TWI491609B - 黃熱病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之抑制劑類 - Google Patents

黃熱病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之抑制劑類 Download PDF

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Scott E Lazerwith
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Description

黃熱病毒科(Flaviviridae)病毒之抑制劑類
本申請案包括黃熱病毒科(Flaviviridae)病毒之新穎抑制劑類、含有該等化合物之組成物類及包括投予該等化合物之治療方法。
含括黃熱病毒科(Flaviviridae)之病毒包括至少3個可區別的屬，其包括疫病毒屬(pestiviruses)、黃病毒屬(flaviviruses)及肝炎病毒屬(hepaciviruses)(參閱文獻Calisher,et al.,J. Gen. Virol.,1993,70,37-43)。雖然疫病毒屬(諸如牛病毒性下痢病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV；能引起豬瘟)及羊邊境病病毒(BDV))會引起許多經濟上重要之動物疾病，但是疫病毒屬於人體疾病上之重要性尚未被充分界定(參閱文獻Moennig,V.,et al.,Adv. Vir. Res. 1992,48,53-98)。黃病毒屬係引起重要人體疾病(諸如登革熱和黃熱病)之原因，而肝炎病毒屬引起人體感染C型肝炎病毒。由黃熱病毒科所引起之其他重要之病毒感染包括由西尼羅(West Nile)病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷(Murray Valley)腦炎病毒、聖路易(St Louis)腦炎病毒、Omsk出血性熱病毒及Zika病毒所引起之病毒感染。
C型肝炎病毒(HCV)係引起全球慢性肝臟疾病之主要原因(參閱文獻Boyer,N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112,2000)，因此現今之抗病毒研究主要聚焦於開發用於治療人體慢性HCV感染之改良方法(參閱文獻Di Besceglie,A.M. and Bacon,B. R.,Scientific American,Oct.: 80-85,(1999);Gordon,C. P. et al.,J. Med. Chem. 2005,48,1-20;Maradpour,D. et al.,Nat. Rev. Micro. 2007,5(6): 453-463)。許多HCV治療方法係於文獻Bymock et al.,Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11(2): 79-95(2000)中被回顧。因為罹患慢性HCV感染之病患體內每日產製之病毒量極為龐大且因為HCV病毒之高自發性突變能力，故難以達成對罹患慢性HCV感染之病患的病毒性治療(參閱文獻Neumann,et al.,Science 1998,282,103-7;Fukimoto,et al.,Hepatology,1996,24,1351-4;Domingo,et al.,Gene,1985,40,1-8;Martell,et al.,J. Virol. 1992,66,3225-9)。
現今，主要有兩種抗病毒化合物(三氮唑核苷(一種核苷類似物)和干擾素(IFN)-α)係用於治療人體慢性HCV感染。單獨使用三氮唑核苷未能有效地減少病毒RNA量且顯現顯著之毒性並已知能引起貧血。已報導IFN與三氮唑核苷之組合能有效地處理慢性C型肝炎(參閱文獻Scott,L. J. et al.,Drugs 2002,62,507-556)，但是接受此治療方法之病患中少於一半的病患能顯現持續性功效。
黃熱病毒科病毒家族之組合感染能引起全球顯著之死亡率、發病率及經濟損失。具有抗黃熱病毒科病毒之活性的經炔基取代之噻吩類業已揭露於文獻WO 2008058393(Chan,et al.)、WO 2006072347(Wunberg,et al.)及WO 2002100851(Chan,et al.)，但是此等化合物皆非現今臨床上許可使用之抗病毒治療劑。因此，仍然需要開發能有效治療黃熱病毒科病毒感染之方法。
 發明簡述
本發明提供式I化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1 係選自任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之3至18員雜環基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基，其中每個經取代之R1 係經一或多個Q1 取代；每個Q1 係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-NO2 、-N(=O)、-SR10 、-S(O)R10 、-S(O)2 R10 、-S(O)2 NR10 R11 、-NR10 C(O)R11 、-NR10 C(O)NR11 R12 、-NR10 S(O)R11 、-NR10 S(O)2 R11 、-OP(O)R11 R12 、-P(O)R11 R12 、-P(O)OR11 R12 、-P(O)(OR11 )OR12 、-C(O)NR11 R12 、任意經取代之C1-6 烷基、任意經取代之C2-6 烯基、任意經取代之C2-6 炔基、任意經取代之C3-6 環烷基、任意經取代之C6-12 芳基烷基、任意經取代之C6-12 芳基、任意經取代之3-14員雜芳基、任意經取代之C1-6 烷氧基、任意經取代之C2-6 烯氧基、任意經取代之C2-6 炔氧基、任意經取代之C3-6 環烷氧基、任意經取代之C6-12 芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-C(O)C1-6 烷基、任意經取代之-C(O)C2-6 烯基、任意經取代之-C(O)C2-6 炔基、任意經取代之-C(O)C3-6 環烷基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基、任意經取代之-C(O)-3至14員雜芳基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基烷基、任意經取代之3至10員雜環基、-OH、-NR11 R12 、-C(O)OR10 、-CN、-N3 、-C(=NR13 )NR11 R12 、-C(=NR13 )OR10 、-NR10 C(=NR13 )NR11 R12 、-NR11 C(O)OR10 或-OC(O)NR11 R12 ；每個R10 、R11 及R12 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基；或R11 和R12 及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環基；每個R13 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6-18 芳基烷基、-CN、-C(O)R14 、-CHO或-S(O)2 R14 ；每個R14 係各別任意經取代之C1-12 烷基；其中每個經取代之Q1 、經取代之R10 、經取代之R11 、經取代之R12 、經取代之R13 或經取代之R14 係各別經一或多個Q6 取代；R2 係選自任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基；其中每個經取代之R2 係經一或多個Q2 取代；每個Q2 係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-NO2 、-N(=O)、-SR20 、-S(O)R20 、-S(O)2 R20 、-S(O)2 NR20 R21 、-NR20 C(O)R21 、-NR20 C(O)NR21 R22 、-NR20 S(O)R21 、-NR20 S(O)2 R21 、-OP(O)R21 R22 、-P(O)R21 R22 、-P(O)OR21 R22 、-P(O)(OR21 )OR22 、-C(O)NR21 R22 、任意經取代之C1-6 烷基、任意經取代之C2-6 烯基、任意經取代之C2-6 炔基、任意經取代之C3-6 環烷基、任意經取代之C6-12 芳基烷基、任意經取代之C6-12 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之C1-6 烷氧基、任意經取代之C2-6 烯氧基、任意經取代之C2-6 炔氧基、任意經取代之C3-6 環烷氧基、任意經取代之C6-12 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、-OP(O)R31 R32 、-P(O)R31 R32 、-P(O)OR31 R32 、-P(O)(OR31 )OR32 、-C(O)NR31 R32 、任意經取代之C1-6 烷基、任意經取代之C2-6 烯基、任意經取代之C2-6 炔基、任意經取代之C3-6 環烷基、任意經取代之C6-12 芳基烷基、任意經取代之C6-12 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之C1-6 烷氧基、任意經取代之C2-6 烯氧基、任意經取代之C2-6 炔氧基、任意經取代之C3-6 環烷氧基、任意經取代之C6-12 芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-C(O)C1-6 烷基、任意經取代之-C(O)C2-6 烯基、任意經取代之-C(O)C2-6 炔基、任意經取代之-C(O)C3-6 環烷基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基、任意經取代之-C(O)-3至14員雜芳基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基烷基、任意經取代之3至10員雜環基、-OH、-NR31 R32 、-C(O)OR30 、-CN、-N3 、-C(=NR33 )NR31 R32 、-C(=NR33 )OR30 、-NR30 C(=NR33 )NR31 R32 、-NR31 C(O)OR30 或-OC(O)NR31 R32 ；每個R30 、R31 及R32 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基；或R31 和R32 及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環基；每個R33 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6-18 芳基烷基、-CN、- C(O)R34 、-CHO或-S(O)2 R34 ；每個R34 係各別任意經取代之C1-12 烷基；其中每個經取代之Q3 、經取代之R30 、經取代之R31 、經取代之R32 、經取代之R33 或經取代之R34 係各別經一或多個Q6 取代；L係選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -；Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基；其中每個經取代之Het係經一或多個Q4 取代；每個Q4 係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-NO2 、-N(=O)、-SR40 、-S(O)R40 、-S(O)2 R40 、-S(O)2 NR40 R41 、-NR40 C(O)R41 、-NR40 C(O)NR41 R42 、-NR40 S(O)R41 、-NR40 S(O)2 R41 、-OP(O)R41 R42 、-P(O)R41 R42 、-P(O)OR41 R42 、-P(O)(OR41 )OR42 、-C(O)NR41 R42 、任意經取代之C1-6 烷基、任意經取代之C2-6 烯基、任意經取代之C2-6 炔基、任意經取代之C3-6 環烷基、任意經取代之C6-12 芳基烷基、任意經取代之C6-12 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之C1-6 烷氧基、任意經取代之C2-6 烯氧基、任意經取代之C2-6 炔氧基、任意經取代之C3-6 環烷氧基、任意經取代之C6-12 芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-C(O)C1-6 烷基、任意經取代之-C(O)C2-6 烯基、任意經取代之-C(O)C2-6 炔基、任意經取代之-C(O)C3-6 環烷基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基、任意經取代之-C(O)-3至14員雜芳基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基烷基、任意經取代之3至10員雜環基、-OH、-NR41 R42 、-C(O)OR40 、-CN、-N3 、-C(=NR43 )NR41 R42 、-C(=NR43 )OR40 、-NR40 C(=NR43 )NR41 R42 、-NR41 C(O)OR40 或-OC(O)NR41 R42 ；每個R40 、R41 及R42 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基；或R41 和R42 及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環基；每個R43 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6-18 芳基烷基、-CN、-C(O)R44 、-CHO或-S(O)2 R44 ；每個R44 係各別任意經取代之C1-12 烷基；其中每個經取代之Q4 、經取代之R40 、經取代之R41 、經取代之R42 、經取代之R43 或經取代之R44 係各別經一或多個Q5 取代；每個Q5 係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-NO2 、-N(=O)、-SR50 、-S(O)R50 、-S(O)2 R50 、-S(O)2 NR50 R51 、-NR50 C(O)R51 、-NR50 C(O)NR51 R52 、-NR50 S(O)R51 、-NR50 S(O)2 R51 、-OP(O)R51 R52 、-P(O)R51 R52 、-P(O)OR51 R52 、-P(O)(OR51 )OR52 、-C(O)NR51 R52 、任意經取代之C1-6 烷基、任意經取代之C2-6 烯基、任意經取代之C2-6 炔基、任意經取代之C3-6 環烷基、任意經取代之C6-12 芳基烷基、任意經取代之C6-12 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之C1-6 烷氧基、任意經取代之C2-6 烯氧基、任意經取代之C2-6 炔氧基、任意經取代之C3-6 環烷氧基、任意經取代之C6-12 芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-C(O)C1-6 烷基、任意經取代之-C(O)C2-6 烯基、任意經取代之-C(O)C2-6 炔基、任意經取代之-C(O)C3-6 環烷基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基、任意經取代之-C(O)-3至14員雜芳基、任意經取代之-C(O)C6-12 芳基烷基、任意經取代之3至10員雜環基、-OH、-NR51 R52 、-C(O)OR50 、-CN、-N3 、-C(=NR53 )NR51 R52 、-C(=NR53 )OR50 、-NR50 C(=NR53 )NR51 R52 、-NR51 C(O)OR50 或-OC(O)NR51 R52 ；每個R50 、R51 及R52 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基；或R51 和R52 及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環基；每個R53 係各別選自H、任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基、任意經取代之C6-14 芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6-18 芳基烷基、-CN、-C(O)R54 、-CHO或-S(O)2 R54 ；每個R54 係各別任意經取代之C1-12 烷基；其中每個經取代之Q5 、經取代之R50 、經取代之R51 、經取代之R52 、經取代之R53 或經取代之R54 係各別經一或多個Q6 取代；每個Q6 係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-NO2 、-N(=O)、-SR60 、-S(O)R60 、-S(O)2 R60 、-S(O)2 NR60 R61 、-NR60 C(O)R61 、-NR60 C(O)NR61 R62 、-NR60 S(O)R61 、-NR60 S(O)2 R61 、-OP(O)R61 R62 、-P(O)R61 R62 、-P(O)OR61 R62 、-P(O)(OR61 )OR62 、-C(O)NR61 R62 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-12 芳基烷基、C6-12 芳基、3至14員雜芳基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯氧基、C2-6 炔氧基、C3-6 環烷氧基、C6-12 芳氧基、3至14員雜芳氧基、4至12員雜環氧基、-C(O)C1-6 烷基、-C(O)C2-6 烯基、-C(O)C2-6 炔基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)C1-6 鹵烷基、-C(O)C6-12 芳基、-C(O)-3至14員雜芳基、-C(O)C6-12 芳基烷基、3至10員雜環基、-OH、-NR61 R62 、-C(O)OR60 、-CN、-N3 、-C(=NR63 )NR61 R62 、-C(=NR63 )OR60 、-NR60 C(=NR63 )NR61 R62 、-NR61 C(O)OR60 或-OC(O)NR61 R62 ；每個R60 、R61 及R62 係各別選自H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C1-12 鹵烷基、C6-14 芳基、3至14員雜芳基、3至12員雜環基、3至18員雜芳基烷基或C6-18 芳基烷基；或R61 和R62 及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環基；每個R63 係各別選自H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C6-14 芳基、3至14員雜芳基、3至12員雜環基、3至18員雜芳基烷基、C6-18 芳基烷基、-CN、-C(O)R64 、-CHO或-S(O)2 R64 ；且每個R64 係各別為C1-12 烷基。
於另一較佳體系中，提供一種治療黃熱病毒科病毒感染之方法，其包含對需要治療之病患投予有效量之式I化合物。對需要治療之人體(諸如感染黃熱病毒科病毒之人體)投予式I化合物。於另一較佳體系中，對需要治療之人體(諸如感染HCV病毒之人體)投予式I化合物。於一較佳體系中，該治療致使該病患體內一或多種病毒負荷之減少或RNA之清除。
於另一較佳體系中，提供一種治療及/或預防因病毒感染所引起的疾病之方法，其中該病毒感染係由選自登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、Omsk出血性熱病毒、牛病毒性下痢病毒、Zika病毒或C型肝炎病毒之病毒所引起，該方法係對需要治療之個體投予治療上有效量之式I化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。
於另一較佳體系中，提供式I化合物於製造供治療黃熱病毒科病毒感染的藥物之用途。於該較佳體系之另一方面，該黃熱病毒科病毒感染係HCV感染。
於另一較佳體系中，所提供之式I化合物係用於治療黃熱病毒科病毒感染。於該較佳體系之另一方面，該黃熱病毒科病毒感染係急性或慢性HCV感染。於該較佳體系之另一方面，該治療致使病患體內一或多種病毒負荷之減少或RNA之清除。於該較佳體系之另一方面，該治療致使病患體內HCV病毒負荷之減少或HCV病毒RNA之清除。
於另一較佳體系中，提供一種治療或預防HCV之方法，其包含對需要治療或預防之病患投予有效量之式I化合物。於另一較佳體系中，提供本發明之化合物於製造供治療或預防HCV的藥物之用途。
於另一較佳體系中，提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑。式I化合物之醫藥組成物可進一步包含一或多種額外之治療劑。該一或多種額外之治療劑可無限制地選自干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑、治療HCV之其他藥物、或彼等之混合物。
於另一方面，提供一種對感染HCV之動物治療或預防HCV感染的徵狀或結果之方法，其包含對該動物投予(即治療該動物)醫藥組合組成物或調製劑，其包含有效量之式I化合物及具有抗HCV活性之第二化合物。
於另一較佳體系中，提供式I化合物及其醫藥上可接受之鹽以及彼等之所有消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構體、多晶型物、假多晶型物及無定形形式。
於另一較佳體系中，提供本發明所揭露之方法和新穎之中間體，該等方法和中間體可用於製備式I化合物。
於其他較佳體系中，提供合成、分析、分離、離析、純化、特徵界定及測試式I化合物之新穎方法。
本發明包括上述方面和較佳體系之組合以及本發明說明書所描述之優選或較佳部分。
發明詳細說明
詳細參閱本發明之某些較佳體系且彼等之實例係由附隨之結構和化學式加以說明。雖然本發明將與列舉之較佳體系同時加以說明，但是當能瞭解的是本發明並不限於該等較佳體系。相反地，本發明欲含括所有可替代者、修改者及等同者，彼等可含括於如本文所定義之本發明之範圍內。
本文列舉之所有文件係為所有之目的以全部內容各別併入本發明作為參考文獻。
於式I之一較佳體系中，R1 係任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基或任意經取代之C3-12 環烷基。於此較佳體系之另一方面，R1 係任意經取代之C1 -C12 烷基。於此較佳體系之另一方面，R1 係任意經取代之C3 -C7 二級或三級烷基。於此較佳體系之另一方面，R1 係丙-2-基(異丙基)或2-甲基丙-2-基(三級丁基)。
於式I之另一較佳體系中，R2 係任意經取代之C1-12 烷基、任意經取代之C2-12 烯基、任意經取代之C2-12 炔基、任意經取代之C3-12 環烷基或任意經取代之C6-18 芳基烷基。於此較佳體系之另一方面，R2 係任意經取代之C3-12 環烷基。於此較佳體系之另一方面，R2 係任意經取代之甲基環己基或任意經取代之甲基環己烯基。於此較佳體系之另一方面，R2 係任意經取代之4-甲基環己基。於此較佳體系之另一方面，R2 係任意經取代之4-甲基環己烯基。於此較佳體系之一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於式I之另一較佳體系中，R2 係任意經取代之C1-12 烷基且R2 係任意經取代之C3-12 環烷基。於此較佳體系之另一方面，L係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -。於此較佳體系之另一方面，L係-O-。於此較佳體系之另一方面，L係-S-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(O)-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(O)2 -。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環烷基甲基或任意經取代之伸環烷基乙基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丙基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丁基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環戊基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環己基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環庚基甲基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。
於式I之另一較佳體系中，R1 係任意經取代之C3 -C7 二級或三級烷基，R2 係任意經取代之C6 環烷基且R3 係任意經取代之伸環烷基甲基或任意經取代之伸環烷基乙基。於此較佳體系之另一方面，L係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -。於此較佳體系之另一方面，L係-O-。於此較佳體系之另一方面，L係-S-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(O)-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(O)2 -。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丙基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丁基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環戊基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環己基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環庚基甲基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。
於式I之另一較佳體系中，R1 係任意經取代之C3 -C7 三級烷基，R2 係任意經取代之甲基環己基或任意經取代之甲基環己烯基且R3 係任意經取代之伸環己基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係。於此較佳體系之另一方面，R3 係。於此較佳體系之另-方面，R1 係2-甲基丙-2-基(三級丁基)。於此較佳體系之另一方面，L係-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -。於此較佳體系之另一方面，L係-O-。於此較佳體系之另一方面，L係-S-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(O)-。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嗒基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖唉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(S)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(R)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之4H-1,2,4-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1,2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[1,2-b]嗒基。於此較佳體系之一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於此較佳體系之另一優選方面，R2 係
於另一較佳體系中，式I化合物包含式II化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽和酯，其中R2 係任意經取代之4-甲基環己基或任意經取代之4-甲基環己烯基且其餘之變數係如式I所定義者。
於式II之一較佳體系中，R2 係
於式II之另一較佳體系中，R2 係
於式II之另一較佳體系中，R2 係
於式II之另一較佳體系中，R2 係
於式II之另一較佳體系中，R3 係。
於式II之另一較佳體系中，R3 係。
於式II之另一較佳體系中，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嗒基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖唉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(S)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(R)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之4H-1,2,4-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1,2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[1,2-b]嗒基。
於式II之另一較佳體系中，R3 係任意經取代之伸環烷基甲基或任意經取代之伸環烷基乙基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丙基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環丁基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環戊基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環己基甲基。於此較佳體系之另一方面，R3 係任意經取代之伸環庚基甲基。於此較佳體系之另一方面，Q3 係OH。於此較佳體系之另一方面，R3 係。於此較佳體系之另一方面，R3 係。
於式II之另一較佳體系中，Het係任意經取代之四氫呋喃基且R3 係任意經取代之伸環己基甲基。於此較佳體系之另一方面，Q3 係OH。於此較佳體系之另一方面，R3 係。於此較佳體系之另一方面，R3 係。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，Het係四氫呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，R2 係
於此較佳體系之另一方面，R2 係
於此較佳體系之另一方面，R2 係
於此較佳體系之另一方面，R2 係
於另一較佳體系中，式I化合物係由式III化合物代表：
其中R2 係選自
或彼之醫藥上可接受之鹽和酯，其中其餘之變數係如式I所定義者。
於式III之另一較佳體系中，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嗒基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖唉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(S)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(R)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之4H-1,2,4-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1,2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[1,2-b]嗒基。
於式III之另一較佳體系中，R2 係。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自O或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自O或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自O、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嗒基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖唉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(S)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃-3(R)-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之4H-1,2,4-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1,2,3-三唑基，於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4-二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[1,2-b]嗒基。
於另一較佳體系中，該式I至III化合物係
或彼之醫藥上可接受之鹽和酯。
定義
除非其他方面另有說明，本文使用之下述術語和詞句欲含括下述之意義。某一特定術語或詞句若未經特別定義不應被視為未定義或欠缺明確性，相反地該等術語或詞句於使用時具有彼等之慣常意義。當使用商標時，本發明欲各別地包括該商標產品及彼之活性醫藥成分。
當用於本文供治療疾病時，“治療”一詞及彼之文法上同義詞表示使疾病之進展變慢或停止，或改善疾病之至少一種徵狀，較佳地改善疾病之超過一種以上之徵狀。例如，治療C型肝炎病毒感染可包括減少感染HCV之人體內HCV病毒負荷及/或減輕感染HCV之人體內黃疸之嚴重程度。
“烷基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子之烴。例如，烷基可含有1至20個碳原子(即C1 -C20 烷基)、1至10個碳原子(即C1 -C10 烷基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 烷基)。適當烷基之實例包括但不限於甲基(Me,-CH3 )、乙基(Et,-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr,n-丙基,-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3 )3 )、1-戊基(n-戊基,-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。
“烷氧基”表示式-O-烷基之基，其中上述定義之烷基係經由氧原子與母分子連接。烷氧基之烷基部分可含有1至20個碳原子(即C1 -C20 烷氧基)、1至12個碳原子(即C1 -C12 烷氧基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 烷氧基)。適當烷氧基之實例包括但不限於甲氧基(-O-CH3 或-OMe)、乙氧基(-OCH2 CH3 或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH3 )3 或-OtBu)及類似基。
“鹵烷基”係上述定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子係經由鹵素原子替代。鹵烷基之烷基部分可含有1至20個碳原子(即C1 -C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(即C1 -C12 鹵烷基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 鹵烷基)。適當鹵烷基之實例包括但不限於-CF3 、-CHF2 、-CFH2 、-CH2 CF3 及類似基。
“烯基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子及至少一個不飽和部位(即碳碳sp2雙鍵)之烴。例如，烯基可含有2至20個碳原子(即C2 -C20 烯基)、2至12個碳原子(即C2 -C12 烯基)或2至6個碳原子(即C2 -C6 烯基)。適當烯基之實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。
“炔基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子及至少一個不飽和部位(即碳碳sp三鍵)之烴。例如，炔基可含有2至20個碳原子(即C2 -C20 炔基)、2至12個碳原子(即C2 -C12 炔基)或2至6個碳原子(即C2 -C6 炔基)。適當炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)及類似基。
“伸烷基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環狀之飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母烷之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸烷基可含有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型之伸烷基包括但不限於伸甲基(-CH2 -)、1,1-伸乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-伸丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似基。
“伸烯基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環狀之不飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母烯之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸烯基可含有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型之伸烯基包括但不限於1,2-乙烯基(-CH=CH-)。
“伸炔基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環狀之不飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母炔之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸炔基可含有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型之伸炔基包括但不限於伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2 C≡C-)及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。
“伸次烷基”係指具有兩個基中心之支鏈或直鏈之飽和烴基，該等基中心係衍生自除去母烷之兩個碳原子上之三個氫原子。例如，伸次烷基可含有2至20個碳原子、2至10個碳原子或2至6個碳原子。典型之伸次烷基包括但不限於1,2-伸次乙基(-CH2 CH=)、1,2-伸次丙基(-CH2 C(CH3 )=)、1,3-伸次丙基(-CH2 CH2 CH=)、1,4-伸次丁基(-CH2 CH2 CH2 CH=)及類似基。
“芳基”表示單價芳香族烴基，其係衍生自除去母芳香族環系統之單一碳原子上的一個氫原子。例如，芳基可含有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。典型之芳基包括但不限於衍生自苯(例如苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯苯及類似者之基。
“伸芳基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之芳基，該等單價基中心係衍生自除去母芳基之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。典型之伸芳基包括但不限於伸苯基。
“芳烷基”係指非環之烷基，其中與碳原子(典型地終端或sp3碳原子)鍵結之氫原子之一係經由芳基替代。典型之芳烷基包括但不限於苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙-1-基及類似基。該芳烷基可包含6至20個碳原子，例如烷基部分係1至6個碳原子且芳基部分係6至14個碳原子。
“環烷基”係指含有3至7個碳原子呈單環、7至12個碳原子呈雙環及可達約20個碳原子呈多環之飽和或部分未飽和環。單環環烷基含有3至6個環原子且更為典型地5或6個環原子。雙環環烷基含有7至12個環原子(例如經排列呈雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統)或9或10個環原子(經排列呈雙環(5,6)或(6,6)系統)。環烷基包括烴單、雙及多環，無論是否經稠合或橋連或呈螺。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、雙環[3.1.0]己-6-基及類似基。
“伸環烷基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之環烷基，該等單價基中心係衍生自除去母環烷基之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。典型之伸環烷基包括但不限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。
“環烷基烷基”係指非環之烷基，其中與碳原子(典型地終端或sp3碳原子)鍵結之氫原子之一係經由上述定義之環烷基替代。典型之環烷基烷基包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己烯基甲基、2-環己基乙-1-基、2-環己烯基乙-1-基、2-環丙基乙-1-基、2-環戊基乙-1-基及類似基。該環烷基烷基可包含4至26個碳原子，例如該烷基部分含有1至6個碳原子且該環烷基部分係如上述所定義者。
“伸環烷基烷基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之環烷基烷基，該等單價基中心係衍生自除去該環烷基烷基之烷基部分的1個氫原子和該環烷基烷基之環烷基部分的1個氫原子。伸環烷基烷基之非限制性實例係
“鹵素”係指F、Cl、Br或I。
本文所使用之“鹵烷基”係指經至少一個鹵素取代的本文所定義之烷基。本文所使用之支鏈或直鏈“鹵烷基”的實例包括但不限於經獨立地一或多個鹵素(例如氟、氯、溴及碘)取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基及三級丁基。“鹵烷基”應被解釋為包括該等取代基，如全氟烷基(諸如-CF3 )。
本文所使用之“鹵烷氧基”係指-ORa 基，其中Ra 係本文定義之鹵烷基。鹵烷氧基之非限制性實例包括-O(CH2 )F、-O(CH)F2 及-OCF3 。
“雜環”或“雜環基”係指含有1至14個碳原子和1至6個選自N、S、P或O的雜原子之飽和或部分飽和之環基且包括單環和多環系統，該多環系統包括稠合、橋連及螺環系統。本文所使用之“雜環”或“雜環基”包括描述於文獻Paquette,Leo A.,Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin,New York,1968；特別是第1、3、4、6、7及9章)、The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(John Wiley & Sons,New York,1950至迄今；特別是第13、14、16、19及28卷)及J. Am. Chem. Soc.(1960)82:5566中作為實例且非為限制性之雜環。於一較佳體系中，該雜環基之碳、氮、磷或硫原子可經氧化以生成C(=O)、N-氧化物、膦烷氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。
作為一個實例的經取代之雜環基包括例如經本文所揭露之取代基任一者(其包括側氧基)取代之雜環。經羰基取代之雜環基的一個非限制性實例係：
雜環基之實例包括作為實例且非為限制性之二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、四氫噻吩基、經硫氧化之四氫噻吩基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、四氫吖唉基、2-吡咯啶酮基、四氫呋喃基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、哌喃基、啉基及雙-四氫呋喃基：
“伸雜環”或“伸雜環基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之“雜環”或“雜環基”，該等單價基中心係衍生自除去母雜環之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子、除去母雜環之兩個氮原子上之兩個氫原子、或除去母雜環的一個氮原子上之一個氫原子和一個碳原子上之一個氫原子。伸雜環或伸雜環基之非限制性實例係：
“雜芳基”係指環內含有至少一個雜原子之單價芳香族雜環基。因此，“雜芳基”係指含有1至14個碳原子和1至6個選自O、N、S或P的雜原子之芳香族基。對多環系統，作為實例之“雜芳基”包括含有芳香族環和非芳香族環之稠合、橋連及螺環系統。於一較佳體系中，該雜芳基之碳、氮或硫環原子可經氧化以提供C(=O)、N-氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。
雜芳基之實例包括作為實例且非為限制之吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、異苯並呋喃基、烯基、基、啡噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋呫基、啡基、異基、基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、啉基、唑啶基、苯並三唑基、苯並異唑基、吲哚酮基、苯並唑啉基及靛紅醯基。“伸雜環基”係指自本文定義之雜環基所衍生之基，其中雜環基之碳原子或雜原子上之一個氫原子係經開放價替代。同樣地，“伸雜芳基”係指伸芳香族雜環基。
“雜環基烷基”係指非環之烷基，其中與碳原子(典型上為終端或sp3碳原子)鍵結之氫原子之一係經雜環基替代(即雜環基-伸烷基-部分)。典型之雜環基烷基包括但不限於雜環基-CH2 -、2-(雜環基)乙-1-基及類似基，其中該“雜環基”部分包括任一上述之雜環基，其包括文獻Principles of Modern Heterocyclic Chemistry所描述者。熟習此技藝之人士亦當能瞭解藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，雜環基可與雜環基烷基之烷基部分連接，唯其所生成之基係屬化學上安定者。雜環基烷基包含2至20個碳原子和1至6個雜原子，例如雜環基烷基之烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基部分包含1至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括作為實例且非為限制之含有硫、氧、磷及/或氮之5員雜環(諸如吡咯啶基甲基、2-四氫呋喃基乙-1-基及類似基)及含有硫、氧及/或氮之6員雜環(諸如哌啶基甲基、啉基甲基、哌啶基乙基、四氫哌喃基乙基及類似基)。
“雜芳基烷基”係指本文定義之烷基，其中一個氫原子業已經本文定義之雜芳基替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2 -吡啶基、-CH2 -吡咯基、-CH2 -唑基、-CH2 -吲哚基、-CH2 -異吲哚基、-CH2 -嘌呤基、-CH2 -呋喃基、CH2 -噻吩基、-CH2 -苯並呋喃基、-CH2 -苯並噻吩基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異喹啉基、-CH2 -嗒基、-CH2 -嘧啶基、-CH2 -吡基、-CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-唑基、CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯並呋喃基、-CH(CH3 )-苯並噻吩基、-CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-嗒基、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡基及類似基。
“雜環氧基”代表經由氧連接鄰近原子之雜環基。
當存在硫原子時，該硫原子可呈不同之氧化狀態，即S、SO、SO2 或SO3 。所有該等氧化狀態皆屬於本發明之範圍。
當存在磷原子時、該磷原子可呈不同之氧化狀態、即PORa Rb Rc 、PO2 Ra Rb 或PO3 Ra Rb 、其中Ra 、Rb 及Rc 係各別獨立地選自H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C6-14 芳基、3至12員雜環、3至18員雜芳基烷基或C6-18 芳基烷基，或兩者一起(含氧或不含氧)形成5至10員雜環。所有該等氧化狀態皆屬於本發明之範圍。
本發明之式I至III化合物之特定部分“任意地經取代”(例如任意地經取代之芳基)係指未經取代或含有1或多個取代基之部分。
烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基　...等“經取代”(例如“經取代之烷基”、“經取代之伸烷基”、“經取代之芳基”、“經取代之芳基烷基”、“經取代之雜環基”及“經取代之碳環基”)分別表示烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基及碳環基，其中一或多個氫原子係各別獨立地經非氫之取代基替代。二價基亦可同樣地經取代。除非另有指明，典型之取代基包括但不限於-X、-Rb 、-O- 、=O、-ORb 、-SRb 、-S- 、-NRb 2 、-N+ Rb 3 、=NRb 、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NHC(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-NHC(=O)NRb 2 、-S(=O)2 、-S(=O)2 OH、-S(=O)2 Rb 、-OS(=O)2 ORb 、-S(=O)2 NRb 2 、-S(=O)Rb 、-OP(=O)(ORb )2 、-P(=O)(ORb )2 、-P(=O)(O- )2 、-P(=O)(OH)2 、-P(O)(ORb )(O- )、-C(=O)Rb 、-C(=O)X、-C(S)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)O- 、-C(S)ORb 、-C(O)SRb 、-C(S)SRb 、-C(O)NRb 2 、-C(S)NRb 2 及-C(=NRb )NRb 2 ，其中每個X係各別為鹵素(F、Cl、Br或I)且每個Rb 係各別為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可同樣地經取代。除非另有指明，當“經取代”一詞係與含有兩個或多個能經取代的部分之基團(諸如芳基烷基)連接時，取代基可與芳基部分或烷基部分或該兩者連接。
熟習此技藝之人士當能瞭解當所述之部分(諸如“烷基”、“芳基”、“雜環基”...等)係經一或多個取代基取代時，該等部分可替代地被稱為“伸烷基”、“伸芳基”、“伸雜環基”...等部分(即指明母“烷基”、“芳基”及“雜環基”部分之至少一個氫原子業已經所示之取代基替代)。當本文所述之部分(諸如“烷基”、“芳基”、“雜環基”...等)係“經取代”或經圖式顯示將經取代(或任意地經取代，例如當取代基數目係介於0至正整數時)，該等“烷基”、“芳基”、“雜環基”...等當能被理解為可與“伸烷基”、“伸芳基”、“伸雜環基”...等互換。
熟習此技藝之人士當能瞭解的是本發明之化合物可以溶劑化型式或水合型式存在。本發明之範圍包括該等型式。再者，如熟習此技藝之人士當能瞭解者，該等化合物可經酯化。本發明之範圍包括酯及其他生理上功能性衍生物。本發明之範圍包括本文所描述之化合物的前藥型式。
“酯”表示化合物之任何酯，其中該分子之任何-COOH官能基係經-C(O)OR官能基替代或其中該分子之任何-OH官能基係經-OC(O)R官能基替代，其中該酯之R部分係能形成安定之酯部分的任何含碳之基團，其包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及彼等之經取代的衍生物。
本文所使用之“前藥”係指當被投予至生物系統時能經由自發性化學反應、酶催化之化學反應、光分解作用及/或代謝化學反應而生成藥物(即活性成分)之任何化合物。因此，前藥係治療活性化合物之經共價修改的類似物或潛伏型式。前藥之實例包括酯部分、季銨部分、乙二醇部分及類似者。
熟習此技藝之人士當能瞭解應選擇式I至III之化合物的取代基和其他部分以提供具有充分安定性之化合物，該化合物能為醫藥上有用之化合物而可經調製成可接受之安定的醫藥組成物。具有如此充分安定性之式I化合物被視為屬於本發明之範圍。
如熟習此技藝之人士所能理解者，本發明之化合物可含有一或多個手性(chiral)中心。本發明之範圍包括該等型式。再者，如熟習此技藝之人士所能理解者，該化合物能進行酯化反應。本發明之範圍包括酯和其他生理上功能性衍生物。此外，本發明之範圍包括本文所描述之化合物的前藥型式。
式I至III化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽可以不同之多晶型物或假多晶型物的型式存在。本文使用之結晶多晶型表示結晶化合物以不同結晶結構存在之能力。多晶型通常可為對溫度、壓力或該兩者之改變的反應下發生。多晶型亦可因結晶過程之變化而發生。多晶型物可藉由此技藝習知之不同的物理特性(諸如X射線繞射圖案、溶解度及熔點)加以區別。該結晶多晶型可因結晶堆疊(堆疊多晶型)之不同或因相同分子之不同構形物(構形多晶型)彼此間堆疊之不同而產生。本文所使用之結晶假多晶型表示化合物之水合物或溶劑化物存在不同結晶結構之能力。因結晶堆疊(堆疊假多晶型)之不同或因相同分子之不同構形物(構形假多晶型)彼此間堆疊之不同，可存在本發明之假多晶型物。本發明包含式I至III化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽的所有多晶型物和假多晶型物。
式I至III化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽亦可以無定形固體之形式存在。本文所使用之無定形固體係指固體中之原子位置無長範圍次序之固體。此定義亦適用於當結晶大小係2奈米或小於2奈米時。可使用添加劑(其包括溶劑)以創造本發明之無定形形式。本發明包含式I至III化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽的所有無定形形式。
本發明所描述之某些化合物含有一或多個手性中心或能以多個立體異構物之形式存在。本發明之範圍包括立體異構物之混合物及經純化之鏡像異構物或富含鏡像異構物/非鏡像異構物之混合物。本發明之範圍亦包括本發明之化學式所代表的化合物之各別異構物及彼等之任何全部或部分平衡混合物。本發明亦包括上述化學式所代表之化合物的各別異構物及彼等異構物之混合物(其中一或多個手性中心係經轉化)。
“手性(chiral)”係指具有鏡像伴之非可重疊性的分子，而“非手性(achiral)”係指具有鏡像伴之可重疊性的分子。
“立體異構物”係指具有相同之化學組成但原子或基團之空間排列不同的化合物。
“非鏡像異構物”係指具有兩個或多個手性中心且分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同之物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。藉由高解析分析方法(諸如電泳和層析)可使非鏡像異構物之混合物進行分離。
“鏡像異構物”係指化合物之立體異構物，該等立體異構物彼此係非可重疊之鏡像。
“翻轉對映異構物(atropisomer)”係指化合物因單鍵旋轉受到阻礙所生成之立體異構物，其中對旋轉之立體應變障礙高至足以分離各別之構形物。翻轉對映異構物顯現軸向手性。翻轉對映異構物可呈熱平衡性且相互轉變之障礙可經動力學測量。除了存有手性異構化的其他形式之外，可發生翻轉對映異構現象。因此，如所說明者，圖示氮原子係呈平面且式I化合物能以翻轉對映異構物之形式存在：
於本發明之一較佳體系中，化合物係以式Ia之構形型式存在：
本文所使用之立體化學的定義和慣例一般係依循文獻S. P. Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York和Eliel,E. and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
許多有機化合物係以旋光活性形式存在，即該等化合物能旋轉平面偏極光之平面。在描述旋光活性化合物時，使用字首D和L或R和S以表示該分子之手性中心的絕對組態。使用字首d和l或(+)和(-)以表示該化合物所旋轉之平面偏極光的符號，其中(-)或l表示該化合物呈左旋性。字首為(+)或d之化合物係呈右旋性。
特定之立體異構物亦可稱為鏡像異構物且該等異構物之混合物通常被稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物被稱為消旋混合物或消旋物，該消旋混合物或消旋物可在化學反應或製程中未曾出現立體選擇性或立體專一性時發生。“消旋混合物”和“消旋物”係指兩個鏡像異構物之等莫耳混合物且無旋光活性。
本發明包括本文所描述之化合物的鹽或溶劑化物及該鹽和溶劑化物之組合，諸如鹽之溶劑化物。本發明之化合物可以溶劑化物(例如水合物)之形式和非溶劑化物之形式存在且本發明包含所有該等形式。
典型上但非絕對地。本發明之鹽係醫藥上可接受之鹽。該“醫藥上可接受之鹽”所含括之鹽係指本發明之化合物的非毒性鹽。
適當的醫藥上可接受之鹽的實例包括無機酸加成鹽(諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽)、有機酸加成鹽(諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽)、酸性胺基酸之鹽(諸如天冬胺酸鹽和麩胺酸鹽)、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽和鈣鹽)、銨鹽、有機鹼鹽(諸如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、二環己胺鹽及N,N'-二苄基乙二胺鹽)及鹼性胺基酸之鹽(諸如離胺酸鹽和精胺酸鹽)。該等鹽於某些情況下可為水合物或乙醇溶劑化物。
所使用之與量有關的修飾語“約”係包括所述之值且含有文脈所表示之意義(例如包括與測量有關之特定量的誤差程度)。
當本文所描述之化合物係經超過一個所示相同之基(例如R或R1 )取代時，當能瞭解的是該等基可為相同或不同，即每個基係各別獨立地經選擇。波狀線
表示與鄰近之次結構、基、部分或原子共價鍵連接之位置。
本發明之化合物於某些情況下亦可呈互變異構形式之異構物。雖然僅可表示一個去局部化之共振結構，但是本發明之範圍含括所有該等形式。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑等系統可存有烯-胺互變異構體，且本發明之範圍含括彼等系統之所有可能的互變異構形式。
式I至III化合物所包含之經選擇的取代基可循環重複出現。於本文中，“循環重複之取代基”表示取代基可述及其本身為另一取代基。該複式述及可為直接或經由一序列之其他取代基而為間接。基於該等取代基之循環重複性質，理論上任一給定之較佳體系可含有極多之化合物。熟習藥物化學技藝之普通知識者當能瞭解該等取代基之總數目係合理地受到預期之化合物的所欲性質所限制。此等性質包括作為實例但不為限制之物理性質(諸如分子量、溶解度或log P)、應用性(諸如針對所欲標的之活性)及實用性(諸如合成容易性)。循環重複之取代基可為本發明之一個意欲含括的面向。熟習藥物化學技藝之普通知識者當能瞭解該等取代基之多變性。於本發明之一較佳體系中所存在的循環重複之取代基本身可被述及0、1、2、3或4次。
式I至III化合物亦包括併有特定原子之同位素的特殊分子。此等同位素之非限制性實例包括D、T、14 C、13 C、18 O及15 N。
保護基
於本發明之文脈中，保護基包括前藥部分和化學保護基。
保護基係有裨益的並為一般所習知且慣用者，且可任意地於合成過程期間(即製備本發明之化合物的途徑或方法中)使被保護之基免於進行副反應。關於最為重要的部分，那些基將被保護且何時加以保護之決定及化學保護基“PG”之本性將取決於針對例如酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件之欲受保護的反應之化學本性和所欲之合成方向。若化合物係經多個PG取代時，該等PG無需且通常不為相同。一般而言，使用PG以保護官能基(諸如羧基、羥基、硫基或胺基)並因此防止副反應發生或促進合成效率。生成自由且未經保護之基的去保護反應之順序係取決於所欲之合成方向和將遭遇之反應條件且可由熟習此技藝之人士加以決定。
本發明之化合物的多種不同之官能基可被保護。例如，-OH基(抑或羥基、羧酸、膦酸或其他官能基)之保護基包括“形成醚或酯之基”。形成醚或酯之基能於本文所示之合成反應圖中作為化學保護基。然而，如熟習此技藝之人士所瞭解者，某些羥基和硫基保護基既非形成醚之基且亦非形成酯之基，且包括下述討論之醯胺。
極多數之羥基保護基和形成醯胺之基以及對應之化學解離反應係描述於文獻Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)。亦參閱文獻Kocienski,Philip J.;Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，該文獻之全部內容係併入本文作為參考。特別是Chapter 1,Protecting Groups: An Overview,第1-20頁；Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,第21-94頁；Chapter 3,Diol Protecting Groups,第95-117頁；Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,第118-154頁；Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,第155-184頁。關於羧酸、膦酸、膦酸酯及磺酸之保護基以及酸之其他保護基，參閱下述之Greene文獻。該等基包括作為實例且不為限制之酯、醯胺、醯肼及類似者。
形成醚和酯之保護基
形成酯之基包括(1)形成膦酸酯之基，諸如膦醯胺酯，硫代磷酸酯、膦酸酯及膦-雙-醯胺；(2)形成羧酯之基；及(3)形成硫酯之基，諸如磺酸酯、硫酸酯及亞磺酸酯。
本發明之化合物的代謝物
本發明所描述之化合物的活體內代謝產物亦屬於本發明之範圍。該等產物可能係因例如被給予之化合物經氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似反應所生成，其中主要係經酶催化過程。於是，本發明包括由代謝過程所產生之化合物，該代謝過程包含令本發明之化合物與哺乳動物接觸一段足以生成該化合物的代謝產物之時間。典型上鑑定該等產物係藉由製備本發明之經放射性標記(例如C14 或H3 )的化合物、對動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠及猴)或人非經腸地給予可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)之該經放射性標記的化合物、經充分之時間(典型上約30秒至30小時)以利代謝及自尿液、血液或其他生物樣品分離該化合物之轉化產物。該等轉化產物因經標記，故易於被分離(藉由使用能與存在於代謝物內之抗原決定基結合的抗體以分離其他產物)。藉由利用慣用之方法(例如MS或NMR分析)可測定該等代謝物之結構。通常，利用如與熟習此技藝之人士所習知的慣用藥物代謝研究相同之方法以進行代謝物分析。只要在活體內未於其他地方被發現，該等轉化產物(即使本身不具有抗感染活性)可用於診斷分析以利治療性劑量給予本發明之化合物。
本文描述並說明本發明之化合物的各種不同類型和次類型之定義和取代基。熟習此技藝之人士應當瞭解的是，上述定義和取代基之任何組合不會產生不可實施之產物或化合物。“不可實施之產物或化合物”表示違反相關科學原理(諸如例如經超過4個共價鍵連接之碳原子)之化合物結構或極不安定而不能被分離或不能經調製成醫藥上可接受之劑型的化合物。
醫藥調製劑
利用慣用之載劑和賦形劑調製本發明之化合物，該等載劑和賦形劑係依據一般實務加以選用。錠劑含有賦形劑、滑動劑、填料、結合劑及類似者。製備呈無菌型式之水溶性調製劑，且當欲以非口服給予之方式給藥時，該水溶性調製劑通常係具等滲性。所有調製劑任意地含有賦形劑，諸如文獻Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)所記載者，該文獻之全部內容係併入本文作為參考。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似者。該等調製劑之pH係介於約3至約11，但通常係介於約7至10。
雖然可單獨給予活性成分，但是該活性成分較佳地可呈醫藥調製劑之型式。本發明之調製劑(含獸醫使用和人體使用者)包含至少一種活性成分及一或多種可接受之載體和任意地其他治療成分。該(等)載體必須是“可接受的”，其意義是可與該調製劑之其他成分互溶且對該調製劑之接受者係為生理上無害。
該等調製劑包括適於上述給藥途徑者。該等調製劑可方便地呈單一劑型且可藉由藥學技藝所習知之任何方法加以製備。技術和調劑方法一般可見於文獻Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)，該文獻之全部內容係併入本文作為參考。該等方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該(等)載劑構成一或多種輔助成分。通常，藉由使活性成分均勻地且緊密地與液體載劑或微細分開之固體載劑或該兩者結合並隨後如有需要使產物成型以製備該等調製劑。
本發明之適於口服給予的調製劑可呈分開之單位，諸如膠囊、豆狀膠囊或錠劑(每一該劑型含有預定量之活性成分)、粉末或顆粒，於水溶性液體或非水溶性液體中之溶液或懸浮液、或水包油液體乳化液或油包水液體乳化液。亦可以大丸劑、舐劑或糊劑之型式給予該活性成分。
藉由壓縮或模塑且任意地與一或多種輔助成分可製備錠劑。藉由使用適當之機器壓縮活性成分呈自由流動之形式(諸如粉末或顆粒)且任意地與結合劑，潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、表面活性劑或分散劑混合，可製備壓縮錠劑。藉由使用適當之機器模塑粉末狀活性成分經惰性液體稀釋劑濕潤之混合物，可製備模製錠劑。該等錠劑可任意地經塗覆或經劃記且可任意地經調製以生成該活性成分之緩慢或控制釋出劑型。
關於對眼或其他外部組織(例如口和皮膚)之給藥，該等調製劑較佳地係局部用軟膏或乳霜，其含有該(等)活性成分之量係例如介於0.075至20% w/w(其包括該(等)活性成分之量係介於0.1%至20% w/w之間且增量為0.1% w/w者，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)，較佳地介於0.2至15% w/w且最佳地介於0.5至10% w/w。當調製成軟膏時，可使用該等活性成分與石蠟底質或可與水溶混之軟膏底質。可替代地，該等活性成分與水包油乳霜底質可經調製成乳霜。
如有需要，該乳霜底質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇(即含有兩或多個羥基之醇)，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(其包括PEG 400)及彼等之混合物。該等局部用調製劑可如所欲地包括能促進該活性成分通過皮膚或其他受影響之區域的吸收或穿透。該等皮膚穿透促進劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳化液的油相可由習知成分和習知方式所構成。雖然該油相可僅包含乳化劑(在其他方面已知被稱為乳膠液)，但是該油相可如所欲地包含至少一種乳化劑與脂或油或脂和油二者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑和親油性乳化劑，其中該親油性乳化劑係作為安定劑。亦為較佳的是包括油和脂。併有或不併有該(等)安定劑之該(等)乳化劑係一起組成所謂之乳化蠟，且該蠟與該油和脂一起組成所謂之乳化軟膏底質，該乳化軟膏底質形成乳霜調製劑之油性分散相。
適用於本發明之調製劑的乳膠液和乳化安定劑包括Tween60、Span80、十六烷基硬脂醇、苄醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
選擇供調製之適當油或脂係基於達到所欲之化妝品性質。乳霜應較佳地為非油膩性、非染色性且可經沖洗之呈適當濃度的產品以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈或支鏈之單或二元烷酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、十六烷酸異丙酯、硬脂酸丁酯、十六烷酸2-乙基己酯或多種支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，其中最後三者係較佳者。取決於所需要之性質，該等酯可經單獨使用或併用。可替代地，使用高熔點液體，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
本發明之醫藥調製劑包含本發明之一或多種化合物及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑以及任意地其他治療劑。含有該活性成分之醫藥調製劑可呈任何適於所欲之給藥方法的型式。當供口服使用時，可製備例如錠劑、片劑、藥片、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。依據此技藝習知之製備醫藥組成物的任何方法，可製備供口服使用之組成物，且為提供美味之製劑，該(等)組成物可含有一或多種藥劑，其包括甜味劑、芳香劑、著色劑及保存劑。含有該活性成分和適合製備錠劑之非毒性的醫藥上可接受之賦形劑的錠劑係為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑(諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸鈣或磷酸鈉)、顆粒化劑和崩解劑(諸如玉米澱粉或藻朊酸)、結合劑(諸如纖維素、微結晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未經塗覆或可藉由習知技術(其包括微膠囊化技術)加以塗覆以延緩於胃腸道內崩解和吸收並因此提供較長期間之持續作用。例如，可使用時間遲延材料，諸如單獨之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟併用之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用之調製劑亦可呈硬明膠膠囊(其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分係與水或油性基質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
本發明之水溶性懸浮液含有活性成分和適於製備水溶性懸浮液之賦形劑。該等賦形劑包括懸浮劑(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻朊酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠)和分散劑或濕潤劑(諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸之縮合產物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、乙烯化氧與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七乙烯氧十六烷醇)、乙烯化氧與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯之縮合產物(例如山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯))。該水溶性懸浮液亦可含有一或多種保存劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種芳香劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
藉由令活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中，可調製成油性懸浮液。該口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可添加甜味劑(諸如本文所說明者)和芳香劑以生成美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)加以保存。
本發明之適於藉由添加水以製備水溶性懸浮液的可分散之粉末和顆粒含有經混合之活性成分和分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保存劑。適當之分散劑或濕潤劑及懸浮劑係如上述所例示者。亦可含有額外之賦形劑，例如甜味劑、芳香劑及著色劑。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳化液之型式。油相可為植物油(諸如橄欖油或花生油)、礦物油(諸如液體石蠟)或彼等之混合物。適當之乳化劑包括天然存在之膠(諸如金合歡膠和黃蓍膠)、天然存在之磷脂(諸如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐之酯或部分酯(諸如山梨糖醇酐單油酸酯)、及彼等部分酯與乙烯化氧之縮合產物(諸如山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯)。該乳化液亦可含有甜味劑和芳香劑。糖漿和酏劑可經甜味劑(諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖)調製。該等調製劑亦可含有潤劑、保存劑、芳香劑或著色劑。
本發明之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之型式，諸如無菌可注射之水溶性或油質懸浮液。依據習知技藝且利用本文已述及之適當分散劑或濕潤劑和懸浮劑可調製此懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為於非毒性之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(諸如於丁-1,3-二醇中之溶液)或經製備為冷凍乾燥粉末。於該可接受之載體和溶劑中，可使用的是水、Ringer氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，慣例地可使用無菌固定油以作為溶劑或懸浮基質。為此目的，可使用任何無刺激性之固定油，其包括合成之單或二甘油酯。此外，同樣地可使用脂肪酸(諸如油酸)以製備可注射製劑。
可與載體材料組合以生成單一劑型之活性成分的量將依據被治療之宿主和特定之給藥模式而加以變化。例如，欲供人體口服給藥之經時釋出的調製劑可含有與適當且合宜量(其可介於全體組成物之約5至約95%(重量/重量))之載體材料複合的活性成分(約1至1000 mg)。該醫藥組成物可經製備以提供給藥時可易於測量之量。例如，欲供靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500 μg活性成分/ml溶液，使得可以約30 ml/小時之速率輸注適當之體積。
適於經眼給藥之調製劑包括眼滴液，其中活性成分溶解或懸浮於適當之載體(特別是該活性成分之水溶性溶劑)中。較佳地，該等調製劑中活性成分之濃度係介於0.5至20%(有利地0.5至10%且特別地約1.5%)w/w。
適於經口局部給藥之調製劑包括藥片(其包含於味感底質(通常為蔗糖和金合歡或黃蓍膠)中之活性成分)、錠片(其包含於惰性底質(諸如明膠和甘油或蔗糖和金合歡)中之活性成分)及漱口液(其包含於適當液體載體中之活性成分)。
供經直腸給藥之調製劑可呈含有適當底質之栓劑，該底質包含例如椰子油或水楊酸酯。
適於肺內或經鼻給藥之調製劑含有大小介於例如0.1至500 μm(其包括大小介於0.1至500 μm之間且增量為諸如0.5 μm、1 μm、30 μm、35 μm等者)之粒子，該調製劑之給藥係藉由通過鼻腔迅速吸入或經口吸入以達到肺泡囊。適當之調製劑包括活性成分之水溶性或油性溶液。可依據慣用之方法製備適於氣溶膠或乾粉末給藥之調製劑且該調製劑可與其他治療劑(諸如本文所描述之迄今用於治療或預防感染之化合物)一起給藥。
適於陰道給藥之調製劑可為陰道栓劑、塞墊、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑，該等製劑含有活性成分和諸如此技藝習知之適當載體。
適於非經腸給藥之調製劑包括水溶性和非水溶性無菌注射溶液(彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調製劑與所欲接受者之血液等滲的溶質)及水溶性和非水溶性無菌懸浮液(彼等可包括懸浮劑和增稠劑)。
該等調製劑係於呈單一劑量或多重劑量之容器(例如密封安瓿和小瓶)中且可儲存於冷凍乾燥之條件下並僅需於使用前立即加入無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述之無菌粉末、粒子及錠劑可製備臨時使用之注射溶液和懸浮液。較佳之單位劑量調製劑係含有如本文上述之活性成分的每日劑量或每日單位次劑量者或彼等之適當部分。
應當瞭解的是，除了前揭特別描述之成分外，本發明之調製劑可包括此技藝慣用之於調製類型上仍有疑問的其他藥劑，例如適於口服給藥之調製劑可包括芳香劑。
本發明之化合物亦可經調製以控制活性化合物之釋出，藉以減少給藥頻率或改善活性成分之藥物動力或毒性輪廓。於是，本發明亦提供經調製成持續或控制釋出之組成物，其包含本發明之一或多種化合物。
活性成分之有效劑量將至少取決於被治療之徵狀的本性、毒性(無論該化合物是否係屬預防性治療使用(較低劑量)或用於拮抗活性病毒感染)、給藥方法及醫藥調製劑，且將由臨床醫師使用階梯式劑量增加加以決定。預期之有效劑量可介於約0.0001至約100 mg/kg體重/天(典型地約0.01至約10 mg/kg體重/天；更典型地約0.01至約5 mg/kg體重/天；最典型地約0.05至約0.5 mg/kg體重/天)。例如，對體重約70 kg之成人的每日後選劑量將介於1 mg至1000 mg(較佳地介於5 mg至500 mg)且可為單一或多重劑量之型式。
再於另一較佳體系中，本發明揭露醫藥組成物，其包含式I化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
給藥途徑
本發明之一或多種化合物(本文稱為活性成分)係藉由對將欲治療之徵狀為適當的任何途徑給藥。適當之途徑包括口服、經直腸、經鼻、局部(其包括經頰和舌下)、經陰道及非經腸(其包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、椎管內及硬膜外)途徑以及類似途徑。當能理解的是，較佳之途徑可能會依據例如接受者之徵狀而加以改變。本發明之化合物的優點在於為屬口服生物可利用性者且可經口服給藥。
組合治療(包括HCV組合治療)
於另一較佳體系中，本發明之化合物可與一或多種活性劑組合。適當組合之非限制性實例包括本發明之一或多種化合物與一或多種干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張肽系統拮抗劑、其他抗纖維變性劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑及治療HCV之其他藥物的組合。
更特定地，本發明之一或多種化合物可與一或多種選自下述之化合物組合：
1)干擾素，例如聚乙二醇化之rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化之rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素歐法康-1(interferon alfacon-1；Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素β(Avonex,DL-8234)、干擾素-ω(omega DUROS,Biomed 510)、歐比干擾素α-2b(albinterferon α-2b；Albuferon)、IFN-α XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化之干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化之干擾素λ(聚乙二醇化之IL-29)及白蛋白干擾素(belerofon)；
2)三氮唑核苷和彼之類似物，例如三氮唑核苷(Rebetol,Copegus)和泰三氮唑核苷(taribavirin；Viramidine)；
3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如波西普維爾(boceprevir；SCH-503034,SCH-7)、泰勒普維爾(telaprevir；VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531及ITMN-191(R-7227)；
4)α-葡糖苷酶1抑制劑，例如塞哥西維(celgosivir；MX-3253)、米利托(Miglitol)及UT-231B；
5)肝保護劑，例如艾莫卡森(emericasan；IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、西利畢林(silibilin)及MitoQ；
6)HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑，例如R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、維洛匹西他賓(valopicitabine；NM-283)及MK-0608；
7)HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑，例如皮利布氟(filibuvir；PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(內布維(nesbuvir))、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125及GS-9190；
8)HCV NS5A抑制劑，例如AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)及BMS-790052；
9)TLR-7激動劑，例如咪喹莫特(imiquimod)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691及SM-360320；
10)親環蛋白抑制劑，例如DEBIO-025、SCY-635及NIM811；
11)HCV IRES抑制劑，例如MCI-067；
12)藥物代謝動力增強劑，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素(roxythromycin)；
13)治療HCV之其他藥物，例如胸腺肽a1(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide；Alinea,NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、艾替隆(actilon；CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、西瓦瑟(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、他瓦辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴維普單抗(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、歐谷法奈(Oglufanide)、FK-788及VX-497(merimepodib)；
14)甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑，例如抑制素(statins)、HMGCoA合成酶抑制劑(例如羥甲基葡糖素(hymeglusin))及鯊烯合成抑制劑(例如薩拉哥酸(zaragozic acid))；
15)血管緊張肽II受體拮抗劑，例如氯沙坦(losartan)、安普諾維(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)及依普沙坦(eprosartan)；
16)血管緊張肽轉化酶抑制劑，例如硫甲丙脯酸(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培吲普利(perindopril)、賴諾普利(lisinopril)、苯那普利(benazepril)及福辛普利(fosinopril)；
17)其他抗纖維變性劑，例如阿米洛利(amiloride)；及
18)內皮素拮抗劑，例如波生坦(bosentan)和安倍生坦(ambrisentan)。
再於另一較佳體系中，本發明揭露醫藥組成物，其包含本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及至少一種額外之活性劑以及醫藥上可接受之載體或賦形劑。再於另一較佳體系中，本發明提供含有二或多種治療劑之單一劑型的組合醫藥劑。因此，於單一劑型中亦可結合本發明之任一化合物和一或多種其他之活性劑。
該組合治療可以同時或連續攝取之方式給藥。當經連續給藥時，可以二或多次給藥進行組合治療。
共同投服本發明之化合物與一或多種其他之活性劑通常係指同時或依序投服本發明之化合物及一或多種其他之活性劑，使得本發明之化合物及一或多種其他之活性劑的治療上有效量皆存在於病患體內。
共同投服包括在投服一或多種其他之活性劑之前或之後投服本發明之化合物的單位劑量，例如在投服一或多種其他之活性劑後數秒、數分鐘或數小時內投服本發明之化合物。例如，可先投服本發明之化合物之單位劑量，隨後在數秒或數分鐘內投服一或多種其他活性劑之單位劑量。或者，可先投服一或多種其他活性劑之單位劑量，隨後在數秒或數分鐘內投服本發明之化合物之單位劑量。在某些情況下，可先投服本發明之化合物之單位劑量，經過數小時(例如1-12小時)後再投服一或多種其他活性劑之單位劑量可能係所欲的。在其他情況下，先投服一或多種其他活性劑之單位劑量，經過數小時(例如1-12小時)後再投服本發明之化合物之單位劑量可能係所欲的。
該組合治療可提供“協同作用”和“協同增效”，即該等活性成分當一起使用時所達到之作用/功效係大於該等化合物當個別使用時所能達到之作用/功效的總合。當該等活性成分係(1)經共同調製並以組合調製劑之方式經同時給藥或投服時，(2)以個別調製劑之方式交替或平行投服時，或(3)藉由某些其他攝取方法給藥時，可達到協同增效。當以交替治療投服時，若該等化合物係藉由例如各別之錠劑、丸或膠囊依序給藥或投服或藉由各別之注射器經不同注射時，可達到協同增效。通常，於交替治療期間，依序(即順序)給予有效劑量之各別活性成分，然而於組合治療中一起給予二或多種活性成分之有效劑量。
再於另一較佳體系中，本申請案提供治療病患HCV之方法，其包含對該病患給予治療有效量之式I至III化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。於此較佳體系之一優選方面，該式I至III化合物係至少70%單一非鏡像異構物、80%單一非鏡像異構物、90%單一非鏡像異構物、或最佳地95%單一非鏡像異構物。
再於另一較佳體系中，本申請案提供治療病患HCV之方法，其包含對該病患給予治療有效量之式I至III化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯以及至少一種額外之活性治療劑。於此較佳體系之一優選方面，該式I至III化合物係至少70%單一非鏡像異構物、80%單一非鏡像異構物、90%單一非鏡像異構物、或最佳地95%單一非鏡像異構物。
再於另一較佳體系中，本申請案提供治療病患HCV之方法，其包含對該病患給予治療有效量之式I至III化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯以及至少一種額外之活性治療劑的組合，該組合係選自本發明之一或多種化合物與一或多種干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張肽系統拮抗劑、其他抗纖維變性劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑及治療HCV之其他藥物的組合。於此較佳體系之一優選方面，該式I至III化合物係至少70%單一非鏡像異構物、80%單一非鏡像異構物、90%單一非鏡像異構物、或最佳地95%單一非鏡像異構物。
再於另一較佳體系中，本申請案提供式I至III化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯於製備供治療病患HCV感染的藥物之用途。於此較佳體系之一優選方面，該式I至III化合物係至少70%單一非鏡像異構物、80%單一非鏡像異構物、90%單一非鏡像異構物、或最佳地95%單一非鏡像異構物。
再於另一較佳體系中，本申請案提供式I至III化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯於治療HCV感染之用途。於此較佳體系之一優選方面，該式I至III化合物係至少70%單一非鏡像異構物、80%單一非鏡像異構物、90%單一非鏡像異構物、或最佳地95%單一非鏡像異構物。
如熟習此技藝之人士所能瞭解者，當治療病毒(諸如HCV)感染時，該治療可由多種不同之方法加以特徵界定並可藉由各種不同之終點加以測定。本發明之範圍欲含括所有該等特徵。
 合成實施例
某些簡稱和頭字語係用於描述實驗細節。雖然該等簡稱和頭字語之大部分係為熟習此技藝之人士所瞭解，但是表1列示許多簡稱和頭字語。
一般反應圖
藉由含有如示於反應圖A至C之多個主要形成鍵結的步驟之數個途徑，可合成本發明之化合物；於該反應圖A至C中，羧酸酯取代基R表示保護基(諸如烷基酯(當為必要時)或自由酸本身。於質子溶劑(諸如水或醇)中，藉由與鹼金屬氫氧化物進行皂化反應，可便利地除去烷基酯保護基，且藉由使用醚溶劑混合物及/或加熱可促進該烷基酯保護基。可替代地，於非質子溶劑中且於加熱下，藉由與鹼金屬鹵化物進行去烷基化反應，可除去烷基酯保護基。當能理解的是，在其他之形成鍵結的步驟之後，藉由例如於溶劑(諸如二氯甲烷)中與典型之氧化劑(諸如間氯過苯甲酸)進行N-氧化反應、於溶劑(諸如二氯甲烷)中與反應劑(諸如三溴化硼)進行O-去烷基化反應、或水解反應，Het上之取代基可經修飾。
藉由對Het進行經X之置換反應，可形成L與Het間之鍵結，其中X係離去基，諸如鹵化物、亞磺酸酯、磺酸酯或磷酸酯部分。藉由使用鹼(諸如氫化鈉或六甲基二矽胺化鉀)進行L-H之去質子反應，可便利地進行該反應，或於三級胺之存在下可促進該反應；於不同之溶劑(諸如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行該反應且藉由加熱可使該反應加速進行。
藉由對R3 進行離去基X之親核性置換反應，可形成R3 與L之間的鍵結。該離去基可廣泛地變化且包括但不限於鹵化物、羧酸酯、亞磺酸酯、磺酸酯或磷酸酯部分，且自對應之醇於原位經與反應劑(諸如偶氮二羧酸二烷酯)反應，可產生該離去基。藉由使用鹼(諸如氫化鈉或六甲基二矽胺化鉀)進行Het-L-H之去質子反應，亦可促進該反應，或於三級胺之存在下可促進該反應；於不同之溶劑(諸如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行該反應且藉由加熱可使該反應加速進行。
如示於反應圖C，可合成反應圖A中之起始物。藉由Y-R3 -L-R(其中Y表示醛或酮且R和Ra 表示任意之保護基)之還原性胺化反應或藉由3-胺基噻吩I之直接烷基化反應(其中Y表示離去基，諸如鹵化物、亞磺酸酯、磺酸酯或磷酸酯部分；參閱專利申請案WO 2008/58393)，可生成經取代之3-胺基噻吩II。對於該後者，藉由使用鹼(諸如氫化鈉或六甲基二矽胺化鉀)使該胺進行去質子反應，可促進該烷基化反應，且可於不同之溶劑(諸如THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行該烷基化反應且藉由加熱可使該烷基化反應加速進行。於其中R3 係芳香族基之情況下，該反應可經Pd催化(參閱文獻J. Org. Chem.,2000,65,1158-1174)。可替代地，藉由令胺與3-碘噻吩IV進行經Pd催化之偶合反應，可生成3-胺基噻吩II(參閱文獻J. Org. Chem.,2000,65,1158-1174)。於惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中且於鹼(諸如吡啶或三級胺)之存在下，藉由與羧酸衍生物(諸如醯基氯或酐)進行醯化反應，可使胺II轉化為醯胺III。可替代地，藉由經Cu催化之醯胺化反應，可將化合物IV直接轉化為化合物III(參閱文獻J. Am. Chem. Soc.,2002,124,7421-7428)。
藉由類似之方法，可生成反應圖B之起始物，其中於最後一個步驟中藉由標準方法自前驅物醇產生離去基X。
對其中R1 =tBu之情況，碘噻吩IV之合成係說明如下，且利用類似之方法可合成其他變異體：
於-78℃下經由添加漏斗將nBuLi溶液(2.0 M戊烷溶液,33 ml,66毫莫耳)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(6.2 g,30毫莫耳；參閱專利申請案US 5861421)之THF(100 ml)溶液中。經加入後，令反應物於-78℃下經攪拌1小時。將I2 (7.7 g,30毫莫耳)之THF(100 ml)溶液緩慢(約15分鐘)加入至該燒瓶中。再經10分鐘後，令反應物經1N HCl(50 ml)驟冷並回溫至室溫。真空下除去揮發物並令殘餘物溶解於乙醚(500 ml)中。令有機溶液經1M Na2 S2 O3 溶液(100 ml x 2)和鹽水(100 ml)沖洗並置於Na2 SO4 上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析(EtOAc/己烷)純化以生成白色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(5.9 g,65%)。
室溫下將草醯氯(508 μl,6.0毫莫耳)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(1.0 g,3.0毫莫耳)和DMF(20μl)之乾二氯甲烷(10ml)溶液中。室溫下經攪拌90分鐘後，令反應物經真空下濃縮以除去揮發物。令殘餘物溶解於吡啶(5ml)和甲醇(5ml)中並經攪拌2小時。真空下除去揮發物並令殘餘物分佈於乙醚(150 ml)和飽和NH4 Cl溶液(50 ml)中。令有機層經飽和NH4 Cl溶液(50 ml)沖洗並置於Na2 SO4 上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析(EtOAc/己烷)純化以生成所欲之產物(835 mg,80%)。
合成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸甲酯
令5-溴-噻吩-2-羧酸乙酯(7 g,30毫莫耳)、碘化銅(1.2 g,6毫莫耳)及三乙胺(20 ml)於DMF(100 ml)中之混合物於壓力瓶(350 ml)內經脫氣。隨後加入三(二亞苄丙酮)二鈀(0)(2.1 g,3毫莫耳)和3,3-二甲基-丁-1-炔(18.3 ml,150毫莫耳)並於80℃下經加熱3小時。令反應混合物經通過寅氏鹽過濾並經乙酸乙酯沖洗。令該溶液經水稀釋並經乙酸乙酯萃取2次。結合有機相並經水沖洗。經乾燥和濃縮後，令粗殘餘物經閃爍層析純化以生成黃色油之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸乙酯(6.9 g,95%)。
將LiOH(1.5 N,100 ml)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸乙酯(6.9 g)之THF(100 ml)溶液中。令該混合物於室溫下經攪拌4小時。令反應物經HCl酸化至pH=2，隨後真空下除去揮發物。藉由過濾收集所生成之灰褐色固體，經水沖洗並隨後經隔夜乾燥以生成產物(6.2 g)，其係未經進一步之純化而逕行使用。
於-78℃下經由添加漏斗將nBuLi(2.0M戊烷溶液,33ml,66毫莫耳)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(6.2 g,30毫莫耳；參閱專利申請案US 5861421)之THF(100 ml)溶液中。經加入後，令反應物於-78℃下經攪拌1小時。緩慢(約經15分鐘)加入I2 (7.7 g,30毫莫耳)之THF(100 ml)溶液至該燒瓶內。再經10分鐘後，令反應物經1N HCl(50 ml)驟冷並回溫至室溫。真空下除去揮發物並令殘餘物溶解於乙醚(500 ml)中。令有機溶液經1M Na2 S2 O3 溶液(100 ml x 2)和鹽水(100 ml)沖洗並置於Na2 SO4 上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析(EtOAc/己烷)純化以生成白色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(5.9 g,65%)。
室溫下將草醯氯(508 μl,6.0毫莫耳)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(1.0 g,3.0毫莫耳)和DMF(20 μl)之乾二氯甲烷(10 ml)溶液中。經室溫下攪拌90分鐘後，令反應物經真空下濃縮以除去揮發物。令殘餘物溶解於吡啶(5 ml)和甲醇(5 ml)中並經攪拌2小時。真空下除去揮發物並令殘餘物分佈於乙醚(150 ml)和飽和NH4 Cl溶液(50 ml)中。令有機層經飽和NH4 Cl溶液(50 ml)沖洗並置於Na2 SO4 上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析(EtOAc/己烷)純化以生成所欲之產物(835 mg,80%)。
化合物1：5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-羥基-4-((吡啶-3-基氧)甲基)環己基)-4-甲基環己烷羧醯胺基)噻吩-2-羧酸
室溫下將NaH(36 mg之60%油分散液,0.90毫莫耳)分批加入至氯化三甲基亞碸鎓(116 mg,0.90毫莫耳)之DMSO(2.0 ml)溶液中。經15分鐘後，逐滴加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己烷羰基)-(4-側氧基-環己基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(343 mg,0.75毫莫耳)(WO 2008/058393)之THF(2.0 ml)溶液。經3小時後，加入鹽水並令反應物經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮以生成灰白色泡沫。藉由矽膠閃爍管柱層析(5%甲醇之二氯甲烷溶液)純化，生成灰白色固體之產物(216 mg,61%)。
室溫下將NaH(20 mg之60%油分散液,0.50毫莫耳)加入至3-羥基吡啶(48 mg,0.50毫莫耳)之DMF(2.0 ml)溶液中。經攪拌10分鐘後，加入先前步驟所得之環氧化物(216 mg,0.46毫莫耳)之DMF(2.0 ml)溶液。令反應物於100℃下經加熱6小時，且經冷卻後分佈於乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液中。令有機層經分離，經5%氯化鋰水溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮以生成暗橙色殘餘物。藉由矽膠閃爍管柱層析(5%甲醇之二氯甲烷溶液)純化，生成所欲之產物(87 mg)，該產物係受未經鑑定之雜質污染。該產物未經任何額外之純化而用於下一個步驟中。
將1.0 N NaOH溶液(0.50 ml)加入至於0℃下先前步驟所得之甲酯(87 mg,推定為0.15毫莫耳)之THF(0.75 ml)和甲醇(0.75 ml)溶液中。經1小時後，令反應物經濃縮成乾燥狀態以生成橙色膠，其係經製備性HPLC純化以生成為三氟乙酸鹽之所欲之產物(4 mg,經兩步驟1.3%)。MS(m/z)：553.0[M+H]；HPLC滯留時間：3.36分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例15-化合物2：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3R-基氧甲基)-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸 合成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯
令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸甲酯(0.5 g,1.5毫莫耳)、乙酸鈀(0.033 g,0.15毫莫耳)、BINAP(0.093 g,0.15毫莫耳)、碳酸銫(0.733 g,2.25毫莫耳)及1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺(0.706 g,4.5毫莫耳)於甲苯(8 ml)中之混合物經氮氣脫氣並隨後經加熱至110℃達8小時。令反應物經乙酸乙酯稀釋，經通過寅氏鹽(Celite)墊過濾並經矽膠層析(0-40%己烷/乙酸乙酯)純化以生成標的化合物(50%產率)。MS(m/z)：378.1[M+H]；HPLC滯留時間：5.12分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
合成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-側氧基-環己基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯
令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-側氧基-環己基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.5g,1.5毫莫耳)和HC1(24毫莫耳,4M HCl)於THF/H2 O(6 ml)中之混合物經加熱至45℃達2小時。令反應物經乙酸乙酯(20 ml)稀釋並令有機相經H2 O(3 x 100 ml)和飽和NaHCO3 溶液(1 x 100 ml)沖洗且置於Na2 SO4 上乾燥。令該溶液經過濾和濃縮以生成標的化合物(96%產率)。MS(m/z)：334.1[M+H]；HPLC滯留時間：4.530分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
室溫下將NaH(140 mg之60%油分散液,3.50毫莫耳)分批加入至氯化三甲基亞碸鎓(452 mg,3.51毫莫耳)之DMSO(8.0 ml)溶液中。經15分鐘後，逐滴加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己烷羰基)-(4-側氧基-環己基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(1.34 g,2.93毫莫耳)之THF(8.0 ml)溶液。經3小時後，加入鹽水並令反應物經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮以生成黏稠黃色油。經乙醚和己烷碾製，生成無色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己烷羰基)-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(509 mg,37%)。
將NaH(55 mg之60%油分散液,1.37毫莫耳)加入至於0℃下(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃(120 mg,1.36毫莫耳)之乾THF(4.0 ml)溶液中。經5分鐘後，加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己烷羰基)-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(125 mg,0.265毫莫耳)固體並令反應物於75℃油浴中經加熱達2.5天。令反應物經冷卻並經蒸發成乾燥狀態以生成褐色殘餘物，其係經逆相C18 矽膠管柱層析(100%水至10%乙腈/水)純化。收集含有產物之分級液並經蒸發以生成無色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3R-基氧甲基)-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸(30 mg,20%)。MS(m/z)：546.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.32分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例16-化合物3：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3S-基氧甲基)-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸
藉由類似於實施例15之方法，使用(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃替代(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃，合成化合物3(32 mg,21%)。MS(m/z)：546.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.32分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例20-化合物4：合成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-環己烷羰基)-[4-(4-甲基-環己烷羰基氧)-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
室溫下將NaH(370 mg之60%油分散液,9.25毫莫耳)分批加入至碘化三甲基亞碸鎓(1.88 g,9.25毫莫耳)之DMSO(16.0 ml)溶液中。經15分鐘後，逐滴加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-側氧基-環己基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1.10 g,3.30毫莫耳)之THF(16.0 ml)溶液。經3小時後，加入鹽水並令反應物經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮以生成黏稠黃色油。藉由矽膠管柱(Teledyne Isco Redisep Rf GoldTM )層析(使用二氯甲烷)純化，生成兩個環氧化物異構物，其中第一個經溶析者係經分離為所欲呈無色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(400 mg,35%)。
將(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(259 mg,2.94毫莫耳)之乾NMP(1 ml)溶液加入至ROtBu(271 mg,2.42毫莫耳)之乾NMP(1 ml)溶液中。室溫下令反應物經攪拌15分鐘，隨後加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(200 mg,0.576毫莫耳)之乾NMP(4.0 ml)溶液且令反應物於40℃油浴中經加熱24小時。將反應物倒入至冰水中，經冷卻至0℃，經5%檸檬酸中和至pH=5至6且經乙酸乙酯萃取。令有機層經5% LiCl和鹽水沖洗，經乾燥和濃縮以生成褐色油，隨後置入二氯甲烷/MeOH(5.0 ml/1.0 ml)中並與逐滴加入之TMSCH2 N2 (0.35 ml,0.692毫莫耳,2M己烷溶液)反應。經20分鐘後，真空下除去揮發物並令粗殘餘物經矽膠管柱(Teledyne Isco Redisep Rf GoldTM )層析(經100% 二氯甲烷至20%乙酸乙酯/二氯甲烷溶析)純化以生成無色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(120 mg,48%)。
將三乙胺(1.02 ml,7.34毫莫耳)加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(200 mg,0.459毫莫耳)之二氯甲烷(12.0 ml)溶液中。經10分鐘後，令該溶液冷卻至-78℃並逐滴加入TESOTf(0.87 ml,3.85毫莫耳)。令反應物於-78℃下經攪拌30分鐘，經藉由加入冰驟冷，經飽和NaHCO3 溶液稀釋且經二氯甲烷萃取。令有機層經分離，置於Na2 SO4 上乾燥，經濃縮且經管柱層析(使用0至20%乙酸乙酯/己烷)純化以生成呈黃色油之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-4-三乙基矽烷基氧-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(200 mg,79%)。
令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-4-三乙基矽烷基氧-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(200 mg,0.36毫莫耳)溶解於吡啶(2 ml)中。經10分鐘後，逐滴加入純4-甲基-環己烷羰醯氯(233 mg,1.44毫莫耳)。令反應溶液於110℃下經隔夜加熱並隨後經濃縮以生成殘餘物，其係經管柱層析(使用乙酸乙酯/己烷(0至20%))純化以生成呈無色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-環己烷羰基)-[4-(4-甲基-環己烷羰基氧)-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯(80 mg,32%)。
室溫下將NaOH(1.17 ml,1.0 N水溶液)逐滴加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-環己烷羰基)-[4-(4-甲基-環己烷羰基氧)-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯(80 mg,0.117毫莫耳)之甲醇(2 ml)/THF(2 ml)/H2 O(2 ml)溶液中。令該溶液於70℃下經隔夜加熱並隨後經冷卻至室溫。真空下除去揮發物並令所生成之殘餘物經HPLC(使用CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))純化以生成呈無色固體之化合物4(23.3 mg,36%)。MS(m/z)：546.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.169分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
合成(1S,6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯羧酸和醯基氯
令4S-苄基-3-(4,6S-二甲基-環己-3-烯-1S-羰基)-唑啶-2-酮(其係藉由類似於文獻J. Am. Chem. Soc. 110(4),1988,1238-1256所描述之方法加以製備)溶解於THF(1000 ml)和H2 O(350 ml)中。令該溶液於冰浴中經冷卻並經緩慢加入30% H2 O2 (36 ml,354毫莫耳)，隨後一次加入LiOH‧H2 O(s) (9.90 g,263毫莫耳)。令反應物緩慢回溫至室溫並經攪拌16小時。隨後令反應物於冰浴中冷卻。令Na2 SO3 (60 g,472毫莫耳)溶解於H2 O(400 ml)中並極緩慢地加入至該經冷卻之反應混合物中。令該溶液經攪拌1小時並隨後分離相層。減壓下移除有機層。將水層加回至該有機濃縮液並經CH2 Cl2 (2 x 500 ml)沖洗。藉由緩慢加入濃HCl調整水層pH至2。令水層經EtOAc(4 x 300 ml)萃取且置於Na2 SO4 上乾燥。減壓下除去有機物並與己烷共蒸發以生成白色固體之(1S,6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯羧酸(14.14 g,78%)。
令4,6-S-二甲基-環己-3-烯-1S-羧酸(944 mg,6.17毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (10 ml)中並加入DMF(20 μl)。令該溶液經冷卻至0℃並隨後對該溶液緩慢加入(COCl)2 (700 μl,7.38毫莫耳)。令反應物於冰浴中經攪拌1小時並隨後經濃縮。將殘餘物置入己烷中並經濃縮；該己烷共蒸發經重複一次。使用未經進一步純化之該醯基氯。
實施例23-化合物5：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基)-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3-基氧甲基)-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似於上述反應圖11之方法，使用氯化三甲基亞碸鎓替代碘化三甲基亞碸鎓，製備5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯。令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(362 mg,0.575毫莫耳)之吡啶(11 ml)溶液與4,6R-二甲基-環己-3-烯羰醯-1R-氯(325 mg,2.11毫莫耳，藉由類似於反應圖2之方法製備)反應並於85℃下經加熱22小時。經冷卻後，令反應物經濃縮，經乙酸乙酯稀釋，經1M HCl(100 ml)沖洗並置於Na2 SO4 上乾燥。令該溶液經過濾並經矽膠純化以生成3-[[4-氯甲基-4-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基氧)-環己基]-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯(34 mg,0.05毫莫耳)。將該濃黃色油置入NMP(2 ml)中並與(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(36 μl,0.5毫莫耳)和K-OtBu(45 mg,0.4毫莫耳)反應，隨後經加熱至75℃達1小時。經冷卻後，令反應物經1M HCl中和，經乙酸乙酯(100 ml)稀釋，並令有機層經鹽水(100 ml)沖洗且置於Na2 SO4 上乾燥。令該溶液經過濾並於真空下除去揮發物。令所生成之殘餘物經HPLC純化(使用CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))以生成呈無色固體之所欲產物。異構物A(化合物5A)；MS(m/z)：558.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間7.95分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)；進行30分鐘。異構物B(化合物5B)；MS(m/z)：558.2[M+H]+ ；HPLC滯留時間8.02分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)；進行30分鐘。
實施例24-化合物6：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基)-[4-羥基-4-(四氫呋喃-3(S)-基氧甲基)-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似於實施例23之方法，使用4,6S-二甲基-環己-3-烯羰醯氯進行醯化反應，合成化合物6。MS(m/z)：558.3[M+H]。
實施例27-化合物7：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3(R)-基氧甲基)-環己基]-(1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸
令丙烯酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基酯(R)(2.92 g,15.9毫莫耳)之二氯甲烷(20 ml)和己烷(3 ml)溶液冷卻至-10℃並與四氯化鈦(2.4 ml,2.4 M二氯甲烷溶液,2.4毫莫耳)反應。令該紅色溶液經攪拌15分鐘並與經5分鐘逐滴加入之異戊間二烯(2.4 ml,23.8毫莫耳)反應。經攪拌1.5小時後，加入另一份異戊間二烯(2.4 ml,23.8毫莫耳)並令反應混合物於-10至0℃下經攪拌2.5小時。經冷卻至-10℃後，令該反應混合物經氯化銨(飽和水溶液)驟冷。加入水和乙酸乙酯：己烷(1:1)。分離有機層並令水層再經乙酸乙酯：己烷(1:1)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經閃爍層析(10-40% EtOAc:Hex,80 g管柱)純化以生成澄清油之4-甲基-環己-3-(S)-烯羧酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基酯(3.35 g,84%產率)。
令4-甲基-環己-3-(S)-烯羧酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基酯(3.34 g,13.2毫莫耳)之THF(25 ml)、水(2.5 ml)及甲醇(2.5 ml)溶液與氫氧化鋰單水合物(2.8 g,66.2毫莫耳)反應並於攪拌下經溫熱至50℃。經1小時後，令反應混合物經1M HCl(約25 ml)處理。令該混合物經己烷：乙酸乙酯(200 ml: 15 ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾和濃縮以生成白色半固體(2.4 g)。令殘餘物再溶解於己烷：二氯甲烷(100 ml,95:5)中，經水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，再經過濾和濃縮以生成白色粉末之(1S)-4-甲基-環己-3-烯羧酸(1.68 g,91%產率)。
令藉由自甲苯蒸發經共沸乾燥之(1S)-4-甲基-環己-3-烯羧酸(209 mg,1.5毫莫耳)與懸浮於二氯甲烷(4 ml)中之三鹼價磷酸鉀(383 mg,1.8毫莫耳)反應且與二甲基甲醯胺(2滴)反應。令反應混合物經冷卻至0℃並與逐滴之草醯氯(0.3 ml,3.2毫莫耳)反應。令該反應混合物回溫至周溫並同時經攪拌2小時。經過濾固體後，令該溶液經濃縮，經己烷處理且再經濃縮以生成呈淡黃色油之4-甲基-環己-3-烯羰醯氯(S)，其係立即用於下一個步驟中。
令(1S)-4-甲基-環己-3-烯羧酸氯(1.5毫莫耳)、5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(159 mg,0.42毫莫耳)及三鹼價磷酸鉀(266 mg,1.25毫莫耳)懸浮於二氯乙烷(1 ml)中，經加蓋密封且經加熱至90℃。經16小時後，令反應混合物經冷卻並分佈於乙酸乙酯和水中。分離有機層並令水層再次經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。閃爍層析(15-60% EtOAc：己烷)生成白色泡沫之所欲5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-((1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(128 mg,61%產率)。
令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-((1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(116 mg,0.23毫莫耳)溶解於THF(1.8 ml)中並與4M HCl(0.9 ml)反應。令反應混合物經加熱至45℃並經攪拌4.5小時。加入額外一份12M HCl(0.2 ml)並令該溶液於45℃下經攪拌2小時。加入乙酸乙酯並分離有機層，隨後經鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥，經過濾且經濃縮成白色泡沫之所欲5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基]-(4-側氧基-環己基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(98 mg)。
令氯化三甲基亞碸鎓(39 mg,0.3毫莫耳)之DMSO(1.5 ml)溶液與氫化鈉(10 mg,60%油分散液,0.25毫莫耳)反應並於周溫下經攪拌10分鐘。逐滴加入5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己-3-烯羰基)-(4-側氧基-環己基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(S)之THF(1 ml+0.5 ml)溶液並令反應混合物經攪拌1小時。令該有機溶液經5%檸檬酸處理直至pH約4並分佈於水和乙酸乙酯中。分離有機層並令水層再次經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。經過濾和濃縮後，令殘餘物經閃爍層析(25-75% EtOAc：己烷)純化以生成白色固體之所欲5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基]-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(99 mg)。
令(R)-四氫呋喃-3-醇(89 mg,1.01毫莫耳)之1-甲基-吡咯啶-2-酮(1 ml)溶液與三級丁氧化鉀(90.5 mg,0.81毫莫耳)反應並於周溫下經攪拌15分鐘。將該些微雲狀之溶液加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-環己-3-烯羰基)-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯(S)(34 mg,0.073毫莫耳)。令反應混合物經密封並經加熱至40℃達16小時。經冷卻後，令該混合物經2M HCl處理直至pH約3並分佈於乙酸乙酯和水中且經分離。令水層再次經乙酸乙酯萃取並令結合之有機層經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經過濾和濃縮後，令殘餘物經HPLC(使用CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))純化以生成白色粉末之化合物7(22 mg,55%產率)。MS(m/z)：544.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.20分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例28-化合物8：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3(S)-基氧甲基)-環己基]-(1S)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸
藉由類似於實施例27之方法，使用(S)-四氫呋喃-3-醇替代(R)-四氫呋喃-3-醇，合成化合物8。MS(m/z)：544.1[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.20分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例29-化合物9：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3(S)-基氧甲基)-環己基]-(1R)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸
依循下述之方法，製備丙烯酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基酯(R)：令3-(S)-羥基-4,4-二甲基-二氫-呋喃-2-酮(2.60 g,20毫莫耳)和二異丙基乙胺(5.2 ml,30毫莫耳)之二氯甲烷(25 ml)溶液冷卻至-10℃並逐滴地與丙烯醯氯(2.03 ml,25毫莫耳)反應且經攪拌2小時。加入1M HCl(20 ml)並令有機層經碳酸氫鈉溶液和水沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。閃爍層析(10-40% EtOAc,己烷)生成呈澄清油之所欲丙烯酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基酯(R)(2.09 g,57%產率)。藉由類似於反應圖15和反應圖16所描述之方法，使用此產物以製備(1R)-4-甲基-環己-3-烯羧酸之醯基氯。
藉由類似於實施例27之方法，使用(1R)-4-甲基-環己-3-烯羧酸之醯基氯替代(1S)-4-甲基-環己-3-烯羧酸之醯基氯且(S)-四氫呋喃-3-醇替代(R)-四氫呋喃-3-醇，製備化合物9。MS(m/z)：544.0[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.22分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例30-化合物10：5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-羥基-4-(四氫呋喃-3(R)-基氧甲基)-環己基]-(1R)-4-甲基-環己-3-烯羰基)-胺基]-噻吩-2-羧酸
藉由類似於實施例29之方法，使用(R)-四氫呋喃-3-醇替代(S)-四氫呋喃-3-醇，製備化合物10。MS(m/z)：544.1[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.20分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水)。
實施例31：化合物16、17及18
將2,4-二溴噻吩(6 g,24.8毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (522 mg,0.74毫莫耳)及CuI(283 mg,1.49毫莫耳)加入至圓底燒瓶(250 ml)中並隨後經橡膠板密封。令該燒瓶經脫氣並回填氬氣達3次，隨後加入DMF(150 ml)和TEA(30 ml)。加入3,3-二甲基丁-1-炔(2.87 ml,23.56毫莫耳)。令反應混合物於45℃下經加熱2小時，此時2,4-二溴噻吩己完全耗盡。藉由過濾除去不溶物並令濾液經真空濃縮。令殘餘物分佈於EtOAc(150 ml)和氫氧化銨水溶液(2 ml之28-30重量%溶液經稀釋於水(100 ml)中)中。分離有機相，經5% LiCl水溶液和鹽水沖洗，置於Na2 SO4 上乾燥並經過濾。令濾液經濃縮。令殘餘物經矽膠層析(經己烷溶析)純化以生成微黃色液體之化合物11(5.1 g)。HPLC滯留時間：5.169分鐘(5-95%乙腈(含有0.05% TFA)：水(含有0.05% TFA))。
化合物12：N-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-3-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
令化合物11(0.773 g,3.18毫莫耳)、CuI(30 mg,0.160毫莫耳)、碳酸銫(2.072 g,6.36毫莫耳)、2-乙醯基環己酮(90 mg,0.636毫莫耳)及1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺(1.0 g,6.36毫莫耳)於DMF(1.6 ml)中之混合物經氮氣脫氣並隨後於密封管中經加熱至80℃達16小時。令反應物經EtOAc稀釋，經通過矽藻土墊過濾，經5%LiCl水溶液沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾和濃縮。閃爍層析(EtOAc：己烷)生成化合物12。MS(m/z)：320.20[M+H]。
令化合物12(4.16 g,13.0毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(40 ml)溶液經冷卻至0℃並與(1S,6S)-4,6-二甲基環己-3-烯羰醯氯(3.88 g,24毫莫耳，經類似於反應圖2之方法製備)之1,2-二氯乙烷(20 ml)溶液反應。令反應混合物逐漸回溫至室溫並經攪拌17小時，此時經DCM稀釋，經飽和NH4 Cl(aq) 沖洗2次，置於硫酸鎂上乾燥，再經過濾和濃縮。令殘餘物經矽膠純化以生成(1S,6S)-N-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-3-基)-4,6-二甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環己-3-烯羧醯胺和縮酮水解之產物(5.60 g,12.3毫莫耳)的混合物。將該混合物置入THF(70 ml)中，經4N HCl(aq) 處理並於45℃下經攪拌90分鐘。減壓下除去THF並令所生成之水層經EtOAc萃取3次。令結合之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥，經過濾且經濃縮成酮產物13(5.05 g)。
室溫下令氯化三甲基亞碸鎓(0.47 g,3.64毫莫耳)之THF(8ml)/DMSO(8 ml)溶液與NaH(0.126 g,3.16毫莫耳)反應20分鐘。經7分鐘逐滴加入化合物13(1 g,2.43毫莫耳)之THF(8 ml)溶液並經持續攪拌0.5小時。令反應混合物冷卻至0℃並經10%檸檬酸(200 ml)驟冷。令水層經乙酸乙酯(300 ml)萃取並令結合之有機相經鹽水(500 ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮。令粗產物經矽膠層析純化以生成(1S,6S)-N-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-3-基)-4,6-二甲基-N-((3R,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)環己-3-烯羧醯胺14(0.25 g,0.58毫莫耳)。
令化合物14(0.25 g,0.58毫莫耳)之THF(3 ml)溶液經冷卻至-78℃並與LDA(2M THF溶液,2.35毫莫耳)反應。經2小時後，冒出CO2 氣體通過反應混合物達15分鐘。令該反應混合物回溫至室溫並經飽和NH3 Cl溶液驟冷。令水層經乙酸乙酯(50 ml)萃取並令結合之有機相經鹽水(100 ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮以生成化合物15。令粗產物溶解於NMP(1 ml)中並與三級丁氧化鉀(2.5毫莫耳)和(S)-四氫呋喃-3-醇(2.5毫莫耳)反應。令反應混合物經加熱至40℃達16小時。隨後令反應物經冷卻並經HCl水溶液(1M)中和。令產物經乙酸乙酯萃取，經濃縮和HPLC(CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))純化以生成化合物16。MS(m/z)：558.1[M-H]- ；HPLC滯留時間4.47分鐘(2-98%乙腈：含有0.1%三氟乙酸之水)；進行6分鐘。
化合物17
令化合物16(0.025 g,0.044毫莫耳)之DCM/MeOH(5 ml/1 ml)溶液與三甲基矽基二偶氮甲烷(2M己烷溶液,0.22 ml)反應30分鐘。令反應物經濃縮及HPLC(CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))純化以生成固體之標的化合物。MS(m/z)：572.1[M-H]- ；HPLC滯留時間5.08分鐘(2-98%乙腈：含有0.1%三氟乙酸之水)；進行6分鐘。
化合物18
藉由類似於合成化合物17之方法，使用(R)-四氫呋喃-3-醇，合成化合物18。MS(m/z)：558.1[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.48分鐘(2-98%乙腈：含有0.1%三氟乙酸之水)；進行6分鐘。
實施例32
將HATU(32.5 g,85.5毫莫耳,1.1當量)和N,O-二甲基羥基胺氫氯化物(8.3 g,85.5毫莫耳,1.1當量)載入含有二氯甲烷(300 ml)之圓底燒瓶中。加入DIEA(40 ml,233毫莫耳,3.0當量)並隨後加入d9 -三甲基乙酸(8.6 g,77.7毫莫耳,1.0當量)之DCM(25 ml)溶液。令反應物於室溫下經攪拌直至該羧酸完全耗盡。令該溶液經真空濃縮以除去揮發物並令殘餘物分佈於DCM(200 ml)和飽和NH4 Cl溶液(100 ml)中。令水相經DCM(200 ml)萃取並令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥且隨後經濃縮。令殘餘物經矽膠層析純化以生成呈無色油之化合物19(5.1 g,33毫莫耳,42%產率)。
令3-胺基-5-碘噻吩-2-羧酸甲酯(6.24 g,22毫莫耳,1.0當量)和縮酮(5.16 g,33毫莫耳,1.5當量)溶解於圓底燒瓶內之乙酸(27 ml)中。室溫下分批加入三乙醯氧基氫硼化鈉(7.0 g,33毫莫耳,1.5當量)。經反應完成後，加入水(30 ml)並將該混合物倒入EtOAc(200 ml)中。分離相層並令有機相經水和鹽水沖洗並隨後置於硫酸鈉上乾燥。真空下除去揮發物並令殘餘物經矽膠層析純化以生成黃色固體之化合物20(7.1 g,17毫莫耳,76%產率)。
令化合物20(7.1 g,17毫莫耳)和新研磨之K3 PO4 (7.12 g,33毫莫耳)懸浮於圓底燒瓶(250 ml)內之DCE(40 ml)中。令該溶液於冰水浴中經冷卻至0℃。經由注射器逐滴加入(R)-4-甲基環己-3-烯羰醯氯(7.9 g,50毫莫耳)之DCE(25 ml)溶液。經該加入完成後，令反應物於回流下經隔夜攪拌。令反應物經DCM(200 ml)稀釋並令有機相經飽和NH4 Cl溶液(2 x 100 ml)沖洗。經置於Na2 SO4 上乾燥後，令有機層經濃縮以生成黃色泡沫狀固體。令殘餘物經矽膠層析純化以生成灰白色固體之化合物21(5.5 g,10毫莫耳,60%產率)。
令圓底燒瓶內化合物21(1.0 g,1.9毫莫耳,1.0當量)之THF(12.0 ml)溶液冷卻至0℃。逐滴加入異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液,2.1毫莫耳,1.1當量)並令該混合物經攪拌30分鐘。緩慢加入Weinreb醯胺19(322 mg,2.1毫莫耳,1.1當量)之THF(1.0 ml)溶液並令所生成之溶液逐漸回溫至室溫且經隔夜攪拌。將反應物倒入飽和NH4 Cl溶液(50 ml)中並經DCM(2 x 100 ml)萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並隨後經濃縮。粗化合物22未經純化而用於下一個步驟中。
將K2 CO3 (105 mg,0.758毫莫耳,4.0當量)加入至化合物22(97 mg,0.19毫莫耳,1.0當量)和1-二偶氮-2-側氧基丙基膦酸二甲酯(110 mg,0.57毫莫耳,3.0當量)之MeOH(3.0 ml)溶液中。令所生成之溶液於室溫下經隔夜攪拌。令反應物分佈於EtOAc(50 ml)和1N HCl(50 ml)中。令有機相置於硫酸鈉上乾燥並隨後經濃縮。令粗產物經矽膠管柱層析純化以生成呈白色固體之化合物23(70 mg,0.138毫莫耳,73%產率)。
藉由類似於實施例27所描述之方法，進行製備化合物24所需之隨後合成轉化反應。MS(m/z)：553.1[M+H]+ ；HPLC滯留時間4.46分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%三氟乙酸之水；進行6分鐘)。
實施例33：化合物29
步驟1：合成5-碘-3-(4-甲基-N-(4-側氧基環己基)環己-3-烯羧醯胺基)噻吩-2-羧酸(R)-甲酯(25)
令化合物21(2.0 g,3.6毫莫耳)和HCl(40毫莫耳,4N HCl)於THF(20 ml)中之混合物於45℃下經加熱20分鐘。令反應物經乙酸乙酯稀釋，分離有機層並隨後經飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮以生成化合物25。令粗產物未經進一步純化而用於下一個步驟中。MS(m/z)：502.2[M+H]；HPLC滯留時間：2.67分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%甲酸之水；進行3.5分鐘)。
步驟2：合成5-碘-3-((R)-4-甲基-N-((3S,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)環己-3-烯羧醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(26)
令氯化三甲基亞碸鎓(592 mg,4.6毫莫耳)之DMSO(10 ml)溶液與氫化鈉(162 mg,60%油分散液,4.03毫莫耳)反應並於周溫下經攪拌30分鐘。逐滴加入化合物25(其係先前步驟之殘餘物)之THF(10 ml)溶液並令反應混合物經攪拌30分鐘。令該橙色溶液經10%檸檬酸處理直至pH約4並分佈於水和乙酸乙酯中。分離有機相並令水相再次經乙酸乙酯萃取。令結合之有機相經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經過濾和濃縮後，令殘餘物經閃爍層析(EtOAc：己烷)純化以生成白色固體之化合物26(1.3 g,2.52毫莫耳,69%產率)。MS(m/z)：515.9[M+H]；HPLC滯留時間2.76分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%甲酸之水；進行3.5分鐘)。
步驟3：合成5-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-((R)-4-甲基-N-((3S,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)環己-3-烯羧醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(27)
令化合物26(260 mg,0.5毫莫耳)、2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(150 mg,1.5毫莫耳)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(18 mg,0.025毫莫耳)、CuI(9.5 mg,0.05毫莫耳)及三乙胺(1 ml)溶解於密封管內之DMF(5 ml)中。令該混合物於80℃下經加熱5小時。隨後將該反應物倒入EtOAc(200 ml)中並經NH4 Cl溶液(2 x 50 ml)和5% LiCl溶液(2 x 50 ml)沖洗。分離有機層並令水層再次經乙酸乙酯萃取。令結合之有機相經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經過濾和濃縮後，令殘餘物經閃爍層析(EtOAc：己烷)純化以生成白色固體之化合物27(203 mg,0.42毫莫耳,84%產率)。MS(m/z)：486.1[M+H]；HPLC滯留時間2.60分鐘(2-98%乙腈：含有0.05%甲酸之水；進行3.5分鐘)。
步驟4：合成5-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-((R)-4-甲基-N-((3S,6s)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)環己-3-烯羧醯胺基)噻吩-2-羧酸(28)
令化合物27(203 mg,0.42毫莫耳)溶解於THF(5 ml)和水(3 ml)中。加入LiOH‧H2 O(176 mg)。令該混合物於周溫下經攪拌1天並隨後經10%檸檬酸水溶液(5 ml)驟冷。令該反應混合物經乙酸乙酯萃取。令有機層經鹽水沖洗並經乾燥和濃縮以生成化合物28(186 mg)。
步驟5：合成5-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-((R)-N-((1R,4S)-4-羥基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基氧)甲基)環己基)-4-甲基環己-3-烯羧醯胺基)噻吩-2-羧酸(29)
令(S)-四氫呋喃-3-醇(187 mg,2.1毫莫耳)之1-甲基-吡咯啶-2-酮(4.0 ml)溶液與三級丁氧化鉀(95 mg,0.848毫莫耳)反應並於周溫下經攪拌20分鐘。對該混合物加入化合物28(100 mg,0.21毫莫耳)。令該反應混合物於35℃和惰性氣體下經加熱16小時。經冷卻後，令該混合物經10%檸檬酸水溶液處理直至pH約3，隨後分佈於乙酸乙酯和水中並分離相層。令水層再次經乙酸乙酯萃取並令結合之有機相經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經過濾和濃縮後，令殘餘物經HPLC(CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA))純化以生成化合物29(10 mg,0.018毫莫耳,9%產率)。MS(m/z)：560.1[M+H]+ 。
生物性實施例 抗病毒活性
本發明之另一方面關於抑制病毒感染之方法，其包含使用本發明之組成物處理/治療被懷疑需要該抑制作用之樣品或個體的步驟。
於本發明之內文中，被懷疑含有病毒之樣品包括天然或人造之物，諸如活生命體、組織或細胞培養物、生物樣品(諸如生物材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊液、眼淚、痰、唾液、組織樣品及類似者))、實驗室樣品、食物、水或空氣樣品、生物產品樣品(諸如細胞(特別是合成所欲之糖蛋白的重組細胞)之萃取物)及類似者。典型上，該樣品將被懷疑含有能引起病毒感染之生命體，通常係致病性生命體(諸如腫瘤病毒)。樣品可存在於任何基質(其包括水和有機溶劑/水混合物)中。樣品包括活生命體(諸如人)和人造物(諸如細胞培養物)。
如所欲地，在施予包含本發明之化合物的組成物之後，藉由偵測抗病毒活性之任何方法(其包括直接和間接之方法)，可觀察本發明之化合物的抗病毒活性。測定該抗病毒活性之定量、定性及半定量方法皆為吾人所欲。典型上施予上述篩選方法之一；然而，亦可施予任何其他之方法，諸如觀察活生命體之生理性質。
利用習知之標準篩選方法，可測定本發明之化合物的抗病毒活性。例如，利用下述之一般方法，可測定化合物之抗病毒活性。
以細胞為基礎之黃病毒免疫測定分析
令BHK21或A549細胞經胰蛋白酶裂解，經計數且於經補充2%牛胎血清(FBS)和1%青黴素/鏈黴素之Hams F-12培養基(針對A549細胞)或RPMI-1640培養基(針對BHK21細胞)中稀釋為2x105 細胞/ml。令2x104 個細胞/孔槽配置於透明96孔槽組織培養盤中且於37℃和5% CO2 下經隔夜培養。次日，令細胞於37℃和5% CO2 下且於不同濃度之測試化合物的存在下經病毒感染(感染倍數(MOI)為0.3)1小時達另一48小時。令該細胞經PBS沖洗一次且經冰冷甲醇固定達10分鐘。經PBS沖洗兩次後，令經固定處理後之細胞於室溫下經含有1% FBS和0.05% Tween-20之PBS加以阻斷達1小時。隨後加入原始抗體溶液(4G2；濃度為1:20至1:100之含有1% FBS和0.05% Tween-20之PBS)達3小時。令該細胞經PBS沖洗3次，隨後經與辣根過氧化酶(HRP)共軛之抗小鼠IgG(Sigma,1:2000稀釋)培育1小時。經PBS沖洗3次後，經2分鐘對每個孔槽加入50 ml之3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)受質溶液(Sigma)。藉由加入0.5 M硫酸使反應中止。於450 nm吸收下對該等盤讀取病毒負荷定量測定。經測定後，令該細胞經PBS沖洗3次並隨後經與碘化丙啶培育5分鐘。令該等盤經Tecan SafireTM 讀數儀(於537 nm下激發；於617 nm下放射)讀數以進行細胞數目定量測定。由平均吸光度對測試化合物之濃度的對數(log)值作圖畫出劑量反應曲線。藉由非線性回歸分析計算EC50 值。可使用陽性對照組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。
以細胞為基礎之黃病毒致細胞病變作用分析
對測試針對西尼羅病毒或日本腦炎病毒之功效，令BHK21細胞經胰蛋白酶裂解且於經補充2% FBS和1%青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中稀釋為濃度4x105 細胞/ml。為測試針對登革熱病毒之活性，令Huh7細胞經胰蛋白酶裂解且於經補充5% FBS和1%青黴素/鏈黴素之DMEM培養基中稀釋為濃度4x105 細胞/ml。將50 ml細胞懸浮液(2x104 細胞)配置於96孔槽透光底部以PIT聚合物為底質之盤(Nunc)的每個孔槽內。令細胞於培養基中且於37℃和5%CO2 下隔夜生長並隨後於測試化合物之不同濃度的存在下經MOI=0.3之西尼羅病毒(例如B956株)或日本腦炎病毒(例如Nakayama株)感染或經MOI=1之登革熱病毒(例如DEN-2 NGC株)感染。含有病毒和化合物之盤再於37℃和5%CO2 下經培育72小時。培育終了時，對每個孔槽加入100 ml CellTiter-GloTM 試劑。在軌道搖動器上混合內容物2分鐘以引起細胞裂解。室溫下培育該等盤10分鐘以穩定發光訊號。使用盤讀數計記錄發光讀數。可使用陽性對照組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。
登革熱病毒感染之小鼠模型的抗病毒活性
使用登革熱病毒感染之小鼠模型活體內測試化合物(Schul et al. J. Infectious Dis. 2007;195:665-74)。於各別之通風籠內圈養6至10週大之AG129小鼠(B&K Universal Ltd,Hll,UK)。對小鼠進行腹膜內注射0.4 ml TSV01登革熱病毒2懸浮液。於異氟烷麻醉下藉由眼窩後穿刺，抽取血液樣品。利用含有檸檬酸鈉之管收集血液樣品至最終濃度為0.4%且令所得之樣品立即於6000g下經離心3分鐘以得到血漿。令血漿(20 ml)經780 ml RPMI-1640培養基稀釋並於液態氮中經銳聲(snap)冷凍以供蝕菌斑測定分析。保留殘餘之血漿以供細胞因子和NS1蛋白量測定。小鼠於數天內發展登革熱病毒血症，其尖峰位於感染後第3天。
為測試抗病毒活性，令本發明之化合物溶解於載體液(例如10%乙醇、30% PEG 300及60% D5W(5%右旋糖水溶液)或6N HCl(1.5當量):1N NaOH(pH經調整為3.5): 100 mM檸檬酸緩衝液pH 3.5(0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v))中。將36隻6至10週大之AG129小鼠分為6組，每組6隻小鼠。所有小鼠經如上述之登革熱病毒感染(第0天)。第1組小鼠經口服灌食給予200 ml/小鼠之0.2 mg/kg的本發明之化合物一天兩次(清晨一次和黃昏一次)自第0天起連續3天(在登革熱病毒感染之前稍早給予第一劑)。利用相同之方式，對第2、3及4組小鼠分別給予1 mg/kg、5 mg/kg及25 mg/kg之化合物。可使用陽性對照組(諸如(2R,3R,4R,5R)-2-(2-胺基-6-羥基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇，其係如對上述小鼠之相同方式經口服灌食給予200 ml/小鼠)。另一組小鼠係僅經載體液處理。
在感染後第3天，於異氟烷麻醉下藉由眼窩後穿刺，抽取小鼠之血液樣品(約100 ml；含有檸檬酸鈉以抗凝固)。藉由離心以得到每個血液樣品之血漿並令所得之血漿於液態氮中經銳聲(snap)冷凍以供蝕菌斑測定分析。利用Schul et al.所述之蝕菌斑測定以分析所收集之血漿樣品。亦利用Schul所述之方法以分析細胞因子。利用PlateliaTM 套組(BioRad Laboratories)分析NS1蛋白量。細胞因子量及/或NS1蛋白量之減少係表示抗病毒功效。
典型上，利用本發明之化合物的5-50 mg/kg每天兩次之劑量能減輕病毒血症約5-100倍，較典型地10-60倍且最典型地20-30倍。
HCV測定方法
使用含有HCV複製子之人肝腫瘤Huh-7細胞株以測試本發明之化合物的抗HCV活性。該測定包含下述之步驟：
步驟1：化合物製備和系列稀釋
系列稀釋係於384孔槽盤內且於100% DMSO中進行。利用100% DMSO製備含有化合物濃度為最終系列稀釋濃度之225倍的起始溶液並對聚丙烯384孔槽盤之第3或13欄的預先特定孔槽加入該起始溶液(15 ul)。對該384孔槽盤之其餘孔槽(除了第23和24欄之孔槽之外)加入100% DMSO(10 ul)，隨後加入500 uM HCV蛋白酶抑制劑(ITMN-191)之100% DMSO(10 ul)溶液。該HCV蛋白酶抑制劑係作為100%抑制HCV複製之對照組。該盤隨後被置入Biomek FX Workstation以起始系列稀釋。自第3至12欄或第13至22欄進行3倍稀釋之10次循環的系列稀釋。
步驟2：細胞培養盤製備和化合物加入
對黑色聚丙烯384孔槽盤之每個孔槽，利用Biotek uFlow Workstation加入細胞培養基(90 μl)，其含有1600個懸浮之Huh-7 HCV複製子細胞。於Biomek FX Workstation上將化合物溶液(體積0.4 μl)自系列稀釋盤轉移至細胞培養盤。最終測定條件下之DMSO濃度係0.44%。該等盤於37℃、5%CO2 及85%溼度下經培育3天。
步驟3：偵測細胞毒性和抑制病毒複製
a)評估細胞毒性：利用Biotek EL405盤-沖洗器對該384孔槽細胞培養盤內之培養基吸氣。利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔槽加入含有400 nM Calcein AM之100% PBS溶液(50 μl)。令該盤於室溫下經培育30分鐘，隨後利用Perkin Elmer Envision盤讀數計測量螢光訊號(發射波長490 nm,激發波長520 nm)。
b)評估對病毒複製之抑制作用：利用Biotek EL405盤-沖洗器對該384孔槽細胞培養盤內之該calcein-PBS溶液吸氣。利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔槽加入Dual-Glo螢光素酶緩衝液(20 μl；Promega,Dual-Glo螢光素酶分析試劑，批號E298B)。令該盤於室溫下經培育10分鐘。隨後利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔槽加入含有Dual-Glo中止和Glo受質(Promega,Dual-Glo螢光素酶分析試劑，批號E313B)與Dual-Glo中止和Glo緩衝液(Promega,Dual-Glo螢光素酶分析試劑，批號E314B)的1:100混合物之溶液(20 μl)。令該盤於室溫下經培育10分鐘，隨後利用Perkin Elmer Envision盤讀數計測量螢光訊號。
步驟4：計算
藉由calcein AM轉化為螢光產物以測定細胞毒性%。自DMSO對照組孔槽發出之平均螢光訊號被定義為100%無毒性。自測試化合物處理之孔槽發出之各別螢光訊號除以自該DMSO對照組孔槽發出之平均螢光訊號，隨後再乘以100%以得到存活%，藉由比較測試孔槽發出之螢光訊號與DMSO對照組孔槽發出之螢光訊號，測定抗HCV複製活性%。藉由自HCV蛋白酶抑制劑處理孔槽發出之平均螢光訊號測定背景訊號，且自該測試孔槽和DMSO對照組孔槽發出之訊號均扣除該背景訊號。經多次3倍系列稀釋後，藉由代入各別濃度下之抑制作用%至下述之方程式以計算EC50 和CC50 值：
抑制作用%=100%/[(EC50 /[I])b +1]
其中b係Hill氏係數。參閱文獻例如Hill,A. V.,The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Hemoglobin on its Dissociation Curves,J. Physiol. 40: iv-vii.(1910)。
亦可利用上述之方程式計算特定濃度(例如2 μM)下之抑制作用%。
經測試後，如表1所示，本發明之某些化合物能抑制病毒複製：
依據且取決於所選用之特定活性化合物或是否存在藥學載劑以及所使用之調製劑類型和給藥模式，所觀察之特定藥理反應可能會有所改變，且依據本發明之實務，該結果上將發生之變化或差異係為吾人所預期的。
雖然本文詳細說明並揭露本發明之特定較佳體系，但是本發明並不限於該等特定較佳體系。上述之詳細說明係作為本發明之例示且不應被解釋成為本發明之任何限制。可作之修改係為熟習此技藝之人士所顯而易知，且於不偏離本發明之精神下所作之所有修改係欲含括於所附之申請專利範圍所請之範圍內。

Claims (15)

  1. 一種式II化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2 係選自 R3 係伸環己基甲基，其係任意經一或多個Q3 取代；每個Q3 係各別選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或-OH；且Het係吡啶基或四氫呋喃基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係經一個Q3 取代，該Q3 係OH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係
  6. 一種式III化合物： 其中R2 係選自 Het係選自吡啶基或四氫呋喃基；或彼之醫藥上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2 係
  8. 如申請專利範圍第6或7項之化合物，其中Het係任意經取代之四氫呋喃-3-基。
  9. 一種化合物，其係選自 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種化合物，其係 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種化合物，其係 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其進一步包含至少一種選自干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張肽系統拮抗劑、其他抗纖維變性劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑或治療HCV之其他藥物的額外治療劑或彼等之混合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療黃熱病毒科病毒感染。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療黃熱病毒科病毒感染。
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