CN102712632A - 黄病毒科病毒的抑制剂 - Google Patents

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W·勒维
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Abstract

提供了式(I)的化合物:

Description

黄病毒科病毒的抑制剂
本申请按35 U.S.C.111(a)提交，要求2010年1月15日提交的35U.S.C.119(e)中的美国临时申请US61/295,576的利益，为全部目的将该文献完整引入本文参考。
发明领域
本申请包括黄病毒科病毒的新抑制剂、包含这样的化合物的组合物、包括给予这样的化合物的治疗方法。
发明背景
包含黄病毒科的病毒包括至少三个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎样病毒属(hepaciviruses)(Calisher等人,J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。虽然瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性被更少地明确表征(Moennig,V.等人,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黄病毒属会引起重要的人类疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其他重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32：98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80-85,(1999);Gordon,C.P.等人,J.Med.Chem.2005,48,1-20;Maradpour,D.等人,Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。很难实现患有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈，因为在慢性感染的患者中每日生成巨大量的病毒和HCV病毒的高自发可突变性(Neumann等人,Science 1998,282,103-7;Fukimoto等人,Hepatology,1996,24,1351-4;Domingo等人,Gene,1985,40,1-8;Martell等人,J.Virol.1992,66,3225-9。
目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地控制慢性丙型肝炎(Scott,L.J.等人Drugs 2002,62,507-556)，但是少于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。
在全世界，黄病毒科病毒的混合感染引起极高的死亡率、发病率和经济损失。具有抗黄病毒科家族病毒活性的炔基取代的噻吩已经公开在Chan等人的WO 2008058393；Wunberg等人的WO 2006072347；和Chan等人的WO 2002100851中；但是这些中都没有目前临床批准抗病毒的治疗剂。因此，仍然需要开发用于黄病毒科病毒感染的有效治疗。
发明概述
提供了式I的化合物:
Figure BDA00001882634500021
或其可药用盐或其酯，其中:
R1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的3-18元杂环基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基、
其中每个取代的R1被一个或多个Q1取代；
Q1各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10,-S(O)2NR10R11,
-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的-3-10元杂环基、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10和-OC(O)NR11R12；
R10、R11和R12各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R13各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
R14各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q1、取代的R10、取代的R11、取代的R12、取代的R13或取代的R14独立地被一个或多个Q6取代；
R2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中每个取代的R2被一个或多个Q2取代；
Q2各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物（oxide）、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20,-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20和-OC(O)NR21R22；
R20、R21和R22各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R23各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、-CHO和-S(O)2R24；
R24各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q2、取代的R20、取代的R21、取代的R22、取代的R23或取代的R24独立地被一个或多个Q6取代；
Y是–R3-L-Het、-N(R4)(R5)或-R6=NOR7；
R3选自任选取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基、任选取代的3-14元亚杂芳基、任选取代的3-12元亚杂环基、任选取代的3-18元杂芳基亚烷基和任选取代的C6-18芳基亚烷基；
其中每个取代的R3被一个或多个Q3取代；
Q3各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30和-OC(O)NR31R32；
R30、R31和R32各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R33各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、-CHO和-S(O)2R34；
R34各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q3、取代的R30、取代的R31、取代的R32、取代的R33或取代的R34独立地被一个或多个Q6取代；
L选自-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-和-N(R4)N(R4)-；
Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基；
其中每个取代的Het被一个或多个Q4取代；
Q4各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40和-OC(O)NR41R42；
R40、R41和R42各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R43各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、-CHO和-S(O)2R44；
R44各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q4、取代的R40、取代的R41、取代的R42、取代的R43或取代的R44独立地被一个或多个Q5取代；
Q5各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50,-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50和-OC(O)NR51R52；
R50、R51和R52各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R51和R52与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R53各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R54、-CHO和-S(O)2R54；
R54各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q5、取代的R50、取代的R51、取代的R52、取代的R53或取代的R54独立地被一个或多个Q6取代；
Q6各自独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环基氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基、3-10元杂环基、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60和-OC(O)NR61R62；
R60、R61和R62各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R63各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；
R64各自独立地是C1-12烷基；
R4各自独立地是H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代；
R5各自独立地是C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代；
R6是C1-C12烷基叉基(alkylyne)、C3-C12环基叉基(cycloalkylyne)或3-12元杂环基叉基(heterocyclylyne)，其中C1-C12烷基叉基、C3-C12环基叉基或3-12元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代；且
R7选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的3-18元杂环基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中每个取代的R7被一个或多个Q2取代。
在另一个实施方案中，提供一种治疗黄病毒科病毒感染的方法，其包含对有此需要的患者给予有效量的式I的化合物。式I的化合物给药至对有此需要的人类个体，例如感染黄病毒科病毒的人类。在另一个实施方案中，式I的化合物给药至有此需要的人类受试者，例如感染HCV病毒的人类。在一个实施方案中，治疗使得患者中病毒RNA的载量或清除率的一个或多个减少。
在另一个实施方案中，提供一种治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染是由选自下述的病毒造成：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒性腹泻病毒，济卡病毒和丙型肝炎病毒；其中对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，提供式I的化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染的药物中的应用。在该实施方案的另一个方面中，所述黄病毒科病毒感染是HCV感染。
在另一个实施方案中，提供用于治疗黄病毒科病毒感染的式I的化合物。在该实施方案的另一个方面中，所述黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在该实施方案的另一个方面中，治疗使得患者中RNA的病毒载量或清除率的一个或多个减少。在该实施方案的另一个方面中，治疗使得患者中HCV病毒RNA的HCV病毒载量或清除率减少。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防HCV的方法，其包含对有此需要的患者给药有效量的式I的化合物。在另一个方面，提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防HCV的药物中的应用。
在另一个实施方案中，提供药物组合物，其包含式I的化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂。式I的药物组合物可以进一步包含一种或多种另外的治疗剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是，但不限于选自∶干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物或其混合物。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防感染动物中HCV感染的症状或效果的方法，其包含用包含有效量的式I化合物和具有抗HCV性质的第二种化合物的药物联合组合物或制剂给药至所述动物，即治疗所述动物。
在另一个实施方案中，提供式I的化合物及其可药用盐及其所有的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和无定形形式。
在另一个实施方案中，提供制备方法和本文公开的新中间体，其用于制备式I的化合物。
在其他的方面中，提供用于合成、分析、分离、单离、纯化、表征和检验式I的化合物的新方法。
本发明包括如在本说明书中描述的方面和实施方案及优选方案的组合。
详细描述
现在针对本发明一些实施方案进行详细描述，其中的实施例在相伴的结构和式中说明。虽然结合列出的实施方案描述本发明，但是应当理解，它们不是旨在将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在如本文权利要求定义的本发明范围内的所有替代方案、变形和等价物。
将本文引用的所有篇参考文献都各自以其全部内容引入作为参考用于所有目的。
在式I的一个实施方案中，R1是任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R1是任选取代的C1-C12烷基。在该实施方案的另一个方面中，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面中，R1是丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔丁基)。
在式I的另一个实施方案中，R2是任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R2是任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R2是任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的另一个方面中，R2是任选取代的4-甲基环己烯基。在该实施方案的一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500121
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500122
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500123
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500124
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-L-Het。在式I的另一个实施方案中，Y是–N(R4)(R5)。在式I的另一个实施方案中，Y是–R6=NOR7。
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-L-Het，R1是任选取代的C1-C12烷基，R2是任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基、任选取代的3-14元亚杂芳基、任选取代的3-12元亚杂环基、任选取代的3-18元杂芳基亚烷基或任选取代的C6-18芳基亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-或-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)S(O)2-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)-。
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-L-Het,R1是任选取代的C1-C12烷基、R2是任选取代的C3-12环烷基和R3是任选取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-或-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，-N(R4)S(O)2-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是包含1或2个选自O、S或N的杂原子的任选取代的3-12元杂环基。在该实施方案的另一个方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。
在式I的另一个实施方案中，Y是–N(R4)(R5),R1是任选取代的C1-C12烷基和R2是任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R4独立地是H或C1-C12烷基，其中C1-C12烷基任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R4是H或任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R5是C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。
在式I的另一个实施方案中，Y是-R6=NOR7,R1是任选取代的C1-C12烷基和R2是任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R6是C1-C12烷基叉基、C3-C12环基叉基或3-12元杂环基叉基，其中C1-C12烷基叉基、C3-C12环基叉基或3-12元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R6是C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基，其中C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的3-18元杂环基烷基或任选取代的C6-18芳基烷基；其中当R7被取代时，R7被一个或多个Q2取代。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C7-C11芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂环基烷基。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R1是丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔丁基)。在该实施方案的另一个方面中，R2是任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500151
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500152
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500153
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500161
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-L-Het，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-或-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)S(O)2-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，-C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-N(R4)C(O)O-Het，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。
在式I的另一个实施方案中，Y是–R3-C(O)O-Het，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基和R3是任选取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。在该实施方案的另一个方面中，–R3-C(O)O-Het是:
其中吡咯烷基或哌啶基环是任选取代的。
在式I的另一个实施方案中，Y是–N(R4)(R5)，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R4是H或任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R5是C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。
在式I的另一个实施方案中，Y是-R6=NOR7，R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基，R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面中，R6是C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基，其中C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C7-C11芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式I的化合物包含式II的化合物:
或其可药用盐和酯类，其中:
R2是任选取代的4-甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基，其余变量如对式I所定义。
在式II的一个实施方案中，R2是:
Figure BDA00001882634500182
在式II的一个实施方案中，R2是:
Figure BDA00001882634500183
在另一个实施方案中，R2是
Figure BDA00001882634500184
在另一个实施方案中，R2是
Figure BDA00001882634500191
在式II的一个实施方案中，Y是–R3-L-Het。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-或-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)S(O)2-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，-C(O)-。在该实施方案的另一个方面中，-C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-OC(O)-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)C(O)O-。在该实施方案的另一个方面中，L是-N(R4)N(R4)-。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是包含1或2个选自O、S或N的杂原子的任选取代的3-12元杂环基。在该实施方案的另一个方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500192
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500201
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500202
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500203
在式II的另一个实施方案中，Y是–R3-L-Het，其中Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的氮杂环丁烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-呋喃并[2,3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的4H-1,2,4-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,2,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-1,2,3-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噁二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500212
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500213
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500214
在式II的另一个实施方案中，Y是–R3-N(R4)C(O)O-Het。在该实施方案的另一个方面中，R3是任选取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的氮杂环丁烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-呋喃并[2,3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的4H-1,2,4-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,2,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-1,2,3-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噁二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500221
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500232
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500233
在式II的另一个实施方案中，Y是–R3-C(O)O-Het和R3是任选取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的方面中，Het是包含1－4个选自O、S或N的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的氮杂环丁烷基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的四氢-2H-呋喃并[2,3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的4H-1,2,4-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,2,4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1H-1,2,3-三唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的1,3,4-噁二唑基。在该实施方案的另一个方面中，Het是任选取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面中，–R3-C(O)O-Het是:
其中吡咯烷基或哌啶基环是任选取代的。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500242
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500243
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500244
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500245
在式II的另一个实施方案中，Y是–N(R4)(R5)。在该实施方案的另一个方面中，R4是H或任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R4是任选取代的C1-C6烷基，R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500251
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500252
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500253
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
在式II的另一个实施方案中，Y是-R6=NOR7。在该实施方案的另一个方面中，R6是C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基，其中C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的C7-C11芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R7是任选取代的6-11元杂环基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基，R7是任选取代的C1-C6烷基。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基，R7是任选取代的C7-C11芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基，R7是任选取代的6-11元杂芳基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R6是环己基叉基，R7是任选取代的6-11元杂环基烷基。在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500261
在该实施方案的另一个方面中，R2是:
Figure BDA00001882634500262
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
Figure BDA00001882634500263
在该实施方案的另一个优选的方面中，R2是
在另一个实施方案中，式I或式II的化合物是
Figure BDA00001882634500265
Figure BDA00001882634500271
Figure BDA00001882634500281
Figure BDA00001882634500291
Figure BDA00001882634500301
Figure BDA00001882634500311
Figure BDA00001882634500331
Figure BDA00001882634500341
或其可药用盐或酯。
定义
除非另有说明，本文使用的下述术语和短语意味着具有如下含义：事实是没有特别地定义的特定术语或短语不应当是不确定的或缺乏清楚性的，而是本文的术语在其常规含义范围内使用。当本文使用商品名时，申请人意味着独立地包括该商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。
当在治疗疾病的上下文中使用时，术语"治疗"及其语法同等物指延缓或终止疾病的发展、或者改善疾病的至少一个症状，更优选地改善疾病的多于一个症状。例如，丙型肝炎病毒感染的治疗可以包括降低HCV感染人类中的HCV病毒载量，和/或降低HCV感染人类中存在的黄疸的严重性。
“烷基”是包含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1－20个碳原子(即C1-C20烷基)、1－10个碳原子(即C1-C10烷基)或1－6个碳原子(即C1-C6烷基)。适合的烷基的实例包括、但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1－20个碳原子(即C1-C20烷氧基)、1－12个碳原子(即C1-C12烷氧基)、或1－6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。适合的烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1－20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1－12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)、或1－6个碳原子(即C1-C6烷基)。适合的卤代烷基的实例包括、但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”是包含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，烯基可以具有2－20个碳原子(即C2-C20烯基)、2－12个碳原子(即C2-C12烯基)、或2－6个碳原子(即C2-C6烯基)。适合的烯基的实例包括、但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”是包含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2－20个碳原子(即C2-C20炔基)、2－12个碳原子(即C2-C12炔烃，)，或2－6个碳原子(即C2-C6炔基)。适合的炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链烃基或环状烃基，其具有2个通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1－20个碳原子，1－10个碳原子或1－6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链烃基或环状烃基，其具有2个通过从母体烯烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于1,2-乙烯基(-CH=CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链烃基或环状烃基，其具有2个通过从母体炔烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔基(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“烷基叉基(alkylyne)”是指饱和支链或直链基团，其具有2个通过从母体烷的两个碳原子上除去三个氢原子衍生出的基团中心。例如，烷基叉基可以具有2－20个碳原子、2－10个碳原子或2－6个碳原子。典型的烷基叉基包括、但不限于1,2-乙基叉基(-CH2CH=)、1,2-丙基叉基(-CH2C(CH3)=),1,3-丙基叉基(-CH2CH2CH=)、1,4-丁基叉基(-CH2CH2CH2CH=)等。
“芳基”指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基包括、但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“亚芳基”是如上定义的芳基，其具有2个通过从母体芳基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。典型的亚芳基包括，但不限于亚苯基。
“芳基烷基”指这样的无环烷基，其中键合碳原子(一般为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括、但不限于苄基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有多达约20个碳原子的作为多环。单环环烷基具有3-6个环原子，更典型的具有5或6个环原子。双环环烷基具有7-12个环原子，例如排列为双环（4,5）、（5,5）、（5,6）或（6,6）系统；或9或10个环原子，排列为双环（5,6）或（6,6）系统。环烷基包括烃单-、二-和多-环的环，无论是稠环、桥环或螺环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和二环[3.1.0]己-6-基等。
“亚环烷基”指如上定义的环烷基，其具有2个通过从母体环烷基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。一般的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“环基叉基”是指如上定义的环烷基，其具有2个通过从母体环烷基的两个碳原子上除去三个氢原子衍生出的两个基团中心。从同一个碳原子上除去两个氢原子并且从环的可选择碳原子上除去一个氢原子。环基叉基基的非-限制性实例包括：
Figure BDA00001882634500371
环丁基叉基    环戊基叉基    环己基叉基。
“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，其被至少一个卤素所取代。如本文使用的支链的或直链的“卤代烷基”的实例包括，但不限于被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘独立地取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括这样的取代基，如全氟烷基例如-CF3。
如本文使用的术语“卤代烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为如本文定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2和-OCF3。
“杂环”或“杂环基”指饱和的或部分饱和的环基团，其具有1-14个碳原子和1-6个选自N、S、P或O的杂原子，且包括单环系和多环系，包括稠环、桥环和螺环系。如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括例如而不限于描述在下述中的那些杂环：Paquette,Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benj amin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在一个实施方案中，杂环基的碳、氮、磷或硫原子可以被氧化以提供C(=O)、N-氧化物、膦烷（phosphinane）氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。
作为一个实例，取代的杂环基包括例如被任一个本文公开的包括氧代基的取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是:
Figure BDA00001882634500381
杂环的实例包括例如而不限于二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2-咯烷酮基、四氢呋喃基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吡喃基、吗啉基和双四氢呋喃基:
Figure BDA00001882634500391
“杂环叉基”或“亚杂环基”是指如上定义的“杂环”或“杂环基”，其具有2个一价基团中心，该中心如下衍生出：通过从母体杂环的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子，或通过从母体杂环的两个氮原子上除去两个氢原子，或通过从母体杂环的一个氮原子上除去一个氢原子并且从母体杂环的一个碳原子上除去一个氢原子。一般的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基:
Figure BDA00001882634500392
“杂环叉基”或“杂环基叉基”是指如上定义的“杂环”或“杂环基”，其具有两个基团中心，该中心如下衍生出：通过从母体杂环的两个碳原子上除去三个氢原子，或从母体杂环的一个氮原子上除去一个氢原子并且从母体杂环的同一个碳原子上除去两个氢原子。杂环叉基或“杂环基叉基基团的非-限制性实例包括：
Figure BDA00001882634500393
“杂芳基”指具有至少一个环杂原子的一价芳族杂环基。因此，“杂芳基”指具有1-14个碳原子和1-6个选自氧、氮、硫或磷的杂原子的芳香基。对于多环系统，例如术语“杂芳基”包括具有芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环系。在一个实施方案中，杂芳基的碳、氮、或硫环原子可以被氧化以提供C(=O)、N-氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。
杂芳基的实例包括例如而不限于吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶呤基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。如本文定义的“亚杂环基”指通过用开放化合价代替来自杂环基的碳原子或杂原子的氢原子衍生的杂环基。类似地，“亚杂芳基”指芳族亚杂环基。
“杂环基烷基”指其中键合碳原子(一般为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被杂环基取代的非环烷基(即杂环基-亚烷基-部分)。一般的杂环基烷基包括，但不限于杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括任一个如上所述杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员也应当理解杂环基可以利用碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。所述杂环烷基包含2至20个碳原子和1-6个杂原子，例如所述杂环基烷基的烷基部分包含1-6个碳原子，所述杂环基部分包含1-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如而不限于5元含硫、氧、磷和/或氮的杂环，例如吡咯烷基甲基(pyrrolidiylmethyl)、2-四氢呋喃基乙-1-基等，6元含硫、氧和/或氮杂环，例如哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌啶基乙基、四氢吡喃基乙基等。
如本文定义的“杂芳基烷基”指其中氢原子被如本文定义的杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基，等。
术语“杂环基氧基”代表通过氧连接到相邻原子的杂环基。
当存在硫原子时，硫原子可以处于不同的氧化水平，即，S、SO、SO2或SO3。所有这样的氧化水平都在本发明的范围之内。
当存在磷原子时，磷原子可以处于不同的氧化水平，即，PORaRbRc、PO2RaRb或PO3RaRb，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元杂环、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基；或两者结合在一起(与或者不与氧)形成5-10元杂环。所有这样的氧化水平都在本发明的范围之内。
与本发明通式的化合物的特定部分相关的术语“任选取代的”(例如任选取代的芳基)指不具有、具有一个或多个取代基的部分。
与烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等相关的术语“取代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别指烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基所替代。二价基团也可以类似地被取代。除非另有说明，一般的取代基包括，但不限于-X、-Rb、-O-,=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2,=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中X各自独立地是卤素:F、Cl、Br或I；且Rb各自独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与基团例如芳基烷基结合使用时，其具有两个或多个能够取代的部分，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。
本领域技术人员应当认识到当部分例如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被一个或多个取代基取代时，它们可以另外被称为“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，指示母体“烷基”、“芳基”、“杂环基”部分的至少一个氢原子已经被所指示的取代基所取代)。当部分例如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等在本文中被指定为“取代的”或图示为取代的(或任选取代的，例如当取代基的数量为0至正整数)时，则术语"烷基"、"芳基"、"杂环基"等应理解为与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等是可互换的。
如本领域技术人员应当理解的，本发明的化合物可以以溶剂化形式或水合形式存在。本发明的范围包括这样的形式。而且，如本领域技术人员应当理解的，所述化合物可以能够进行酯化。本发明的范围包括酯及其他生理学功能衍生物。本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
“酯”指其中分子的任一个-COOH功能基被-C(O)OR功能基取代，或者其中分子的任一个-OH功能基被-OC(O)R功能基取代的化合物的任何酯，其中酯的R部分为形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。
如本文使用的术语“前药”指当给药至生物系统时作为自发化学反应、酶催化化学反应、光分解和/或代谢化学反应的结果生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此，前药为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、二醇部分等。
在本领域技术人员将认识到应当选择式I的化合物的取代基及其他部分，以便提供如下化合物：其足够稳定地提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学有用的化合物。具有这种稳定性的式I的化合物预期落入本发明的范围之内。
如本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心。本发明的范围包括这样的形式。而且，如本领域技术人员应当理解，所述化合物能够进行酯化。本发明的范围包括酯及其他生理学功能衍生物。另外，本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
式I-II的化合物及其可药用盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文使用的晶体多晶型现象指晶体化合物以不同的晶体结构存在的能力。多晶型现象通常可能是作为对温度、压力或两者改变的反应而存在的。多晶型现象也可以由结晶方法的变化产生。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来鉴别，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。晶体多晶型现象可以由晶体堆积中的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)引起。如本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-II化合物和其可药用盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I-II的化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文使用的无定形固体为其中所述固体中的原子位置不存在长程有序的固体。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂的添加剂来建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-II的化合物和其可药用盐的所有无定形形式。
本文描述的一些化合物包含一个或多个手性中心，或者可以能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体以及纯化的对映异构体的混合物或对映异构体/非对映异构体(diastereomerically)富集的混合物。本发明的范围还包括本发明的式子代表的化合物的单个异构体，及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括上式代表的化合物的单个异构体，以及其中一个或多个手性中心被反转的其异构体的混合物。
术语“手性的”指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”指在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法例如电泳和色谱下，可以分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的立体异构体。
“阻转异构体”指由于单键周围的旋转位阻得到的化合物的立体异构体，其中对旋转的空间张力屏障足够高，以允许分离独立的构象异构体。阻转异构体显示轴手性。阻转异构体可以通过热方法平衡，并且互变屏障可以是动力学可测量的。阻转异构现象(Atropisomerism)可以在不存在其他形式的手性异构现象的情况下发生。因此，如图示的，所述氮原子为二维的，式I的化合物能够作为阻转异构体存在：
在本发明的一个实施方案中，所述化合物以构象异构体形式的式Ia存在:
Figure BDA00001882634500452
本文使用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw-HillBook Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of  Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、或(+)和(-)用于指示化合物旋转平面偏振光的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。
一种特殊的立体异构体也可被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，其缺乏旋光性。
本发明包括本文所述化合物的盐或溶剂化物，包括其组合例如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式和非溶剂化形式存在，本发明涵盖所有这样的形式。
典型地，但不是绝对的，本发明的盐为可药用盐。涵盖在术语“可药用盐”之内的盐指本发明化合物的无毒盐。
适合的可药用盐的实例包括无机酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸例如门冬氨酸和谷氨酸形成的盐；碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下，所述盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
每当本文所述化合物被多于一个相同指定的基团例如"R"或"R1"取代时，则应当理解该基团可以相同或不同，即，每个基团独立地选择。波形线
Figure BDA00001882634500461
指示结合邻接子结构、基团、部分或原子的共价键位置。
在一些情况下，本发明的化合物也可以作为互变异构体存在。尽管可以描述仅仅一个不定域共振结构，但是预期所有这样的形式都在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统，可以存在烯-胺互变异构体，所有它们可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
式I-II的化合物包含的选择的取代基可以以递归程度出现。在本发明中，“递归取代基(recursive substituent)”指取代基可以引入自身的另一个例子。多种引入可以直接或间接通过一系列其他取代基。因为这样的取代基的递归特性，理论上，任意给定的实施方案可能存在很大数量的化合物。药物化学领域的普通技术人员理解这些取代基的总数目受到预期化合物期望特性的合理限制。这种特性包括，例如但不限于：物理特性例如分子量、溶解度或log P，应用性质例如对目的靶的活性、以及实践特性例如合成的难易度。递归取代基可以是本发明的一个预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多功能性。对于递归取代基在本发明实施方案中存在的程度，它们可以引入其本身的另一实例0、1、2、3或4次。
式I-II的化合物还包括在具体分子中引入指定原子的同位素的分子。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C、18O和15N。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
保护基是可获得的、通常已知和使用的，其任选地用于防止合成过程中与被保护基团的副反应，所述合成过程即制备本发明的化合物的路线或方法。确定要保护的基团、进行保护的时间以及化学保护基“PG”的性质将在很大程度上取决于要防止(例如，酸性、碱性、氧化、还原、或其他条件)的反应化学性质和合成的预期方向。如果所述化合物被多个PG取代，则PG基团不需要相同，通常也不会相同。通常，使用PG保护官能团例如羧基、羟基、巯基或氨基，从而防止副反应或从另一方面提高合成效率。脱保护以产生游离、脱保护基团的顺序取决于要进行的预期合成的方向和反应条件，并且可以以技术人员确定的任何顺序发生。
本发明的化合物的多个官能团都可以被保护。例如，用于-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸或其他功能基)的保护基包括“成醚或成酯基团”。成醚或成酯基团能够在本文阐述的合成方案中起化学保护基作用。然而，如本领域技术人员应当理解的，一些羟基和巯基保护基既不是成醚基团，也不是成酯基团，包括酰氨基，如下所述。
非常大量的羟基保护基和形成酰胺基团和相应化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greeneand Peter G.M.Wuts(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。还可参见Kocienski,Philip J.;Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994),将其全部内容引入本文作为参考。特别是第1章，Protecting Groups:An Overview，第1-20页，第2章，Hydroxyl Protecting Groups,第21-94页，第3章,Diol Protecting Groups，第95-117页，第4章，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页，第5章，CarbonylProtecting Groups,第155-184页。用于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基及用于酸的其他保护基参见如下阐述的Greene。这样的基团包括例如而不限于酯、酰胺、酰肼等。
成醚和成酯保护基
成酯基团包括∶(1)形成膦酸酯的基团，例如膦酰胺酯(phosphonamidate esters)、硫代磷酸酯、膦酸酯和膦二酰胺酯（phosphon-bis-amidates）；(2)形成羧基酯的基团，和(3)形成硫酯的基团，例如磺酸根、硫酸根和亚磺酸根。
本发明的化合物的代谢产物
本文所述化合物的体内代谢产物也落入本发明的范围内。这样的产物可能是例如由施予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生的，主要是由于酶过程产生的。因此，本发明包括通过包括将本发明的化合物接触哺乳动物足够产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。这样的产物通常是通过制备放射性标记的(例如C14或H3)本发明化合物来鉴定，将其以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外给药至动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人足够发生代谢的时间(一般约为30秒至30小时)，并从尿、血液或其他生物试样中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们是标记的(通过使用能够结合代谢产物中生存的表位的抗体，分离其他物质)。按常规方式例如MS或NMR分析来测定代谢产物的结构。通常，按照与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢产物的分析。转化产物，只要它们没有在体内以另外的方式被发现，可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定，即使它们自身不具有抗感染活性。
本发明化合物的各种属和亚属的定义和取代基为本文描述和图示的。本领域技术人员应当理解上述定义和取代基的任何组合都不会产生不可实现的种类或化合物。“不可实现的种类或化合物”指违反相应科学原则(例如例如碳原子连结多于四个共价键)的化合物结构，或太不稳定而不能分离和配制成可药用剂型的化合物。
药物制剂
本发明的化合物采用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，通常应当是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中列举的那些，本文将其全部内容引入作为参考。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为从约3-约11，但是通常约为7-10。
虽然能够将活性成分单独给药，但是该活性成分优选以它们的药物制剂形式出现。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分。载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其他成分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂方便地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法配制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.,Easton,Pa.)中找到，本文将其全部内容引入作为参考。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和直接混合活性成分与液体载体或细分的固体载体或它们两者，然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂配制成分散单位，例如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选地使用一种或多种辅助成分压制或模制制备片剂。可以通过在适合的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分制备压制片，任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。可以通过在适合的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选地配制以提供活性成分的缓慢或控释释放。
对于眼或其他外部组织例如口腔和皮肤的给药而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其包含例如0.075-20％w/w的用量的活性成分(包括0.1％-20％范围的活性成分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选地为0.2-15％w/w，最优选地为0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。可选地，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以期望地包括促进活性成分通过皮肤或其他受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知成分按照已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂(或者称为利泄剂)，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括
Figure BDA00001882634500501
60、
Figure BDA00001882634500502
80、十六烷醇十八烷醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有适合的稠度的非油腻性、无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其他容器中渗漏。可以使用直链或支链一元-或二元烷基酯类，例如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。这些物质可以单独或以组合方式使用，取决于所需的特性。可选地，使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的一种或多种化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任何形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域公知的任意方法制备预期用于口服应用的组合物，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性可药用赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微囊化包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土，混合，或制成软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，所述油介质例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液剂还可以包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制油混悬剂，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油例如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如本文所述的那些)和矫味剂以便提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧剂例如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适于通过加入水来制备含水混悬剂制剂的本发明的可分散的粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂为上述公开的那些所例举的。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味料和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，矿物油例如液体石蜡，或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可包含甜味剂和调味剂。糖浆剂或酏剂可以用甜味剂来配制，所述甜味剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂也可包含润湿剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，例如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面提及的那些适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸例如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并制备单一剂型的活性成分的量将改变，取决于所治疗宿主和特定给药方式。例如，预期用于对人体口服给药的延时释放制剂可以包含与合适和适宜用量的载体物质混合的约1-1000mg活性物质，所述的载体物质的合适和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供给药的可易于测定用量。例如，预期用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以按照约30mL/hr的速率输注适合的体积。
适于向眼给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于适合的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分在这样的制剂中的存在浓度优选地为0.5-20％，有利的为0.5-10％，特别是约1.5％w/w。
适于在口腔局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包含在适合的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以制成具有合适基质的栓剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或鼻腔给药的制剂具有的粒径为例如0.1-500μm(包括0.1-500μm范围内的粒径，增量为例如0.5μm、1μm、30μm、35μm等)，其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。适合的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂，并且可以使其与其他治疗剂一起递送，其他治疗剂例如本文所用治疗或预防如本文所述的感染的化合物。
适于阴道给药的制剂可以制成阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含如本领域已知适合的这类载体。
适于非肠道给药的制剂包括含水和非水的无菌注射溶液，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质；和包括含水和非水的无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前即刻仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末、颗粒和片制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。
应当理解，除上述具体提到的成分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的常规其他试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明的化合物还可以配制用于提供活性成分的控释释放，以实现更低频率剂量给药或改善活性成分的药代动力学或毒性性质。因此，本发明还提供包含配制用于缓释或控释的本发明的一种或多种化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送方法和药物制剂，且将由临床医生使用常规剂量递增研究来决定。可以预期的有效剂量约为0.0001-约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01-约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01-约5mg/kg体重每天；更典型地，约.05至约0.5mg/kg体重每天。例如，对于大约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg-1000mg的范围内，优选地为5mg-500mg，且可采取单剂量或多剂量的形式。
在另一个实施方案中，本申请公开了包含式I的化合物或其可药用盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)是通过适合于待治疗病症的任何途径给药。适合的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合疗法，包括HCV联合疗法
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种活性剂组合。适合的组合的非限制性实例包括一种或多种本发明的化合物与一种或多种下述物质的组合：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物。
更具体而言，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种选自下述的化合物组合：
1)干扰素，例如聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(派罗欣)、rIFN-α2b(甘乐能)、rIFN-α2a(罗扰素-A(Roferon-A))、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(干复津)、干扰素α-n1(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex，DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS，Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇化的干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon；
2)利巴韦林及其类似物，例如利巴韦林(Rebetol，Copegus)和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦(SCH-503034，SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531和ITMN-191(R-7227)；
4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇（Miglitol）和UT-231B；
5)肝保护剂，例如emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如非利布韦(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052；
9)TLR-7激动剂，例如咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320；
10)亲环蛋白抑制剂，例如DEBIO-025、SCY-635和NIM811；
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067；
12)药代动力学增强剂，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素；
13)用于治疗HCV的其他药物，例如胸腺素α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea,NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法萘、FK-788和VX-497(美泊地布)；
14)甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂，例如他汀类、HMGCoA合酶抑制剂(例如hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如zaragozic acid)；
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦；
16)血管紧张素转化酶抑制剂，例如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利；
17)其他的抗纤维变性药剂(anti-fibrotic agent)，例如阿米洛利；和
18)内皮缩血管肽拮抗剂，例如波生坦和安立生坦。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐与至少一种另外的活性剂和可药用载体或赋形剂的组合。在另一个实施方案中，本申请提供在单一剂型中具有两种或多种治疗剂的组合药物药剂。因此，也可能在单一剂型中组合本发明的任一种化合物与一种或多种其他活性剂。
所述联合疗法可以同时或依次方案来给药。当依次给药时，可以在两次或多次给药中给予该组合。
共同给药本发明的化合物与一种或多种其他活性剂通常指同时或依次给药本发明的化合物和一种或多种其他活性剂，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性剂都处于患者体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性剂之前或之后，给药单位剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种其他活性剂的数秒、数分钟或数小时之内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在数秒内或数分钟内给药单位剂量的一种或多种其他活性剂。可选地，可以首先给药单位剂量的一种或多种其他活性剂，接着在数秒内或数分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况下，可能需要首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在数小时(例如1-12小时)时间段后，给药单位剂量的一种或多种其他活性剂。在其他情况下，可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其他活性剂，接着在数小时(例如1-12小时)时间段后，给药单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，即当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分为∶(1)共同配制且以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其他给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物依次给药或递送（例如以分开的片剂、丸剂或胶囊，或通过分开注射器的不同注射）时，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，即依次给药有效剂量的每种活性成分，而在联合治疗期间，一起给药有效剂量的两种或多种活性成分。
如本领域技术人员应当理解的，当治疗病毒感染例如HCV时，这样的治疗可以以多种方式表征，并通过多种终末点来测量。本发明的范围旨在涵盖所有这样的表征。
合成实施例
在描述实验细节中使用一些缩写和简称。尽管这些的大多数将是本领域技术人员理解的，但表1包含许多这些缩写和简称的列表。
表1.缩写和简称列表。
缩写          含义
Ac            酰基
ACN           腈
AIBN          2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
BINAP         2,2'-双(联苯基膦基)-1,1'-联萘
Bn            苄基
BnBr          苄基溴
BSA          双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
BzCl    苯甲酰氯
CDI     羰基二咪唑
DABCO   1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
dba     二亚苄基丙酮
DBN     1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DDQ     2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DBU     1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯
DCA     二氯乙酰胺
DCC     二环己基碳二亚胺
DCE     1,2-二氯乙烷
DCM     二氯甲烷
deg     度
DIAD    二-异丙基偶氮二甲酸酯
DIEA    N，N-二-异丙基乙胺
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
DME     1,2-二甲氧基乙烷
DMTCl   二甲氧基三苯甲基氯
DMSO    二甲亚砜
DMTr    4,4’-二甲氧基三苯甲基
DMF     二甲基甲酰胺
EtOAc   乙酸乙酯
ES,ESI  电喷雾电离
HMDS    六甲基二硅氮烷
HPLC    高压液相色谱法
LC      液相色谱法
LDA     二异丙基氨基锂
LRMS    低分辨率质谱
MCPBA   间-氯过苯甲酸
MeCN   乙腈
MeOH        甲醇
MMTC        一甲氧基三苯甲基氯
m/z或m/e    质荷比
MH+         质量加1
MH-         质量减1
MsOH        甲磺酸
MS或ms      质谱
NBS         N-溴琥珀酰亚胺
NMP         N-甲基吡咯烷
Ph          苯基
rt或r.t.    室温
TBAF        氟化四丁基铵
TES         三乙基甲硅烷基
THF         氢呋喃
THP         氢吡喃
TMSCl       氯三甲基硅烷
TMSBr       溴三甲基硅烷
TMSi        碘三甲基硅烷
TMSOTf     (三甲基甲硅烷基)三氟甲基磺酸酯
TEA         三乙胺
TBA         三丁胺
TBAP        焦磷酸三丁基铵
TBSCl       叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEAB        碳酸氢三乙基铵
TFA         三氟乙酸
TLC或tlc    薄层色谱法
Tr          三苯甲基
Tol         4-甲基苯甲酰基
Turbo Grignard 异丙基氯化镁和氯化锂的1:1混合物
xantphos         4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
δ               百万分率，来自四甲基硅烷的低场
一般方案
可以通过几种途径合成本发明的化合物，所述的途径具有如方案A-C中所示的关键成键步骤，其中羧酸酯取代基R表示保护基，例如烷基酯(如果必要)或其游离酸。便利地通过在质子溶剂例如水或醇中用碱金属氢氧化物皂化除去烷基酯保护基，且可以通过使用含醚溶剂混合物和/或加热促进。或者，可以通过经在非质子溶剂中与碱金属卤化物一起加热的脱烷基化除去它们。正如可以理解的，Het上的取代基可以在例如用典型氧化剂(例如间氯过苯甲酸)在溶剂(例如二氯甲烷)中的N-氧化、通过用试剂(例如三溴化硼)在溶剂(例如二氯甲烷)中的O-脱烷基化或水解的其他成键步骤之后被修饰。
方案A
Figure BDA00001882634500621
L与Het之间的键可以通过Het上的X的置换而形成，其中X是离去基，例如卤离子、亚磺酸根、磺酸根或磷酸根部分。该反应可以便利地通过用碱(例如氢化钠或六甲基二硅基氨基钾)使L-H脱质子化而进行或通过在叔胺的存在下而促进；该反应可以在各种溶剂中进行，例如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热加速。
方案B
Figure BDA00001882634500622
R3与L之间的键可以通过R3上的离去基X的亲核置换而形成。离去基可以广泛改变且包括、但不限于卤化物、羧酸酯、亚磺酸酯、磺酸酯或磷酸酯部分，且可以由相应的醇通过用试剂例如偶氮二甲酸二烷基酯类处理在原位生成。该反应还可以通过用碱(例如氢化钠或六甲基二硅基氨基钾)使Het-L-H脱质子化而促进或通过在叔胺的存在下而促进；该反应可以在各种溶剂中进行，例如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热加速。
方案C
Figure BDA00001882634500631
可以如方案C中所述合成方案A中的原料。可以通过Y-R3-L-R(其中Y表示醛或酮，R和Ra描述任选的保护基)的还原酰胺化或通过3-氨基噻吩I的直接烷基化(其中Y表示离去基，例如卤离子、亚磺酸根、磺酸根或磷酸根部分)生成取代的3-氨基噻吩类II(参见专利申请WO2008/58393)。在后一种情况中，可以通过用碱(例如氢化钠或六甲基二硅基氨基钾)使胺脱质子化而促进烷基化，并且可以在各种溶剂中进行，例如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热加速该烷基化。就R3是芳族的情况而言，该反应可以由Pd催化(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。或者，可以通过使Pd催化的胺与3-碘噻吩IV偶联生成II(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。通过用羧酸衍生物(例如酰氯或酸酐)在碱(例如吡啶或叔胺)的存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中将胺II转化成酰胺III。或者，可以通过Cu催化的酰胺化将IV直接转化成III(J. Am.Chem.Soc.,2002,124,7421-7428)。
可以按照类似方式生成用于方案B的原料，其中通过标准方法由前体醇在最终步骤中生成离去基X。
碘噻吩IV的合成如下所示例，就此而已，其中R1=tBu，且可以以类似方式合成其他变体：
方案D
Figure BDA00001882634500641
在-78°C向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(6.2g,30mmol；参见专利申请US5861421)在THF(100mL)中的溶液中通过加液漏斗加入nBuLi的溶液(2.0M在戊烷中的溶液,33mL,66mmol)。添加后，将该反应体系在-78°C搅拌1h。将I2(7.7g,30mmol)的THF(100mL)溶液缓慢加入(约15min)到烧瓶中。再经过10mins后，用1N HCl(50mL)使反应停止，温至室温。真空除去挥发性物质，将残余物溶于乙醚(500mL)。用1M Na2S2O3(100mL x 2)、盐水(100mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸(5.9g,65%)，为白色固体。
方案E
Figure BDA00001882634500642
在室温向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸(1.0g,3.0mmol)和DMF(20μL)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(508μL,6.0mmol)。在室温搅拌90min后，真空浓缩该反应体系，以除去挥发性物质。将残余物溶于吡啶(5mL)和甲醇(5mL)，搅拌2h。真空除去挥发性物质，使残余物分配在乙醚(150mL)与饱和NH4Cl溶液(50mL)之间。用饱和NH4Cl溶液(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到期望的产物(835mg,80%)。
实验
实施例31:化合物31-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯的合 成
方案6
Figure BDA00001882634500661
将4-[[5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧羰基-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,2.73mmol)溶于ACN(10mL)。向该溶液中加入氢氧化锂(253mg,11.01mmol)的水(10mL)溶液。将该反应体系在室温搅拌6小时。通过LC/MS测定反应完成。用1N HCl水溶液将pH调整至5。用乙酸乙酯萃取产物(3x10mL)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，回收4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g,93%)，为白色固体。
将4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g,2.53mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(6mL,24mmol)。将该反应体系在室温搅拌0.5小时，正如通过LC/MS测定的发现反应完成。减压浓缩该反应体系。
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸(100mg,0.2mmol)的HCl盐混悬于ACN(1mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)。15分钟后，加入作为在THF(1mL)中的溶液的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯氯甲酸盐(1.0mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时。通过LC/MS测定发现反应完成。通过HPLC纯化Boc保护的4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯，得到白色固体(76mg,53%)，
LC/MS(m/z):658[M+1],558[M-99]
保留时间:2.64min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100%ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
将Boc保护的4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯(35mg,0.05mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(2mL,8.0mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时。通过LC/MS测定时反应完成。减压浓缩该反应体系。测定为4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯的HCl盐(31mg,94%)，为白色固体。
LC/MS(m/z):558[M+1]
保留时间:2.14min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN。
4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯氯甲酸盐的合成
向4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg,1.0mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入20%光气的甲苯溶液(358μL,1.7mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应体系。
方法B
实施例32:化合物32-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2- 甲酸的合成
Figure BDA00001882634500682
方案7
Figure BDA00001882634500683
在氮气气氛中将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(5.00g,10.93mmol)和乙酸铵(8.42g,109.30mmol)溶于MeOH(100mL)。向该反应体系中加入
Figure BDA00001882634500691
分子筛粉末(500mg)。30min后，分4部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.46g,16.40mmol)。将该反应体系搅拌18h，直到通过LC/MS发现反应完成。将该反应体系通过C盐(celite)垫过滤，然后进行MeOH洗涤，浓缩。通过HPLC纯化3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(3.35g,67%)，得到白色固体。
将3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)混悬于ACN(1mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)。15分钟后，按照与4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯氯甲酸盐类似的方式制备四氢-吡喃-4-醇氯甲酸盐(0.65mmol)，除了使用四氢-吡喃-4-醇而不是羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其被加入作为在THF(1mL)中的溶液的。将该反应体系在室温搅拌1.5小时。通过LC/MS发现反应完成。用EtOAc(3x5mL)萃取5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯溶于ACN(1mL)。向该反应体系中加入氢氧化锂(25mg,1.1mmol)的水(1mL)溶液。将该反应体系在室温搅拌2.5小时。通过LC/MS发现反应完成。通过HPLC纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(50mg,2步内40%)，得到白色固体。
LC/MS(m/z):448[M-124]
保留时间:2.46min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN。
实施例33:化合物33-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸5-氧代-吡 咯烷-3-(S)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500701
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸5-氧代-吡咯烷-3-(S)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐，并且使用4-(S)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):544[M+1]
保留时间:1.98min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
如下合成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)- 吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸:
a)5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
方案8
Figure BDA00001882634500711
在350mL压力瓶中给5-溴-噻吩-2-甲酸乙基酯(7g,30mmol)、碘化亚铜(1.2g,6mmol)、三乙胺(20mL)在DMF(100mL)中的混合物脱气。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.1g,3mmol)和3,3-二甲基-丁-1-炔(18.3mL,150mmol)，在80℃加热3小时。用C盐过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用水洗涤。干燥和浓缩后，通过快速色谱法纯化粗残余物，得到6.9g(95%)5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸乙基酯，为黄色油状物。
向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸乙基酯(6.9g)在THF(100mL)中的溶液中加入LiOH(1.5N,100mL)。将该混合物在室温搅拌4小时。用HCl将反应体系酸化至pH=2，然后真空除去挥发性物质。通过过滤收集得到的浅褐色固体，用水洗涤，然后干燥过夜，得到6.2g产物，其不经进一步纯化使用。
在-78°C通过加液漏斗向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(6.2g,30mmol；参见专利申请US5861421)在THF(100mL)中的溶液中加入nBuLi的溶液(2.0M的戊烷溶液,33mL,66mmol)。添加后，将该反应体系在-78°C搅拌1h。向烧瓶中缓慢加入I2(7.7g,30mmol)的THF(100mL)溶液(约15min)。再经过10mins后，用1N HCl(50mL)使反应停止，温至室温。真空除去挥发性物质，将残余物溶于乙醚(500mL)。用1M Na2S2O3(100mL x 2)、盐水(100mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸(5.9g,65%)，为白色固体。
在室温向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸(1.0g,3.0mmol)和DMF(20μL)在干二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(508μL,6.0mmol)。在室温搅拌90min后，真空浓缩该反应体系，以除去挥发性物质。将残余物溶于吡啶(5mL)和甲醇(5mL)，搅拌2h。真空除去挥发性物质，使残余物分配在乙醚(150mL)与饱和NH4Cl溶液(50mL)之间。用饱和NH4Cl溶液(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷)，得到期望的产物(835mg,80%)。
b)5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3S- 基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
方案9
Figure BDA00001882634500721
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(0.5g,1.5mmol)、乙酸钯(0.015g,0.32mmol)、BINAP(0.009g,0.15mmol)、碳酸铯(1.2g,4.5mmol)和(3S)-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.252g,1.01mmol)在甲苯(8mL)中的混合物加热至110°C 8h。用乙酸乙酯稀释该反应体系，通过C盐垫过滤，通过硅胶色谱法纯化，得到3-[5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧羰基-噻吩-3S-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率70%。
向冷却的(0°C)3-[5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧羰基-噻吩-3S-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0mmol)的THF(3mL)溶液中首先加入KHMDS(1.0mmol,0.5M在甲苯中)，然后加入净反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.2mL,1.24mmol)。将该反应体系缓慢温至室温，用饱和氯化铵溶液使反应停止。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后用EtOAc(10mL)稀释粗产物，用4M HCl的二噁烷溶液(0.5mL)处理，加热至50°C 30min。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，70%收率。
用一水合氢氧化锂(0.69g,1.65mmol)处理在3:2:1THF:MeOH:水混合物(5mL)中的5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3S-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.3g,0.7mmol)，加热至60°C 1小时。减压蒸发有机挥发性物质，通过反相HPLC纯化粗物质，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸，60%收率。
实施例34:化合物34-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸5-氧代-吡 咯烷-3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500731
Figure BDA00001882634500741
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸5-氧代-吡咯烷-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用4-(R)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):544[M+1]
保留时间:2.18min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例35:化合物35-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸六氢-呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500742
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和用4-硝基-苯甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-(R)-基酯替代羟基4-哌啶-1-甲酸叔丁酯的氯甲酸盐。
LC/MS(m/z):572.92[M+1],595.15[M+Na+]
保留时间:2.48min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例36:化合物36-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500751
按照与5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸类似的方式、使用方法B制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的HCl盐而不是3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯和用4-硝基-苯甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-(R)-基酯替代四氢-吡喃-4-醇的氯甲酸盐。
LC/MS(m/z):587.01[M+1],609.20[M+Na+]
保留时间:2.40min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4 min 5% ACN.
实施例37:化合物37-3-(R)-{3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1- 炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧 基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(R)-{3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):545[M-98]
保留时间:2.26min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1 min 2%-100% ACN,3.1 min-3.75 min 100%ACN
实施例38:化合物38-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸哌啶 -3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500771
按照与4-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸哌啶-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z)：544[M+1]
保留时间：2.18min
梯度:0min-0.1min 5% ACN，0.1min-1.95min 5％-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN，3.5min-3.55min 100％-5％ ACN，3.55min-4min 5％ ACN.
实施例39：化合物39-4-{3(S)-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔 基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}- 哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001882634500772
按照与4-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备4-{3-(S)-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐。
LC/MS(m/z):644[M+1],544[M-99]
保留时间:2.56min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
实施例40:化合物40-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸哌啶-4-基 酯的合成
Figure BDA00001882634500781
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸哌啶-4-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐。
LC/MS(m/z):544[M+1]
保留时间:2.09min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例41:化合物41-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸四氢-吡喃 -4-基酯的合成
Figure BDA00001882634500791
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用四氢-吡喃-4-醇而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):544[M]
保留时间:2.57min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%CAN
实施例42:化合物42-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸四氢-呋喃 -3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500801
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸四氢-呋喃-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用四氢-呋喃-3-(R)-醇而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):531[M+1]
保留时间:2.21min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
实施例43:化合物43-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸2-氧代-吡 咯烷-3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500811
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸2-氧代-吡咯烷-3-(R)-基酯，除了使用5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):562[M+19]
保留时间:2.18min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4 min 5％ ACN.
实施例44:化合物44-4-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻 吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧基}-哌 啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001882634500812
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备4-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐。
LC/MS(m/z):670[M-1]
保留时间:2.54min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例45:化合物45-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(哌啶-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸 的合成
Figure BDA00001882634500821
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(哌啶-4-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐。
LC/MS(m/z):572[M+1]
保留时间:2.07min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例46:化合物46-3-(R)-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔 基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧 基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001882634500831
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-(R)-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):670[M-1]
保留时间:2.58min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例47:化合物47-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(哌啶-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2- 甲酸的合成
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(哌啶-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):572[M+1]
保留时间:2.11min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例48:化合物48-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻 吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634500842
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用四氢-呋喃-3-(R)-醇而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):434[M-124]
保留时间:2.42min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例49:化合物49-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(5-氧代-吡咯烷-3-(S)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨 基}-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634500851
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(5-氧代-吡咯烷-3-(S)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用4-(S)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):572[M+1]
保留时间:2.08min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
实施例50:化合物50-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基- 环己烷羰基)-[4-(2-氧代-吡咯烷-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨 基}-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634500861
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(2-氧代-吡咯烷-3-(R)-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐和使用3-(R)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):447[M-124]
保留时间:2.52min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例51:化合物51-Boc保护的4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1- 炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶 -3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500871
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备Boc保护的4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-3-(R)-基酯，除了使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):558[M-99]
保留时间:2.64min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例52:化合物52-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-3-(R)-基酯 的合成
Figure BDA00001882634500872
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-4-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-3-(R)-基酯，除了使用3-(R)-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):558[M+1]
保留时间:2.15min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5％ ACN.
实施例53:化合物53-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-(R)- 基酯的合成
Figure BDA00001882634500881
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-(R)-基酯，除了使用四氢-呋喃-3-(R)-醇而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):545[M+1]
保留时间:2.28min
LC:Thermo Finnigan PDA检测器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
柱:Phenomenex Gemini-nx 3u C18110A 30x 3mm
溶剂:含有0.1%三氟乙酸的乙腈,含有0.1%三氟乙酸的水
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
实施例54:化合物54-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯 的合成
Figure BDA00001882634500891
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基类似的方式制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸四氢-吡喃-4-基，除了使用四氢-吡喃-4-醇而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯.
LC/MS(m/z):559[M+1]
保留时间:2.35min
梯度:0min-3.1min 2%-100% ACN,3.1min-3.75min 100%ACN
实施例55:化合物55-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸5-氧代-吡咯烷 -3-(R)-基酯的合成
Figure BDA00001882634500892
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基类似的方式制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸5-氧代-吡咯烷-3-(R)-基酯，除了使用4-(R)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):433[M-124]
保留时间:2.54min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例56:化合物56-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸5-氧代-吡咯烷 -3-(S)-基酯的合成
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基类似的方式制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸5-氧代-吡咯烷-3-(R)-基酯，除了使用4-(S)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):433[M-124]
保留时间:2.54min
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN
实施例57:化合物57-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基 酯的合成
Figure BDA00001882634500911
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基类似的方式制备4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基酯，除了使用3-(S)-羟基-吡咯烷-2-酮而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):576[M+19]
保留时间:2.16min
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱:Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂:含有0.1%甲酸的乙腈，含有0.1%甲酸的水
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN
方法D
实施例64:化合物64-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(六氢-呋喃 并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己 烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634500921
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸TFA盐(1.40g,3.23mmol)在THF(30mL)中的混合物冷却至0°C，加入三苯膦(2.53g,9.69mmmol)，然后加入邻苯二甲酰亚胺(0.713g,4.84mmol)。将该反应体系搅拌至均匀，然后加入DIAD(1.06mL,5.49mmol)。温至rt.后，通过LC/MS测定反应在1h内完成。用CH3OH(1.0mL)使反应停止，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法分离5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(S)-甲基丙基]-(反式-4-甲基-环己基羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.67g,92%)，为灰白色固体。
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(S)-甲基丙基]-(反式-4-甲基-环己基羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(168mg,0.30mmol)在CH3OH(2mL)和肼(15μL,0.45mmol)中的混合物放入预加热的80°C油浴，搅拌2h。通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂，将粗物质与甲苯共蒸。将3-[[3-氨基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯不经进一步纯化用于下一步。
用碳酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯4-硝基-苯酯(0.11g,0.375mmol)、然后用二异丙基乙胺(0.1mL,0.625mmol)和DMAP(催化剂)处理粗3-[[3-氨基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯在ACN(3.0mL)中的混合物。将该反应体系搅拌1h，用CH3OH(1mL)使反应停止。减压除去溶剂，使粗物质分配在EtOAc与1/2饱和NaHCO3(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，使其以湿态向前进行进一步反应。
用溶解的LiOH· H2O(0.1g,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯在THF(2mL)和CH3OH(1mL)中的混合物。经测定5h后反应完成。用2N HCl(水溶液)将pH调整至2。用CH3OH(3mL)稀释后，通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸TFA盐(0.41g,24%3-步)，为白色固体。
LC/MS=597.20(M++Na)
保留时间:3.76min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例65:化合物65-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基- 环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丙基]-氨 基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634500941
制备3-[[3-氨基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.08g,0.146mmol)在CH3CN(1.5mL)中的溶液。加入按照与方法G类似方式制备的3-(R)-羟基-四氢呋喃基-氯甲酸盐(0.132g,0.88mmol)，然后加入二异丙基乙胺(0.25mL,1.50mmol)和DMAP(催化剂)。在rt搅拌30min.后，通过LC/MS测定反应完成。用H2O(1mL)使反应停止，减压除去有机层，不经进一步纯化使5-(3,3-二甲基-丁—1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯向前进行反应。
用溶解的LiOH·H2O(0.1g,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯在THF(2mL)和CH3OH(1mL)中的混合物。经测定1h后反应完成。用2NHCl(水溶液)将pH调整至2，用CH3OH(3mL)稀释该反应体系，通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-甲酸TFA盐(0.046g,47%)，为白色固体。
LC/MS=555.24(M+Na+)
保留时间:3.65min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
方法E
实施例66:化合物66-5-(3,3-二甲基-丁-炔基)-3-[[4-(六氢-呋喃 并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634500951
将3-[(4-氨基-环己基)-(反式-4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.40g,0.873mmol)在ACN(5.0mL)中的溶液冷却至0°C，加入碳酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯4-硝基-苯酯(0.295g,1.0mmol)，然后加入DIEA(391μL,2.18mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应混合物温至rt，搅拌1h。减压除去溶剂，使粗反应混合物分配在EtOAc与2N K2CO3(水溶液)之间。分离各层，反复用2N K2CO3(水溶液)洗涤有机层。通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-炔基)-3-[[4-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的表异构体，使其以湿态向前进行下一步反应。
向5-(3,3-二甲基-丁-炔基)-3-[[4-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯各自的湿部分中加入THF(0.5mL)、CH3OH(0.2mL)和LiOH(0.021g,0.5mmol)。将该反应体系在rt搅拌2h。通过LC/MS测定反应完成。用2N HCl(水溶液)使反应停止，且至pH=约2。通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-炔基)-3-[[4-(六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸TFA盐的表异构体(快速洗脱:89mg,34%,慢速洗脱34mg,14%)，为灰白色固体。
LC/MS=623.20(M++Na)
保留时间:3.76min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
方法F
实施例67:化合物67-3-(S)-{3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔 基)-噻吩-3-基](反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧 基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001882634500971
和
实施例68:化合物68-3-(S)-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(反式-4-甲基环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸-3-甲基-吡 咯烷-3-基-酯
Figure BDA00001882634500981
将3-(S)-[[5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧羰基-噻吩-3-(S)-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.10g,5.85mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，一次加入4N HCl的二噁烷溶液(25mL,100mmol)。将该反应体系搅拌2h，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂，将粗反应混合物与3X 25mL甲苯共蒸发。将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-甲酸甲酯粗品向前进行下一步反应。
用LiOH·H2O(1.43g,34.2mmol)的H2O(10mL)溶液处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-甲酸甲酯在THF(25mL)和CH3OH(10mL)中的混合物。2h后通过LC/MS测定反应完成。用2N HCl(水溶液)将pH调整至2，减压除去溶剂。与CH3OH、然后与EtOAc、最终与甲苯共蒸发除去全部H2O。将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-甲酸粗品与LiCl盐一起向前进行下一步反应。
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-甲酸(150mg)溶于ACN(2.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次向该溶液中加入DIEA(250μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似的方式制备的3-氯羰基氧基-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。通过反相HPLC分离3-{3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯TFA盐(35mg,20%)和3-{3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸TFA盐(11mg,7%)，为白色固体。
3-{3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯TFA盐
LC/MS=544.14(M+–Boc)
保留时间:4.02min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
3-{3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-羰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸TFA盐
LC/MS=544.10(M++1)
保留时间:3.36min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
方法G
3-氯羰基氧基-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001882634501001
20%的光气甲苯溶液(0.954mL)缓慢处理3-羟基-3-甲基吡咯烷-甲酸叔丁酯(200mg,1.00mmol)在THF(4mL)中的溶液。在rt搅拌16h后，减压除去溶剂，与CH2Cl2共蒸发。将粗3-氯羰基氧基-3-甲基吡咯烷-甲酸叔丁酯直接用于下一步。
实施例69:化合物69-3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸1-叔丁氧 基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基酯的合成
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-甲酸(150mg)溶于ACN(2.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(250μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基酯TFA盐(46mg,26%)
LC/MS=630(M++1)
保留时间:3.89min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例70:化合物70-3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸1,1-二氧代 -四氢-1λ 6 -噻吩-3-基酯的合成
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-氨基]-噻吩-甲酸(200mg)溶于ACN(4.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(500μL,4.6mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。3-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基环己烷羰基)-3-(S)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基酯TFA盐(37mg,19%)
LC/MS=454.97(M+-甲基环己基羰基)
保留时间:3.56min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例71:化合物71-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基 -3-甲基-吡咯烷-3-基酯
Figure BDA00001882634501022
Figure BDA00001882634501031
和
实施例72:化合物72-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸3-甲基-吡咯烷-3- 基酯
Figure BDA00001882634501032
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸(150mg)溶于ACN(2.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(250μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-3-甲基吡咯烷-甲酸叔丁酯(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。通过反相HPLC分离4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-3-甲基-吡咯烷-3-基酯TFA盐(26mg,18%)和4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸3-甲基-吡咯烷-3-基酯TFA盐(8mg,6%)，为白色固体。
4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-3-甲基-吡咯烷-3-基酯
LC/MS=558.19(M+-Boc)
保留时间:4.03min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸3-甲基-吡咯烷-3-基酯
LC/MS=558.09(M++1)
保留时间:3.40min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN
实施例73:化合物73-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基 -3-甲基-氮杂环丁烷-3-基酯的合成
5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸(150mg)溶于ACN(2.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(250μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-3-甲基吡咯烷-甲酸叔丁酯(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基酯TFA盐(38mg,22%)通过反相HPLC分离，为白色固体。
LC/MS=544.20(M+-Boc)
保留时间:4.01min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例74:化合物74-4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩 -3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1,1-二氧代-四氢 -1λ 6 -噻吩-3-基酯的合成
Figure BDA00001882634501051
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸(200mg)溶于ACN(4.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后加入DIEA(350μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基酯TFA盐(2.0mg,1%)通过反相HPLC分离，为白色固体。
LC/MS=469.10(M+-甲基环己基羰基)
保留时间:3.70min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例75:化合物75-3-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻 吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-环己基氨基甲酰基氧基}-3-甲基- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001882634501061
将3-[4-氨基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(150mg)溶于ACN(2.5mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(250μL,2.3mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-3-甲基吡咯烷-甲酸叔丁酯(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。3-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-环己基氨基甲酰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯TFA盐(84mg,47%)通过反相HPLC分离，为白色固体。
LC/MS=572.21(M+-Boc)
保留时间:4.03min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例76:化合物76-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-环己 烷羰基)-[4-(3-甲基-吡咯烷-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2- 甲酸
Figure BDA00001882634501071
将3-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-环己基氨基甲酰基氧基}-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯TFA盐(50mg)在CH2Cl2(2.0mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL)中的混合物在rt搅拌2h。通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。通过反相HPLC分离5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-环己烷羰基)-[4-(3-甲基-吡咯烷-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸TFA盐(32mg,73%)，为白色固体。
LC/MS=572.19(M++1)
保留时间:3.17/3.24min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例77:化合物77-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(1,1-二氧 代-四氢-1λ 6 -噻吩-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基环己烷羰 基)-氨基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501072
3-[4-氨基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(200mg)溶于ACN(4.0mL)。将不均匀溶液搅拌5min，然后依次加入DIEA(500μL,4.6mmol)和DMAP(催化剂)。将该反应体系搅拌5min，然后一次加入按照与方法G类似方式制备的3-氯羰基氧基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩(≈200mg)。将该反应体系在rt搅拌15min，通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂。使该反应混合物分配在EtOAc与2N HCl(水溶液)之间。用Na2SO4干燥有机层，过滤固体，减压除去溶剂。5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基氧基羰基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸TFA盐(36mg,19%)
LC/MS=606.86(M++1)
保留时间:3.61min
梯度:0min-0.2min 5% ACN,0.2min–3.95min 5%-100% ACN,3.95min-5.20min 100% ACN,5.20min-5.5min 100%-5% ACN,5.5min-6min 5% ACN.
实施例79:化合物79-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己 烷羰基)-[4-(N'-甲基-N'-吡啶-2-基-肼基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的 合成
Figure BDA00001882634501081
在安装了水-冷凝器的烧瓶中共同混合2-溴吡啶(5mL,52.4mmol)和甲基肼(20mL,360mmol)。几分钟后，剧烈放热反应随甲基肼回流出现。当反应停止时，将该混合物静置16小时，减压除去过量的甲基肼。将冷却的残余物与氢氧化钠水溶液(30ml，20%)一起搅拌，用乙醚(3x 100ml)萃取得到的溶液。干燥合并的萃取物(K2CO3)，通过硅胶色谱法0-3% EtOH/CH2Cl2纯化，得到4.8g N-甲基-N-吡啶-2-基-肼。
用AcOH(200μL,3.0mmol)、然后用NaBH(OAc)3(300mg,4.08mmol)分2或3部分处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(412mg,0.90mmol)和N-甲基-N-吡啶-2-基-肼(222mg,1.8mmol)在DCE(6mL)中的混合物。30min后，将NaHCO3(饱和水溶液,4-8mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取粗产物。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(20mL)，用氢氧化锂(4.5mmol,188mg)处理，加热至60℃2小时。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到189mg(37%收率)标题化合物，为其反式异构体(TFA盐):MS(m/z):551.3[M-H]+；HPLC保留时间:3.39min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)和71mg(14%收率)标题化合物，为其顺式异构体(TFA盐):MS(m/z):551.3[M-H]+；HPLC保留时间:3.52min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水).
实施例80:化合物80-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己 烷羰基)-[4-(N'-甲基-N'-吡嗪-2-基-肼基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的 合成
Figure BDA00001882634501091
Figure BDA00001882634501101
在安装了水-冷凝器的烧瓶中共同混合2-氯吡嗪(1g,8.3mmol)和甲基肼(1.31mL,25mmol)。几分钟后，观察到放热。16h后，减压除去过量的甲基肼。将冷却的残余物与氢氧化钠水溶液(20ml，20%)一起搅拌，用乙醚(6x 100ml)萃取得到的溶液。干燥合并的萃取物(K2CO3)，浓缩，得到亮橙色固体，为370mg N-甲基-N-吡嗪-2-基-肼。
用AcOH(100μL,1.5mmol)、然后用NaBH(OAc)3(120mg,0.5mmol)分2部分处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)和N-甲基-N-吡嗪-2-基-肼(41mg,0.33mmol)在DCE(2mL)中的混合物。5h后，将NaHCO3(饱和水溶液,2mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取粗产物。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(20mL)，用氢氧化锂(1.1mmol,46mg)处理，加热至60℃1小时。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到11mg标题化合物，为其反式异构体(TFA盐):MS(m/z):552.2[M-H]+；HPLC保留时间:26.05min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)和7mg标题化合物，为其顺式异构体(TFA盐):MS(m/z):552.2[M-H]+；HPLC保留时间:24.38min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)。
实施例81:化合物81-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己 烷羰基)-[4-(N'-甲基-N'-三唑-2-基-肼基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的 合成
Figure BDA00001882634501111
在安装了水-冷凝器的烧瓶中放入2-氯噻唑(0.9g,7.52mmol)，滴加甲基肼(1.31mL,25mmol)。即刻观察到放热，甲基肼开始回流。当反应停止时，将该混合物静置16小时，减压除去过量的甲基肼。将冷却的残余物与氢氧化钠水溶液(20ml，20%)一起搅拌，用乙醚(6x100ml)萃取得到的溶液。干燥合并的萃取物(K2CO3)，浓缩，得到485mg N-甲基-N-噻唑-2-基-肼。
用AcOH(200μL,3.0mmol)、然后用NaBH(OAc)3(120mg,0.57mmol)分2部分处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.44mmol)和N-甲基-N-噻唑-2-基-肼(112mg,0.87mmol)在DCE(4mL)中的混合物。5h后，将NaHCO3(饱和水溶液,3mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取粗产物。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(20mL)，用氢氧化锂(2.2mmol,92mg)处理，加热至60℃1小时。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到36mg标题化合物，为其反式异构体(TFA盐):MS(m/z):557.2[M-H]+；HPLC保留时间:3.43min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)和8mg标题化合物，为其顺式异构体(TFA盐):MS(m/z):557.2[M-H]+；HPLC保留时间:3.41min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例82:化合物82-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[{4-[N'-(6-羟 基-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻 吩-2-甲酸
实施例83:化合物83-[{4-[N'-(6-氯-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环 己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲 酸的合成
Figure BDA00001882634501121
在安装了水-冷凝器的烧瓶中放入3,6-二氯-哒嗪(1g,6.75mmol)，滴加甲基肼(1.31mL,25mmol)。即刻观察到放热，甲基肼开始回流。当反应停止时，将该混合物静置16小时，减压除去过量的甲基肼。将冷却的残余物与氢氧化钠水溶液(20ml，20%)一起搅拌，用乙醚(6x100ml)萃取得到的溶液。干燥合并的萃取物(K2CO3)，浓缩，得到427mg N-(6-氯-哒嗪-3-基)-N-甲基-肼。
用AcOH(0.5mL,8.4mmol)、然后用NaBH(OAc)3(347mg,1.64mmol)分2部分处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(500mg,1.09mmol)和N-(6-氯-哒嗪-3-基)-N-甲基-肼(260mg,1.64mmol)在DCE(8mL)中的混合物。5h后，将NaHCO3(饱和水溶液,10mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取粗产物。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于4mL乙酸，用NaOAc(893mg,10.9mmol)处理，在密封试管内加热至100℃16h。在冷却时，用乙酸乙酯稀释该混合物，用NaHCO3(饱和水溶液)中和。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(20mL)，用氢氧化锂(5.45mmol,228mg)处理，加热至60℃1小时。
通过HPLC纯化粗物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到16mg 3-[{4-[N'-(6-氯-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸，为反式异构体(TFA盐):MS(m/z):587.2[M-H]+；HPLC保留时间:26.39min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)；4mg 3-[{4-[N'-(6-氯-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸，为顺式异构体(TFA盐):MS(m/z):587.2[M-H]+；HPLC保留时间:24.03min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)；44mg 5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[{4-[N'-(6-羟基-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，为其反式异构体(TFA盐):MS(m/z):569.4[M-H]+；HPLC保留时间:26.15min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)和71mg 5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[{4-[N'-(6-羟基-哒嗪-3-基)-N'-甲基-肼基]-环己基}-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，为其顺式异构体(TFA盐):MS(m/z):569.4[M-H]+；HPLC保留时间:24.67min(Phenomenex Luna C18,2-98%乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水,30min梯度)。
羟基胺合成
羟基胺1:O-吡啶-2-基甲基羟基胺二盐酸盐的合成
Figure BDA00001882634501141
在乙腈(5mL)中混合2-氯甲基吡啶盐酸盐(514mg,3.13mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(515mg,3.18mmol)和三乙胺(1.3mL,9.3mmol)，在80°C搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用1N NaOH(水溶液)、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。使残余物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到N-(吡啶-2-基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(364mg,1.44mmol)。
将一水合肼(53μL,1.5mmol)加入到N-(吡啶-2-基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(356mg,1.41mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，在80°C在密封试管内搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，使其吸附在硅胶上，通过SGC纯化(0-20%[8:1EtOH:NH4OH(水溶液)]/DCM)。浓缩级分后，将残余物溶于乙醚，用4N HCl(Et2O)处理，得到O-吡啶-2-基甲基羟基胺二盐酸盐(152mg,0.77mmol)，为白色固体。
使用对O-吡啶-2-基甲基羟基胺二盐酸盐所述相同的方法，合成如下所示的羟基胺类。
Figure BDA00001882634501142
实施例112:化合物112-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲 基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基甲氧基亚氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲 酸的合成
Figure BDA00001882634501151
在2:1MeOH:DCM(3mL)中混合5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(264mg,0.58mmol)、O-吡啶-2-基甲基羟基胺二盐酸盐(142mg,0.72mmol)和乙酸钠(177mg,2.2mmol)，在50°C搅拌1小时。然后加入一水合氢氧化锂(240mg,5.7mmol)和水(1mL)，将该反应混合物在50°C持续搅拌2小时。然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯与5%柠檬酸(水溶 液)之间。用4N NaOH(水溶液)中和水相，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱；25%乙腈:水,2min；25-100%乙腈:水,16min；100%乙腈,3min；两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到234mg(2步内19%收率)标题化合物，为白色粉末(TFA盐):MS(m/z):550.2[M+H]+；HPLC保留时间:3.55min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例113:化合物113-3-(N-(4-苄氧基亚氨基)环己基)-4-甲基 环己烷甲酰氨基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501152
按照与实施例112相同的方式、使用O-苄基羟基胺制备。MS(m/z):549.1[M+H]+；HPLC保留时间:5.23min.
实施例114:化合物114-3-(N-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基亚 氨基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2- 甲酸
Figure BDA00001882634501161
按照与实施例112相同的方式、使用羟基胺2制备。MS(m/z):540.1[M+H]+；HPLC保留时间:4.29min.
实施例115:化合物115-3-(N-(4-(羧基甲氧基亚氨基)环己基)-4- 甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501162
按照与实施例112相同的方式、使用羟基胺5制备。MS(m/z):517.0[M+H]+；HPLC保留时间:4.28min.
实施例116:化合物116-3-(N-(4-(氰基甲氧基亚氨基)环己基)-4- 甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501171
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(519mg,1.13mmol)溶于3:2:1的THF:MeOH:H2O混合物(25mL)。加入氢氧化锂(5mL,1.0N水溶液)，将该反应混合物在60°C搅拌1小时。然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用5%柠檬酸(水溶液)中和水相，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到505mg的5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，不经进一步纯化进行下一步。
在2:1MeOH:DCM(7.5mL)中混合5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(505mg,1.02mmol)、O-氰基甲基羟基胺盐酸盐(174mg,1.32mmol)和乙酸钠(212mg,2.6mmol)，在50°C搅拌1小时。然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯将水相萃取3次，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱；25%乙腈:水,2min；25-100%乙腈:水,16min；100%乙腈,3min；两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到159mg(2步内28%收率)标题化合物，为白色粉末:MS(m/z):495.7[M-H]-；HPLC保留时间:4.68min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例117:化合物117-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基 -N-(4-(吡啶-4-基甲氧基亚氨基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501181
按照与实施例112相同的方式、使用羟基胺3制备。MS(m/z):550.1[M+H]+；HPLC保留时间:3.46min.
实施例118:化合物118-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基 -N-(4-(吡啶-3-基甲氧基亚氨基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501182
按照与实施例112相同的方式、使用羟基胺4制备。MS(m/z):550.1[M+H]+；HPLC保留时间:3.47min.
实施例119:化合物119-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基 -N-(4-(苯氧基亚氨基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸
Figure BDA00001882634501183
按照与实施例112相同的方式、使用O-苯基羟基胺制备。MS(m/z):535.0[M+H]+；HPLC保留时间:5.38min.
实施例120:化合物120-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(甲氧 基亚氨基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸
按照与实施例112相同的方式、使用O-甲基羟基胺制备。MS(m/z):473.0[M+H]+；HPLC保留时间:4.79min.
实施例121:化合物121-3-(N-(4-(4-(甲基磺酰基)苄氧基亚氨基) 环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸
按照与实施例112相同的方式、使用羟基胺6制备。MS(m/z):627.0[M+H]+；HPLC保留时间:4.75min.
实施例122:化合物122-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(1,4-二 氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲 酸的合成
Figure BDA00001882634501201
向3-叔丁氧基羰基氨基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(4.3g,12.8mmol)在NMP(64mL)中的溶液中加入K-OtBu(1.6g,14.1mmol)。10min后，滴加O-4-硝基苯甲酰基羟基胺(3.0g,16.6mmol)在NMP(16mL)中的溶液，将该反应体系搅拌16h。用LiCl溶液(5%的水溶液,50mL)使反应停止，用EtOAc(50mL)稀释。用5%LiCl溶液洗涤粗产物3X 50mL，用Na2SO4干燥，通过硅胶色谱法0-30%EtOAc/己烷纯化，得到3-(N-叔丁氧基羰基-肼基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.6g,7.4mmol)。
将在Et2O(37mL)中的3-(N-叔丁氧基羰基-肼基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.6g,7.4mmol)冷却至0°C，用三氟乙酐(1.9g,8.9mmol)处理1h。浓缩该反应体系，用净TFA(4.3g,37mmol)溶解，加热至60°C。15min后，将该反应体系冷却至rt，用甲苯(30mL)稀释，浓缩，将该步骤重复3次，得到结晶5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.1g,6.0mmol)。
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.1g,6.0mmol)、4-甲基-环己烷羰基氯(1.45g,9mmol)、DMAP(1.1g,9mmol)和DCE(20mL)的混合物加热至40°C16h。冷却后，浓缩该混合物，通过硅胶色谱法0-30%EtOAc/己烷纯化产物，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.74g,5.8mmol)。
向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.6g,3.4mmol)在THF(17mL)中的溶液中加入K-OtBu(4.1mmol,1.0M的THF溶液)，然后加入MeI(1.0g,6.8mmol)。在rt搅拌16h后，用EtOAc稀释该反应体系，用20mL盐水洗涤1次，通过硅胶色谱法0-20% EtOAc/己烷纯化，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯。然后用EtOAc(20mL)稀释，用NaOH(6.8mL的2M水溶液)处理，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸。
用NaBH(OAc)3(430mg,2mmol)将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(300mg,0.8mmol)、1,4-环己二酮-一-亚乙基缩酮(149mg,1mmol)、AcOH(300mg,5mmol)在DCE(2mL)中的混合物处理16h。用水(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取。然后通过HPLC纯化部分该物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸，为其TFA盐:MS(m/z):517.1[M-H]+；HPLC保留时间:4.73min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例123(化合物123)和124(化合物124)-3-(2-(4-羟基环己 基)-2-甲基-1-(4-甲基环己烷羰基)肼基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩 -2-甲酸(123)和3-(2-(4-羟基环己基)-2-甲基-1-(4-甲基环己烷羰基)肼 基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸(124)的合成
Figure BDA00001882634501221
用1M HCl(2.5mL)处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(500mg,1mmol)在1:1的THF和MeOH混合物(2.5mL)中的混合物，在60°C加热3h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3中和，用盐水(10mL)洗涤1次，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗物质溶于湿THF(5mL)，用NaBH4(38mg,1.1mmol)在0°C处理30min。通过HPLC纯化部分5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(4-羟基-环己基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(Gemini  柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到20mg，为其TFA盐:MS(m/z):475.7[M-H]+；HPLC 保留时间:4.33min(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸的水)。
另外的HPLC纯化从实施例124(保留时间27.89)中分离了实施例123(保留时间:27.89min)。
实施例125和126-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-甲基-1-(4-甲基 环己烷羰基)-2-(4-(吡啶-3-基氧基)环己基)肼基)噻吩-2-甲酸(化合物 125)和5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-甲基-1-(4-甲基环己烷羰 基)-2-(4-(吡啶-3-基氧基)环己基)肼基)噻吩-2-甲酸(化合物126)的合 成
Figure BDA00001882634501231
用氢化钠(40mg,1mmol,60%油分散液)分2或3部分处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(4-羟基-环己基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(100mg,0.2mmol)和3-氟-吡啶(97μL,1mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物。将该混合物搅拌至起泡缓慢，密封，在100℃加热8h。冷却后，加入乙酸乙酯(2-3mL)，谨慎用柠檬酸(10%水溶液,2-3mL)使该混合物猝灭。加入水，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-95%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到37mg标题化合物，为白色粉末(双-TFA盐):MS(m/z):552.1[M-H]+；HPLC保留时间:3.50min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
另外的HPLC纯化从实施例126(保留时间22.62)中分离了实施例125(保留时间:22.46min)。
实施例127:化合物127-4-[N'-[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-N-甲基-N'-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 的合成
Figure BDA00001882634501241
按照与实施例122类似的方式合成标题化合物，使用1-N-Boc-4-哌啶酮替代1,4-环己二酮-一-亚乙基缩酮:MS(m/z):560.1[M-H]+；HPLC保留时间:5.10min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例128:化合物128-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-哌啶-4-基-肼基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501242
在60°C用TFA(3mL,4.6mmol)将粗4-[N'-[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-N-甲基-N'-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg,500mmol)(实施例127)处理10min。冷却后，加入甲苯(2-3mL)，浓缩该混合物，将该步骤重复几次，通过HPLC纯化部分这种粗物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-95%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到20mg标题化合物，为白色粉末(双-TFA盐):MS(m/z):460.2[M-H]+；HPLC保留时间:3.15min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水).
实施例129:化合物129-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-噻吩-2-甲酸的 合成
Figure BDA00001882634501251
用NaBH(OAc)3(36mg,168mmol)将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环-己烷羰基)-N'-哌啶-4-基-肼基]-噻吩-2-甲酸(100mg,225mmol)(实施例128)、甲醛(1.12mmol)、乙酸(0.5mL,8mmol)在DCE(3mL)中的混合物处理16h。用水(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取。然后通过HPLC纯化粗物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-噻吩-2-甲酸，为其双-TFA盐:MS(m/z):474.2[M-H]+；HPLC保留时间:3.17min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例130:化合物130-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-肼基}-噻吩-2-甲 酸的合成
Figure BDA00001882634501261
按照与实施例122类似的方式合成标题化合物，使用(吡啶-3-基氧基)-乙醛替代1,4-环己二酮-一-亚乙基缩酮:MS(m/z):498.1[M-H]+；HPLC保留时间:3.31min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例131:化合物131-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(四氢-吡喃-4-基甲基)-肼基]-噻吩-2-甲酸 的合成
Figure BDA00001882634501262
向5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(2,2,2-三氟-乙酰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.6g,3.4mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中加入NaOH(6.8mL的2M水溶液)。在rt搅拌2h后，用1M HCl水溶液中和该反应体系，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(1.1g,3mmol)，为灰白色固体。
用NaBH(OAc)3(42mg,0.2mmol)将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸(50mg,0.132mmol)、四氢-吡喃-4-醛(19mg,0.172mmol)、AcOH(24mg,0.4mmol)在DCE(2mL)中的混合物处理16h。用水(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取，浓缩。用NaCNBH3(13mg,0.198mmol)处理溶于iPrOH(3mL)的粗物质、AcOH(47mg,2.37mmol)的混合物，然后加热至50°C 16h。然后通过HPLC纯化产物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-(四氢-吡喃-4-基甲基)-肼基]-噻吩-2-甲酸，为其TFA盐:MS(m/z):475.1[M-H]+；HPLC保留时间:4.62min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例132:化合物132-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-肼基}-噻吩-2-甲 酸的合成
Figure BDA00001882634501271
按照与实施例131类似的方式合成标题化合物，使用(吡啶-2-基氧基)-乙醛替代四氢-吡喃-4-醛:MS(m/z):498.1[M-H]+；HPLC保留时间:29.8min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)30min运行。
实施例133:化合物133-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{N-(4-甲基- 环己烷羰基)-N'-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-肼基}-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501281
按照与实施例131类似的方式由5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸和(吡啶-3-基氧基)-乙醛合成标题化合物。MS(m/z):484.0[M-H]+；HPLC保留时间:3.44min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例134:化合物134-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(2-羟基- 乙基)-N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-氧杂环丁烷-3-基-肼基]-噻吩-2-甲酸 的合成
按照与实施例131类似的方式合成标题化合物，使用3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醛替代四氢-吡喃-4-醛，用TBAF(1mmol,0.1M的THF溶液)处理粗产物，然后进行第二次还原酰胺化，其中用氧杂环丁烷-3-酮替代甲醛:MS(m/z):461.2[M-H]-；HPLC保留时间:4.38min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例135:化合物135-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-(2-羟基- 乙基)-N'-甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501291
按照与实施例131类似的方式合成标题化合物，使用3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醛替代四氢-吡喃-4-醛，用TBAF(1mmol,0.1M的THF溶液)处理粗产物，然后用甲醛进行第二次还原酰胺化:MS(m/z):422.1[M-H]+；HPLC保留时间:4.06min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例136:化合物136–5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N’-二甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-噻吩-2-甲酸的合成
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(0.200g,0.574mmol)、LiCl(0.048,1.14mmol)、N,N-二甲基肼(0.043mL,0.57mmol)、Pd2(dba)3(0.003g,0.005mmol)、xantphos(0.008g,0.005mmol)和NaOtBu(0.037g,0.394mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加热至80°C 16h。用乙酸乙酯稀释该反应体系，通过C盐垫过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质(0-15%EtOAc/己烷)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(N'-二甲基-肼基)-噻吩-2-甲酸甲酯，63%收率。然后将其溶于吡啶(5mL)，用净反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.132g,0.825mmol)处理。将该反应体系在85°C加热16h，用饱和氯化铵溶液使反应停止。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤且浓缩。然后将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(5mL)，用一水合氢氧化锂(0.69g,1.65mmol)处理，加热至60°C 1小时。减压蒸发有机挥发性物质，通过HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。MS(m/z):456.0[M+H]-；HPLC保留时间:3.91min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例137:化合物137-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[N'-甲基 -N-(4-甲基-环己烷羰基)-N'-吡啶-2-基-肼基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501301
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(0.100g,0.28mmol),N,N-二乙二胺(9μL,0.086mmol)、N-甲基-N-吡啶-2-基-肼(0.105g,0.86mmol)、CuI(0.01g,0.057mmol)、
Figure BDA00001882634501302
ms(0.114mg)和K2CO3(0.118g,0.861mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热至80°C16h。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用5%LiCl洗涤2次，浓缩，通过硅胶色谱法纯化粗物质(0-20%EtOH的DCM溶液)，得到5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(N'-甲基-N'-吡啶-2-基-肼基)-噻吩-2-甲酸甲酯，50%收率。然后将其溶于吡啶(5mL)，用净反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.132g,0.825mmol)处理。将该反应体系在85°C加热16h，用饱和氯化铵溶液使反应停止。用EtOAc稀释该反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(5mL)，用一水合氢氧化锂(0.69g,1.65mmol)处理，加热至60°C 1小时。减压蒸发有机挥发性物质，通过HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。MS(m/z):454.1[M+H]-；HPLC保留时间:3.95min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水).
实施例140:化合物140-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环 己烷羰基)-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的合成
用DIEA(124μL,0.7mmol)处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(63mg,0.141mmol)和吡啶-2-羰基氯HCl盐(33mg,0.184mmol)在DCM(2mL)中的混合物。30min后，将NaHCO3(饱和水溶液,4-8mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯萃取粗产物(2x20mL)。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(5mL)，用氢氧化锂(42mg,1mmol,)处理，加热至60℃2小时。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到40mg标题化合物，为其TFA盐:MS(m/z):536.9[M-H]+；HPLC保留时间:4.17min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例141:化合物141-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环 己烷羰基)-[1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501321
按照与实施例140类似的方式合成标题化合物，使用吡嗪-2-羰基氯替代吡啶-2-羰基氯HCl盐:MS(m/z):538.0[M-H]+；HPLC保留时间:3.52min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)30min运行。
实施例142:化合物142-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环 己烷羰基)-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501322
用DIEA(124μL,0.8mmol)处理5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(74mg,0.158mmol)和吡啶-2-羰基氯HCl盐(56mg,0.31mmol)在DCM(2mL)中的混合物。30min后，将NaHCO3(饱和水溶液,4-8mL)加入到该混合物中，然后加入盐水(20mL)，用乙酸乙酯萃取粗产物(2x20mL)。浓缩合并的有机层，将粗物质溶于3:2:1的THF:MeOH:水混合物(5mL)，用氢氧化锂(42mg,1mmol,)处理，加热至60℃2小时。通过HPLC纯化残余物(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)。得到37mg标题化合物，为其TFA盐:MS(m/z):522.0[M-H]+；HPLC保留时间:3.58min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)。
实施例164:化合物164-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-反式-甲 基-环己烷羰基)-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基)- 噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501331
在氮气气氛中将(4-反式-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(705mg,2.8mmol)和三乙胺溶于DCM(30mL)，冷却至0°C。10分钟后，加入吡啶-3-磺酰氯(1.00g,5.6mmol)。将该反应体系温至室温，搅拌18h。通过LC/MS发现反应完成。用水(2x 10mL)洗涤该反应体系。用硫酸钠干燥有机层，过滤。通过沉淀将[4-反式-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(927mg,90%)纯化成白色固体。LC/MS=300(M+-55)
在氮气气氛中将[4-反式-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.08g,3.04mmol)溶于DMF(30mL)。将该溶液冷却至0°C，加入Cs2CO3(2.97g,9.12mmol)。10分钟后，加入碘甲烷(947μL,15.19mmol)。10分钟后，将该反应体系温至室温。将该反应体系搅拌2.5h，直到通过LC/MS发现反应完成。用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。用5%LiCl水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(741mg,66%)，得到白色固体。
LC/MS=314(M+-55)
将{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(741mg,2.01mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(2.0mL,8.00mmol)。将该反应体系搅拌30min，直到通过LC/MS发现反应完成。浓缩该反应体系，不纯化而使用。LC/MS=269(M+)
在氩气气氛中在脱气的甲苯(15mL)中合并5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(469mg,1.35mmol)、BINAP(126mg,0.2mmol)、Pd(OAc)2(55mg,0.2mmol)和Cs2CO3(2.20g,6.75mmol)。向该反应体系中加入吡啶-3-磺酸(4-反式-氨基-环己基)-甲基-酰胺的HCl盐(粗品,最大2.01mmol)。15分钟后，将该反应体系加热至100°C。17h后，通过LC/MS发现反应完成。将该反应体系冷却至室温，过滤。浓缩该反应体系。通过硅胶色谱法纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(281mg,42%)，得到黄色固体。LC/MS=490(M++1)
在氮气气氛中将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(281mg,0.57mmol)溶于吡啶(5mL)。向该反应体系中加入4-反式-甲基-环己烷羰基氯(138mg,0.86mmol)。将该反应体系加热至90°C 20h。将该反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释。用水(2x5mL)洗涤该反应体系。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-反式-甲基-环己烷羰基)-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(105mg,30%)，得到黄色固体。
LC/MS=613(M+)
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-反式-甲基-环己烷羰基)-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(105mg,0.18mmol)溶于THF(1mL)和MeOH(0.5mL)。向该反应体系中加入LiOH(20mg,0.88mmol)的水(1mL)溶液。将该反应体系搅拌1h。用0.88mL的1N HCl水溶液中和该反应体系。浓缩该溶液。通过HPLC纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-反式-甲基-环己烷羰基)-{4-反式-[甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-环己基}-氨基)-噻吩-2-甲酸(62mg,57)，得到白色粉末。
LC/MS=597(M+-2)负电离
保留时间:2.62min
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱:Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂:含有0.1%甲酸的乙腈，含有0.1%甲酸的水
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例165:化合物165-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲 基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸的 合成
Figure BDA00001882634501351
在氮气气氛中将3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.44mmol)和TEA(245μL,1.76mmol)溶于DCM(3mL)，冷却至0°C。向反应体系中加入吡啶-3-磺酰氯(155mg,0.88mmol)。将该反应体系温至室温，搅拌30分钟。浓缩该反应体系。通过硅胶色谱法纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg,22%)，得到黄色固体。LC/MS=600(M++1)
将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg,0.1mmol)溶于THF(1mL)和MeOH(1mL)。向反应体系中加入LiOH(12mg,0.5mmoL)的水(1mL)溶液。将该反应体系搅拌1小时。用1N HCl的水溶液(0.5mL)使反应停止。通过HPLC纯化5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-反式-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-3-磺酰基氨基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(23mg,40%)，得到白色粉末。
LC/MS=584(M+-1)负电离
保留时间:2.52min
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱:Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂:含有0.1%甲酸的乙腈，含有0.1%甲酸的水
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例186:化合物186-3-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)- 噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧基}-氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001882634501371
按照与4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酯类似的方式、使用方法A制备3-{4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-环己基氨基甲酰基氧基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，除了使用3-[(4-氨基-环己基)-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的HCl盐而不是5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸的HCl盐，和使用3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯而不是4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z):544[M-99]
保留时间:2.52min
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱:Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂:含有0.1%甲酸的乙腈，含有0.1%甲酸的水
梯度:0min-0.1min 5% ACN,0.1min–1.95min 5%-100%ACN,1.95min-3.5min 100% ACN,3.5min-3.55min 100%-5% ACN,3.55min-4min 5% ACN.
实施例217:化合物217-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环 己烷羰基)-{4-[N'-甲基-N'-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-肼基]-环己基}- 氨基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501381
向四氢-吡喃-4-醇(0.215mL,2.27mmol)和碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯(0.87g,3.4mmol)在ACN(7mL)中的溶液中加入三乙胺(1mL,6.81mmol)。在rt搅拌16h后，用LiCl溶液(5%的水溶液,10mL)使反应停止，用EtOAc(20mL)稀释。用5%LiCl溶液2X 10mL洗涤粗产物，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗物质用于下一步。
用NaBH(OAc)3(12mg,56mmol)将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(100mg,0.23mmol)、N-甲基-肼甲酸四氢-吡喃-4-基酯(70mg,~0.4mmol)、乙酸(3滴)在DCE(3mL)中的混合物处理16h。用水(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取。然后通过HPLC纯化粗物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到标题化合物，为TFA盐:MS(m/z):603.1[M-H]+；HPLC保留时间:27.4min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)30min运行。
实施例218:化合物218-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环 己烷羰基)-{4-[N'-甲基-N'-(吡啶-2-基氧基羰基)-肼基]-环己基}-氨基)- 噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00001882634501391
向碳酸二异-2-吡啶基酯(300mg,1.38mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入甲基肼(94uL,1.8mmol)。在rt搅拌16h后，浓缩该反应体系，将粗物质用于下一步。
用NaBH(OAc)3(12mg,56mmol)将5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(100mg,0.23mmol)、N-甲基-肼甲酸吡啶-2-基酯(67mg,~0.4mmol)、乙酸(3滴)在DCE(3mL)中的混合物处理16h。用水(10mL)使反应停止，用EtOAc萃取。然后通过HPLC纯化粗物质(Gemini柱,35%乙腈:水,2min,35-50%乙腈:水,2min,50-100%乙腈:水13min,两种溶剂包含0.1%三氟乙酸)，得到标题化合物，为TFA盐:MS(m/z):595.1[M-H]+；HPLC保留时间:28.9min(2-98%乙腈:含有0.05%三氟乙酸的水)30min运行。
生物实施例
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，所述方法包括下述步骤：用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然材料或人造材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、眼泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品疑似含有诱发病毒感染的生物，经常是病原性生物例如肿瘤病毒。样品可以包含在任意的介质(包括水和有机溶剂/水混合物)中。样品包括活的生物(例如人)和人造材料(例如细胞培养物)。
如果需要，在施用所述组合物以后，通过任意方法，可以观察本发明化合物的抗病毒活性，所述方法包括检测这种活性的直接方法和间接方法。检测这种活性的定量、定性和半定量方法均被考虑。典型地，应用上述的筛选方法之一，但是，任何其他方法(例如观察活生物的生理性能)也是可以应用的。
使用已知的标准筛选方案，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般方案，可以测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒免疫检测测定法
用胰蛋白酶处理BHK21或A549细胞，计数，并在补充了2%胎牛血清(FBS)和1%青霉素/链霉素的Hams F-12培养基(A549细胞)或RPMI-1640培养基(BHK21细胞)中稀释至2x105细胞/mL。将2x104细胞分配进清洁的96-孔组织培养板的每个孔中，并置于37℃、5%CO2过夜。次日，在有不同浓度的实验化合物存在下，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，并在37℃和5%CO2再培养48小时。用PBS洗涤细胞1次，用冷甲醇固定10min。用PBS洗涤2次以后，用含有1%FBS和0.05%吐温-20的PBS在室温封闭固定的细胞1小时。然后以1:20至1:100的浓度，加入在含有1%FBS和0.05%吐温-20的PBS中的第一抗体溶液(4G2)，持续3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma,1:2000稀释)温育1小时。用PBS洗涤3次以后，将50微升3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm吸光度读出平板，用于病毒载量定量。测量以后，用PBS洗涤细胞3次，随后与碘化丙啶一起温育5min。在TecanSafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)读出平板，用于细胞数目定量。从平均吸光度相对于实验化合物的浓度的对数，绘制剂量响应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒细胞病变效应测定法
为了针对西尼罗病毒或日本脑炎病毒进行测试，用胰蛋白酶处理BHK21细胞，并在补充了2%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。为了针对登革热病毒进行测试，用胰蛋白酶处理Huh7细胞，并在补充了5%FBS和1%青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。将50微升细胞悬浮液(2x104细胞)分配在96-孔底部透明的基于PIT聚合物的平板(Nunc)的每个孔中。在37℃、5%CO2在培养基中培养细胞过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，用MOI=0.3的西尼罗病毒(例如B956菌株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama菌株)感染，或用MOI=1的登革热病毒(例如DEN-2NGC菌株)感染。将含有病毒和化合物的平板在37℃、5%CO2进一步温育72小时。在温育结束时，将100微升CellTiter-GloTM试剂加入每个孔中。在定轨摇床上混合内容物2分钟，以诱导细胞裂解。在室温温育平板10分钟，以稳定发光信号。使用平板读数器，记录发光读数。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型中，在体内测试了化合物(Schul等人J.Infectious Dis.2007;195:665-74)。将6-10周龄AG129小鼠(B&KUniversal Ltd,Hll,UK)单个地圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内地注射0.4mL TSV01登革热病毒2悬浮液。在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，采取血样。将血样收集在含有柠檬酸钠的试管中，至0.4%的终浓度，并立即在6000g离心3分钟，以得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。将剩余的血浆保藏用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，该症状在几天内升高，在感染后第3天达到峰值。
为了测试抗病毒活性，将本发明化合物溶解在媒介物流体中，例如10%乙醇、30%PEG300和60%D5W(在水中的5%右旋糖；或6NHCl(1.5当量):1NNaOH(pH调至3.5):100mM柠檬酸盐缓冲液pH3.5(0.9%v/v:2.5%v/v:96.6%v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。用如上所述的登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。从第0天开始(第一次给药在即将开始登革热感染以前)，通过经口管饲法，给第1组施用200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明化合物，每天2次(第一次在早晨，第二次在下午)，连续3天。以相同方法，给第2、3和4组别施用1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，例如(2R,3R,4R,5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇，其以与前述组相同的方法，通过经口管饲法，施用200微升/小鼠。另一组仅使用媒介物流体进行处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，从小鼠采取大约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。如Schul等人所述，通过菌斑试验，分析收集的血浆样品，也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRad Laboratories)，分析NS 1蛋白水平。用细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
典型地，使用5-50mg/kg(每天二次（bid）)剂量的本发明的化合物，使病毒血症减轻约5-100倍，更典型地10-60倍，最典型地20-30倍。
HCV测定方案
在携带HCV复制子的人肝细胞瘤Huh-7细胞系中，测试了本发明化合物的抗-HCV活性。测定包括下述步骤：
步骤1:化合物制备和系列稀释。
在384-孔板内的100%DMSO中进行系列稀释。在100%DMSO中，制备含有起始最终系列稀释浓度的225倍浓度的化合物的溶液，将15uL加入聚丙烯384-孔板的第3或13列的预定的孔中。给384-孔板的剩余孔装入10uL 100%DMSO，但是第23和24列(其中加入10uL在100%DMSO中的500uM HCV蛋白酶抑制剂(ITMN-191))除外。使用HCV蛋白酶抑制剂作为HCV复制的100%抑制的对照。然后将平板放在Biomek FX工作站上，以开始系列稀释。从第3至12列，或从第13至22列，进行10个循环的3倍稀释的系列稀释。
步骤2:细胞培养板制备和化合物添加
向黑色聚丙烯384-孔板的每个孔中，使用Biotek uFlow工作站，加入90μL含有1600个悬浮的Huh-7HCV复制子细胞的细胞培养基。将0.4μL体积的化合物溶液从系列稀释板转移至在Biomek FX工作站上的细胞培养板。最终测定条件下的DMSO浓度是0.44%。以5%CO2和85%湿度，在37℃温育平板3天。
步骤3:细胞毒性的检测和病毒复制的抑制
a)评估细胞毒性：用Biotek EL405平板洗涤机，抽吸384-孔细胞培养板中的培养基。使用Biotek uFlow工作站，将50μL体积的含有400nM钙黄绿素AM(在100%PBS中)的溶液加入平板的每个孔中。在室温温育平板30分钟，然后使用Perkin Elmer Envision平板读数器，测量荧光信号(发射490nm，激发520nm)。
b)评估病毒复制的抑制：用BiotekEL405平板洗涤机，抽吸384-孔细胞培养板中的钙黄绿素-PBS溶液。使用BiotekuFlow工作站，将20μL体积的Dual-Glo萤光素酶缓冲液(Promega,Dual-Glo萤光素酶测定试剂，目录号#E298B)加入平板的每个孔中。在室温温育平板10分钟。然后使用BiotekuFlow工作站，将20μL体积的含有Dual-GloStop&Glo底物(Promega,Dual-Glo萤光素酶测定试剂,目录号E313B)和Dual-Glo Stop&Glo缓冲液(Promega,Dual-Glo萤光素酶测定试剂，目录号E314B)的1:100混合物的溶液加入平板的每个孔中。在室温温育平板10分钟，然后使用Perkin Elmer Envision平板读数器，测量发光信号。
步骤4:计算
通过钙黄绿素AM向荧光产物的转化，测定细胞毒性百分比。将来自DMSO对照孔的平均荧光信号定义为100%无毒的。将来自测试化合物处理过的孔的单个荧光信号除以来自DMSO对照孔的平均信号，然后乘以100%，得到生存力百分比。通过来自测试孔的发光信号(与DMSO对照孔相比)，测定抗-HCV复制活性百分比。通过来自HCV蛋白酶抑制剂处理过的孔的平均发光信号，测定背景信号，并将其从来自测试孔以及DMSO对照孔的信号减去。在3-倍系列稀释以后，通过将在每个浓度的抑制百分比拟合至下述方程，计算EC50和CC50值：
%抑制=100%/[(EC50/[I])b+1]
其中b是希尔系数。关于参考文献，参见Hill,A.V.,The PossibleEffects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on itsDissociation Curves,J.Physiol.40:iv-vii.(1910)。
从上式也可以衍生出在特定浓度(例如2μM)的抑制%值。
当测试时，发现本发明的一些化合物抑制病毒复制，如在表1中所列：
表1
  化合物   在2μM的％抑制
  31   93.1
  32   100
  33   96.2
  34   97.8
  35   99.8
  36   100
  37   99.6
  38   99.6
  39   98.8
  40   98.6
  41   99.9
  42   99.9
  43   96.2
  44   100
  45   100
  46   97.0
  47   99.9
  48   100
  49   99.2
  50   99.9
  51   85.5
  52   93.5
  53   99.9
  54   99.8
  55   87.9
  56   92.8
  57   78.2
  64   100
  65   99.9
  66   99.9
  67   99.0
  68   98.5
  69   99.5
  70   99.1
  71   95.1
  72   99.7
  73   93.1
  74   99.7
  75   97.5
  76   99.4
  77   99.9
  79   100
  80   99.8
  81   100
  82   100
  83   99.9
  112   99.9
  113   98.1
  114   100
  115   99.8
  116   99.9
  117   99.9
  118   100
  119   97.1
  120   99.9
  121   99.9
  122   99.7
  123   99.9
  124   99，9
  125   99.7
  126   98.9
  127   98.3
  128   99.8
  129   100
  130   98.7
  131   99.9
  132   77.4
  133   96.7
  134   99.0
  135   99.8
  136   98.9
  137   100
  140   99.9
  141   99.9
  142   99.6
  164   98.9
  165   95.7
  186   98.9
  217   100
  218   100
表1的优选化合物包括实施例32、36、38、41、48、50、64、65、66、77、79、80、81、82、83、112、114、118、129、217和218。
观察到的特异性药理学响应可以根据所选择的具体活性化合物或是否存在药用载体以及制剂类型和所用给药方式的不同而改变并且依赖于它们，结果中的这种预期的变化或差异被期望符合本发明的实践。
尽管在本文中示例和详细描述了本发明的具体实施方案，但是本发明并不限于此。提供上述详细描述作为本发明的典型，但不应将其视为构成对本发明的任何限定。变型对本领域技术人员而言显而易见且不脱离本发明精神的所有变型都被考虑包括在待批权利要求范围内。

Claims (28)

1.式I的化合物:
Figure FDA00001882634400011
式(I)，
或其可药用盐或其酯，其中:
R1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的3-18元杂环基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基，
其中每个取代的R1被一个或多个Q1取代；
Q1各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的-3-10元杂环基、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10和-OC(O)NR11R12；
R10、R11和R12各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R13各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
R14各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q1、取代的R10、取代的R11、取代的R12、取代的R13或取代的R14独立地被一个或多个Q6取代；
R2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中每个取代的R2被一个或多个Q2取代；
Q2各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20和-OC(O)NR21R22；
R20、R21和R22各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R23各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、-CHO和-S(O)2R24；
R24各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q2、取代的R20、取代的R21、取代的R22、取代的R23或取代的R24独立地被一个或多个Q6取代；
Y是–R3-L-Het、-N(R4)(R5)或-R6=NOR7；
R3选自任选取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基、任选取代的3-14元亚杂芳基、任选取代的3-12元亚杂环基、任选取代的3-18元杂芳基亚烷基和任选取代的C6-18芳基亚烷基；
其中每个取代的R3被一个或多个Q3取代；
Q3各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30和-OC(O)NR31R32；
R30、R31和R32各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R33各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、-CHO和-S(O)2R34；
R34各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q3、取代的R30、取代的R31、取代的R32、取代的R33或取代的R34独立地被一个或多个Q6取代；
L选自-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-和-N(R4)N(R4)-；
Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基；
其中每个取代的Het被一个或多个Q4取代；
Q4各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40和-OC(O)NR41R42；
R40、R41和R42各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R43各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、-CHO和-S(O)2R44；
R44各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q4、取代的R40、取代的R41、取代的R42、取代的R43或取代的R44独立地被一个或多个Q5取代；
Q5各自独立地选自
卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环基氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选取代的3-10元杂环基、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50和-OC(O)NR51R52；
R50、R51和R52各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R51和R52与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R53各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R54、-CHO和-S(O)2R54；
R54各自独立地是任选取代的C1-12烷基；
其中每个取代的Q5、取代的R50、取代的R51、取代的R52、取代的R53或取代的R54独立地被一个或多个Q6取代；
Q6各自独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61、-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环基氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基、3-10元杂环基、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60和-OC(O)NR61R62；
R60、R61和R62各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基；
R63各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；
R64各自独立地是C1-12烷基；
R4各自独立地是H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代；
R5各自独立地是C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基，其中C1-C12烷基、C3-C12环烷基、3-14元杂芳基或3-12元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代；
R6是C1-C12烷基叉基、C3-C12环基叉基或3-12元杂环基叉基，其中C1-C12烷基叉基、C3-C12环基叉基或3-12元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代；且
R7选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的3-18元杂环基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中每个取代的R7被一个或多个Q2取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是任选取代的C3-C7仲或叔烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R2是任选取代的C3-12环烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R2是任选取代的甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，由式II表示:
式II
或其可药用盐或酯类，其中
R2是任选取代的4-甲基环己基或任选取代的4-甲基环己烯基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是:
Figure FDA00001882634400092
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是:
Figure FDA00001882634400093
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Y是–R3-L-Het。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R3是任选取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、C3-12环烷基亚烷基、取代的C3-12环烷基亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基或任选取代的3-12元亚杂环基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3是任选取代的C1-6亚烷基、C4-6亚环烷基、取代的C4-6亚环烷基或任选取代的5-6元亚杂环基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中Het是任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基，其中所述任选取代的3-12元杂环基或任选取代的3-14元杂芳基包含1-4个选自O、S或N的杂原子。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Het是任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的四氢-2H-吡喃基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢噻吩基、任选取代的吡嗪基、任选取代的1H-四唑基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢-2H-呋喃并[2,3-b]呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的1H-咪唑基、任选取代的4H-1,2,4-三唑基、任选取代的1H-吡唑基、任选取代的1,3,4-噻二唑基、任选取代的喹啉基、任选取代的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的1,2,4-噻二唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的1H-1,2,3-三唑基、任选取代的1,3,4-噁二唑基或任选取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
14.权利要求1-8任一项的化合物，其中Y是–N(R4)(R5)。
15.权利要求1-8或14任一项的化合物，其中R4是H或任选取代的C1-C6烷基。
16.权利要求1-8、14或15任一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中C1-C6烷基、C5-C6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基各自任选被一个或多个Q1取代。
17.权利要求1-8任一项的化合物，其中Y是-R6=NOR7。
18.权利要求1-8或17任一项的化合物，其中R6是C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基，其中C5-C6环基叉基或4-6元杂环基叉基各自任选被一个或多个Q1取代。
19.权利要求1-8、17或18任一项的化合物，其中R6是环己基叉基。
20.权利要求1-8、17、18或19任一项的化合物，其中R7是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C7-C11芳基烷基、任选取代的6-11元杂芳基烷基或任选取代的6-11元杂环基烷基。
21.权利要求1的化合物，选自
Figure FDA00001882634400121
Figure FDA00001882634400131
Figure FDA00001882634400141
Figure FDA00001882634400151
Figure FDA00001882634400161
Figure FDA00001882634400171
Figure FDA00001882634400181
Figure FDA00001882634400191
Figure FDA00001882634400201
Figure FDA00001882634400211
或其可药用盐或其酯。
22.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-21任一项的化合物和可药用载体或赋形剂。
23.权利要求22的药物组合物，还包含至少一种另外的治疗剂，其选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其他抗纤维变性药剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物；或其混合物。
24.治疗病毒导致的病毒感染的方法，所述病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Kunjin病毒、墨累河谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、颚木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒，该方法包含对有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-21任一项的化合物或药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒导致。
26.权利要求24或25的方法，还包含给予至少一种另外的治疗剂，其选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其他抗纤维变性药剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物；或其混合物。
27.权利要求1–21任一项的化合物在制备用于治疗黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
28.权利要求1–21任一项的化合物，用于治疗黄病毒科病毒感染。
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