PT2523951E - Inibidores de vírus flaviviridae - Google Patents

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Lee S Chong
William J Watkins
Edward Doerffler
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Eda Canales
Scott E Lazerwith
Willard Lew
Michael Mertzman
Philip Anthony Morganelli
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Gilead Sciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE VÍRUS FLAVIVIRIDAE CAMPO DA INVENÇÃO 0 presente pedido inclui novos inibidores de vírus Flaviviridae r composições contendo tais compostos, utilização terapêutica que incluem a administração de tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os vírus que compreendem a família Flaviviridae incluem pelo menos três qêneros distinquíveis incluindo pestivírus, flavivírus, e hepacivírus (Calisher, et ai., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Embora pestivírus causem muitas doenças em animais economicamente importantes tais como o vírus da diarreia bovina viral (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira de ovelhas (BDV), sua importância em doenças humana é menos caracterizada (Moennig, V., et ai., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Flavivírus são responsáveis por importantes doenças humanas tais como dengue e febre amarela enquanto os hepacivírus causam infeções por vírus da hepatite C em seres humanos. Outras importantes infeções virais causadas pela Flaviviridae incluem vírus West Nile (WNV), vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite originada em carraça, vírus Junjin, encefalite de Murray Valley, encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus Zika. O vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) deste modo um significativo foco da investigação antiviral atual é dirigida para o desenvolvimento de métodos melhorados tratamento de infeções HCV crónicas em seres humanos (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. M., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999);
Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al. , Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453- 463). Um número de tratamentos de HCV é revisto por Dymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Curas virológicas de pacientes com infeção crónica por HCV são difíceis de conseguir devido à quantidade enorme de produção diária de vírus em pacientes infetados cronicamente e à alta mutabilidade espontânea do vírus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al. , Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al. , Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9.
Atualmente, existem essencialmente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleósido, e interferão-alfa (a) (IFN), que são utilizados para o tratamento de infeções de HCV crónicas em seres humanos. A ribavirina sozinha não é eficaz em reduzir os níveis de ARN virai, tem toxicidade significativa, e é conhecido por induzir anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz na gestão de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al. Fármacos 2002, 62, 507-556), porém menos da metade dos pacientes que tomam este tratamento mostram um benefício persistente.
Combinadas, as infeções da família do Flaviviridae vírus causam mortalidade, morbidez e perdas económicas significativas em todo o mundo. Tiofenos alquinilo substituídos com atividade antivirus Flaviviridae foram revelados por Chan. et al., documento WO 2008058393; Wunberg, et al., documento WO 2006072347; e Chan, et al., documento WO 2002100851; mas nenhum destes são agentes terapêuticos antivirais atualmente clinicamente aprovados. Portanto, permanece uma necessidade de desenvolver tratamentos eficazes para infeções por vírus Flaviviridae. SUMÁRIO DA INVENÇÃO São proporcionados compostos de Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-ι4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, heterociclilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, em que, cada substituído R' é substituído com um ou mais Q1; cada Q1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -NO2. -N(=0), SR10, -S (0) R10, -S (0) 2R10, S (0) zNR^R11, -NR10C (0) R11, -NR10C (0) NR11R12, NR10S(O)Rn, -NR10S (0) zR11, -0P (0) R11R12, -PÍOJR^R12, P (0) OR^R12, -P (OXOR11) OR12, -C (0) NR21R12, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-5 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-8 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído, C2-5 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-5 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-12 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(O)C0-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -0H, -NR11R1, C (0) OR10, -CN, —N3, -C (=NR13) NR41R12, -C (=NR13) OR10, NR10C (=NR13) NR41R12, -NR41C (0) OR10, e -0C (0) NR41R12; cada R10, R11, e R12, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R11 e R12 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R13, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3_12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i9 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)Rn, -CH0 e S (0) 2R14; cada R14, independentemente, é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q1 substituído, R10 substituído, R11 substituído, R12 substituído, R13 substituído, ou R14 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; em que, cada R2 substituído é substituído com um ou mais Q2; cada Q2, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR20, -S (0) R20, -S(0)2R2°, S (0) 2NR20R21, -NR20C (0) R21, -nr20c (0) nr21r22, -nr20s (0) r21, -nr20s (0) 2r21, -0P (0) r21r22, - P(0)R21R22, -p (0) 0R21R22, -p (0) (OR21) OR22, -C (0) NR21R22, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, C2-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente , substituído -C (0) C2-6 alquenilo, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C (0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR21R22, -C(0)0R2°, -CN, -N3, -C (=NR23) NR21R22, -C (=NR23) OR20, NR20C (=NR23) nr21r22, NR21C (0) OR20, e -0C (0) NR21R22; cada R20, R21, e R22, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-10 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R21 e R22 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R23, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R24, -CHO e s (0) 2R24; cada R24 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q2 substituído, R20 substituído, R21 substituído, R22 substituído, R23 substituído, ou R24 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; Y é -R3-L-Het, -N (R4) (R5) ou -R6=NOR7; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno, C3-i2 cicloalquileno substituído, C3-i2 cicloalquilalquileno, C3_i2 cicloalquilalquileno substituído, C6-14 arileno substituído, heteroarileno de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilalquileno de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquileno opcionalmente substituído; em que cada R3 substituído é substituído com um ou mais Q3; cada Q3, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR30, -S (0) R30, -S(0)2R3°, S (0) 2NR30R31, -NR30C (0) R31, -nr30c (0) nr31r32, -nr30s (0) r31, -NR30S (0) 2R31, -op (0) r31r32, - P(0)R31R32, -p (0) 0R31R32, -p (0) (OR31) OR32, -C (0) NR31R32, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-5 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR31R32, C (0) OR30, CN, -N3, -C (=NR33) NR31R32, -C (=NR33) OR30, NR30C (=NR33) NR31R32, NR31C (0) OR30, e -0C (0) NR31R32; cada R30, R31, e R32, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e Cg-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou R31 e R32 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R33 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C1-12 alquenilo, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R34, -CHO e s (0) 2R34; cada R34 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q3 substituído, R30 substituído, R31 substituído, R32 substituído, R33 substituído, ou R34 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -OC (0) N (R4) -N (R4) C (0) 0-,-N (R4) S (0) 2-, -N(R4)C(0)-, C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -N (R4) N (R4) C (0) 0-, e -N(R4)N(R4)- r
Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído; em que, cada Het substituído é substituído com um ou mais Q4; cada Q4, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR40, -S (0) R40, -S(0)2R4°, -S (0) 2NR40R41, NR40C(O)R41, -nr40c (0) nr41r42, -NR40S (0) R41, -NR40S (0) 2r41, - 0P(0)R41R42, -P(0)R41R42, -p (0) OR41R42, -p (0) (OR41) OR42, C (0) NR41R42, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C6-i2arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-5 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C5_i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C(0)C2_6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3_6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR41R12, C (0) OR40, -CN, —N3, -C (=NR43) NR41R42, -C (=NR43) OR40, NR40C (=NR43) NR41R42, -NR41C (0) OR40, e -OC (0) NR41R42; cada R40, R41, e R42, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R41 e R42 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R43, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R44, -CHO e s (0) 2R44; cada R44 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q4 substituído, R40 substituído, R41 substituído, R42 substituído, R43 substituído, ou R44 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q5; cada Q5, individualmente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -N(=0), SR50, -S (0) R50, -s(0)2R5°, -NR50C (0) R51, -NR50C (0) NR51R52, -NR50S (0) R51, NR50S (0) 2R51, -0P (0) R51R52, -P(0)R51R52, -p (0) or51r52, P (0) (OR51) OR52, -C (0) NR51R52, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, Ce-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C 6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, C1-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C3-6 cicloalquiloxi, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C (0) Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C (0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR51R52, -C(0)0R5°, -CN, -N3, -C (=NR53) NRS1R52, -C (=NR53) OR50, NRsoC (=NR53) NRS1R52, NR51C (0) OR50, e -0C (0) NR51R52; cada R50, R51 e R52, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C2-2 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2_i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído Cg-i4 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R e R tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R53, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R54, -CHO e S (0) 2R64; cada R54, independentemente, é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q5 substituído, R50 substituído, R51 substituído, R52 substituído, R53 substituído, ou R54 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; cada Q6, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -NO2, N (=0) , -SR60, -S(0)R60, -S(0)2R60, S (0) 2NR60R61, -NR60C (0) R61, -nr60c (0) nr61r62, -nr60s (0) r61,-nr60s (0) 2R61, -op (0) r61r62, - P(0)R61R62, -p (0) OR61R62, -p (0) (OR61) OR62, -C (0) NR61R62, C^ 5alquilo, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-5 cicloalquilo, C6-i2 arilalquilo, C6-i2 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, Ci-6alquiloxi, C2-6alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, C6-12 ariloxi, heteroariloxi de 3 a 14 membros, heterocicliloxi de 4 a 12 membros, -C(0)Ci-6 alquilo,-C (0) C2-6 alquenilo, -C (0) C2-6 alquinilo, -C(0)C3_6 cicloalquilo, -C (0) Ci_6 haloalquilo, -C (0) C6-i2 arilo, C (0) - heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-i2 arilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 membros, -OH, NR61R62, -C(0)0R60, -CN, -N3, -C (=NR63) NR61R62, -C (=NR63) OR60, NR60C (=NR63) NR61R62, -NR61C (0) OR60, e -0C (0) NR61R62; cada R60, R61, e R62, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2- 12 alquinilo, C3-12 cicloalquilo, Ci-i2 haloalquilo, C6-i4 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, e C6-is arilalquilo; ou R61 e R62 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R63 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo, C2_12 alquenilo, C2_ i2 alquinilo, C3-i2 cicloalquilo, C6-14 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-is arilalquilo, -CN, - C(0)R64, -CHO e -S(0)2R64; cada R64 individualmente é Ci-i2 alquilo; cada R4 é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1; cada R5 é independentemente Ci-Ci2 alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1: R6 é Ci—Ci2 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilino, C3~Ci2 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1; e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2_12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-ι4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, heterociclilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que, cada R7 substituído é substituído com um ou mais Q2.
Noutra forma de realização, um composto para utilização num método para tratar infeções virais por Flaviviridae é proporcionado que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um paciente em necessidade do mesmo. 0 composto de Fórmula I é administrado a um indivíduo humano em necessidade do mesmo, tal como um ser humano que é infetado com vírus da família Flaviviridae. Noutra forma de realização, o composto de Fórmula I é administrado a um indivíduo humano em necessidade do mesmo, tal como um ser humano que é infetado com um virus HCV. Numa forma de realização, o tratamento resulta na redução de um ou mais de cargas virais ou depuração de ARN no paciente.
Noutra forma de realização, é proporcionado um composto para utilização num método de tratamento e/ou prevenção de uma doença causada por uma infeção virai em que a infeção virai é causada por um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite originada em carraça, vírus Junjin, vírus da encefalite Murray Valley, vírus daencefalite St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk, vírus da diarreia bovina virai, vírus Zika e vírus da hepatite C; administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Noutra forma de realização, proporcionado é a utilização de um composto de Fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento de infeções virais por Flaviviridae. Noutro aspeto desta forma de realização, a infeção virai por Flaviviridae é uma infeção por HCV.
Noutra forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula I para utilização no tratamento de uma infeção virai por Flaviviridae. Noutro aspeto desta forma de realização, a infeção virai por Flaviviridae é uma infeção por HCV aguda ou crónica. Noutro aspeto desta forma de realização, o tratamento resulta na redução de um ou mais das cargas virais ou depuração de ARN no paciente. Noutro aspeto desta forma de realização, o tratamento resulta na redução da carga virai de HCV ou depuração de HCV viral ARN no paciente.
Noutra forma de realização, é proporcionado um composto para utilização num método para tratar ou prevenir HCV que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um paciente em necessidade do mesmo. Noutra forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto de a presente invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de HCV.
Noutra forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica de Fórmula I pode compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. 0 um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser, sem limitação, selecionados a partir de: interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos.
Noutra forma de realização, é proporcionado um composto para utilização num método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infeção por HCV num animal infetado que compreende administar a, isto é, tratar, o dito animal com um composição de combinação farmacêutica ou formulação que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, e um segundo composto tendo propriedades anti-HCV.
Noutra forma de realização, são proporcionados compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e todos os racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos e formas amorfas dos mesmos.
Noutra forma de realização, são proporcionados processos e novos intermediários revelados no presente documento que são úteis para preparar compostos de Fórmula I.
Noutras formas de realização, novos métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização e testes dos compostos de Fórmula I são proporcionados. A presente invenção inclui combinações de aspetos e formas de realização, bem como preferências, como no presente documento descrito por toda a presente memória descritiva.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a invenção seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que não são destinadas a limitar a invenção a essas formas de realização. Ao contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem estar incluídos no âmbito da presente invenção como definido pelas reivindicações.
Numa forma de realização de Fórmula I, R1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R1 é opcionalmente substituído C1-C12 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil).
Noutra forma de realização de Fórmula I, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C g-ι 8 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-L-
Het. Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é N (R4) (R5) . Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é - R6=NOR7.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-L-
Het, R1 é opcionalmente substituído C1-C12 alquilo, e R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno, C3-i2 cicloalquileno substituído, C3_i2 cicloalquilalquileno, C3_i2 cicloalquilalquileno substituído, C6-14 arileno substituído, heteroarileno de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilalquileno de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, ou C 6-18 arilalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno, C3-12 cicloalquileno substituído, C3-12 cicloalquilalquileno, C3-i2 cicloalquilalquileno substituído, C 6-14 arileno substituído, ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C (0) N (R4)-, -N (R4) C (0) 0-, -N(R4) S (0)2-, -N(R4)C(0)-, - C(0)-, -C(0)0-, -0C (0)-, - N (R4) N (R4) C (0) 0-, ou -N (R4) N (R4) - . Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C(0)N (R4)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é - N(R4)C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) S(0) 2-· Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N(R4)C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é - N (R4) N (R4) C (0) 0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) - .
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-L-Het, R1 é opcionalmente substituído C1-C12 alquilo, R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído e R3 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno, C3-12 cicloalquileno substituído, C3-12 cicloalquilalquileno, C3-12 cicloalquilalquileno substituído, opcionalmente substituído C6-11 arileno, ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é opcionalmente substituído Ci-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é cicloalquileno ou C4-6 cicloalquileno substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é um heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L é - 0C(0)N(R4)-, -N (R4) C (0) 0-, -N(R4) S (0)2-, -N(R4)C(0)-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C (0)-, - N (R4) N (R4) C (0) 0-, ou -N (R4) N (R4) - . Noutro aspeto desta forma de realização, L é - 0C(0)N(R4)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4)C (0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, -N(R4) S (0) 2_· Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N(R4)C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) C (0) 0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) -. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é N (R4) (R5) , R1 é opcionalmente substituído C1-C12 alquilo, e R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R4 é independentemente H ou C1-C12 alquilo em que C1-C12 alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R4 é H ou C1-C6 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é C1-C12 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada Ci-C12 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros em que cada Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R6=NOR7, R1 é opcionalmente substituído C1-C12 alquilo, e R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é C1-C12 alquilino, C3-C12 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros em que cada C1-C12 alquilino, C3-C12 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros em que cada C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C g-ι 4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, heterociclilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído ou C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; em que, quando R7 é substituído, R7 é substituído com um ou mais Q2. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C1-C6 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C7-Cn arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heteroarilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heterociclilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização de Fórmula I, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído e R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil). Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-L-Het, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído e R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é opcionalmente substituído C4-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é C4-6 cicloalquileno ou C4-6 cicloalquileno substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é um heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C (0) N (R4)-, - N(R4)C(0)0-, -N(R4) S (0)2-, -N (R4) C (0) -, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - N (R4) N (R4) C (0) 0-, ou -N (R4) N (R4) - . Noutro aspeto desta forma de realização, L é - 0C(0)N(R4)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4)C (0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N(R4) S(0) 2_ · Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N(R4)C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização. L é -C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, -C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é - 0C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) C (0) 0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) -. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Em aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-N (R4)C(0)O-Het, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído e R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é opcionalmente substituído Ci-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é C4-5 cicloalquileno ou C4-6 cicloalquileno substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Em aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de O, S, ou N.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R3-C(0)0-Het, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído, R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído e R3 é um heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de O, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, S, ou N. Em aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de O, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização -R3-C (O)Ο-Het é:
em que o anel pirrolidinilo ou piperidinilo é opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é N (R4) (R5) , R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído e R2 é opcionalmente substituído metilciclbhexilo ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R4 é H ou opcionalmente substituído C1-C6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é C1-C12 alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada C1-C12 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros em que cada Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1.
Noutra forma de realização de Fórmula I, Y é -R6=NOR7, R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído e R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é C5-C6 cicloalquilino, ou heterociclilino de 4 a 6 membros em que cada C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é opcionalmente substituído C1-C6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C7-C11 arilalquilo opcionalmente substituído, Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heteroarilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heterociclilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização, os compostos da Fórmula I compreendem os compostos de Fórmula II:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído e as variáveis restantes são definidos como para a Fórmula I.
Numa forma de realização de Fórmula II, R2 é:
Numa forma de realização
de Fórmula II, R2 é:
Noutra forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização, R2 é 0037
Numa forma de realização de Fórmula II, Y é -R3-L-Het. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é opcionalmente substituído Ci-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é cicloalquileno ou C4-6 cicloalquileno substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é um heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -OC (0) N (R4) -, - N(R4)C(0)0-, -N (R4) S (0) 2-, -N(R4)C(0)-, - C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - N (R4) N (R4) C (0) 0-, ou -N(R4)N(R4)-Noutro aspeto desta forma de realização, Lé-0C(0)N(R4)- Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N(R4)C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, Lé-N(R4)S(0)2_. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4)C (0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, -C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, -C(0)0-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -0C(0)-. Noutro aspeto desta forma de realização, L é -N (R4) N (R4) C (0) 0-. Noutro aspeto desta forma de realização. L é -N (R4) N (R4) -. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização. R2 é:
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula II, Y é -R3-L-Het em que Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidro-2H-piranilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piperidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirrolidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidrotiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1H-tetrazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é azetidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidro-2H-furo [2,3-b]furanilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiazoilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-imidazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-pirazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é quinolinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído 1,2,4-tiadiazolilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirimidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é imidazo[1,2-b]piridazihilo opcionalmente substituído.
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula II, Y é -R3-N (R4)C (0)O-Het. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é opcionalmente substituído Ci-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, R3 é C4-6 cicloalquileno ou C4-6cicloalquileno substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Em aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído tetrahidro-2H-piranilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piperidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirrolidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidrotiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização. Het é pirazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-tetra-zolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é azetidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiazoilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização. Het é lH-imidazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-pirazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é quinolinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirimidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente substituído.
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula II, Y é -R3-C (0) Ο-Het e R3 é um heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído que compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Em aspeto desta forma de realização, Het é um opcionalmente substituído heteroarilo de 5 a 10 membros que compreendem um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piridazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído tetrahidro-2H-piranilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é piperidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirrolidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidrotiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-tetra-zolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é azetidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização. Het é tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiazoilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-imidazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é lH-pirazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é quinolinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é opcionalmente substituído [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é tiofenilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é pirimidinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, Het é imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização -R3-C(0) O-Het é:
em que o anel pirrolidinilo ou piperidinilo é opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula II, Y é N (R4) (R5) . Noutro aspeto desta forma de realização, R4 é H ou opcionalmente substituído Ci-C6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros em que cada C1-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R4 é Ci-C6 alquilo opcionalmente substituído e R5 é Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros em que cada Ci-C6 alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização de Fórmula II, Y é R5=NOR7. Noutro aspeto desta forma de realização, R5 é C5-C6 cicloalquilino, ou heterociclilino de 4 a 6 membros em que cada C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C1-C6 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é C7-C11 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heteroarilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R7 é heterociclilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino e R7 é opcionalmente substituído Ci-C6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino e R7 é C7-Cn arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino e R7 é heteroarilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R6 é ciclohexilino e R7 é heterociclilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é:
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta
forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização, o composto de Fórmula I ou Fórmula II é
ou um sal farmaceuticamente aceitável e do mesmo.
Definição A não ser que seja indicado de outro modo, os seguintes termos e frases tal como são utilizados no presente documento são destinados a ter os seguintes significados. 0 fato de que um termo ou frase particular não seja especificamente definido não deve ser correlacionado a indefinição ou falta de clareza, mas sim que os termos no presente documento são utilizados no seu significado comum. Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem incluir de forma independente o produto de nome comercial, e o(s) ingrediente (s) farmacêutico (s) ativo (s) do produto de nome comercial. 0 termo "tratar", e equivalentes gramaticais dos mesmos, quando utilizado no contexto de tratar uma doença, significa retardar ou parar a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferentemente melhorar mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção por vírus hepatite C pode incluir reduzir a carga virar de HCV num ser humano infetado com HCV, e/ou reduzir a gravidade de icterícia presente num ser humano infetado com HCV. "Alquilo" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C2o alquil) , de 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquil) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquil). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não são limitados a: metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- met il-2-propilo (t-Bu, i-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n- pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3- metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-met il-l-but ilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3- hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (- C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4- metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-penty (- C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a fórmula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, conforme definido acima, está unido à molécula parental via um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20alcoxi) , de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2alcoxi) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não são limitados a: metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou-OEt), t-butoxi (-0- C(CH3)3 ou-OtBu), e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogéneo. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20-haloalquilo), de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2-haloalquilo), ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não são limitados a: - CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp2 dupla. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (isto é, C2-C20 alquenil), de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenil), ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenil). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não são limitados a: vinilo (-CH=CH2) , allilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) , e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp tripla. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (C2-C20) alquinil) , de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2alcino), ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, (C2-C6) alquinil) . Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não são limitados a: acetilénico (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não são limitados a: metileno (-CH2-) , 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-) , 1, 1-propileno (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propileno (- CH2CH (CH3) -) , 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno parental. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono.
Radicais alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a: 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino parental. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono.
Radicais alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a: acetileno (~C=C~), propargilo (-CH2C=c-), e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=C-) . "Alquilino" refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada, saturado que tem dois centros de radical derivado pela remoção de três átomos de hidrogénio de dois átomos de carbono de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquilino pode ter de 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, ou 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquilino típicos incluem, mas não são limitados, 1,2-etilino (-CH2CH=) , 1,2-propilino (-CH2C (CH3) =) , 1,3-propilino (-CH2CH2CH=) , 1,4-butilino (-CH2CH2CH2CH=) , e semelhantes. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono individual de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo arilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, ou de 6 a 12 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não são limitados a: radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arileno" refere-se a um arilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção dos mesmos ou de dois átomos de hidrogénio de dois diferentes átomos de carbono de um arilo parental. Radicais arileno típicos incluem, mas não são limitados a: fenileno. "Arilalquilo," refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não são limitados a: benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. O grupo arilalquilo pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Cicloalquilo" refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Grupos cicloalquilo monocíclicos têm de 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Grupos cicloalquilo bicíclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ou (6,6), ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo (5,6) ou (6,6) . Grupos cicloalquilo incluem anéis de hidrocarboneto mono-, bi-, e poli-cíclico, seja fundido, em ponte, ou espiro. Exemplos não limitativos de carbociclos monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, biciclo[3.1.0]hex-6-ilo e semelhantes. "Cicloalquileno" refere-se a um cicloalquilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um cicloalquilo parental. Radicais cicloalquileno típicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. "Cicloalquilino" refere-se a um cicloalquilo como definido acima que tem dois centros de radical derivados pela remoção de três átomos de hidrogénio de dois átomos de carbono de um cicloalquilo parental. Dois dos átomos de hidrogénio são removidos do mesmo átomo de carbono e um átomo de hidrogénio é removido de um átomo de carbono alternativo do anel. Exemplos não limitativos de radicais cicloalquilino incluem:
"Halogénio" refere-se a F, Cl, Br, ou I.
Conforme é utilizado no presente documento o termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, que é substituído com pelo menos um halogéneo. Exemplos de grupos "haloalquilo" de cadeia linear ou ramificada conforme é utilizado no presente documento incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, e t-butilo substituído independentemente com um ou mais halogéneos, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, e iodo. 0 termo "haloalquilo" deve ser interpretado para incluir tais substituintes como grupos perfluoroalquilo tal como -CF3.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo -0Ra, onde Ra é um grupo haloalquilo como no presente documento definido. Como exemplos não limitativos, grupos haloalcoxi incluem 0 (CH2) F, -0(CH)F2, e -ocf3. "Heterociclo" ou "heterociclilo" refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado que tem de 1 a 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de N, S, P, ou 0, e inclui anel único e sistemas de anéis múltiplos incluindo, sistemas de anéis fusionados, unidos por ponte, e espiro. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como utilizado no presente documento inclui como modo de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern
Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of
Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até ο presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização, o(s) átomo (s) de carbono, azoto, fósforo, ou enxofre do grupo heterocíclico pode(m) ser oxidado(s) para proporcionar frações de C (=0), N-óxido, óxido de fosfinano, sulfinilo, ou sulfonilo.
Como um exemplo, heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer dos substituintes revelados no presente documento incluindo grupos oxo. Um exemplo não limitativo de um heterociclilo carbonilo substituído é*
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado por enxofre, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 2- pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, piranilo, morfolinilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
"Heterocicleno" ou "heterociclileno" refere-se a um "heterociclo" ou "heterociclilo" como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um heterociclo parental, a remoção de dois átomos de hidrogénio de dois átomos de azoto de um heterociclo parental, ou a remoção de um átomo de hidrogénio de um azoto e a remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono de um heterociclo parental. Exemplos não limitativos de heterociclono ou heterociclilenos são:
"Heterociclolino" ou "heterociclilino" refere-se a um "heterociclo" ou "heterociclilo" como definido acima que tem dois centros de radical derivados pela remoção de três átomos de hidrogénio de dois átomos de carbono de um heterociclo parental ou a remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de azoto e a remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono de um heterociclo parental. Exemplos não limitativos de heterociclolino ou radicais "heterociclilino" incluem:
"Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo aromático monovalente que tem pelo menos um heteroátomo no anel. Assim, "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático de desde 1 até 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, enxofre, ou fósforo. Para sistemas de anel múltiplos, por meio de exemplo, o termo "heteroarilo" inclui sistemas anel fundidos, em ponte, e espiro que têm anéis aromáticos e não aromáticos. Numa forma de realização, o(s) átomo(s) de anel de carbono, azoto, ou enxofre do grupo heteroarilo pode ser oxidado para fornecer frações C(=0), N-óxido, sulfinilo, ou sulfonilo.
Exemplos de heteroarilos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isochromanilo, chromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoilo. "Heterociclileno" refere-se a um heterociclilo, como definido no presente documento, derivado por meio da substituição de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclilo, com uma valência aberta. De modo similar, "heteroarileno" refere-se a um heterociclileno aromático. "Helerociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno-). Grupos heterociclilo alquilo típicos incluem, mas não são limitados a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclilo" inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende de 2 a 20 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos, por exemplo, a porção alquilo do grupo heterociclilalquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo compreende de 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio, fósforo, e/ou azoto tais como pirrolidiilmetilo, 2-tetrahidrofuranililetan-l-ilo, e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto tais como piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidiniletilo, teterahidropiraniletilo, e semelhantes. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2- pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2- benzofuranilo, -CH2-benzo- tiofenilo, -CH2-carbazolilo, CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2- pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2- isoquinolilo, - CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2- pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3) -pirrolilo, CH (CH3)-oxazolilo, -CH (CH3)-indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, -CH (CH3) -purinilo, -CH (CH3)-furanilo, - CH (CH3) -tienilo, CH (CH3)-benzofuranilo, -CH (CH3) -benzotiofenilo, -CH(CH3)- carbazolilo, -CH (CH3)-imidazolilo, -CH (CH3)-tiazolilo, -CH (CH3)-isoxazolilo, -CH (CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH (CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH (CH3)-piridazilo, -CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, e semelhantes. 0 termo "heterocicliloxi" representa um grupo heterociclilo unido ao átomo adjacente por um oxigénio.
Quando há um átomo de enxofre presente, o átomo de enxofre pode estar em níveis diferentes de oxidação, a saber, S, SO, S02, ou S03. Todos os níveis de oxidação estão dentro do âmbito da presente invenção.
Quando há um átomo de fósforo presente, o átomo de fósforo pode estar em níveis diferentes de oxidação, a saber, PORaRbRc, P02RaRb, ou P03RaRb, onde Ra, Rb, e Rc cada um é independentemente escolhido de H, Ci-2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, heterociclo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-18 arilalquilo; ou dois tomados conjuntamente (com ou sem oxigénios) formam um heterociclo de 5 a 10 membros. Todos tais níveis de oxidação estão dentro do âmbito da presente invenção. O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto das Fórmulas da invenção, por exemplo, um "grupo arilo opcionalmente substituído", refere-se a uma fração que não tem nenhum, um, ou mais substituintes. O termo "substituído" em referência a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos hidrogénio são, cada um, independentemente substituídos com um substituinte não hidrogénio. Grupos divalentes podem também ser de modo similar substituídos. A não ser que de outro modo indicado, substituintes típicos incluem, mas não são limitados a, -X, -Rb, -CT, =0, -0Rb, -SRb, — S_, -NRb2, -N*Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0) Rb, -OC (=0) Rb, -NHC (=0)NRb2, -S (=0) 2-, -S (=0) 20H, -S (=0) 2R6, - OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -0P (=0) (0Rb) 2, P (=0) (0Rb) 2, -P(=0X0“)2, -P(= 0) (OH) 2, -P (0) (0Rb) (0“) , - C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C (0) 0Rb, -C (0) 0“, -C(S)0Rb , - C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substituídos. A não ser que seja de outro modo indicado, quando o termo "substituído" é utilizado juntamente com grupos tal como arilalquilo, que têm duas ou mais frações capazes de substituição, os substituintes podem ser unidos à fração arilo, a fração alquilo, ou ambos
Os peritos na especialidade reconhecerão que quando frações tais como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são substituídas com um ou mais substituintes, poderiam alternativamente ser referidas como frações "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc. (isto é, indicando que pelo menos um dos átomos de hidrogénio das frações "alquilo", "arilo", "heterociclilo" parentais foram substituídas com os substituinte(s)) indicado(s). Quando frações tal como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são denominados no presente documento como "substituído" ou são mostrados diagramaticamente a ser substituído (ou opcionalmente substituído, por exemplo, quando o número de substituintes varia desde zero até um número inteiro positivo), então o termos "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são entendidos que são intercambiáveis com "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção podem existir em forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos pode ser capaz de esterificação.
Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I deveriam ser selecionadas com a finalidade de proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção pode conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, o composto é capaz de esterificação.
Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopolimorfos. Conforme é utilizado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas cristalinas. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças em temperatura, pressão, ou ambos. Polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica tal como padrão de difração de raios X, solubilidade, e ponto de fusão. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças em empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Conforme utilizado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristalinas. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido a diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou devido a diferenças em empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como um sólido amorfo. Conforme é utilizado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido em que não existe ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Esta definição se aplica também quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser utilizados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Certos compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais, ou pode de outro modo ser capaz de existir como múltiplos estereoisómeros. 0 âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros bem como enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos no âmbito da invenção são os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente invenção, bem como quaisquer misturas totalmente ou parcialmente equilibrada dos mesmos. A presente invenção também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros dos mesmos em que um ou mais centros quirais são invertidos. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não superponibilidade do seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são superponíveis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens no espelho uma da outra. Os diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, os pontos de fusão, os pontos de ebulição, as propriedades espetrais e as reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como a eletroforese e a cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra. "Atropisómeros" referem-se a estereoisómeros de um composto que resulta de rotação bloqueada ao redor de ligações simples onde a barreira de resistência estérica para a rotação é alta o suficiente para permitir o isolamento do confórmero individual. Atropisómeros apresentam quiralidade axial. Atropisómeros podem ser equilibrados termicamente e a barreira de interconversão pode ser medida cineticamente. 0 atropisomerismo pode ocorrer separado da presença de outras formas de isomerismo quiral. Assim, como ilustrado, o átomo de azoto representado é plano e os compostos de Fórmula I são capazes de existir c.omo atroioi sómeros:
Numa forma de realização da presente invenção, os compostos existem numa forma conformérica de Fórmula Ia:
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque.
Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu(s) centro (s) quiral(is) . Os prefixos d e I ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrógiro.
Um estereoisómero especifico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica. A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos descritos no presente documento, incluindo combinações dos mesmos tais como um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas, e a presente invenção abrange todas tais formas.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais abrangidos no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloreto, brometo, sulfato, fosfato, e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tais como acetato, galactarato, propionato, sucinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p- toluenossulfato, e ascorbato; sais com aminoácido ácido tais como aspartato e glutamato; sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tal como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básico tais como sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem estar em alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. 0 modificador "cerca de" utilizado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular).
Sempre que um composto descrito no presente documento é substituído com mais de um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser iguais ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas, J_ 5 indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, frações, ou átomos adjacentes.
Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, todas tais formas são contempladas no âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros eno-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da invenção.
Substituintes selecionados que compreendem os compostos de fórmula I-II podem estar presentes a um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar um outro caso de si mesmo. As múltiplas recitações podem ser diretas ou indiretas através de uma sequência de outros substituintes. Devido à natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer forma de realização dada. Um perito comum na especialidade de química médica entende que o número total de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não de limitação, propriedades físicas tais como massa molecular, solubilidade ou log P, as propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e as propriedades práticas tais como facilidade de síntese. Os substituintes recursivos podem ser um aspeto pretendido da invenção. Um perito comum na especialidade de química médica entende a versatilidade de tais substituintes. Na medida em que os substituintes recursivos estão presentes numa forma de realização da invenção, podem recitar outro caso de si mesmos, 0, 1, 2, 3 ou 4 vezes.
Os compostos de Fórmula I-II também incluem moléculas que incorporam isótopos dos átomos especificados nas moléculas particulares. Exemplos não limitativos destes isótopos incluem D, T, 14C, 13C e 15N.
Grupos de proteção
Grupos de proteção estão disponíveis, são comummente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Para a maior parte a decisão como a quais grupos proteger, quando fazê-lo, e a natureza do grupo de proteção química "PG" ser dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativa, redutoras ou outras condições) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, o mesmo se o composto for substituído com múltiplos PG. Em geral, o PG será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e assim prevenir reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para proporcionar grupos livres, desprotegidos é dependente da direção pretendida da síntese e das condições de reação a ser encontrada, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos de formação de éter ou éster". Grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos indicados no presente documento. No entanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos de formação nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, discutido a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos de formação de amida e as correspondentes reações de clivagem química são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994) ., que é incorporado por referência na sua totalidade no presente documento. Em particular, Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4,
Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos veja-se Greene como indicado a seguir. Tais grupos incluem por meio de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.
Grupos de proteção de formação de Éter e Éster
Grupos de formação de éster incluem: (1) grupos de formação de éster de fosfonato, tais como de ésteres fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos de formação de éster carboxílico, e (3) grupos de formação de éster de enxofre, tal como sulfonato, sulfato, e sulfinato. Metabolitos dos compostos da invenção
As definições e substituintes para diversos gêneros e subgêneros dos presentes compostos são descritos e ilustrados no presente documento. Deve ser entendido por um perito na especialidade que qualquer combinação das definições e substituintes descrita acima não deve resultar numa espécie ou composto inoperável. "Espécie ou composto inoperável" significa estruturas de composto que viola princípios científicos relevantes (tal como, por exemplo, um átomo de carbono conectando mais que quatro ligações covalente) ou compostos instáveis demais para permitir o isolamento e formulação em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitável.
Formulações farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando for destinada para administração diferente de administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles indicados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), no presente documento incorporado por referência na sua totalidade. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados em separado pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, tanto para utilização veterinária e como para humana, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, juntamente com veículos aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos têm que ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao recebedor dos mesmos.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão liquida de óleo-em-água ou uma emulsão liquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.
Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscivel água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, os emulsionantes com ou sem estabilizantes compõem a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquilicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipidos com alto ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, lactose monohidrato, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho, ou ácido alginico; agentes ligantes, tal como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação continua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser utilizados isoladamente ou com uma cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfátido que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno) , um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles indicados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos que ocorrem naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 até 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h pode ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente de 0,5 a 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
Formulações para administração rectal podem estar presentes como um supositório com uma base adequado que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 pm (que inclui tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções como é descrito no presente documento.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme no presente documento acima recitada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima das formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar a farmacocinética ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição patológica a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infeção virai ativa, o método de administração, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clínico utilizando estudos de escalonamento de dose convencionais. A dose eficaz pode ser esperada que seja de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, tipicamente, desde cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, desde cerca de 01 até cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; o mais tipicamente, desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses individuais ou múltiplas.
Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I-II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referido como o ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e
semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição patológica do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são oralmente biodisponiveis e podem ser dosifiçados oralmente. Terapêutica de Combinação, Incluindo Terapêutica de Combinação de HCV
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção pode ser combinados com um ou mais agente ativo. Exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosidicos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado, (Pegasys), rIFN-alfa 2 b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A) , interferão alfa (MOR-22, OPC-18, alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalin), interferão alfacon-1 (Infergen), interferão alfa-nl (Wellferon), interferão alfa-n3 (Alferon), interferão -beta (Avonex, DL-8234), interferão -ómega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferão alfa-2b (Albuferon) , IFN alfa XL, BLX- 883 (Locteron) , DA-3021, interferão glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, interferão pegilado lambda (PEGylated IL-29), e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina), 3) inibidores de HCV NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS- 790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231 B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, e MitoQ,
6) inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608, 7) inibidores não nucleosídicos de HCV NS5B polimerase, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A8 4 8 8 3 7, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A- 48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, 8) inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052, 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-7 7 3, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811, 11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067, 12) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e roxitromicina, 13) outros fármacos para o tratamento de HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (alínea), NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02 0 0 3 0 02, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX- 1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, e VX-497 (merimepodib) 14) antagonistas de mevalonato decarboxilase, por exemplo, estatinas, inibidores de HMGCoA sintase (por exemplo, himeglusina), inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, ácido zaragózico); 15) antagonistas do recetor de angiotensina II, por exemplo, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inibidores da enzima de conversão de angiotensina, por exemplo, captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril; 17) outros agentes anti-fibróticos, por exemplo, amilorida e 18) antagonistas de endotelina, por exemplo, bosentan e ambrisentan.
Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido fornece um agente farmacêutico de combinação com dois ou mais agentes terapêuticos numa forma farmacêutica unitária. Assim, É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos numa forma farmacêutica unitária. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando é administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos são ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, por exemplo, a administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada em primeiro lugar, seguido pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito alcançado, quando os ingredientes ativos utilizados juntamente, é superior à soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou distribuídos simultaneamente numa formulação combinada; (2) distribuídos por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando distribuídos em terapêutica de alternância, um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou através de injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja em série, enquanto que na terapêutica de combinação, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, quando se trata uma infeção virai tal como HCV, tal tratamento pode ser caracterizado de uma variedade de formas e medido por uma variedade de critérios de avaliação. 0 âmbito da presente invenção é pretendido que abranja a totalidade de tais caracterizações.
Exemplos Sintéticos
Certas abreviaturas e acrónimos são utilizados na descrição de detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria entendido por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviaturas e acrónimos.
Esquemas Gerais
Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por diversas vias com etapas de formação de ligação chave como indicado nos Esquemas A-C, em que o substituinte carboxilato R indica um grupo de proteção tal como um éster alquilico (onde for necessário), ou o próprio ácido livre. Grupos de proteção de éster alquilico são convenientemente removidos por meio de saponif icação com um hidróxido de metal alcalino num solvente prótico tal como água ou um álcool, e pode ser facilitado pela utilização de misturas de solvente etéreo e/ou aquecimento. Alternativamente podem ser removidos por meio de desalquilação através de aquecimento com um haleto de metal alcalino num solvente aprótico. Como será apreciado, os subst ituintes em Het podem ser modificados subsequente a outras etapas de formação de ligação por meio de, por exemplo, N-oxidação com um oxidante típico tal como ácido metacloroperbenzoico num solvente tal como diclorometano, O-desalquilação através de tratamento com um reagente tal como tribrometo de boro num solvente tal como diclorometano, ou hidrólise.
A ligação entre L e Het pode ser formada por meio do deslocamento de X em Het, onde X é um grupo abandonante tal como uma fração de haleto, sulfinato, sulfonato ou fosfato. A reação é convenientemente realizada por meio da desprotonação de L-H com uma base tal como hidreto de sódio ou hexametildisilazida de potássio, ou é facilitado pela presença de uma amina terciária; pode ser levada a cabo numa variedade de solventes tal como THF, dioxano, diclorometano, NMP, DMF ou DMSO e pode ser acelerada por aquecimento.
A ligação entre R3 e L pode ser formada por meio do deslocamento nucleofilico de um grupo abandonante X em R3. 0 grupo abandonante pode variar amplamente e inclui, mas não é limitado a, frações de haleto, carboxilato,
sulfinato, sulfonato ou fosfato, e pode ser gerado a partir do álcool correspondente in situ através de tratamento com reagentes tais como azodicarboxilatos de dialquilo. A reação pode também ser facilitada por meio da desprotonação de Het-L-H com uma base tal como hidreto de sódio ou hexametildisilazida de potássio, ou é facilitada pela presença de uma amina terciária; pode ser levada a cabo numa variedade de solventes tais como THF, dioxano, diclorometano, NMP, DMF ou DMSO e pode ser acelerada por aquecimento.
0 material de partida no Esquema A pode ser sintetizado como representado no Esquema C. 3-aminotiofenos substituídos II pode ser gerado por meio da aminação redutora de Y-R3-L-R (onde Y indica um aldeído ou cetona e R e Ra representam grupos de proteção opcionais), ou por meio da alquilação direta (onde Y indica um grupo abandonante tal como uma fração de haleto, sulfinato, sulfonato ou fosfato) do 3-aminotiofeno I (veja-se pedido de patente WO2008/58393). No último caso, a alquilação pode ser facilitada por meio da desprotonação da amina com uma base tal como hidreto de sódio ou hexametildisilazida de potássio, e pode ser levada a cabo numa variedade de solventes tais como THF, dioxano, diclorometano, NMP, DMF ou DMSO e pode ser acelerada por aquecimento. Em casos onde R3 é aromático, a reação pode ser catalisada por Pd (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174). Alternativamente, II pode ser gerado por meio do acoplamento de uma amina com um 3-iodotiofeno IV catalisado por Pd (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174). A amina II é convertida à amida III por meio da acilação com um derivado de ácido carboxílico tal como um cloreto ou anidrido de acilo na presença de uma base tal como piridina ou uma amina terciária num solvente inerte tal como diclorometano. Alternativamente, IV pode ser convertido a III diretamente por meio da amidação catalisada por Cu (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421-7428) . O material de partida para o Esquema B pode ser gerado de um modo análogo, com o grupo abandonante X a ser gerado numa etapa final por meio de métodos padrão a partir do álcool precursor. A síntese de iodotiofeno IV é ilustrada a seguir para o caso onde R1 = tBu, e outras variantes podem ser sintetizadas de modo análogo:
A uma solução de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (6,2 g, 30 mmol; veja-se pedido de patente US5861421) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de nBuLi (2,0 M em pentano, 33 ml, 66 mmol) via um funil de adição a -78 °C. Após a adição, a reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. Uma solução de I2 (7,7 g, 30 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada lentamente (cerca de 15 min) ao balão. Após uns 10 min adicionais, a reação foi extinta com HC1 a 1 N (50 ml) e aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter (500 ml) . A solução orgânica foi lavada com Na2S203 a 1 M (100 ml x 2), salmoura (100 ml) e seca em Na2S04. Após concentrado a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar ácido 5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (5,9 g, 65 %) como um sólido branco.
A uma solução de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 3,0 mmol) e DMF (20 ml) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (508 μΐ, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação a temperatura ambiente durante 90 min, a reação foi concentrada a vácuo para remover voláteis. O resíduo foi dissolvido em piridina (5 ml) e metanol (5 ml) e agitado durante 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre éter (150 ml) e solução saturada de NH4C1 (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4C1 (50 ml) e seca em Na2S04. Após concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar o produto desejado (835 mg, 80 %).
Experimentais
Exemplo 31: Composto 31 - Síntese de éster piperidin-4- ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 4-[[5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -2-metoxicarbonil-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico (1,5 g, 2,73 mmol) foi dissolvido em ACN (10 ml). À solução foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (253 mg, 11,01 mmol) em água (10 ml) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi completada como determinado por LC/MS. O pH foi ajustado a 5 com HC1 a 1 N em água. O produto foi extraído com acetato de etilo (3x10 ml) . Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e foram concentrados sob pressão reduzida e éster terc-butilico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans- metilciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico (1,35 g, 93 %) foi recuperado como um sólido branco. Éster terc-butílico do ácido 4-{ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans- metilciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico (1,35 g, 2,53 mmol) foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (6 ml, 24 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas e encontrada como estando completada como determinado por LC/MS. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metilciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,2 mmol) foi suspenso em ACN (1 ml) e um solução saturada aquosa de NaHC03 (1 ml) . Após 15 minutos, cloroformato de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (1,0 mmol) foi adicionado como uma solução em THF (1 ml) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi encontrada como estando completada por LC/MS. éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metilciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1- carboxílico protegido por Boc foi purificado por meio de HPLC para propiciar um sólido branco (76 mg, 53 %). LC/MS (m/z): 658 [M+l], 558 [M-99]
Tempo de retenção: 2,64 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN Éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxilico protegido por Boc (35 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em HC1 a 4 N em dioxano (2 ml, 8,0 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi completada como determinado por LC/MS. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sal de HC1 de éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans- metilciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico (31 mg, 94 %) foi encontrado como um sólido branco. LC/MS (m/z): 558 [M+l]
Tempo de retenção: 2,14 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Síntese de Cloroformato de éster terc-butílico do ácido ΙΑ idroxi -piperidina-1 -carboxilico
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (201 mg, 1,0 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado uma solução a 20 % de fosgénio em tolueno (358 pL, 1,7 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Método B
Exemplo 32: Composto 32 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{ (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (5,00 g, 10,93 mmol) e acetato de amónio (8,42 g, 109,30 mmol) foram dissolvidos em MeOH (100 ml) sob uma atmosfera de azoto. À reação foi adicionado crivos moleculares 4A, em pó (500 mg) . Após 30 min, triacetoxiborohidreto de sódio (3,46 g, 16,40 mmol) foi adicionado em 4 porções. A reação foi agitada durante 18 h até se encontrar completada por LC/MS. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite seguido de uma lavagem com MeOH e foi concentrada. Éster metílico do ácido 3-[(4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- tiofeno-2-carboxílico (3,35 g, 67 %) foi purificado por meio de HPLC para propiciar um sólido branco. Éster metilico do ácido 3-[(4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)-tiofeno- 2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) foi suspenso em ACN (1 ml) e um solução saturada aquosa de NaHC03 (1 ml). Após 15 minutos, cloroformato de tetrahidro-piran-4-ol (0,65 mmol) como preparado de um modo similar a cloroformato de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico exceto que tetrahidro-piran-4-ol foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido hidroxi-piperidina-l-carboxílico foi adicionado como uma solução em THF (1 ml) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi completada por LC/MS. Éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil- ciclohexenecarbonil)-[4-(tetrahidro-piran-4- iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi extraído com EtOAc (3x5 ml) . Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e foram concentrados sob pressão reduzida. Éster metilico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(tetrahidro-piran- 4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi dissolvido em ACN (1 ml) . À reação foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (25 mg, 1,1 mmol) em água (1 ml) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi completada por LC/MS. 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) - [4- (tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-ácido carboxílico (50 mg, 40 % ao longo de 2 etapas) foi purificado por meio de HPLC para propiciar um sólido branco. LC/MS (m/z): 448 [M-124]
Tempo de retenção: 2,46 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 33: Composto 33 - Síntese de éster 5-oxo- pirrolidin-3-(S)-ílico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-aminol-pirrolidina-l-carboxílico
Éster 5-oxo-pirrolidin-3-(S)-ílico do ácido 3— (S) — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metilciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3 — i1]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(4-trans-metil ciclohexanocarbonil ) -piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e 4-(S)-hidroxi- pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 544 [M+l]
Tempo de retenção: 1,98 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN 5-(3,3-Dimetil-bul-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico ácido foi sintetizado como se segue: a) Síntese de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5-Bromo-tiofeno- 2-carboxílico (7 g, 30 mmol) , iodeto de cobre (1,2 g, 6 mmol) , trietilamina (20 ml) em DMF (100 ml) foi desgaseif içada numa garrafa de pressão de 350 ml. Então tris (dibenzilidenoacetona)di- paládio(0) (2,1 g, 3 mmol) e 3,3-dimetil-but-l-ino (18,3 ml, 150 mmol) foram adicionados e aquecidos a 80 graus durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite e lavada com acetato de etilo. A solução foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água. Após a secagem e concentração, o resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash para produzir 6,9 g (95 %) de éster etílico do ácido 5-(3,3- dimetil-but-1- inil)-tiofeno-2-carboxílico como um óleo amarelo. A uma solução de éster etílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (6,9 g) em THF (100 ml) foi adicionado LiOH (1,5N, 100 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi acidificada com HC1 até o pH =2, em seguida remover voláteis sob vácuo. O sólido de cor bege resultante foi colhido por meio de filtração, lavado com água então seco durante a noite para dar 6,2 g de produto que foi usado sem purificação adicional. A uma solução de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (6,2 g, 30 mmol; veja-se pedido de patente US5861421) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de nBuLi (2,0 M em pentano, 33 ml, 66 mmol) via um funil de adição a -78 °C. Após a adição, a reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. Uma solução de I2 (7,7 g, 30 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada lentamente (cerca de 15 min) ao balão. Após uns 10 min adicionais, a reação foi extinta com HC1 a 1 N (50 ml) e aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter (500 ml) . A solução orgânica foi lavada com 1 M Na2S203 (100 ml x 2), salmoura (100 ml) e seca em Na2S04. Após concentrado a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar ácido 5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)- 3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (5,9 g, 65 %) como um sólido branco. A uma solução de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 3,0 mmol) e DMF (20 ml) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (508 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação a temperatura ambiente durante 90 min, a reação foi concentrada a vácuo para remover voláteis. O resíduo foi dissolvido em piridina (5 ml) e metanol (5 ml) e agitado durante 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre éter (150 ml) e solução saturada de NH4C1 (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4CI (50 ml) e seca em Na2S04. Após concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar o produto desejado (835 mg, 80 %). b) Síntese de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3S-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (0,5 g, 1,5 mmol), acetato de paládio (0,015 g, 0,32 mmol), BINAP (0,009 g, 0,15 mmol), carbonato de césio (1,2 g, 4,5 mmol) e éster terc-butílico do ácido (3S)-aminopirrolidina-l-carboxílico (0,252 g, 1,01 mmol) em tolueno (8 ml) foi aquecido até 110 °C durante 8 h. A reação foi diluída com acetato de etilo filtrado através de uma almofada de Celite e purificada por meio de cromatograf ia em sílica gel para dar éster terc-butílico do ácido 3-[5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-2-metoxicarbonil-tiofen-3S-ilamino]-pirrolidina-l-carboxílico em 70 % de rendimento.
A uma solução arrefecida (0 °C) de THF (3 ml) de éster terc-butílico do ácido 3-[5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-2-metoxicarbonil-tiofen-3S-ilamino]-pirrolidina-l-carboxílico (1,0 mmol) foi primeiro adicionado KHMDS (1,0 mmol, 0,5 M em tolueno), seguido de cloreto de trans-4-metil-ciclohexanocarbonilo puro (0,2 ml, 1,24 mmol). A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e extinta com solução saturada de cloreto de amónio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi então diluído com EtOAc (10 ml), tratado com HC1 a 4 M em dioxano (0,5 ml) e aquecido até 50 °C durante 30 min. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título em 70 % de rendimento. Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3S-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,3 g, 0,7 mmol) numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (5 ml) foi tratado com hidróxido de litio monohidratado (0,69 g, 1,65 mmol) e aquecido até 60 °C durante 1 hora. Os voláteis orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para propiciar ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3- [ (4-trans- metil- ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3- (S)-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico em 60 % de rendimento.
Exemplo 34: Composto 34 - Síntese de éster 5-oxo-pirrolidin-3-(R)-ílico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-pirrolidina-l-carboxílico
Éster 5-oxo-pirrolidin-3-(R)-ílico do ácido 3— (S) — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3 — i1]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5- (3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e 4-(R)-hidroxi- pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 544 [M+l]
Tempo de retenção: 2,18 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 35: Composto 35 - Síntese de 3-(S)-[[2-Carboxi-5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-aminol-pirrolidina-l-carboxílico éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-(R)-ilico do ácido
Éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-(R)-ilico do ácido 3- (S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-(R)-ilico do ácido 4-nitro-benzoico foi usado no lugar do cloroformato de éster terc-butilico do ácido 4- hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 572,92 [M+l], 595,15 [M+Na+1 Tempo de retenção: 2,48 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN. 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN. 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN. 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN. 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 36: Composto 36 - Síntese de éster hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-(R)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil) amino1-piperidina-l-carboxílico
Éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-(R)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxílico foi preparado de um modo similar a ácido 5-(3,3-dimetil-bul-l-inil)- 3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4- (tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2- carboxílico usando o método B, exceto o sal de HC1 de 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil- ciclohexanocarbonil ) -piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico ácido éster metílico foi usado ao invés de 3-[(4-amino-ciclohexil)-(4-trans- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico ácido éster metílico, e éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-(R)-ílico do ácido 4-nitro- benzoico foi usado no lugar do cloroformato de tetrahidro-piran-4-ol. LC/MS (m/z): 587,01 [M+l], 609,20 [M+Na+]
Tempo de retenção: 2,40 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN. 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN. 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN. 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN. 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 37; Composto 37 - Síntese de éster terc-butílico do ácido 3-(R)-{3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans- metil-ciclohexanocarbonil)-aminol- pirrolidina-l-carboniloxi}-piperidina-l-carboxílico
Éster terc-butilico do ácido 3-(R)-{3-(S)-[[2-carboxi- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-pirrolidina-l-carboniloxi}-piperidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4- [ [2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1- carboxilico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[ (4-trans- metil- ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e éster terc-butilico do ácido 3-(R)- hidroxi-piperidina-l-carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butí lico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 545 [M—98]
Tempo de retenção: 2,26 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN
Exemplo 38: Composto 38 - Síntese de éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-_ciclohexanocarbonil- aminol-pirrolidina-l-carboxílico
Éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 3— (S) — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3 — i1]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4- trans-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 3-(R)-hidroxi-piperidina-1- carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 544 [M+l]
Tempo de retenção: 2,18 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 39: Composto 39 - Síntese de éster terc-butílico do ácido_4 —{3 — (S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboniloxi}-piperidina-l-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 4-{3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboniloxi}-piperidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2- carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico. LC/MS (m/z) : 644 [M+l], 544 [M— 9 9]
Tempo de retenção: 2,56 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN
Exemplo 40: Composto 40 - Síntese de éster piperidin-4- ílico do ácido 3- (S)- [ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l- inil) -tiofen-3-il]-(4-trans-metil-_ciclohexanocarbonil)- amino]-pirrolidina-l-carboxílico
Éster piperidin-4-ίlico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxilico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2-ácido carboxilico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4- trans-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico. LC/MS (m/z): 544 [M+l]
Tempo de retenção: 2,09 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 41: Composto 41 - Síntese de éster tetrahidro- piran-4-ίlico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-pirrolidina-l-carboxílico
Éster tetrahidro-piran-4-ίlico do ácido 3— (S) — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -amino]-pirrolidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans- metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5- (3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[ (4-trans-metil- ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e tetrahidro-piran- 4-ol foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxilico. LC/MS (m/z): 544 [M]
Tempo de retenção: 2,57 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % CAN
Exemplo 42: Composto 42 - Síntese de éster tetrahidro- furan-3-(R)-ilico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]- (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-pirrolidina-1-carboxílico
Éster tetrahidro-furan-3-(R)-ilico do ácido 3— (S) — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3 — i1]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico usando o método A, exceto que ο sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5- (3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e tetrahidro-furan- 3-(R)-ol foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 531 [M+l]
Tempo de retenção: 2,21 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN
Exemplo 43: Composto 43 - Síntese de éster 2-oxo-pirrolidin-3-(R)-ilico do ácido 3-(S)-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxílico
Éster 2-oxo-pirrolidin-3-(R)-ilico do ácido 3— (S) — [ [2 — Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -amino]-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimet il-but-l-inil) -3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4- il-amino]-tiofeno-2- carboxilico e 3-(R)-hidroxi-pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxilico. LC/MS (m/z): 562 [M+19]
Tempo de retenção: 2,18 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 44: Composto 44 - Síntese de éster terc-butilico do ácido 4 —{4 —[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3- il] - (4-trans-metil-_ciclohexanocarbonil) -amino] - ciclohexilcarbamoiloxil-piperidina-1-carboxilico
Éster terc-butilico do ácido 4-{4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-ciclohexilcarbamoiloxi}-piperidina-1-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxilico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[(4-amino-ciclohexil) - (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimet il-but-l-inil) -3-[ (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2- carboxilico. LC/MS (m/z): 670 [M-l]
Tempo de retenção: 2,54 min
Gradiente 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 45: Composto 45 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(pip-eridin-4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(piperidin-4-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2- carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4 — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3 —[(4 — amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimet il-but-l-inil) -3-[ (4-trans- metil-ciclohexanocarbonil)- piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico. LC/MS (m/z): 572 [M+l]
Tempo de retenção: 2,07 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 46: Composto 46 - Síntese de éster terc-butílico do ácido_3-(R)-{4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-ciclohexilcarbamoiloxi}-piperidina-l-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 3-(R)-{4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino1-ciclohexilcarbamoiloxi}-piperidina-l-carboxilico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2- carboxi-5-(3,5-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[ (4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico e éster terc-butilico do ácido 3-(R)-hidroxi-piperidina-l-carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 670 [M-ll Tempo de retenção: 2,58 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 47: Composto 47 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(pip-eridin-3-(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) - [4- (piperidin-3-(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[ (4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3- dimetil-but-l-vnvl)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[ (4- trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il- amino]-tiofeno-2-carboxílico e éster terc-butilico do ácido 3-(R)-hidroxi-piperidina-1- carboxilico foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 572 [M+ll Tempo de retenção: 2,11 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 48: Composto 48 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(tetrahidro-furan-3-(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ] -(4-(tetrahidro-furan-3(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[ (4-amino-ciclohexil)- (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]- tiofeno-2- carboxílico e tetrahidro- furan-3-(R)-ol foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 434 [M-124]
Tempo de retenção: 2,42 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 49: Composto 49 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{ (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil) -[4-(5-oxo-pirrolidin-3-(S)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2- carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil) -[4-(5-oxo-pirrolidin-3-(S)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5- (3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[(4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de 5-(3,3-dimetil- but-1-inil)-3-[ (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-ácido carboxílico e 4-(S)-hidroxi- pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 572 [M+l]
Tempo de retenção: 2,08 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3,75 min 100 % de ACN
Exemplo 50: Composto 50 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(2-oxo-pirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexill-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-[4-(2-oxo-pirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[ (4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico e 3-(R)-hidroxi-pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 447 [M-124]
Tempo de retenção: 2,52 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN.
Exemplo 51: Composto 51 - Síntese de éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4- trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- piperidina-l-carboxílico protegido por Boc
Éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico protegido por Boc foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1 -carboxílico usando o método A, exceto que éster terc-butílico do ácido 3-(R)- hidroxi-piperidina-l-carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxilico. LC/MS (m/z): 558 [M-99]
Tempo de retenção: 2,64 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 52: Composto 52 - Síntese de éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico
Éster piperidin-3-(R)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l- inil)-tiofen-3-il]- (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico usando o método A, exceto que éster terc-butílico do ácido 3-(R)- hidroxi-piperidina-l-carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 558 [M+l]
Tempo de retenção: 2,15 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 53: Composto 53 - Síntese de éster tetrahidro- furan-3-(R)-ílico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1- carboxílico
Éster tetrahidro-furan-3-(R)-ílico do ácido 4 — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1- carboxílico piperidin-4-ilo exceto que tetrahidro-furan-3-(R)-ol foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico. LC/MS (m/z): 545 [M+l]
Tempo de retenção: 2,28 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3.75 min 100 % de ACN
Exemplo 54: Composto 54 - Síntese de éster tetrahidro- piran-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi~5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico
Éster tetrahidro-piran-4-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico piperidin-4-ilo exceto que tetrahidro-piran-4-ol foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 559 [M+l]
Tempo de retenção: 2,35 min
Gradiente: 0 min - 3,1 min 2 % - 100 % de ACN, 3,1 min -
3.75 min 100 % de ACN
Exemplo 55: Composto 55 - Síntese de éster 5-oxo- pirrolidin-3-(R)-ílico do ácido 4-[ [2-carboxi~5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico
Éster 5-oxo-pirrolidin-3-(R)-ílico do ácido 4 — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxilico foi preparado de um modo similar a ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxilico piperidin-4-ilo exceto que 4-(R)-hidroxi-pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 433 [M-124] Tempo de retenção: 2,54 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 56: Composto 56 - Síntese de éster 5-oxo- pirrolidin-3-(S)-ílico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico
Éster 5-oxo-pirrolidin-3-(R)-ílico do ácido 4 — [ [2 — Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-met il-ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1- carboxilico piperidin-4-ilo exceto que 4-(S)-hidroxi-pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 433 [M-124]
Tempo de retenção: 2,54 min
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min
- 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN
Exemplo 57: Composto 57 - Síntese de éster 2-oxo- pirrolidin-3-(S)-ilico do ácido 4-[ [2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Éster 2-oxo-pirrolidin-3-(S)-ilico do ácido 4 — [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina- 1-carboxilico foi preparado de um modo similar a ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxilico piperidin-4-ilo exceto que 3- (S)-Hidroxi-pirrolidin-2-ona foi usado ao invés de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilico. LC/MS (m/z): 576 [M+19]
Tempo de retenção: 2,16 min
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC MS: Espetrómetro de Massa Finnigan LCQ Advantage MAX Coluna: Fenomenex Polar RP 30 mm X 4,6 mm
Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido fórmico, Água com 0,1 % de ácido fórmico
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min
- 3,55 min - 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN
Método D
Exemplo 64: Composto 64 - Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[3-(hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-1-(S)-metil-propil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Uma mistura de sal de TFA do ácido 5- (3,3-dimetil-but- 1-inil)-3-[(3-hidroxi-l-(S)-metil-propil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (1,40 g, 3,23 mmol) em THF (30 ml) foi arrefecida até 0 °C e trifenilfosfino (2,53 g, 9,69 mmmol) foi adicionado seguido de ftalimida (0,713 g, 4,84 mmol). A reação foi agitada até que ficasse homogénea então DIAD (1,06 ml, 5,49 mmol) foi adicionado. Após aquecimento até a ta., a reação foi determinada como estando completada por LC/MS em 1 h. A reação foi extinta com CH3OH (1,0 ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. Éster metilico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindole- 2- il)-1-(S)-metil propil]-(trans-4-metil- ciclohexilcarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1,67 g, 92 %) foi isolado por meio de cromatografia em sílica gel como um sólido branco pérola.
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil ) -3-[[3 —(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindole-2-il) -1-(S)-metil propil]-(trans-4-metil-ciclohexilcarbonil)- amino]-tiofeno-2-carboxílico (168 mg, 0,30 mmol) em CH3OH (2 ml) e hidrazina (15 pL, 0,45 mmol) foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 80 °C e agitada durante 2 h. A reação foi determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi coevaporado com tolueno. Éster metilico do ácido 3- [[3-Amino-l-(S)-metil-propil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- tiofeno-2-carboxílico foi usado como é para a etapa seguinte sem purificação.
Uma mistura de éster metilico do ácido 3-[[3-Amino-l-(S)-metil-propil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico bruto em ACN (3,0 ml) foi tratada com ácido carbónico éster hexahidro- furo[2,3-b)]furan-3-ίlico éster 4-nitro-fenílico (0,11 g, 0,375 mmol) seguido de diisopropiletil amina (0,1 ml, 0,625 mmol) e DMAP (cat). A reação foi agitada durante lhe extinta com CH3OH (1 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi dividido em partições entre EtOAc, e Vi NaHC03 (eq) sat. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- 3- [ [3-(hexahidro-furo[2,3- b]furan-3-iloxicarbonilamino)-1-(S)-metil-propil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi isolado por meio de HPLC de fase reversa e levado adiante húmido à seguinte reação.
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[3-(hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-1-(S)-metil-propil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil )-amino]-tiofeno-2-carboxílico em THF (2 ml) e CH3OH (1 ml) foi tratada com Li0HH20 dissolvido (0,1 g, 2,38 mmol) em H20 (2 ml). A reação foi determinada como estando completada após 5 h. O pH foi ajustado a 2 com HC1 (eq) a 2 N. Após diluição com CH3OH (3 ml), sal de TFA do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1- inil)-3-[[3-(hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-(S)-metil-propil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,41 g, 24 % 3-etapas) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 597,20 (M+ +Na)
Tempo de retenção: 3,76 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 65: Composto 65 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil) -3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)—[1—(S)— metil-3-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-propill-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de éster metilico do ácido 3-[[3-Amino-l-(S)-metil-propil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (0,08 g, 0,146 mmol) em CH3CN (1,5 ml) foi preparada. 3-(R)-Hidroxi-tetrahidrofuranil-cloroformato (0,132 g, 0,88 mmol) , que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado seguido de diisopropiletil amina (0,25 ml, 1,50 mmol) e DMAP (cat) . Após agitação a ta durante 30 min., a reação foi determinada como estando completada por LC/MS. A reação foi extinta com H20 (1 ml) e os orgânicos removidos sob pressão reduzida e éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-[1-(S)-metil-3-(tetrahidro- furan-3-iloxicarbonilamino)-propil]-amino]-tiofeno-2-carboxílico foi levado adiante sem purificação.
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil ) -3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)—[1—(S)— metil-3-(tetrahidro- furan-3-iloxicarbonilamino)-propil]-amino] -tiofeno-2-carboxílico em THF (2 ml) e CH3OH (1 ml) foi tratado com Li0HH20 dissolvido (0,1 g, 2,38 mmol) em H20 (2 ml) . A reação foi determinada como estando completada após 1 h. O pH foi ajustado a 2 com 2NHC1 (aq) , a reação diluída com CH3OH (3 ml) e sal de TFA do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- 3-[[trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-[1-(S)-metil-3-(tetrahidrofurano-3-iloxicarbonilamino)-propil]-amino]-tiofeno-2- carboxílico (0, 046 g, 47 %) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 555,24 (M+ Na+)
Tempo de retenção: 3,65 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Método E
Exemplo 66: Composto 66 - ácido 5- (3,3-Dimetil-but-inil) -3-[ [4- (hexahidro-furo[2,3-folfuran-3-iloxicarbonilamino) -ciclohexil)-(trans-4-metil-cilohexanocarbonil)-amino]- tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de éster metilico do ácido 3-[(4-amino-ciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but- linil)tiofeno-2-carboxílico (0,40 g, 0,873 mmol) em ACN (5,0 ml) foi arrefecida até 0 °C e éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ίlico do ácido carbónico éster 4-nitro-fenilico (0,295 g. 1,0 mmol) foi adicionado, seguido de DIEA (391 μΐ, 2,18 mmol) e DMAP (cat). A mistura de reação foi aquecida até ta, e agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi dividida em partições entre EtOAc e 2N K2CO3 (aq) · As camadas foram separadas e os orgânicos lavados repetidamente com K2C03 (aq) a 2 N. Ambos os epímeros de éster metilico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-inil)-3-[[4-(hex- ahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)- ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno- 2-carboxilico foram isolados por meio de HPLC de fase reversa e levados adiante húmidos na seguinte reação.
Para cada uma das frações húmidas de éster metilico do ácido 5-(3,3- Dimetil-but-inil)-3-[[4-(hexahidro-furo[2,3-felfuran-3-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino]-tiofeno-2-carboxílico foram adicionados THF (0,5 ml). CH3OH (0,2 ml). e LiOH (0,021 g. 0,5 mmol). As reações foram deixadas a agitar a ta durante 2 h. As reações foram determinadas como estando completada por meio de LC/MS. As reações foram extintas com HC1 (aq) a 2 N até o pH = cerca de 2. Ambos os epímeros de sal de TFA do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-inil)-3-[[4-(hexahidro- furo [2,3-felfuran-3-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (eluição rápida: 89 mg. 34 %, eluição lenta 34 mg. 14 %) foram isolados por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco pérola. LC/MS = 623,20 (M+ +Na)
Tempo de retenção: 3,76 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN. 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN. 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN. 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN. 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Método F
Exemplo 67: Composto 67 - éster terc-butílico do ácido 3- (S)—{3—{[2-Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-3-il](trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-1-carboniloxi}-3-metil-pirrolidina-l-carboxílico
E
Exemplo 68: Composto 68 - 3-(S)-[[2-Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metilciclohexano-carbonil)-amino]-pirrolidina-l-carcoxílico-ácido-3-metil-pirrolidin-3-il-éster
Éster terc-butílico do ácido 3-(S)-[[5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-2-metoxicarbonil-tiofeno-3-(S)— i1]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-pirrolidina-l-carboxílico (3,10 g, 5,85 mmol) foi absorvido em CH2CI2 (50 ml) e HC1 a 4 N em dioxano (25 ml, 100 mmol) foi adicionado numa porção. A reação foi agitada durante 2 h e foi determinada como estando completada por LC/MS. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi co-evaporada com 3 X 25 ml de tolueno. Éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-carboxílico foi levado adiante bruto na seguinte etapa.
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-carboxilico em THF (25 ml) e CH3OH (10 ml) foi tratado com Li0HH20 (1,43 g, 34,2 mmol) em H20 (10 ml) . A reação foi determinada como estando completada por LC/MS após 2 h. O pH foi ajustado a 2 com HC1 (aq) a 2 N e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Co-evaporação com CH3OH, então EtOAc, e finalmente tolueno removeu toda a H20. Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-(S)-il- amino]-tiofeno- carboxilico foi levado adiante bruto com sal de LiCl na seguinte etapa. Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-carboxilico (150 mg) foi absorvido em ACN (2,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, então DIEA (250 ml, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foi adicionado sequencialmente à solução. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida éster terc-butilico do ácido 3-clorocarboniloxi-3-metil-pirrolidina-1-carboxilico (~2 0 0 mg) preparado de um modo similar ao método G foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster terc-butilico do ácido 3—{3—[[2— carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil ) -3- (S)-amino]-pirrolidina-1-carboniloxi}-3-metil-pirrolidina-l-carboxílico (35 mg, 20 %) e sal de TFA do ácido 3-{3-[ [2-Carboxi-5-(3,3- dimetil- but-l-inil)-tiofeno-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-1-carboniloxi}-3- metil-pirrolidina-1- carboxilico (11 mg, 7 %) foram isolados por meio de HPLC de fase reversa como sólidos brancos.
Sal de TFA do éster terc-butilico do ácido 3—{3— [ [2 — carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-1-carboniloxi]-3-metil-pirrolidina-1-carboxilico LC/MS = 544,14 (M+ - Boc)
Tempo de retenção: 4,02 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Sal de TFA do ácido 3-{3-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -tiofeno-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-l-carboniloxi}-3-metil-pirrolidina-1- carboxilico LC/MS = 544,10 (M+ +1)
Tempo de retenção: 3,36 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Método G Éster terc-butilico do ácido 3-clorocarboniloxi-3-metil-pirrolidina-1 -carboxilico
Uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-hidroxi-3-metilpirrolidina-carboxílico (200 mg, 1,00 mmol) em THF (4 ml) foi lentamente tratada com fosgénio 20 % em tolueno (0, 954 ml) . Após agitação a ta durante 16 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e co-evaporados com CH2C12. 0 éster terc-butilico do ácido 3-clorocarboniloxi- 3-metilpirrolidina-carboxílico bruto foi usado diretamente na seguinte etapa.
Exemplo 69: Composto 69 - Síntese de éster 1-terc-butoxicarbonil-3-metil-azetidin-3-ίlico do ácido 3-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-1-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metil-ciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-il-amino]-tiofeno-carboxílico (150 mg) foi absorvido em ACN (2,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, e então DIEA (250 pL, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida éster terc-butilico do ácido 3-clorocarboniloxi-3-metil-azetidina-1- carboxilico (»200 mg) que foi preparado de um modo similar ao Método G foi
adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster l-terc-butoxicarbonil-3-metil-azetidin-3-ίlico do ácido 3-[[2- carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-3-il]- (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]- pirrolidina-1- carboxílico (46 mg, 26 %) LC/MS = 630 (M+ +1)
Tempo de retenção: 3,89 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 70: Composto 70 - Síntese de éster 1,1-dioxo- tetrahidro-lÀ6-tiofeno-3-ίlico do ácido 3-[ [2-carboxi~5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-3-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-1-carboxilico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-metilciclohexanocarbonil ) -pirrolidin-3-(S)-amino]-tiofeno-carboxilico (200 mg) foi absorvido em ACN (4,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, e então DIEA (500 ml, 4,6 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min então 3- clorocarboniloxi-1,1-dioxo-tetrahidro-lÀ6-tiofeno («200 mg) , que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e 2 N HC1 (aq) . Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster 1,1-dioxo-tetrahidro-lX6-tiofeno-3-ίlico do ácido 3-[[2-carboxi-5- (3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofeno-3-il]-(trans-4- metilciclohexanocarbonil)-3-(S)-amino]-pirrolidina-1-carboxilico (37 mg, 19 %) LC/MS = 454,97 (M+ - metilciclohexilcarbonil)
Tempo de retenção: 3,56 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 71: Composto 71 - éster dol-terc-butoxicarbonil-3- met il-pirrolidin-3-ί lico_ácido_4 - [ [2-carboxi-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metilciclohexanocarbonil ) -amino]-piperidina-1-carboxílico
E
Exemplo 72: Composto 72 - éster 3-metil-pirrolidin-3-ίlico do ácido 4-[[2-Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metilciclohexanocarbonil ) -piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxilico (150 mg) foi absorvido em ACN (2,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, e então DIEA (250 ml, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida éster terc-butilico do ácido 3- clorocarboniloxi-3-metilpirrolidina-carboxílico (~200 mg), que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por meio de LC/MS. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e 2 N HC1 (aq) . Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster l-terc-butoxicarbonil-3-metil-pirrolidin-3-ílico do ácido 4-[[2- carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico (26 mg, 18 %) e sal de TFA do éster 3-metil-pirrolidin-3-ίlico do ácido 4-[ [2-Carboxi-5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil )-amino]-piperidina-l-carboxílico (8 mg, 6 %) foram isolados por meio de HPLC de fase reversa como sólidos brancos. Éster l-terc-butoxicarbonil-3-metil-pirrolidin-3-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxílico LC/MS = 558,19 (M+ -Boc)
Tempo de retenção: 4,03 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN. éster 3-metil-pirrolidin-3-ίlico do ácido 4-[ [2-Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino ] -piperidina-1- carboxílico LC/MS = 558,09 (M+ +1)
Tempo de retenção: 3,40 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de
ACN
Exemplo 73: Composto 73 - Síntese de éster 1-terc-butoxicarbonil-3-metil-azetidin-3-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (150 mg) foi absorvido em ACN (2,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, e então DIEA (250 ml, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida éster terc-butílico do ácido 3-cloro- carboniloxi-3-metilpirrolidina-carboxílico (~ 2 0 0 mg) , que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster 1- terc-butoxicarbonil-3-metil-azetidin-3-ílico do ácido 4-[[2-Carboxi- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1- carboxilico (38 mg, 22 %) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 544,20 (M+ -Boc)
Tempo de retenção: 4,01 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 74: Composto 74 - Síntese de éster 1,1-dioxo- tetrahidro-lÀ6-tiofen-3-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-l-carboxílico
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2-carboxílico (200 mg) foi absorvido em ACN (4,0 ml) . A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, então DIEA (350 μΐ, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados: A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida 3-clorocarboniloxi- 1,l-dioxo-tetrahidro-ΐλ6-tiofeno (~200 mg) , que foi preparado de um modo similar como método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster 1, 1-dioxo-tetrahidro-1 À6-tiofen-3-ίlico do ácido 4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1 - carboxílico (2,0 mg, 1 %) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 469, 10 (M+ -metilciclohexilcarbonil)
Tempo de retenção: 3,70 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 75: Composto 75 - Síntese de éster terc-butílico do ácido 3- (4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3- il] - (trans-4-metil-_ciclohexanocarbonil) - ciclohexilcarbamoiloxi}-3-metil-pirrolidina-l-carboxílico
Ácido 3-[4-amino-ciclohexil)-(trans-4-metil- cydohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno- 2- carboxílico (150 mg) foi absorvido em ACN (2,5 ml). A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, então DIEA (250 ml, 2,3 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida éster terc-butílico do ácido 3-clorocarboniloxi-3-metilpirrolidina-carboxílico (~ 2 0 0 mg), que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do éster terc-butílico do ácido 3—{4—[[2— carboxi-5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-ciclohexilcarbamoiloxi}-3- metil- pirrolidina-l-carboxí lico (84 mg, 47 %) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 572,21 (M+ -Boc)
Tempo de retenção: 4,03 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 76: Composto 76 - Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3- { (trans-4-ciclohexanocarbonil) -[4-(3-metil-pirrolidin-3-iloxicarbonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxilico
Uma mistura de sal de TFA do éster terc-butilico do ácido 3 —{4 —[[2-Carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) - ciclohexilcarbamoiloxi}-3-metil-pirrolidina-l-carboxilico (50 mg) em CH2CI2 (2,0 ml) e HC1 a 4 N em dioxano (0,5 ml) foi agitado a ta durante 2 h. A reação foi determinada como estando completada por LC/MS. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Sal de TFA do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3- { (trans-4-ciclohexanocarbonil)-[4-(3-metil- pirrolidin-3-iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2- carboxilico (32 mg, 73 %) foi isolado por meio de HPLC de fase reversa como um sólido branco. LC/MS = 672,19 (M++1)
Tempo de retenção: 3,17/3,24 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 77: Composto 77 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-[[4-(1,l-dioxo-tetrahidro-lÀ6-tiofen-3-iloxi-carbonilamino)-ciclohexil)- (trans-4- metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[4-amino-ciclohexil) -(trans-4-metil-
cydohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno- 2- carboxilico (200 mg) foi absorvido em ACN (4,0 ml). A solução heterogénea foi deixada a agitar durante 5 min, então DIEA (500 ml, 4,6 mmol) e DMAP (cat) foram adicionados sequencialmente. A reação foi deixada a agitar durante 5 min em seguida 3- clorocarboniloxi-1,1-dioxo-tetrahidro-lÀ6-tiofeno (~200 mg) , que foi preparado de um modo similar ao método G, foi adicionado numa porção. A reação foi agitada a ta durante 15 min e determinada como estando completada por LC/MS. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e HC1 (aq) a 2 N. Os orgânicos foram secos em Na2S04, os sólidos filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Sal de TFA do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- 3- [[4-(1,l-dioxo-tetrahidro-lÀ6-tiofen-3- iloxicarbonilamino)-ciclohexil]-(trans-4- metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico (36 mg, 19 %) LC/MS = 606,86 (M' +1)
Tempo de retenção: 3,61 min
Gradiente: 0 min - 0,2 min 5 % de ACN, 0,2 min - 3,95 min 5 % - 100 % de ACN, 3,95 min - 5,20 min 100 % de ACN, 5,20 min - 5,5 min 100 % - 5 % de ACN, 5,5 min - 6 min 5 % de ACN.
Exemplo 79: Composto 79 - Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) -3-{ (4-metilciclohexanocarbonil)-[4-(Ν' -metil-N'-piridin-2-il-hidrazino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
2-Bromopiridina (5 ml, 52,4 mmol) e metilhidrazina (20 ml, 360 mmol) foram misturadas entre si num balão equipado com um condensador de água. Após uns poucos minutos uma reação exotérmica vigorosa ocorreu com refluxo da metilhidrazina. Quando a reação baixou, a mistura foi deixada durante 16 horas, e a metilhidrazina em excesso foi removida sob pressão reduzida. O resíduo arrefecido foi agitado com solução aquosa de hidróxido de sódio (30 ml de 20 %) , e a solução resultante foi extraída com éter (3 x 100 ml) . Os extratos combinados foram secos (K2C03) e purificados por meio de cromatografia em sílica gel 0-3 % de EtOH/CH2Cl2 para dar 4,8 g de N-Met il-N-piridin-2-il-hidraz ina.
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[ (4-metil-ciclohexanocarbonil) -(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (412 mg, 0,90 mmol) e N-Metil-N-piridin-2-il-hidrazina (222 mg, 1,8 mmol) em DCE (6 ml) foi tratado com AcOH (200 ml, 3,0 mmol) seguido de NaBH(OAc) 3 (300 mg, 4,08 mmol) em duas ou três porções. Após 30 min, NaHC03 (solução saturada aquosa, 4-8 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com acetato de etilo (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (20 ml), tratado com hidróxido de lítio (4,5 mmol, 188 mg) e aquecido até 60 graus C durante 2 horas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo: água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético). Isto resultou em 189 mg (37 % de rendimento) do composto do titulo como seu isómero trans (sal de TFA): MS (m/z): 551,3 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,39 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trif luoroacético) e 71 mg (14 % de rendimento) do
composto do titulo como seu isómero cis (sal de TFA) : MS (m/z) : 551,3 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,52 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 80: Composto 80 - Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-((4-metilciclohexanocarbonil)-[4-(Ν' -metil-N'-pirazin-2-il-hidrazino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico
2-Cloropirazina (1 g, 8,3 mmol) e metilhdirazina (1,31 ml, 25 mmol) foram misturadas entre si num balão equipado com um condensador de água. Após uns poucos minutos uma exoterma foi observada. Após 16 h a metilhidrazina em excesso foi removida sob pressão reduzida. O resíduo arrefecido foi agitado com solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml de 20 %), e a solução resultante foi extraída com éter (6 x 100 ml) . Os extratos combinados foram secos (K2CO3) e concentrados para dar um sólido laranja claro 370 mg de N-Metil-N-pirazin-2-il-hidrazina.
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) e N-Metil-N-pirazin-2-il-hidrazina (41 mg, 0,33 mmol) em DCE (2 ml) foi tratada com AcOH (100 ml, 1,5 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (120 mg, 0,5 mmol) em duas porções. Após 5 h, NaHC03 (solução saturada aquosa, 2 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com etil acetato (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (20 ml), tratado com hidróxido de lítio (1,1 mmol, 46 mg) e aquecido até 60 graus C durante 1 horas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo: água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 11 mg do composto do título como seu isómero trans (sal de TFA): MS (m/z): 552,2 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 26,05 min (Fenomenex
Luna Cis, 2-98 % de acetonitrilo: água com 0,1 % de ácido trif luoroacético, 30 min gradiente) e 7 mg do composto do título como seu isómero cis (sal de TFA): MS (m/z): 552,2 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 24,38 min (Fenomenex
Luna Cis, 2-98 % de acetonitrilo: água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, 30 min gradiente).
Exemplo 81: Composto 81 - Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-{(4-metilciclohexanocarbonil)-[4-(Ν'-metil-N'-tiazol-2-il-hidrazino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
2-Clorot iazol (0,9 g, 7,52 mmol) foi colocado num balão equipado com um condensador de água e metilhidrazina (1,31 ml, 25 mmol) foi adicionada gota a gota. Uma exoterma imediata foi observada e a metilhidrazina começou o refluxo. Quando a reação baixou, a mistura foi deixada durante 16 horas, e a metilhidrazina em excesso foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo arrefecido foi agitado com solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml de 20 %) , e a solução resultante foi extraída com éter (6 x 100 ml) . Os extratos combinados foram secos (K2CO3) e concentrados para dar 485 mg de N-Metil-N-tiazol-2-il-hidraz ina.
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amlno]-tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) e N-Metil-N-tiazol-2-il-hidrazina (112 mg, 0,87 mmol) em DCE (4 ml) foi tratado com AcOH (200 ml, 3,0 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (120 mg, 0,57 mmol) em duas porções. Após 5 h, NaHC03 (solução saturada aquosa, 3 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com etil acetato (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (20 ml), tratado com hidróxido de lítio (2,2 mmol, 92 mg) e aquecido até 60 graus C durante 1 horas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo: água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 36 mg do composto do título como seu isómero trans (sal de TFA): MS (m/z): 557,2 [M-H]+: tempo de retenção de HPLC: 3,43 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) e 8 mg do composto do titulo como seu isómero cis (sal de TFA): MS (m/z): 557,2 [M-H]+: tempo de retenção de HPLC: 3,41 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 82: Composto 82 - Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[{4-[Ν' -(6-hidroxi-piridazin-3-il)-N'-metil-hidrazino]-ciclohexil}-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 83: Composto 83 - ácido [{4-[Ν'-(6-Cloro-piridazin-3-il)-N'-metil-hidrazino]-ciclohexil}-(4-metil-ciclohexano-carbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico
3,6-Dicloro-piridazina (1 g, 6,75 mmol) foi colocada num balão equipado com um condensador de água e metilhidrazina (1,31 ml, 25 mmol) foi adicionada gota a gota. Uma exoterma imediata foi observada e metilhidrazina começou a ser submetida ao refluxo. Quando a reação baixou, a mistura foi deixada durante 16 horas, e a metilhidrazina em excesso foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo arrefecido foi agitado com solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml de 20 %), e a solução resultante foi extraída com éter (6 x 100 ml) . Os extratos combinados foram secos (K2CO3) e concentrados para dar 427 mg de N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-N-metilhidrazina.
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) -3-[ (4-metil-ciclohexanocarbonil) - (4-oxo- ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (500 mg. 1,09 mmol) e N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-N-metil-hidrazina (260 mg. 1,64 mmol) em DCE (8 ml) foi tratada com AcOH (0,5 ml. 8,4 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (347 mg. 1,64 mmol) em duas porções. Após 5 h, NaHC03 (solução saturada aquosa, 10 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com etil acetato (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido em 4 ml de acético ácido, tratado com NaOAc (893 mg. 10,9 mmol) e aquecido num tubo vedado a 100 graus C durante 16 h. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com etil acetato e neutralizada com NaHCCt (solução saturada aquosa). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (20 ml), tratado com hidróxido de lítio (5,45 mmol, 228 mg) e aquecido até 60 graus C durante 1 hora. O material bruto foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água. 2 min. 35-50 % de acetonitrilo:água. 2 min. 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 16 mg de ácido 3 — [ {4 — [Ν'-(6-Cloro-piridazin-3-il)-Ν'-meti1-hidrazino]-ciclohexil}-(4-metilciclohexanocarbonil)-amino]- 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico como o isómero trans (sal de TFA) : MS (m/z) : 587,2 [M-H1 + ; tempo de retenção de HPLC: 26,39 min (Fenomenex Luna Ci8. 2-98 % de acetonitrilo:água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 30 min); 4 mg de ácido 3-[{4-[Ν'-(6-Cloro-piridazin-3-il)-N'-metil-hidrazino]-ciclohexil}-(4-metilciclohexanocarbonil ) -amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico como o isómero cis (sal de TFA) : MS (m/z): 587,2 [Μ- H1+: tempo de retenção de HPLC: 24,03 min (Fenomenex Luna Ci8. 2-98 % de acetonitrilo:água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 30 min); 44 mg de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[{4-[Ν'-(6-hidroxi- piridazin-3-il)-N'-metil-hidrazino]-ciclohexil}—(4 — metilciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como seu isómero trans (sal de TFA) : MS (m/z) : 569,4 [M-H1 + ; tempo de retenção de HPLC: 26,15 min (Fenomenex Luna Ci8. 2-98 % de acetonitrilo: água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 30 min). e 71 mg de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[{4-[N'-(6-hidroxi-piridazin-3- il)-Ν'-metilhidrazino]-ciclohexil}-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como seu isómero cis (sal de TFA): MS (m/z): 569,4 [M-H1+; tempo de retenção de HPLC: 24,67 min (Fenomenex Luna Cis. 2-98 % de acetonitrilo: água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 30 min).
Hidroxilamina Sintese
Hidroxilamina 1: Síntese de dicloridrato de O-piridin-2-ilmetilhidroxilamina
Cloridrato de 2-clorometilpiridina (514 mg, 3,13 mmol), N-hidroxiftalimida (515 mg, 3,18 mmol), e trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol) foram misturados em acetonitrilo (5 ml) e agitados a 80 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com NaOH (aq) a 1 N, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexanos para proporcionar N-(piridina-2-ilmetoxi)ftalimida (364 mg, 1,44 mmol).
Monohidrato de hidrazina (53 ml, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(piridina-2-ilmetoxi)ftalimida (356 mg, 1,41 mmol) em etanol (2 ml) e agitado a 80 °C durante uma hora num tubo vedado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo, adsorvida em sílica gel, e purificada por meio de SGC (0-20 % [8:1
EtOH:NH4OH (aq) ] /DCM) . Após a concentração das frações, o resíduo foi absorvido em dietil éter e tratado com HC1 a 4 N (E120) para proporcionar dicloridrato de O-piridin- 2-ilmetilhidroxilamina (152 mg, 0,77 mmol) como um sólido branco.
Usando o mesmo procedimento conforme descrito para dicloridrato de 0-piridin-2-ilmetilhidroxilamina, as hidroilaminas mostradas a seguir foram sintetizados.
Exemplo 112: Composto 112 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-((4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(piridin-2-ilmetoxiimino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (264 mg. 0,58 mmol). Dicloridrato de O-piridin-2-ilmetilhidroxilamina (142 mg. 0,72 mmol), e acetato de sódio (177 mg, 2,2 mmol) foram misturados em 2:1 MeOH:DCM (3 ml) e agitados a 50 °C durante 1 hora. Hidróxido de lítio monohidratado (240 mg, 5,7 mmol) e água (1 ml) foram então adicionados e a mistura de reação continuou a agitar a 50 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi então dividida em partições entre acetato de etilo e 5 % de ácido cítrico (aq) . A fase aquosa foi neutralizada com NaOH (aq) a 4 N e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 25 % de acetonitrilo:água, 2 min; 25-100 % de acetonitrilo:água, 16 min; 100 % de acetonitrilo, 3 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético), Isto resultou em 234 mg (19 % de rendimento ao longo de 2 etapas) do composto do título como um pó branco (sal de TFA): MS (m/z): 550,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,55 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo_113 :_Composto_113_-_ácido_3- (N- (4-
Benziloxiimino)ciclohexil)-4-metilciclohexanocarboxamido)-5-(3,3-dimet- ilbut-l-inil)tiofeno-2- carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando 0-benzilhidroxilamina. MS (m/z): 549,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 5,23 min.
Exemplo 114: Composto 114 - ácido 3— (1ST— (4 — ( (1H—1,2,4 —
Triazol-l-il)metoxiimino)ciclohexil) -4-metilciclohexanocarboxamido)-5-(3,3-dimetilbut-l-inil )tiofeno-2- carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando hidroxilamina 2. MS (m/z): 540,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,29 min.
Exemplo_115 :_Composto_115_-_ácido_3- (N- (4- (Carboximetoxiimino)ciclohexil) -4- metilciclohexanocarboxamido) -5- (3,3-_dimetilbut-1- inil)tiofeno-2-carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando hidroxilamina 5. MS (m/z): 517,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,28 min.
Exemplo_116:_Composto_116_-_ácido_3- (N- (4- (cianometoxiimino)ciclohexil) -4- metilciclohexanocarboxamido) -5- (3,3-_dimetilbut-1- inil)tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (519 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido numa mistura de 3:2:1 THF:Me0H:H20 (25 ml) . Hidróxido de lítio (5 ml, 1,0N aquoso solução) foi
adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi então dividida em partições entre etil acetato e água. A fase aquosa foi neutralizada com 5 % de ácido cítrico (aq) , e extraída duas vezes com etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04, filtradas, e concentradas para propiciar 505 mg de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4- oxo- ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico que foi levado adiante sem purificação adicional. Ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-[(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (505 mg, 1,02 mmol), cloridrato de 0-cianometilhidroxilamina (174 mg, 1,32 mmol), e acetato de sódio (212 mg, 2,6 mmol) foram misturados em 2:1 MeOH:DCM (7,5 ml) e agitados a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi então dividida em partições entre etil acetato e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 25 % de acetonitrilo: água, 2 min; 25-100 % de acetonitrilo: água, 16 min; 100 % de acetonitrilo, 3 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético). Isto resultou em 159 mg (28 % de rendimento ao longo de 2 etapas) do composto do título como um pó branco: MS (m/z): 495,7 [M-H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,68 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 117: Composto 117 - ácido 5-(3,3-Dimetilbut-l- inil) -3-(4-metil-N-(4-(piridin-4- ilmetoxiimino)ciclohexil)ciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando hidroxilamina 3. MS (m/z): 550,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,46 min.
Exemplo 118: Composto 118 - ácido 5-(3,3-Dimetilbut-1- inil) -3-(4-metil-N-(4-(piridin-3- ilmetoxiimino)ciclohexil)ciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando hidroxilamina 4. MS (m/z): 550,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,47 min.
Exemplo 119: Composto 119 - ácido 5- (3,3-Dimetilbut-1- inil)-3-(4-metil-N-(4- (fenoxiimino)ciclohexil)ciclohexanocar- boxamido)tiofeno-2-carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando 0-fenilhidroxilamina. MS (m/z): 535,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 5,38 min.
Exemplo 120: Composto 120 - ácido 5-(3,3-Dimetilbut-1- inil)-3-(N-(4-(metoxiimino)ciclohexil) -4- metilciclohexanocar- boxamido)tiofeno-2- carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando 0-metilhidroxilamina. MS (m/z): 473,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,79 min.
Exemplo 121:_Composto 121 - ácido 3-(N-(4-(4- (Metilsulfonil)benziloxiimino)ciclohexil)-4- metilciclohexanocarboxam-_ido) -5- (3,3-dimetilbut-1- inil)tiofeno-2- carboxílico
Preparado do mesmo modo que no Exemplo 112 usando hidroxilamina 6. MS (m/z): 627,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,75 min.
Exemplo 122: Composto 122 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν' -(1,4-dioxa-espiro[4,51dec-8-il)- N'-metil-_N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]- tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (4,3 g, 12,8 mmol) em NMP (64 ml) foi adicionado K-OtBu (1,6 g, 14,1 mmol) . Após 10 min, uma solução de O-4-nitrobenzoilhidroxilamina (3,0 g. 16,6 mmol) em NMP (16 ml) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada a agitar durante 16 h. A reação foi extinta com solução de LiCl (5 % em água, 50 ml) e diluída com EtOAc (50 ml) . O produto bruto foi lavado 3 X 50 ml com solução de LiCl a 5 %, seco em Na2SC>4, e purificado por meio de cromatografia em sílica gel 0-30 % de EtOAc/hexanos para dar éster metílico do ácido 3-(N-terc- butoxicarbonilhidrazino)-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (2,6 g. 7,4 mmol). Éster metílico do ácido 3-(N-terc-Butoxicarbonil-hidrazino)-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (2,6 g, 7,4 mmol) em Et20 (37 ml) foi arrefecida até 0 °C e tratado com anidrido trifluoroacético (1,9 g, 8,9 mmol) durante 1 h. A reação foi concentrada, dissolvida com TFA puro (4,3 g, 37 mmol) e aquecida até 60 °C. Após 15 min, a reação foi arrefecida até a ta, diluída com tolueno (30 ml) e concentrada, esta etapa foi repetida três vezes, para dar éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-(2.2.2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico cristalino (2,1 g, 6,0 mmol).
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-[N'-(2.2.2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (2,1 g, 6,0 mmol), cloreto de 4-metilciclohexanocarbonilo (1,45 g, 9 mmol), DMAP (1,1 g, 9 mmol) e DCE (20 ml) foi aquecida até 40 °C durante 16 h. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada e o produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel 0-30 % de EtOAc/hexanos para dar éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-Ν' -(2.2.2-trifluoroacétil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (2,74 g, 5,8 mmol). A uma solução de éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metilciclohexanocarbonil)-Ν' -(2.2.2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxilico (1,6 g, 3,4 mmol) em THF (17 ml) foi adicionado K-OtBu (4,1 mmol, 1,0 M em THF), seguido de Mel (1,0 g, 6,8 mmol). Após agitação a ta durante 16 h a reação foi diluída com EtOAc lavada uma vez com 20 ml de salmoura e purificada por meio de cromatografia em sílica gel 0-20 % de EtOAc/hexanos para dar éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but- l-inil)-3-[N'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-Ν' -(2.2.2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico. Este foi então diluído com EtOAc (20 ml) e tratado com NaOH (6,8 ml de solução aq a 2 M) para dar ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico.
Uma mistura de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[Ν' -metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (300 mg, 0,8 mmol), 1,4-ciclohexadiona-mono- etileno cetal (149 mg, 1 mmol) , AcOH (300 mg, 5 mmol) em DCE (2 ml) foi tratada com NaBH (OAc) 3 (430 mg, 2 mmol) durante 16 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc. Uma porção deste material foi então purificada por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) dando ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-(1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8-il)-Ν'-metil-N-(4-metil- ciclohexanocarbonil )-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico como seu sal de TFA: MS (m/z): 517,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,73 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 123 (Composto 123) e 124 (Composto 124) - Síntese de_ácido_3- (2- (4-hidroxiciclohexil) -2-metil-l- (4- metilciclohexanocarbonil)hidrazinil)-5-(3,3-dimetilbut-1-inil)tiofeno-2- carboxílico (123) e ácido 3-(2-(4-hidroxiciclohexil)-2-metil-l-(4- metilciclohexanocarbonil)hidrazinil)-5-(3,3-dimetilbut-1-inil)tiofeno-2- carboxílico (124)
Uma mistura de 5-(3,3)-dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-N'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (500 mg, 1 mmol) numa mistura 1:1 de THF e MeOH (2,5 ml) foi tratada com HC1 a 1 M (2,5 ml) e aquecida durante 3 h a 60 °C. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (10 ml), neutralizada com NaHCCh sat., lavada uma vez com salmoura (10 ml), seca em Na2S04, e concentrada. O material bruto foi dissolvido em THF húmido (5 ml) e tratado com NaBH4 (38 mg, 1,1 mmol) a 0 °C durante 30 min. Uma porção de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[Ν' -(4-hidroxi-ciclohexil)-N'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar 20 mg como seu sal de TFA: MS (m/z) : 475,7 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,33 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Purificação de HPLC adicional separou o Exemplo 123 (tempo de retenção: 27,89 min) do Exemplo 124 (tempo de retenção 27,89).
Exemplo 125 e 126 - Síntese de ácido 5- (3,3-dimetilbut-1-inil)-3-(2-metil-l-(4-metilciclohexanocarbonil) -2-(4-(piridin-3-iloxi)ciclohexil)hidrazinil)tiofeno-2-carboxílico (Composto 125) e ácido 5-(3,3-dimetilbut-1- inil)-3-(2-_metil-1-(4-metilciclohexanocarbonil)-2-(4- (piridin-3-iloxi)ciclohexil)hidrazinil)tiofeno-2-carboxílico (Composto 126)
Uma mistura de ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[Ν' -(4-hidroxi-ciclohexil)-Ν'-metil-N-(4-metil-
ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,2 mmol) e 3-fluoro-piridina (97 ml, 1 mmol) em DMF (0,6 ml) foi tratada com hidreto de sódio (40 mg, 1 mmol, dispersão em óleo a 60 %) em duas ou três porções. A mistura foi agitada até o borbulhamento desacelerar, e foi vedada e aquecida a 100 graus C durante 8 h. Após arrefecimento, acetato de etilo (2-3 ml) foi adicionado e a mistura foi cuidadosamente extinta com ácido cítrico (solução aquosa a 10 %, 2-3 ml) . Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo: água, 2 min, 50-95 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 37 mg do composto do titulo como um pó branco (sal de bis-TFA) : MS (m/z) : 552,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,50 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Purificação de HPLC adicional separou o Exemplo 125 (tempo de retenção: 22,46 min) do Exemplo 126 (tempo de retenção 22,62).
Exemplo 127: Composto 127 - Síntese de éster terc-butílico do_ácido_4 - [Ν' - [2-carboxi-5- (3,3-dimetil-but-l-inil) - tiofen-3-il]-N-metil-N'-(4-_metil-ciclohexanocarbonil)- hidrazino]-piperidina-l-carboxílico
O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 122, usando l-N-Boc-4-piperidona no lugar de 1,4-ciclohexadiona-mono-etileno cetal: MS (m/z) : 560,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 5,10 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 128: Composto 128 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-piperidin-4-il-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 4-[Ν' -[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-N-metil-N'-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-piperidina-l-carboxílico bruto (220 mg, 500 mmol) (Exemplo 127) foi tratado com TFA (3 ml, 4,6 mmol) a 60 °C durante 10 min. Após arrefecimento, tolueno (2-3 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada, isto foi repetido diversas vezes, e uma porção deste material bruto foi purificada por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-95 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 20 mg do composto do titulo como um pó branco (sal de bis-TFA): MS (m/z): 460,2 [M- H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,15 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 129: Composto 129 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-(1-metil-piperidin-4-il)-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico
Uma mistura de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-Ν'-piperidin-4-il-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico (100 mg, 225 mmol) (Exemplo 128), formaldeído (1,12 mmol), ácido acético (0,5 ml, 8 mmol) em DCE (3 ml) foi tratado com NaBH (OAc) 3 (36 mg, 168 mmol) durante 16 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc. O material bruto foi então purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) dando ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-Ν' -(1-metil-piperidin-4-il)-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico como seu sal de bis-TFA: MS (m/z): 474,2 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,17 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 130: Composto 130 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-{Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-[2-(piridin-3-iloxi)-etill-hidrazino}-tiofeno-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 122, usando (piridin-3-iloxi)- acetaldeido no lugar de 1,4-ciclohexadiona-mono-etileno cetal: MS (m/z): 498,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,31 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 131: Composto 131 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-Ν' -(2.2.2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (1,6 g. 3,4 mmol) em EtOAc (20 ml) foi adicionado NaOH (6,8 ml de solução aq a 2 M) . Após 2 h de agitação a ta, a reação foi neutralizada com HC1 aq. a 1 M extraída com
EtOAc, seca em Na2S04, e concentrada para dar ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (1,1 g, 3 mmol) como um sólido branco pérola.
Uma mistura de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico (50 mg, 0,132 mmol), tetrahidro-piran-4- carbaldeído (19 mg, 0,172 mmol), AcOH (24 mg, 0,4 mmol) em DCE (2 ml) foi tratada com NaBH (OAc) 3 (42 mg, 0,2 mmol) durante 16 h. A reação foi extinta com água (10 ml), extraída com EtOAc e concentrada. Uma mistura do material bruto, AcOH (47 mg, 2,37 mmol), dissolvida em iPrOH (3 ml) foi tratada com NaCNBH3 (13 mg, 0,198 mmol) então aquecida até 50 °C durante 16 h. O produto foi então purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo: água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min. ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) dando ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) -3-[Ν'-metil-N-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-Ν' -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico como seu sal de TFA: MS (m/z) : 475, 1 [M-H] + : tempo de retenção de HPLC: 4,62 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 132: Composto 132 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-{Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil ) -N'-[2-(piridin-2-iloxi)-etill-hidrazino}-tiofeno-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 131, usando (piridin-2-iloxi)-acetaldeído no lugar de tetrahidro-piran-4-carbaldeído: MS (m/z) : 498, 1 [M-H1 + ; tempo de retenção de HPLC: 29,8 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) 30 min de execução.
Exemplo 133: Composto 133 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-(N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-[2- (piridin-3-iloxi)-etill-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[N-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2- carboxílico e (piridin-3-iloxi)-acetaldeído de um modo similar a esse do Exemplo 131. MS (m/z): 484,0 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,44 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 134: Composto 134 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν' -(2-hidroxi-etil)-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-oxetan-3-il-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 131, usando 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-acetaldeído no lugar de tetrahidro-piran-4-carbaldeído, com tratamento do bruto com TBAF (1 mmol, 0,1 M em THF) antes da segunda aminação redutora em que formaldeído é substituído com oxetan-3-ona: MS (m/z): 461,2 [MH]-; tempo de retenção de HPLC: 4,38 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 135: Composto 135 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν' -(2-hidroxi-etil)-N'-metil-N-(4- metil-_ciclohexanocarbonil) -hidrazino] -tiofeno-2- carboxílico
O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 131, usando 3-(terc-butil)-dimetil-silaniloxi)-acetaldeído no lugar de tetrahidro-piran-4-carbaldeído e com tratamento do bruto com TBAF (1 mmol, 0,1 M em THF) antes da segunda aminação redutora com formaldeído: MS (m/z): 422,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,06 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 136: Composto 136 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil) -3- [Ν'_dimetil-N- (4-metil- ciclohexanocarbonil)-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (0,200 g, 0,574 mmol), LiCl (0,048, 1,14 mmol), N,N-dimetilhidrazina (0,043 ml, 0,57 mmol), Pd2 (dba) 3 (0,003 g, 0,005 mmol), xantphos (0,008 g, 0,005 mmol), e NaOtBu (0,037 g, 0,394 mmol) em tolueno (3 ml) foi aquecida até 80 °C durante 16 h. A reação foi diluída com acetato de etilo filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0-15 % de EtOAc/hexano) para dar éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-(Ν'-dimetil-hidrazino)-tiofeno-2-carboxílico em 63 % de rendimento. Este foi então dissolvido em piridina (5 ml) e tratado com cloreto de trans-4- metil-ciclohexanocarbonilo puro (0,132 g, 0,825 mmol). A reação foi aquecida durante 16 h a 85 °C e extinta com solução saturada de cloreto de amónio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi então dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (5 ml), tratada com hidróxido de litio
monohidratado (0,69 g, 1,65 mmol) e aquecida até 60 °C durante 1 hora. Os voláteis orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de HPLC para propiciar o composto do título. MS (m/z) : 456, 0 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 3,91 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 137: Composto 137 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-[Ν'-metil-N-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-N'-piridin-2-il-hidrazino]-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxilico (0,100 g, 0,28 mmol), N, N-dietilenodiamina (9 μΐ, 0,086 mmol), N-metil-N-piridin-2-il-hidrazina (0,105 g, 0,86 mmol), Cul (0,01 g, 0,057 mmol), 4 A ms (0,114 mg) e K2C03 (0,118 g, 0,861 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida até 80 °C durante 16 h. A reação foi diluída com acetato de etilo, lavada duas vezes com LiCl a 5 %, concentrada e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0-20 % de EtOH em DCM) para dar éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-(Ν'-metil-N'-piridin-2-ilhidrazino)-tiofeno-2-carboxílico em 50 % de rendimento. Este foi então dissolvido em piridina (5 ml) e tratado com cloreto de trans-4-metil-ciclohexanocarbonilo puro (0,132 g, 0,825 mmol). A reação foi aquecida durante 16 h a 85 °C e extinta com solução saturada de cloreto de amónio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi então dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (5 ml), tratado com hidróxido de lítio
monohidrat ado (0,69 g, 1,65 mmol) e aquecido até 60 °C durante 1 hora. Os voláteis orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de HPLC para propiciar o composto do título. MS (m/z) : 454,1 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 3,95 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 140: Composto 140 - Síntese de ácido 6-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-{(4-metilciclohexanocarbonil)-[1-(piridina-_3-carbonil)-piperidin-4-il]-amino}-tiofeno-2- carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno- 2-carboxilico (63 mg, 0,141 mmol) e sal de HC1 de cloreto de piridina-2-carbonilo (33 mg, 0,184 mmol) em DCM (2 ml) foi tratada com DIEA (124 ml, 0,7 mmol) . Após 30 min, NaHCCg (solução saturada aguosa, 4-8 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com acetato de etilo (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (5 ml), tratado com hidróxido de lítio (42 mg, 1 mmol,) e aguecido até 60 graus C durante 2 horas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo: água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 40 mg do composto do título como seu sal de TFA: MS (m/z): 536,9 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,17 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 141: Composto 141 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)~3~{(4-metilciclohexanocarbonil)-[1- (pirazina-_2-carbonil)-piperidin-4-il]-amino}-tiofeno-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 140, usando pirazina-2-carbonilo cloreto no lugar de sal de HC1 de cloreto de piridina-2-carbonilo: MS (m/z): 538,0 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,52 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) 30 min de execução.
Exemplo 142: Composto 142 - Síntese de ácido 5-(3,3-
Dimetil-but-l-inil)-3-{(4-metil-ciclohexanocarbonil)-[1-(piridina-3-carbonil)-pirrolidin-3-il]-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) -3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-il-amino]-tiofeno- 2-carboxílico (74 mg, 0,158 mmol) e sal de HC1 de cloreto de piridina-2-carbonilo (56 mg, 0,31 mmol) em DCM (2 ml) foi tratado com DIEA (124 ml, 0,8 mmol) . Após 30 min, NaHCCg (solução saturada aquosa, 4-8 ml) foi adicionado à mistura, seguido de salmoura (20 ml), e o produto bruto foi extraído com acetato de etilo (2x20 ml) .
As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o material bruto foi dissolvido numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH:água (5 ml), tratado com hidróxido de lítio (42 mg, 1 mmol,) e aquecido até 60 graus C durante 2 horas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo: água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . Isto resultou em 37 mg do composto do título como seu sal de TFA: MS (m/z): 522,0 [M-H]+: tempo de retenção de HPLC: 3,58 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 164: Composto 164 - Síntese de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3- ( (4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-{4- trans-[metil-(piridina-3-sulfonil)-amino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2- carboxílico
Éster terc-butílico do ácido (4-trans-amino-ciclohexil)-carbámico (705 mg, 2,8 mmol) e trietilamina foram dissolvidos em DCM (30 ml) sob uma atmosfera de azoto e arrefecidos até 0 °C. Após 10 minutos, cloreto de piridina-3-sulfonilo (1,00 g, 5,6 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 18 h. A reação encontrou-se completada por LC/MS. A reação foi lavada com água (2x 10 ml) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. Éster terc-butilico do ácido [4-trans-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil]-carbámico (927 mg, 90 %) foi purificado por meio de precipitação num sólido branco. LC/MS = 300 (M+-55) Éster terc-butílico do ácido [ 4-trans-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil]-carbámico (1,08 g, 3,04 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml) sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida até 0o C e Cs2C03 (2, 97 g, 9,12 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, iodometano (947 pL, 15,19 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2,5 h até se encontrar completada por LC/MS. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etilo (2x30 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com uma solução de LiCl a 5 % em água, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Éster terc-butilico do ácido (4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico (741 mg, 66 %) foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel para propiciar um sólido branco. LC/MS = 314 (M+-55) Éster terc-butilico do ácido {4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil)-amino]-ciclohexil}-carbámico (741 mg, 2,01 mmol) foi dissolvido numa solução a 4 N de HC1 em dioxano (2,0 ml, 8,00 mmol). A reação foi deixada a agitar durante 30 min até estar completada por LC/MS. A reação foi concentrada e usada sem purificação. LC/MS = 269 (M+) Éster metilico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (469 mg, 1,35 mmol), BNAP (126 mg, 0,2 mmol), Pd(OAc)2 (55 mg, 0,2 mmol) e Cs2C03 (2,20 g, 6,75 mmol) foram combinados em tolueno desgaseifiçado (15 ml) sob uma atmosfera de árgon. À reação foi adicionado o sal de HC1 de ácido piridina-3-sulfónico (4-trans-aminociclohexil)-metil-amida (bruto, 2,01 mmol max) . Após 15 minutos, a reação foi aquecida até 100 °C. Após 17 h, a reação foi completada por LC/MS. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi filtrada. A reação foi concentrada. Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-1-inil)-3-{4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil)-amino]-ciclohexilamino}-tiofeno- 2-carboxílico (281 mg, 42 %) foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel para propiciar um sólido amarelo. LC/MS = 490 (M++l) Éster metílico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil)-amino]-ciclohexilamino}-tiofeno-2- carboxílico (281 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em piridina (5 ml) sob uma atmosfera de azoto. À reação foi adicionado cloreto de 4-trans-metil-ciclohexanocarbonilo (138 mg, 0,86 mmol) . A reação foi aquecida até 90 °C durante 20 h. A reação foi arrefecida
até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc. A reação foi lavada com água (2x5 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e foi concentrada. Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-1- inil)-3-((4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-{4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil}-amino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2-carboxílico (105 mg, 30 %) foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para propiciar um sólido amarelo. LC/MS = 613 (M+) Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-((4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-{4-trans-[metil-(piridina-3-sulfo- nil)-amino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2-carboxílico (105 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e MeOH (0,5 ml). À reação foi adicionada uma solução de LiOH (20 mg, 0,88 mmol) em água (1 ml) . A reação foi agitada durante 1 h. A reação foi neutralizada com 0,88 ml de HC1 a 1 N em água. A solução foi concentrada, ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-((4-trans-metil- ciclohexanocarbonil) -{4-trans-[metil-(piridina-3-sulfonil) -amino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2- carboxilico (62 mg, 57) foi purificado por meio de HPLC para propiciar um pó branco. LC/MS = 597 (M+-2) Ionização neg
Tempo de retenção: 2,62 min LC: HPLC Thermo Electron Surveyor MS: Espetrómetro de Massa Finnigan LCQ Advantage MAX Coluna: Fenomenex Polar RP 30 mm X 4,6 mm
Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido fórmico, Água com 0,1 % de ácido fórmico
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 165: Composto 165 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4- (piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil)-amino}-tiofeno-2-carboxílico
Éster metílico do ácido 3-[ (4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil )-tiofeno- 2-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) e TEA (245 pL, 1,76 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 ml) sob uma atmosfera de azoto e arrefecidos até 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de piridina-3-sulfonilo (155 mg, 0,88 mmol) . A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. A reação foi concentrada. Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-1-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (50 mg, 22 %) foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para propiciar um sólido amarelo. LC/MS = 600 (M++1) Éster metílico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-[4-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido num THF (1 ml) e MeOH (1 ml) . À reação foi adicionada uma solução de LiOH (12 mg, 0,5 mmoL) em água (1 ml) . A reação foi agitada durante 1 hora. A reação foi extinta com HC1 a 1 N em água (0,5 ml). Ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-{(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil ) -[4-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2- carboxílico (23 mg, 40 %) foi purificado por meio de HPLC para propiciar um pó branco. LC/MS = 584 (M+-l) Ionização neg
Tempo de retenção: 2,52 min LC: HPLC Thermo Electron Surveyor MS: Espetrómetro de Massa Finnigan LCQ Advantage MAX Coluna: Fenomenex Polar RP 30 mm X 4,6 mm
Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido fórmico, Água com 0,1 % de ácido fórmico
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 186: Composto 186 - Síntese de éster terc-but1lico do_ácido_3 — { 4 — [ [2-carboxi-5-(3,3-dimet il-but-l-inil) - tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-ciclohexilcarbamoiloxi}-azetidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico do ácido 3-{4-[[2-carboxi-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-ciclohexilcarbamoiloxi}-azetidina-l-carboxílico foi preparado de um modo similar a éster piperidin-4-ίlico do ácido 4-[ [2-carboxi- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico usando o método A, exceto que o sal de HC1 de ácido 3-[(4-amino-ciclohexil)-(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico foi usado ao invés do sal de HC1 de ácido 5-(3,3-dimet il-but-l-inil) -3-[(4-trans-metil-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il-amino]-tiofeno-2- carboxílico e éster terc-butílico do ácido 3-hidroxi-azetidina-l-carboxílico foi usado ao invés de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. LC/MS (m/z): 544 [M-99]
Tempo de retenção: 2,52 min LC: HPLC Thermo Electron Surveyor MS: Espetrómetro de Massa Finnigan LCQ Advantage MAX Coluna: Fenomenex Polar RP 30 mm X 4,6 mm
Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido fórmico, Água com 0,1 % de ácido fórmico
Gradiente: 0 min - 0,1 min 5 % de ACN, 0,1 min - 1,95 min 5 % - 100 % de ACN, 1,95 min - 3,5 min 100 % de ACN, 3,5 min - 3,55 min 100 % - 5 % de ACN, 3,55 min - 4 min 5 % de ACN. Exemplo 217: Composto 217 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-((4-metil-ciclohexanocarbonil)-{4-[N'-metil-N'-(tetrahidro-piran-4-iloxicarbonil)-hidrazino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de tetrahidro-piran-4-ol (0,215 ml, 2,27 mmol) e carbonato de N,Ν'-disucimidilo (0,87 g, 3,4 mmol) em ACN (7 ml) foi adicionada trietilamina (1 ml, 6,81 mmol). Após 16 h de agitação a ta, a reação foi extinta com solução de LiCl (5 % em água, 10 ml) e diluída com EtOAc (20 ml) . O produto bruto foi lavado 2 X 10 ml com solução de LiCl a 5 %, seca em Na2SC>4 e concentrada. O material bruto foi usado como estava para a etapa seguinte.
Uma mistura de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)- (4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,23 mmol), éster tetrahidro-piran-4-ίlico do ácido N-metil- hidrazinacarboxílico (70 mg, -0,4 mmol), ácido acético (3 gotas) em DCE (3 ml) foi tratado com NaBH(OAc)3 (12 mg, 56 mmol) durante 16 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc. O material bruto foi então purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo: água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) dando o composto do título como um sal de TFA: MS (m/z) : 603, 1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 27,4 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) 30 min de execução.
Exemplo 218: Composto 218 - Síntese de ácido 5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-3-((4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-[N'-metil-N'-(piridin-2-iloxicarbonil)-hidrazino]-ciclohexil}-amino)-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de éster di-2-piridílico do ácido carbónico (300 mg, 1,38 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionada metilhidrazina (94 uL, 1,8 mmol) . Após 16 h agitação a ta, a reação foi concentrada e o material bruto foi usado como estava para a etapa seguinte.
Uma mistura de ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,23 mmol), éster piridin-2-ílico do ácido N-metil-hidrazina carboxílico (67 mg, ~0,4 mmol), ácido acético (3 gotas) em DCE (3 ml) foi tratada com NaBH(OAc)3 (12 mg, 56 mmol) durante 16 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc. O material bruto foi então purificado por meio de HPLC (coluna Gemini, 35 % de acetonitrilo:água, 2 min, 35-50 % de acetonitrilo:água, 2 min, 50-100 % de acetonitrilo: água 13 min, ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) dando o composto do título como um sal de TFA: MS (m/z) : 595,1 [M-H]+; tempo de retenção de HPLC: 28,9 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) 30 min de execução.
Exemplos Biológicos Atividade Antiviral
Um outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibir infeções virais, que compreendem a etapa de tratar um amostra ou indivíduo suspeito de necessitar tal inibição com uma composição da invenção.
Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conter um vírus incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos: tecido ou culturas de células; amostras biológicas tal como amostras de material biológico (sangue, soro urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; alimentos, água, ou amostras de ar; amostras de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma virai infeção, frequentemente um organismo patogénico tal como um vírus de tumor. As amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e solvente orgânico\água misturas. Amostras incluem organismos vivos tal como seres humanos, e materiais artificiais tal como culturas de células.
Se for desejado, a atividade antivirus de um composto da invenção após a aplicação da composição pode ser observada por meio de qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detetar tal atividade. Os métodos quantitativo, qualitativo, e semiquantitativo de determinar tal atividade de HCV polimerase são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis. A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida utilizando protocolos de rastreio padrão que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida utilizando os seguintes protocolos gerais.
Ensaio de imunodeteção de Flavivirus baseado em célula Células BHK21 ou A549 são tripsinizadas, contadas e diluídas até 2xl05 células/ml em meio Hams F-12 (células A549) ou meio RPMI-1640 (células BHK21) suplementado com 2 % de soro bovino fetal (FBS) e 1 % de penicilina/estreptomicina. 2xl04 células são dispensadas placas de cultura de tecido de 96 poços transparente por poço e colocadas a 37° C, 5 % de C02 durante a noite. No dia seguinte, as células são infetadas com vírus a multiplicidade de infeção (MOI) de 0,3 na presença de concentrações variadas de compostos de teste durante 1 hora a 37° C e 5 % de C02 durante outras 48 horas. As células são lavadas uma vez com PBS e fixas com metanol frio durante 10 min. Após lavar duas vezes com PBS, as células fixadas são bloqueadas com PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 1 hora a temperatura ambiente. A solução de anticorpo primário (4G2) é então adicionada a uma concentração de 1:20 a 1:100 em PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 3 horas. As células são então lavadas três vezes com PBS seguido por uma hora incubação com peroxidase de rábano (HRP)-IgG anti-ratinho conjugado (Sigma, diluição 1:2000) . Após lavar três vezes com PBS, 50 microlitros de solução de substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) é adicionado a cada poço durante dois minutos. A reação é detida pela de 0,5 M de ácido sulfúrico. As placas são lidas a 450 nm abosorbância quantificação de carga virai. Após a medição, as células são lavadas três vezes com PBS seguido pela incubação com iodeto de propídio durante 5 min. A placa é lida num leitor Tecan Safire™ (excitação 537 nm, emissão 617 nm) para quantificação de número de células. Curvas de resposta à dose são plotadas a partir da absorbância média versus o log da concentração de compostos de teste. A EC50 é calculada por meio de análise de regressão não linear. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.
Ensaio de efeito citopático de Flavivirus baseado em células
Para testar contra o vírus West Nile vírus ou vírus da encefalite japonesa, células BHK21 são tripsinizadas e diluídas a uma concentração de 4 x 105 células/ml em meio RPMI-1640 suplementado com 2 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Para testar contra vírus da dengue, células Huh7 são tripsinizadas e diluídas a uma
concentração de 4 x 105 células/ml em meio DMEM suplementado com 5 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Uns 50 microlitros de suspensão de células (2 x 104 células) é dispensada por poço em placas baseadas em polímero PIT de fundo óptico de 96 poços (Nunc). As células são crescidas durante a noite em meio de cultura a 37° C, 5 % de CO2, e então infetadas com vírus West Nile (por exemplo, estirpe B956) ou vírus de enfecalite japonesa (por exemplo, estirpe Nakayama) a MOI = 0.3, ou com vírus da dengue (por exemplo, estirpe DEN-2 NGC) a MOI = 1, na presença de diferentes concentrações de compostos de teste. As placas contendo o vírus e os compostos são ainda incubados a 37°C, 5 % de CO2 durante 72 horas. No final da incubação, 100 microlitros de reagente CellTiter-Glo™ é adicionado em cada poço. Os conteúdos são misturados durante 2 minutos num agitador orbital para induzir a lise celular. As placas são incubadas a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A leitura de luminescência é registada utilizando um leitor de placa. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.
Atividade Antiviral num Modelo de Ratinho e Infeção da Dengue.
Compostos são testados in vivo num modelo de ratinho de infeção do vírus da dengue (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195, 665-74) . Ratinhos AG129 de seis a dez semanas de idade (B&K Universal Ltd, Hll, RU) são alojados em gaiolas ventiladas individualmente. Os ratinhos são injetados intraperitonealmente com 0,4 ml de suspensão de dengue vírus 2 TSV01. Amostras de sangue são tomadas por punção retro orbital sob anestesia de isoflurano. Amostras de sangue são recolhidas em tubos contendo citrato de sódio até uma concentração final de 0,4 %, e imediatamente centrifugadas durante 3 minutos a 6000g para obter plasma. Plasma (20 microlitros) é diluído em 780 microlitros de meio RPMI-1640 e rapidamente congeladas em azoto líquido para análise de ensaio em placa. O plasma restante é reservado para determinação do nível de citocina e proteína NS1. Os ratinhos desenvolveram viremia da dengue crescendo durante vários dias, com pico no dia 3 após a infeção.
Para testar a atividade antiviral, um composto da invenção é dissolvido em veículo fluido, por exemplo, 10 % de etanol, 30 % de 300 e 60 % de D5W (5 % de dextrose em água; ou HC1 a 6 N (1,5 eq) : NaOH a 1 N (pH ajustado a 3,5): 100 mM de tampão citrato pH 3,5 (0,9 % v/v:2,5 % v/v: 96,6 % v/v) . Trinta e seis ratinhos AG129 de 6-10 semanas de indade são divididos em seis grupos de seis ratinhos cada. Todos os ratinhos são infetados com vírus da dengue como descrito acima (dia 0) . O grupo 1 é dosado por sonda oral de 200 ml/ratinho com 0,2 mg/kg de um composto da invenção duas vezes ao dia (uma vez no inicio na manhã e uma vez no final da tarde) durante três dias consecutivos começando dia 0 (primeira dose logo antes da infeção por dengue). Os grupos 2, 3 e 4 são dosado da mesma forma com 1 mg/kg, 5 mg/kg e 25 mg/kg do composto, respetivamente. Um controlo positivo pode ser utilizado, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il) -5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosado por sonda oral de 200 microlitros/ratinho do mesmo modo que os grupos anteriores. Um grupo adicional é tratado apenas com veículo fluido.
No dia 3 após a infeção amostras de sangue de aproximadamente 100 microlitros (anticoaguladas com citrato de sódio) são tomadas dos ratinhos por meio de punção retro-orbital sob anestesia com isoflurano. O plasma é obtido a partir de cada amostra de sangue por centrifugação e congelamento rápido em azoto liquido para análise de ensaio em placa. As amostras de plasma colhidas são analisadas por meio de ensaio em placa como descrito em Schul et al. As citocinas são também analisadas como descrito por Schul. Os níveis de proteína NS1 são analisados utilizando um kit Platelia™ (BioRad Laboratories) . Um efeito anti-viral é indicado por uma redução nos níveis de citocina e/ou níveis de proteína NS1.
Tipicamente, reduções em viremia de cerca de 5-100 vezes, mais tipicamente 10-60 vezes, o mais tipicamente 20-30 vezes, são obtidas com dosagens de 5-50 mg/kg bid dos compostos da invenção.
Protocolo de Ensaio de HCV A atividade anti-HCV dos compostos desta invenção foi testada numa linha celular de hepatoma Huh-7 humano portando um HCV replicon. O ensaio compreendeu as seguintes etapas:
Etapa 1: preparação do composto e diluição em série. A diluição em série foi realizada em 100 % de DMSO num placa de 384 poços. Uma solução contendo um composto numa concentração de 225 vezes da concentração de partida da diluição em série final foi preparado em 100 % de DMSO e 15 ul adicionado aos poços pré-especifiçados na coluna 3 ou 13 de uma placa de polipropileno de 384 poços. O resto da placa de 384 poços foi preenchido com 10 ul de 100 % de DMSO exceto pelas colunas 23 e 24, onde 10 ul de 500 uM de um inibidor de protease HCV (ITMN-191) em 100 % DMSO foi adicionado. 0 inibidor de HCV protease foi utilizado um controlo de 100 % inibição de replicação HCV. a placa foi então colocada num Biomek FX Workstation para começar a diluição em série. A diluição em série foi realizada por dez ciclos de diluição de 3 vezes da coluna 3 a 12 ou da coluna 13 a 22.
Etapa 2: preparação da placa de cultura de células e adição do composto A cada poço de um placa de polipropileno negra de 384 poços, 90 μΐ de meio celular contendo 1600 células Huh-7 HCV replicon suspensas foi adicionado com uma Biotek uFlow Workstatio. Um volume de 0,4 μΐ da solução de composto foi transferrido da placa de diluição em série à placa de cultura de células num Biomek FX Workstation. A concentração de DMSO na condição de ensaio final foi 0,44 %. As placas foram incubadas durante 3 dias a 37 °C com 5 % de C02 e 85 % de humidade.
Etapa 3: deteção de citotoxicidade e inibição de replicação virai a) Avaliação de citotoxicidade: O meio na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirado com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 50 μΐ de uma solução contendo 400 nM de Calceina AM em 100 % de PBS foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 30 minutos a temperatura ambiente antes do sinal de fluorescência (emissão 490 nm, exitação 520 nm) ser medido com um leitor de placa Perkin Elmer Envision. b) Avaliação de inibição de replicação viral: A solução de calceína-PBS na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirada com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 20 μΐ de tampão de luciferase Dual-Glo (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E298B) foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Um volume de 20 μΐ de uma solução contendo mistura 1:100 de Dual-Glo Stop & Glo substrato (Promega, Dual-Glo Luciferase Ensaio Reagent, cat. #E313B) e Dual-Glo Stop & Glo tampão (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E314B) foi então adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada a temperatura ambiente durante 10 minutos antes do sinal luminescência ser medido com um Leitor de placa Perkin Elmer Envision.
Etapa 4: cálculo A percentagem de citotoxicidade foi determinada pela de conversão de calceina AM a produto fluorescente. O sinal fluorescente médio sinal dos poços de controlo de DMSO foi definido como 100 % não tóxico. O sinal fluorescente individual do poço tratado com composto de teste foi dividido sinal médio de poços de controlo de DMSO e então multiplicado por 100 % para obter a percentagem de viabilidade. A percentagem de atividade de replicação anti-HCV foi determinada pelo sinal de luminescência do poço de teste em comparação com os poços de controlo de DMSO. O sinal de fundo foi determinado pelo sinal de luminescência médio dos poços tratados com inibidor de HCV protease e foi subtraído do sinal dos poços de teste bem como dos poços de controlo de DMSO. Seguindo diluições em série de 3 vezes, os valores de EC50 e CC50 foram calculados ajustando a % de inibição em cada concentração à seguinte equação: % de inibição = 100 %/[ (EC50/ [I])b + 1
Onde b é o coeficiente de Hill. Veja-se, para referência, Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii. (1910) .
Valores de % de inibição numa concentração específica, por exemplo, 2 μΜ, podem também ser derivados da fórmula acima.
Quando testados, certos compostos desta invenção foram encontrados que inibem a replicação virai como listado no Quadro 1.
Os compostos preferidos de acordo com o Quadro 1 incluem os Exemplos 32, 36, 38, 41,48, 50, 64, 65, 66, 77, 79, 80, 81, 82, 83,112, 114, 118, 129, 217, e 218.
As respostas farmacológicas especificas observadas podem variar de acordo com e depender do composto ativo particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como o tipo de formulação e o modo de administração utilizado, e tais variações esperadas ou diferenças nos resultados são contemplados de acordo com a prática da presente invenção.
Embora formas de realização específicas da presente invenção sejam no presente documento ilustradas e descritas em detalhe, a invenção não é limitada às mesmas. As descrições detalhadas acima são fornecidas como exemplares da presente invenção e não devem ser interpretadas como constituindo qualquer limitação da invenção.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2008058393 A, Chan. [0005] • WO 2006072347 A, Wunberg [0005] • WO 2002100851 A, Chan [0005] • WO 200858393 A [0147] • US 5861421 A [0150] [0168]
Documentos de não patente citados na descrição • CALISHER et al. J. Gen. Virol., 1993, vol. 70, 37-43 [0002] • MOENNIG, V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 48, 53- 98 [0002] • BOYER, N. et al. J Hepatol., 2000, vol. 32, 98-112 [0003] • Dl BESCEGLIE, A.M. ; BACON, B. R. Scientific American, October 1999, 80-85 [0003] • GORDON, C. P. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 1-20 [0003] • MARADPOUR, D. et al. Nat. Rev. Micro., 2 0 07, vol. 5 (6), 453-463 [0003] • BYMOCK et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000, vol. 11 (2), 79-95 [0003] • NEUMANN et al. Science, 1998, vol. 282, 103-7 [0003] • FUKIMOTO et al. Hepatology, 1996, vol. 24, 1351-4 [0003] • DOMINGO et al. Gene, 1985, vol. 40, 1-8 [0003] • MARTELL et al. J. Virol., 1992, vol. 66, 3225-9 [0003] • SCOTT, L. J. et al. Drugs, 2002, vol. 62, 507-556 [0004] • PAQUETTE, LEO A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. W.A. Benjamin, 1968 [0063] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs. John Wiley & Sons, 1950 [0063] • J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5566 [0063] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Me- Graw-Hill Book Company, 1984 [0090] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0090] • THEODORA W. GREENE ; PETER G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1999 [0103] • KOCIENSKI, PHILIP J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0103] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0106] • J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 1158-1174 [0147] • J. Am. Chem. Soc., 2002, vol. 124, 7421-7428 [0147] • SCHUL et al. J. Infectious Dis., 2007, vol. 195, 665- 74 [0360] • HILL, A. V. The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves. J. Physiol., 1910, vol. 40, iv-vii [0368]
Lisboa, 20 de Julho de 2015

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-22 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, Cg-ι4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, heterociclilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C5-18 arilalquilo opcionalmente substituído, em que, cada R1 substituído é substituído com um ou mais Q1; cada Q1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -N(=0), SR10, -S (0) R10, -S(0)2R1C1, -S (0) 2NR10Rn, -NR10C (0) R11, NR10C (0NR11R12, -NR10S (0) R11, -NR10OS (0) 2Rn, -0P (0) R11R12, P (0) R11R12, -P (0) OR21R12, -P (0) (OR11) OR12, -C (0) NR21R12, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-12 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -0H, -NR11R12, C (0) OR10, -CN, —N3, -C (=NR13) NR21R12, -C (=NR13) OR10, NR10C (=NR13) NR21R12, -NR21C (0) OR10, e -0C (0) NR21R12; cada R10, R11, e R12, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R11 e R12 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R13, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-is arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R14, -CHO e s (0) 2R14; cada R14, independentemente, é C2-i2 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q1 substituído, R10 substituído, R11 substituído, R12 substituído R13 substituído, ou R14 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; R2 é selecionado a partir do qrupo que consiste em Ci-22 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2-22 alquinilo opcionalmente substituído, C3-22 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que, cada R2 substituído é substituído com um ou mais Q2; cada Q2, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR20, -S (0) R20, -S(0)2R2°, -S (0) 2NR20R21, NR21C(0)R21, -NR20C (0) NR21R22, -NR20S (0) R21, -NR20S (0) 2R21, -0P(0)R21R22, -P(0)R21 R22, -p (0) OR21R22, -p (0) (OR21) OR22, -C (0) NR21 R22, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0) Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR21R22, C (0) OR20, -CN, —N3, -C (=NR23) NR21R22, -C (=NR23) OR20, NR20C (=NR23) NR21R22, -NR21C (0) OR20, e -0C (0) NR21R22; cada R , R , e R , mdependentemente, e selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ 12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R21 e R22 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R23, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R24, -CH0 e s (0) 2R24; cada R24 individualmente é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q2 substituído, R20 substituído, R21 substituído, R22 substituído, R23 substituído, ou R24 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; Y é -R3-L-Het, -N (R4) (R5) ou -R6=NOR7; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquinileno, C2_12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno, C3_12 cicloalquileno substituído, C3_12 cicloalquilalquileno, C3-i2 cicloalquilalquileno substituído, C6-14 arileno substituído, heteroarileno de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilalquileno de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-18 arilalquileno opcionalmente substituído; em que cada R3 substituído é substituído com um ou mais Q3; cada Q3, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR30, -S (0) R30, -S(0)2R3°, -S (0) 2NR30R31, NR30C(O)R31, -NR30C (0) nr31r32, -NR30S (0) r31, -nr30s (0) 2r31 - 0P(0)R31R32, -P(0)R31 R32, -p (0) OR31R32, -p (0) (OR31) OR32, - C (0) NR31 R32, C1-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0) Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR31R32, C (0) OR30, -CN, —N3, -C (=NR33) NR31R32, -C (=NR33) OR30, NR30C (=NR33) NR31R32, -NR31C (0) OR30, e -0C (0) NR31R32; cada R30, R31, e R32, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ 12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R31 e R32 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R33 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R34, -CH0 e SCO) 2R34; cada R34 individualmente é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q3 substituído, R30 substituído, R31 substituído, R32 substituído, R33 substituído, ou R34 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q5; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -OC (0) N (R4) -, -N (R4) C (0) o-, -N (R4) S (0) 2-, -N (R4) C (0)-, C (0) -, -C(0)0-, -OC (0) -, -N (R4) N (R4) C (0) 0-, e -N (R4) N (R4) Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído; em que, cada Het substituído é substituído com um ou mais Q4; cada Q4, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N(=0), -SR40, -S (0) R40, -S(0)2R40, -S (0) 2NR40R11, NR40C(O)R41, -nr40c (0) nr41r42, -NR40S (0) R41, -NR40S (0) 2r41, - 0P(0)R41R42, -P(0)R41R42, -p (0) or41r42, -p (0) (OR41) or42, C (0) NR41R42, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, C2-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, opcionalmente substituído - C (0) Ci-6 alquilo, -C (0) C2_6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3_6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR41R42, C (O) OR40, -CN, -N3, -C (=NR43) NR41R42, -C (=NR43) OR40, NR40C (=NR43) NR41R42, -NR41C (0) OR40, e -0C (0) NR41R42; cada R40, R41, e R42, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R41 e R42 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R43, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R44, -CHO e S (0)2R44; cada R44 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q4 substituído, R40 substituído, R41 substituído, R42 substituído, R43 substituído, ou R44 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q5; cada Q5, individualmente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02 -N (=0), -SR50, -S (0) R50, -s(0)2R5°, -S (0) 2NR50R51, -NR50C (0) R51, NR50C (0) NR51R52, -NR50S (0) R51, -NR50S (0) 2R51, - 0P(0)R51R52, - P (0) R51 R52, -p (0) OR51R52, -p (0) (OR51) OR52, -C(0)NR51 R52, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, Ce-12 arilalquilo opcionalmente substituído, Ce-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci_6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0)C2_6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C5_i2 arilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, -OH, -NR R , C (0) OR50, -CN, —N3, -C (=NR53) NR51R52, -C (=NR53) OR50, NR50C (=NR53) NR51R52, -NR51C (0) OR50, e -0C (0) NR51R52; cada R50, R51, e R52, independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C2-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2-32 alquinilo opcionalmente substituído, C3- i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R e R tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R53, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2_ i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, Ce-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R54, -CHO e 5 (O) 2R54; cada R54, independentemente, é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído; em que, cada Q5 substituído, R50 substituído, R51 substituído, R52 substituído, R53 substituído, ou R54 substituído é independentemente substituído com um ou mais Q6; cada Q6, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, N (=0) , -SR60, -S (0) R60, -S(0)2R6°, -S (0) 2NR60R61, NRS0C(O)R51, NRsoC (0) nr5ir52, -NRsoS (0) R51-NR50S (0) 2r51, 0P (0) R61R62, -p (0) R61R62, -p (0) OR61R62, -p (0) (OR61) OR62, - C (0) NR61R62, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_ 6 cicloalquilo, C6-i2 arilalquilo, C6-i2 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, Ci-6alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, C6-i2 ariloxi, heteroariloxi de 3 a 14 membros, heterocicliloxi de 4 a 12 membros, -C (0) Ci_6 alquilo, -C (0) C2_6 alquenilo, C (0) C2-6 alquinilo, -C(0)C3-6 cicloalquilo, -C(0)Ci-6 haloalquilo, -C (0) C6-i2 arilo, -C (0) - heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) Οε-ι2 arilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 membros, -OH, -NR61R62, -C(0)0R6°, -CN, -N3, C (=NR63) NR61R62, -C (=NR63) OR60, -NR60C (=NR63) NR61R62, NRS1C (O) OR60, e -OC (O) NR61R62; cada R60, R61, e R62, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-i2-alquilo, C2- i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C3-i2cicloalquilo, Ci_i2 haloalquilo, C6-i4arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, e C6-i8 arilalquilo; ou R61 e R62 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; cada R63 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-22 alquilo, C2-22 alquenilo, C2_ i2 alquinilo, C3-22 cicloalquilo, C6-14 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-is arilalquilo, -CN, -C(0)R64, -CHO e - S(0)2R64; cada R64 individualmente é Ci_i2 alquilo; cada R4 é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C3-C22 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilo, C3-C22 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1; cada R5 é independentemente Ci-Ci2 alquilo, C3-C22 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilo, C3-C22 cicloalquilo, heteroarilo de 3 a 14 membros ou heterociclilo de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1; R6 é Ci-Ci2 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros em que cada Ci-Ci2 alquilino, C3-C22 cicloalquilino, ou heterociclilino de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1; e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, heterociclilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que, cada R7 substituído é substituído com um ou mais Q2.
  2. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou em que R1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído.
  3. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou em que R2 é metilciclohexilo opcionalmente substituído ou metilciclohexenilo opcionalmente substituído.
  4. 4. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 representado pela Fórmula II:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído ou 4-metilciclohexenilo opcionalmente substituído.
  5. 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é:
  6. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é -R3-L-Het.
  7. 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno, C3-i2 cicloalquileno substituído, C3-12 cicloalquilalquileno, C3-12 cicloalquilalquileno substituído, C6-14 arileno substituído, ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, ou em que R3 é opcionalmente substituído Ci-6 alquileno, C4_ 6cicloalquileno, C4-6 cicloalquileno substituído ou heterociclileno de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
  8. 8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Het é um heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído em que o dito heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído ou heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído compreende um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, ou N, ou em que Het é piridinilo opcionalmente substituído, piridazinilo opcionalmente substituído, tetrahidro- 2H-piranilo opcionalmente substituído, piperidinilo opcionalmente substituído, pirrolidinilo opcionalmente substituído, tetrahidrotiofenilo opcionalmente substituído, pirazinilo opcionalmente substituído, lH-tetrazolilo opcionalmente substituído, azetidinilo opcionalmente substituído, tetrahidrofuranilo opcionalmente substituído, tetrahidro-2H-furo[2,3-b]furanilo opcionalmente substituído, tiazoilo opcionalmente substituído, lH-imidazolilo opcionalmente substituído, 4H-1,2,4-triazolilo opcionalmente substituído, lH-pirazolilo opcionalmente substituído, 1,3,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído, quinolinilo opcionalmente substituído, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo opcionalmente substituído, tiofenilo opcionalmente substituído, 1,2,4-tiadiazolilo opcionalmente substituído, pirimidinilo opcionalmente substituído, 1H-1,2,3-triazolilo opcionalmente substituído, 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente substituído, ou imidazo[1,2-b]piridazinilo opcionalmente substituído.
  9. 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é -N (R4) (R5) .
  10. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 9, em que R4 é H ou C1-C6 alquilo opcionalmente substituído.
  11. 11. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 9 e 10, em que R5 é Ci-C6 alquilo, C5-Ce cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros em que cada Ci-Cõ alquilo, C5-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 membros ou heterociclilo de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1.
  12. 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é -R6=NOR7.
  13. 13. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 12, em que R6 é C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros em que cada C5-C6 cicloalquilino ou heterociclilino de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Q1, ou em que R6 é ciclohexilino.
  14. 14. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 12 e 13, em que R7 é C1-C5 alquilo opcionalmente substituído, C7-Cn arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído, ou heterociclilalquilo de 6 a 11 membros opcionalmente substituído.
  15. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  16. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é
    ou
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  17. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  18. 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e que compreende opcionalmente ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar HCV; e misturas dos mesmos.
  20. 20. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para utilização no tratamento de uma infeção virai causada por um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite originada em carraça, vírus Kunjin, vírus da encefalite Murray Valley, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk, vírus da diarreia bovina viral, virus Zika e vírus da hepatite C.
  21. 21. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para utilização no tratamento de uma infeção virai causada por vírus da Hepatite C ou infeção virai por Flaviviridae.
  22. 22. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 20 ou 21 em que o composto é para utilização com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídicos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar HCV; e misturas dos mesmos. Lisboa, 20 de Julho de 2015
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