチン、またはその両方から選択される、上記［６］に記載の使用。
［８］ 前記化合物であって、

から選択される上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
［９］ 上記［８］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［１０］ 医薬として使用するための、上記［８］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［８］に記載の医薬組成物。
［１１］ デング熱の治療に使用するための、上記［８］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］ 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一置換または二置換インドール基を含む、上記［８］に記載の構造式のうちいずれかで表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
［１３］ 追加の治療剤を併用投与する工程をさらに含む、上記［１２］に記載の使用。
［１４］ 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチン、またはその両方から選択される、上記［１３］に記載の使用。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   を有する化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物が
   

   

   

   を含む群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
2. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
3. 医薬として使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
4. デング熱の治療に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
5. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、請求項２に記載の医薬組成物。
6. 追加の治療剤を併用投与するように用いられる、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチン、またはその両方から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記化合物が、
   

   

   から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
9. 請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
10. 医薬として使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
11. デング熱の治療に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、請求項９に記載の医薬組成物。
13. 追加の治療剤を併用投与するように用いられる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチン、またはその両方から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。