KR20120051022A - 플라비비리데 바이러스의억제제 - Google Patents

플라비비리데 바이러스의억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120051022A
KR20120051022A KR1020127004379A KR20127004379A KR20120051022A KR 20120051022 A KR20120051022 A KR 20120051022A KR 1020127004379 A KR1020127004379 A KR 1020127004379A KR 20127004379 A KR20127004379 A KR 20127004379A KR 20120051022 A KR20120051022 A KR 20120051022A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
alkyl
aryl
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020127004379A
Other languages
English (en)
Inventor
에다 카네일스
리 에스. 총
마이클 오닐 한라한 클라크
에드워드 도어플러
스캇 이. 라저위드
윌라드 류
퀴 루
마이클 멋즈맨
필립 에이. 모르가넬리
윌리엄 제이. 왓킨스
홍 예
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20120051022A publication Critical patent/KR20120051022A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

하기 구조식 I의 화합물:
Figure pct00690

구조식 (I),
또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르염이 제공된다. 제공된 화합물, 조성물, 및 방법들은 플라비비리데 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염 치료용으로 유용하다.

Description

플라비비리데 바이러스의억제제{INHIBITORS OF FLAVIVIRIDAE VIRUSES}
기술분야
본 출원은 신규한 플라비비리데 바이러스의 억제제들, 그런 화합물을 함유하는 조성물, 그러한 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함하고 있다.
발명의 배경
플라비비리데 ( Flaviviridae ) 과를 포함하는 바이러스들에는 페스티바이러스(pestiviruses ), 플라비바이러스 ( flaviviruses ), 및 헤파시바이러스(hepaciviruses)를 포함하는 적어도 3가지 구별되는 속이 속한다 (칼리셔 외, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스가 소 바이러스성 설사바이러스 (BVDV), 돼지콜레라바이러스 (CSFV, hog cholera) 및 양의 보더병 (BDV) 등 다수의 경제적으로 중요한 동물 질병을 야기하는 반면에, 그들이 인간 질병에 미치는 영향은 덜 특징지어져 있다 (뫼닝, V., 외, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스들은 뎅기열 및 황열 등 인간의 중대 질병에 책임이 있는 한편, 헤파시바이러스는 인간에게서 C형 간염 바이러스 감염을 야기한다. 상기 플라비비리데 과에 의해 유발되는 다른 중대한 감염들에는 웨스트나일바이러스(West Nile virus, WNV), 일본뇌염(Japanese encephalitis) 바이러스 (JEV), 진드기매개 뇌염 바이러스(tick-borne encephalitis virus), 전진 바이러스(Junjin virus), 머리밸리 뇌염(Murray Valley encephalitis), 세인트루이스 뇌염(St Louis enchaplitis), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus) 및 지카 바이러스(Zika virus)가 있다.
상기 C형 간염 바이러스 (HCV)는 세계적으로 만성 간 질환의 선도적인 원인이므로 (보이어, N. 외. J Hepatol. 32:98-112, 2000) 현존하는 항바이러스 연구에 있어서 중대한 초점은 인간에서의 만성 HCV 감염 치료방법을 개선하는 것에 맞춰져 있다 (디 베세글리에, A.M. 및 베이컨, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); 고돈, C. P., 외, J. Med . Chem . 2005, 48, 1-20; 마라드포어, D.; 외, Nat. Rev . Micro . 2007, 5(6), 453-463). 무수한 HCV 치료들이 디목(Dymock) 등. in Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)에 의해 검토되고 있다. 만성 HCV 감염을 가진 환자들을 바이러스학적으로 치료하는 것은 달성하기가 어려운데, 만성적으로 감염된 환자들에서 엄청난 양의 일일 바이러스가 생산되고, HCV 바이러스가 자주 동시 변형되기 때문이다 (뉴만, 외, Science 1998, 282, 103-7; 후키모토, 외, Hepatology, 1996, 24, 1351-4; 도밍고, 외, Gene, 1985, 40, 1-8; 마르텔, 외, J. Virol . 1992, 66, 3225-9.
현재 두 가지의 주요한 항바이러스 화합물이 있는데, 뉴클레오시드 아날로그인 리바비린(ribavirin), 및 인터페론-알파 (α) (IFN)로, 인간에서 만성 HCV 감염 치료를 위해 사용된다. 리바비린 단독으로는 바이러스 RNA 수치를 줄이는 데에 효과적이지 않고 매우 독성이 있고, 빈혈을 유발하는 것으로 알려져 있다. IFN과 리바비린을 혼합하면 만성 간염 C의 관리에 효과적인 것으로 보고되어 왔지만 (스콧, L. J., 외. Drugs 2002 , 62, 507-556) 이 치료를 받은 절반 미만의 환자들에서 지속적인 이점을 보여주고 있다.
혼합 형태의 상기 플라비비리데 바이러스 과에 의한 감염으로 인해 전세계적으로 높은 치사율, 이병율과 경제적 손실을 야기하고 있다. 항-플라비비리데 바이러스 활성을 갖는 알키닐 치환 티오펜이 챈(Chan), 외, WO 2008058393; 원베르그, 외, WO 2006072347; 및 챈, 외, WO 2002100851에 의해 발견되었다; 하지만 이들 중 어느 것도 현재 임상적으로 승인된 항바이러스 치료법이 아니다. 따라서, 효과적인 플라비비리데 바이러스 감염 치료를 개발할 필요가 남아 있다.
발명의 내용
하기 구조식 I의 화합물:
Figure pct00001
구조식 (I),
또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르염이 제공되는데, 여기서:
R 1 은 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 3-18 원 헤테로사이클릴알킬 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 각각의 치환된 R1 은 하나 이상의 Q1으로 치환되며;
각각의 Q1은 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2 NR10R11,
-NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -NR10S(O)2R11, -OP(O)R11R12,
P(O)R11R12, P(O)OR11R12, P(O)(OR11)OR12, -C(O)NR11R12, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)-3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 -3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR11R12, C(O)OR10, CN, N3, -C(=NR13)NR11R12,
-C(=NR13)OR10, NR10C(=NR13)NR11R12, -NR11C(O)OR10, 및 -OC(O)NR11R12 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10,R11, 및 R12은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된
C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R11 및 R12 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R13은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R14, -CHO 및 -S(O)2R14으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R14는, 독립적으로, 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
여기서, 각각의 치환된 Q1, 치환된 R10, 치환된 R11, 치환된 R12, 치환된 R13, 또는 치환된 R14는 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되며;
R 2 는 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 치환된 R2 는 하나 이상의 Q2로치환되어 있고;
각각의 Q2는, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2 NR20R21,
-NR20C(O)R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -OP(O)R21R22,
P(O)R21R22, P(O)OR21R22, P(O)(OR21)OR22, -C(O)NR21R22, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)-3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR21R22, C(O)OR20, CN, N3, -C(=NR23)NR21R22,
-C(=NR23)OR20, NR20C(=NR23)N R21R22, -NR21C(O)OR20, 및 -OC(O)NR21R22으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R20,R21, 및 R22은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R21 및 R22 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R23은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R24, -CHO 및 -S(O)2R24으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R24 은 독립적으로 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
여기서, 각각의 치환된 Q2, 치환된 R20, 치환된 R21, 치환된 R22, 치환된 R23, 또는 치환된 R24 은 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
R 3 은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C2 -12 알케닐렌, 치환된 C2 -12 알케닐렌, C2 -12 알키닐렌, 치환된 C2 -12 알키닐렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴렌, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬렌, 및 임의치환된 C6-18 아릴알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 각각의 치환된 R3은 하나 이상의 Q3으로 치환되고;
각각의 Q3은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2 NR30R31,
-NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NR30S(O)R31, -NR30S(O)2R31, -OP(O)R31R32,
P(O)R31R32, P(O)OR31R32, P(O)(OR31)OR32, -C(O)NR31R32, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR31R32, C(O)OR30, CN, N3, -C(=NR33)NR31R32,
-C(=NR33)OR30, NR30C(=NR33)N R31R32, -NR31C(O)OR30, 및 -OC(O)NR31R32으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R30,R31, 및 R32은, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R31 및 R32 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
*각각의 R33 은 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R34, -CHO 및 -S(O)2R34으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R34 은 각각 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
여기서, 각각의 치환된 Q3, 치환된 R30, 치환된 R31, 치환된 R32, 치환된 R33, 또는 치환된 R34 은 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
L은 -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Het 은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴이고;
여기서, 각각의 치환된 Het은 하나 이상의 Q4으로 치환되고;
각각의 Q4는, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41,
-NR40C(O)R41, -NR40C(O)NR41R42, -NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -OP(O)R41R42,
P(O)R41R42, P(O)OR41R42, P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR41R42, C(O)OR40, CN, N3, -C(=NR43)NR41R42,
-C(=NR43)OR40, NR40C(=NR43)N R41R42, -NR41C(O)OR40, 및 -OC(O)NR41R42으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R40,R41, 및 R42은, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된
C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R41 및 R42 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R43 은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R44, -CHO 및 -S(O)2R44 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R44 은 각각 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
여기서, 각각의 치환된 Q4, 치환된 R40, 치환된 R41, 치환된 R42, 치환된 R43, 또는 치환된 R44 은 독립적으로 하나 이상의 Q5으로 치환되고;
각각의 Q5는, 각각, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR50, -S(O)R50, -S(O)2R50, -S(O)2 NR50R51,
-NR50C(O)R51, -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51, -OP(O)R51R52,
P(O)R51R52, P(O)OR51R52, P(O)(OR51)OR52, -C(O)NR51R52, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR51R52, C(O)OR50, CN, N3, -C(=NR53)NR51R52,
-C(=NR53)OR50, NR50C(=NR53)N R51R52, -NR51C(O)OR50, 및 -OC(O)NR51R52 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R50,R51, 및 R52는, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R51 및 R52 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R53은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R54, -CHO 및 -S(O)2R54 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R54는, 독립적으로, 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
여기서, 각각의 치환된 Q5, 치환된 R50, 치환된 R51, 치환된 R52, 치환된 R53, 또는 치환된 R54 는 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
각각의 Q6은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR60, -S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2 NR60 R61, -NR60C(O)R61,
-NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61, -OP(O)R61R62,
P(O)R61R62, P(O)OR61R62, P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R62, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C6 -12 아릴알킬, C6 -12 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, C1 -6 알킬록시, C2 -6 알케닐록시, C2 -6 알키닐록시, C3 -6 사이클로알킬록시, C6-12 아릴록시, 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 4-12 원 헤테로사이클록시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)C2-6 알케닐, -C(O)C2-6 알키닐, -C(O)C3-6 사이클로알킬, -C(O)C1-6 할로알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)- 3-14 원 헤테로아릴, C(O)C6-12 아릴알킬, 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR61R62, C(O)OR60, CN, N3, -C(=NR63)NR61R62,
-C(=NR63)OR60, NR60C(=NR63)N R61R62, -NR61C(O)OR60, 및 -OC(O)NR61R62 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R60,R61, 및 R62는, 독립적으로, H, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C1 -12 할로알킬, C6 -14 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 R61 및 R62 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R63 은 독립적으로 H, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-18 원 헤테로아릴알킬, C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R64, -CHO 및 -S(O)2R64 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
각각의 R64 는 각각 C1 -12 알킬이다.
또 다른 측면에서, 치료적으로 유효한 양의 구조식 I의 화합물을 그것을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 플라비비리데 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 구조식 I의 화합물은 그것을 필요로 하는 인간 개체에 투여되는데, 예를 들면, 상기 플라비비리데 과 바이러스에 감염된 인간이 해당된다. 또 다른 실시예에서, 상기 구조식 I의 화합물은 그것을 필요로 하는 인간 개체에 투여되는데, 예를 들면 HCV 바이러스에 감염된 인간이 해당된다. 하나의 실시예에서, 치료로 인해서 하나 이상의 바이럴 로드(viral load)의 감소 또는 환자 내 RNA 제거 효과를 가져온다.
또 다른 실시예에서, 바이러스 감염에 의해 야기된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트나일바이러스, 일본뇌염(Japanese encephalitis) 바이러스, 진드기매개 뇌염 바이러스, 전진 바이러스, 머리밸리 뇌염 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기됨; 치료상 유효한 양의 구조식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 에스테르를 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것에 의한다.
또 다른 측면에서, 플라비비리데 바이러스 감염 치료를 위한 의약제제를 제조하기 위한 구조식 I 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 플라비비리데 바이러스 감염을 치료하는 데에 이용하기 위한 구조식 I의 화합물이 제공된다. 하나의 실시예에서, 상기 플라비비리데 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 각각의 용도 및 화합물의 각각의 측면에 대한 하나의 실시예에서는, 치료로 인해서 하나 이상의 바이럴 로드의 감소 또는 환자 내 RNA 제거 효과를 가져온다.
또 다른 측면에서, 유효한 양의 구조식 I의 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HCV를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 상기 HCV 치료 또는 예방을 위한 의약제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 구조식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 구조식 I의 약학 조성물은 하나 이상의 보조 치료제들을 더욱 포함할 수도 있다. 상기 하나 이상의 추가적인 치료제는 한정하지 않고, 인터페론, 리바비린 또는 그것의 아날로그들, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제(hepatoprotectant), 메발로네이트 디카르복실라제 길항제(mevalonate decarboxylase antagonists), 레닌-안지오텐신 시스템 길항제, 기타 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제(endothelin antagonists), HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 항진제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물동태 인핸서(pharmacokinetic enhancers) 및 기타 HCV 치료 약물; 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 것일 수도 있다.
또 다른 측면에서, 감염된 동물에서 HCV 감염의 증상들 또는 효과들을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되는데, 약학적 혼합 조성물 또는 유효한 양의 구조식 I 화합물, 및 항-HCV 특성을 갖는 이차 화합물을 포함하는 약학적 혼합 조성물 또는 제제로 상기 동물에 투여, 즉 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 구조식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 에스테르 및 모든 라세미체, 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 동질이상체, 유사동질이상체 및 그것의 무정형 형태가 제공된다.
또 다른 측면에서, 구조식 I 화합물을 제조하기 위해 유용한 공정들과 여기에 개시된 신규한 중간체들이 제공된다.
또 다른 측면들에서 구조식 I의 화합물의 합성, 분석, 분리, 동정, 정제, 특성화, 및 시험을 위한 신규한 방법들이 제공된다.
본 발명에는 본 명세서 전체를 통틀어 여기에 설명된 바와 같이 바람직한 예들뿐만 아니라 측면들과 실시예들의 조합들이 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특정 실시예들을 참고하여 상세하게 설명될 것이며, 그 예시들은 첨부된 구조들과 구조식들에 도시되어 있다. 본 발명은 개시된 실시예들과 연계하여 설명될 것이지만, 그것들이 본 발명을 그것들로 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반면, 본 발명은 여기에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 이내에 포함될 수 있는 모든 변경들, 변형예들, 및 동질체들을 포괄하고자 한다.
여기에 참조된 각각의 서류는 전체 목적상 그 전문이 참조문헌으로 병합되어 있다.
구조식 I의 하나의 실시예에서, R1 은 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 또는 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1 은 임의치환된 C1-C12 알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1은 임의치환된 C3-C7 이차 또는 삼차 알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1은 임의치환된 C3-C5 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1은 프롭-2-일 (이소프로필) 또는 2-메틸프롭-2-일 (t-부틸)이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R2는 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 또는 임의치환된 C6 -18 아릴알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2는 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2는 임의치환된 메틸사이클로헥실이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2는 임의치환된 4-메틸사이클로헥실이다. 이 실시예의 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00002
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00003
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
또는
Figure pct00004
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2는
또는
Figure pct00005
이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C2-C6 알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 4 -6 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 4-6 원 질소 함유 헤테로사이클리렌이다.
구조식 I의 하나의 실시예에서, L은 -O-이다. 구조식 I의 또 다른 실시예에서, L은 -S-이다. 구조식 I의 또 다른 실시예에서, L은 -S(O)-이다. 구조식 I의 또 다른 실시예에서, L은 -S(O)2-이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피페리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피롤리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피라지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-테트라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 아제티디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-이미다졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-피라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 퀴놀리닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리미디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C1-C12 알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3-12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐, 임의치환된 피리다지닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐, 임의치환된 피페리디닐, 임의치환된 피롤리디닐, 임의치환된 테트라하이드로티오페닐, 임의치환된 피라지닐, 임의치환된 1H-테트라졸일, 임의치환된 아제티디닐, 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐, 임의치환된 티아졸일, 임의치환된 1H-이미다졸일, 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일, 임의치환된 1H-피라졸일, 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일, 임의치환된 퀴놀리닐, 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 임의치환된 티오페닐, 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일, 임의치환된 피리미디닐, 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일, 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일 또는 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐, 임의치환된 피리다지닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐, 임의치환된 피페리디닐, 임의치환된 피롤리디닐, 임의치환된 테트라하이드로티오페닐, 임의치환된 피라지닐, 임의치환된 1H-테트라졸일, 임의치환된 아제티디닐, 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐, 임의치환된 티아졸일, 임의치환된 1H-이미다졸일, 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일, 임의치환된 1H-피라졸일, 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일, 임의치환된 퀴놀리닐, 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 임의치환된 티오페닐, 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일, 임의치환된 피리미디닐, 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일, 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일 또는 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C1-C12 알킬이고, R2은 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C2 -12 알케닐렌, 치환된 C2 -12 알케닐렌, C2 -12 알키닐렌, 치환된 C2 -12 알키닐렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴렌, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬렌, 또는 임의치환된 C6 -18 아릴알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)-. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C3-C12 사이클로알킬 및 R2은 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C2 -12 알케닐렌, 치환된 C2 -12 알케닐렌, C2 -12 알키닐렌, 치환된 C2 -12 알키닐렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴렌, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬렌, 또는 임의치환된 C6 -18 아릴알킬렌. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)-. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C1-C12 알킬, R2은 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬 및 R3은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -6 알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 5-6 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)- 이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C3-C7 이차 또는 삼차 알킬 및 R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1은 프롭-2-일 (이소프로필) 또는 2-메틸프롭-2-일 (t-부틸) 이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 4-메틸사이클로헥실이다. 이 실시예의 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00006
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00007
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
또는
Figure pct00008
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00009
이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C3-C5 사이클로알킬이고 R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R1은 프롭-2-일 (이소프로필) 또는 2-메틸프롭-2-일 (t-부틸) 이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은 임의치환된 4-메틸사이클로헥실이다. 이 실시예의 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00010
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
Figure pct00011
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2 는
또는
Figure pct00012
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00013
이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, R1은 임의치환된 C3-C7 이차 또는 삼차 알킬이고 R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -6 알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 4-6 원 질소 함유 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)- 이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
구조식 I의 또 다른 실시예에서, L은 -O-이고, R1은 임의치환된 C3-C7 이차 또는 삼차 알킬이고 R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -6 알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 5-6 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시예에서, 구조식 I의 화합물은 하기 구조식 II의 화합물:
Figure pct00014
구조식 II
또는 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 에스테르 로 나타내어지는데, 여기서:
R2은 임의치환된 4-메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이고, 나머지 변수들은 구조식 I의 경우에서 정의된 바와 같다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, R2 는:
Figure pct00015
이다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, R2 는:
Figure pct00016
이다.
구조식 II의 또 다른 실시예에서, R2 는
또는
Figure pct00017
이다.
구조식 II의 또 다른 실시예에서, R2은
또는
Figure pct00018
이다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, R3은 임의치환된 C1 -6 알킬렌이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 구조식 II의 하나의 실시예에서, R3은 임의치환된 5-6 원 헤테로사이클리렌이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, L은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, L은 -O- 이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, L은 -S-이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, L은 -S(O)- 이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, L은 -S(O)2- 이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 구조식 II의 또 다른 실시예에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
구조식 II의 또 다른 실시예에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리딘-2-일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피페리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피롤리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피라지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-테트라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 아제티디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨란-3-일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-이미다졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-피라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 퀴놀리닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리미디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, L은 -S(O)2-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00019
이다.
이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00020
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00021
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는이다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, L은 -O-이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 C1 -6 알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R3은 임의치환된 5-6 원 헤테로사이클리렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피페리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피롤리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피라지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-테트라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 아제티디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-이미다졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-피라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 퀴놀리닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리미디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00023
이다.
이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00024
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00025
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00026
이다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, L은 -O-이고 R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피페리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피롤리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피라지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-테트라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 아제티디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-이미다졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-피라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 퀴놀리닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리미디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00027
이다.
이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00028
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00029
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00030
이다.
구조식 II의 하나의 실시예에서, L은 -O-이고, R3은 C4 -6 사이클로알킬렌 또는 치환된 C4 -6 사이클로알킬렌이고, R2은 임의치환된 메틸사이클로헥실 임의치환된 메틸사이클로헥세닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴인데, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함한다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원소를 포함하는 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 5-10 원 헤테로아릴으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 O, S, 또는 N이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피페리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피롤리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피라지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-테트라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 아제티디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-이미다졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-피라졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 퀴놀리닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 티오페닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 피리미디닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, Het은 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐이다. 이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00031
이다.
이 실시예의 또 다른 측면에서, R2은:
Figure pct00032
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00033
이다.
이 실시예의 또 다른 바람직한 측면에서, R2은
또는
Figure pct00034
이다.
또 다른 실시예에서, 상기 구조식 I 또는 구조식 II의 화합물은
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
또는
Figure pct00231
; 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르이다.
정의
*달리 언급되지 않는한, 여기에 사용된 바와 같은 하기 용어들과 문구들은 다음 의미들을 갖는 것으로 의도된다. 특별한 용어 또는 문구가 특별하게 정의되지 않는다는 사실은 불명확하다거나 정확성이 떨어지는 것과는 관련이 없으며, 오히려 여기에서의 용어들은 그들의 일반적 의미 내에서 사용된다. 상표명들이 여기서 사용될 때에는, 출원인들은 그 상표명 제품 및 그 상표명 제품의 활성을 띠는 약학 성분(들)을 독립적으로 포함하려는 의도이다.
용어 “치료”, 및 그것의 문법적 동질물들은, 질환을 치료한다는 맥락에서 사용될 때, 질환의 진행을 늦추거나 멈추는 것을 의미하거나, 적어도 하나의 질환 증상을 낫게하는 것, 더욱 바람직하게는 질환의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 예를 들면, C형 간염 바이러스 감염의 치료에는 HCV 감염 인간에서 HCV 바이럴 로드를 감소시키는 것, 및/또는 HCV 감염 인간에 존재하는 황달의 강도를 줄이는 것이 포함된다.
“알킬” 은 일차, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원소들을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬 그룹은 1 내지 20 탄소 원소들 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10 탄소 원소들 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6 탄소 원소들 (즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적정한 알킬 그룹의 예로는, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i프로필, CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2메틸1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2부틸 (s-Bu, s-부틸, CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3펜틸 (CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (C(CH3)2CH2CH3), 3메틸2-부틸 (CH(CH3)CH(CH3)2), 3메틸1부틸 (CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2메틸-2-펜틸 (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 ((CH2)7CH3)이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“알콕시”는 구조식 -O-알킬을 갖는 작용기를 의미하는데, 상기에서 정의한 바와 같이 알킬 그룹이 산소를 경유해서 부모 분자에 결합된다. 알콕시 그룹 중에서 알킬 부분은 1 내지 20 탄소 원소들 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12 탄소 원소들 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6 탄소 원소들(즉, C1-C6 알콕시)을 가질 수 있다. 적정한 알콕시 그룹의 예로는, 메톡시 (OCH3 또는 -OMe), 에톡시 (OCH2CH3 또는 OEt), t-부톡시 (OC(CH3)3 또는 -OtBu), 기타 등등이 해당되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“할로알킬”은 상기에서 정의한 바와 같이 알킬 그룹인데 상기 알킬 그룹 중에서 하나 이상의 수소가 할로겐 원소르 대체된다. 할로알킬 그룹 중에서 알킬 부분은 1 내지 20 탄소 원소들 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12 탄소 원소들(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6 탄소 원소들 (즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적정한 할로알킬 그룹의 예로는, CF3, CHF2, CFH2, CH2CF3, 기타 등등이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“알케닐”은 최소한 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지는, 일차, 이차, 삼차, 또는 사이클릭 탄소 원소들을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐 그룹은 2 내지 20 탄소 원소들 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12 탄소 원소들 (즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6 탄소 원소들 (즉, C2-C6 알케닐)을 가질 수 있다. 적정한 알케닐 그룹의 예로는, 비닐 (CH=CH2), 알릴 (CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (C5H7), 및 5-헥세닐 (CH2CH2CH2CH2CH=CH2)이 해당되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“알키닐”은 최소한 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지는, 일차, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원소들을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐 그룹은 2 내지 20 탄소 원소들 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12 탄소 원소들 (즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6 탄소 원소들 (즉, C2-C6 알키닐)을 가질 수 있다. 적정한 알키닐 그룹의 예로는, 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파길 (CH2C≡CH) 기타 등등이 해당되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“알킬렌”은 포화, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 부모 알칸 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는다. 예를 들면, 알킬렌 그룹은 1 내지 20 탄소 원소들, 1 내지 10 탄소 원소들, 또는 1 내지 6 탄소 원소들을 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼들에는, 메틸렌 (CH2), 1,1에틸렌 (CH(CH3)), 1,2-에틸렌 (CH2CH2), 1,1-프로필렌 (CH(CH2CH3)), 1,2-프로필렌 (CH2CH(CH3)), 1,3-프로필렌 (CH2CH2CH2), 1,4-부틸렌 (CH2CH2CH2CH2), 기타 등등이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“알케닐렌”은 포화, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 부모 알켄 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는다. 예를 들면, 알케닐렌 그룹은 1 내지 20 탄소 원소들, 1 내지 10 탄소 원소들, 또는 1 내지 6 탄소 원소들을 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼들에는 1,2-에틸렌 (CH=CH)이 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
“알키닐렌” 은 포화, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 부모 알킨 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는다. 예를 들면, 알키닐렌 그룹은 1 내지 20 탄소 원소들, 1 내지 10 탄소 원소들, 또는 1 내지 6 탄소 원소들을 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼들에는 아세틸렌 (C≡C), 프로파길 (CH2C≡C), 및 4-펜티닐 (CH2CH2CH2C≡C) 이 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
“알킬린” 은 포화, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼을 의미하는데, 부모 알칸 중에서 두 개의 탄소 원소들에서 3개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 라디칼 중심을 갖는다. 예를 들면, 알킬린 그룹은 2 내지 20 탄소 원소들, 2 내지 10 탄소 원소들, 또는 2 내지 6 탄소 원소들을 가질 수 있다. 전형적인 알킬린 라디칼들에는 1,2-에틸린 (CH2CH=), 1,2-프로필린 (CH2C(CH3)=), 1,3-프로필린 (CH2CH2CH=), 1,4-부틸린 (CH2CH2CH2CH=), 기타 등등이 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
“아릴” 은 부모 방향족 고리 시스템 중에서 1 개의 탄소 원소에서 1개의 수소를 제거시켜서 형성된 1개의 단일공유결합 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 그룹은 6 내지 20 탄소 원소들, 6 내지 14 탄소 원소들, 또는 6 내지 12 탄소 원소들을 가질 수 있다. 전형적인 아릴 그룹에는, 벤젠 (예, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 기타 등등에서 유도된 라디칼들이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“아릴렌” 은 상술한 바와 같이 부모 아릴 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는 아릴을 의미한다. 전형적인 아릴렌 라디칼들에는 페닐렌이 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
“아릴알킬”은탄소, 일반적으로 말단이나 sp3 탄소에 결합된 수소 중에서 하나가 아릴 라디칼로 대체되는 비환식 알킬 라디칼을 가리킨다. 전형적인 아릴알킬 그룹에는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2나프토페닐에탄-1-일 기타 등등이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 상기 아릴알킬 그룹은 6 내지 20 탄소 원소들을 포함할 수 있다, 예, 상기 알킬 부분은1 내지 탄소 원소들이고 상기 아릴 부분은 6 내지 14 탄소 원소들이다.
“사이클로알킬”은 3 내지 7 탄소 원소들의 모노사이클(monocycle), 7 내지 12 탄소 원소들의 바이사이클(bicycle), 및 약 20 탄소 원소들까지에 이르는 폴리사이클(polycycle)을 갖는 포화 또는 부분불포화 고리를 가리킨다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6 고리 원소들, 더욱 많게는 보통 5 또는 6 고리 원소들을 가질 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 7 내지 12 고리 원소들, 예, 바이사이클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로 배열된 것, 또는 9 또는 10 고리 원소들로 배치된 바이사이클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템을 가진다. 사이클로알킬 그룹에는 융합형, 분지형, 또는 나선형이든, 탄화수소 모노-, 바이-, 및 폴리-사이클릭 고리들이 포함된다. 모노사이클 사이클로알킬의 비한정적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐이 있다. 바이사이클로 사이클로알킬의 비한정적인 예로는 나프틸, 테트라하이드로나프탈렌, 데칼린 및 바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일 기타 등등이 있다.
“사이클로알킬렌” 상술한 바와 같이 부모 사이클로알킬 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시켜서 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는 사이클로알킬을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬렌 라디칼들에는, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
“할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I를 가리킨다.
여기에서 사용된 것처럼 용어 "할로알킬"은 여기에서 정의한 것처럼 최소한 1개의 할로겐으로 치환된 알킬 그룹을 가리킨다. 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 그룹의 예로는 여기에서 사용된 것처럼, 하나 이상의 할로겐으로 독립적으로 치환된, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸이 해당되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬 그룹, 예를 들면 -CF3 같은 치환체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
여기에서 사용된 것처럼 용어 “할로알콕시”는 작용기 -ORa를 가리키는데, Ra 는 여기에 정의된 것과 같은 할로알킬 그룹이다. 비한정적인 예시로서, 할로알콕시 그룹에는 O(CH2)F, O(CH)F2, 및 -OCF3이 포함된다.
“헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릴”은 N, S, P, 또는 O으로부터 선택된 1 내지 14 탄소 원소들 및 1 내지 6 헤테로원소를 갖는 포화 또는 부분포화된 사이클릭 그룹을 가리키고, 및 융합형, 가지형, 및 나선형 고리를 갖는 단일 고리 및 다중 고리 시스템을 포함한다. “헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릴”은 여기에 사용된 바와 같이 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. 벤자민, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9 챕터; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs” (죤 윌리 ＆ 손즈, New York, 1950 ~ 현재), 구체적으로 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 에 설명된 헤테로사이클들을 예시로서와 비한정적으로 포함한다. 하나의 실시예에서 상기 헤테로사이클릭 그룹의 탄소, 질소, 인, 또는 황 원소(들)은 산화되어서 C(=O), N-산화물, 포스피난 산화물, 설피닐, 또는 설포닐 부분을 제공할 수도 있다.
일 예로서, 치환된 헤테로사이클릴에는, 예를 들면, 옥소 기를 포함해서 여기에 개시된 치환체들 중 어느 하나로 치환된 헤테로사이클릭 고리가 포함된다. 카르보닐 치환된 헤테로사이클릴의 비한정적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00232

헤테로사이클의 예시로는 예를 들면 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-피롤리도닐, 테트라하이드로퓨라닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 피라닐, 모폴리닐, 및 비스-테트라하이드로퓨라닐이 포함되며, 이에 한정하지 않는다:
Figure pct00233
.
“헤테로사이클렌” 또는 “헤테로사이클리렌”은 여기에서 정의한 바와 같이 부모 헤테로사이클 중에서 같거나 두 개의 다른 탄소 원소들에서 2개의 수소를 제거시키거나, 부모 헤테로사이클 중에서 두 개의 질소 원소들에서 2개의 수소를 제거시키거나, 부모 헤테로사이클 중에서 한 개의 질소 원소에서 1개의 수소를 제거하고 한 개의 탄소 원소에서 1개의 수소를 제거시킴으로써, 형성된 2개의 단일공유결합 라디칼 중심을 갖는 “헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릴”을 가리킨다. 헤테로사이클렌 또는 헤테로사이클리렌들의 비한정적인 예시로는 다음과 같다:
Figure pct00234
.
“헤테로아릴”은 고리에 최소한 1개의 헤테로원소를 갖는 단일공유결합 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 따라서, “헤테로아릴”은 1 내지 14 탄소 원소들 및 1 내지 6 산소, 질소, 황, 또는 인으로부터 선택된 헤테로원소로 된 방향족 작용기를 가리킨다. 복수의 고리 체계의 경우에는, 예를 들면, 용어 “헤테로아릴”은 융합형, 가지형, 및 나선형 고리 체계를 포함하는데, 방향족 및 비-방향족 고리들을 갖는다. 하나의 실시예에서, 상기 헤테로아릴 기 중에서 탄소, 질소, 또는 황 고리 원소(들)이 산화되어서, C(=O), N-산화물, 설피닐, 또는 설포닐 부분을 제공할 수도 있다.
헤테로아릴의 예시로는 예를 들어 피리딜, 티아졸일, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 테트라졸일, 벤조퓨라닐, 티안나프탈레닐, 인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸일, 이소옥사졸일, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 3H-인돌일, 1H-인다졸리, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸일, 카바졸일, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸일, 벤즈이소옥사졸일, 옥스인돌일, 벤족사졸리닐, 및 이사티노일이 있으며, 이에 한정하지 않는다. “헤테로사이클리렌”은 여기에서 정의한 바와 같이, 헤테로사이클릴을 의미하는데, 헤테로사이클릴의 탄소 원소 또는 헤테로원소에서 수소를 대체함으로써 유도되며, 개방 원자가를 갖는다. 유사하게, “헤테로아릴렌”은 방향족 헤테로사이클리렌을 가리킨다.
“헤테로사이클릴알킬”은 비환식 알킬 라디칼을 의미하는데, 일반적으로 말단부 또는 sp3 탄소인, 탄소 원소에 결합된 수소 원소 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체되어 있다 (즉, 헤테로사이클릴-알킬렌- 부분). 전형적인 헤테로사이클릴 알킬 그룹에는 헤테로사이클릴-CH2, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일, 기타 등등이 포함되는바, 여기서 상기 “헤테로사이클릴” 부위는 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것들을 포함해서,상술한 헤테로사이클릴 그룹 중 어느 것이든 해당된다. 당업계에 기술을 가진 자라면 상기 헤테로사이클릴 그룹이, 결과산물이 화학적으로 안정하다는 가정 하에 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원소 결합을 통해서 상기 헤테로사이클릴 알킬 중 알킬 부위에 결합될 수 있다는 사실 또한 이해할 것이다. 상기 헤테로사이클릴알킬 그룹은 2 내지 20 탄소 원소들 및 1-6 헤테로원소를 포함하는데, 예를 들면, 상기 헤테로사이클릴알킬 그룹 중 알킬 부위는 1 내지 6 탄소 원소들을 포함하고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 1 내지 14 탄소 원소들을 포함한다. 헤테로사이클릴알킬의 예로서 예를 들면 피롤리딜메틸, 2-테트라하이드로퓨라닐릴에탄-1-일, 기타 등등과 같은 헤테로사이클을 함유하는 5-원 황, 산소, 인, 및/또는 질소, 피페리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐에틸, 테트라하이드로피라닐에틸, 기타 등등과 같은 헤테로사이클을 함유하는 6-원 황, 산소, 및/또는 질소가 있으나, 이들에만 한정하는 것은 아니다.
“헤테로아릴알킬”은 여기에서 정의한 바와 같이, 알킬 그룹을 가리키는데, 수소 원소가 여기에 정의한 바와 같이 헤테로아릴 그룹으로 교체된 것이다. 헤테로아릴 알킬의 비한정적인 예시로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸일, -CH2-인돌일, -CH2-이소인돌일, -CH2-푸리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸일, -CH2-이미다졸일, -CH2-티아졸일, -CH2-이소옥사졸일, -CH2-피라졸일, -CH2-이소티아졸일, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸일,
-CH(CH3)-인돌일, -CH(CH3)-이소인돌일, -CH(CH3)-푸리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸일,
-CH(CH3)-이미다졸일, -CH(CH3)-티아졸일, -CH(CH3)-이소옥사졸일, -CH(CH3)-피라졸일,
-CH(CH3)-이소티아졸일, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질,
-CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)피라질, 기타 등등이 있다.
용어 “헤테로사이클록시”는 산소에 의해서 인접 원소에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다.
황 원소가 존재하는 경우에 상기 황 원소는 상이한 산화 수준에 있을 수 있는데, 즉, S, SO, SO2, 또는 SO3이다. 이러한 산화 수준 모두가 본 발명의 범위 내에 속한다.
인 원소가 존재하는 경우에 상기 인 원소는 상이한 산화 수준에 있을 수 있는데, 즉, PORaRbRc, PO2RaRb, 또는 PO3RaRb으로, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc 은 각각 독립적으로 H, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C6 -14 아릴, 3-12 원 헤테로사이클, 3-18 원 헤테로아릴알킬, C6 -18 아릴알킬로부터 선택되고; 또는 두개가 함께 (산소를 포함하거나 불포함하면서) 5 내지 10 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 산화 수준 모두가 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 구조식 I-II 의 화합물의 특정 부분을 가리키는, 용어 “선택치환된”은 (예, 임의치환된 아릴 그룹) 모든 치환체들이 수소이거나 그 부분의 수소들 중 하나 이상이 “치환된”의 정의 하에 나열된 것들이나 달리 특정되지 않은 것들과 같은 치환체들에 의해 대체될 수도 있는 부분을 가리킨다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 등등을 가리키는, 용어 “치환된”, 예를 들면, “치환된 알킬”, “치환된 알킬렌”, “치환된 아릴”, “치환된 아릴알킬”, “치환된 헤테로사이클릴”, 및 “치환된 카르보사이클릴”은 각각 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴을 의미하는데, 하나 이상의 수소 원소들이 각각 독립적으로 비-수소 치환체로 대체되어 있다. 2가 그룹들 또한 유사하게 치환될 수도 있다. 달리 지정하지 않는한, 전형적인 치환체들에는, X, Rb, O, =O, ORb, SRb, S-, NRb 2, N+Rb 3, =NRb, CX3, CN, OCN, SCN, N=C=O, NCS, NO, NO2, =N2, N3, NHC(=O)Rb, OC(=O)Rb, NHC(=O)NRb 2, S(=O)2, S(=O)2OH, S(=O)2Rb, OS(=O)2ORb, S(=O)2NRb 2, S(=O)Rb, OP(=O)(ORb)2,P(=O)(ORb)2, P(=O)(O)2, P(=O)(OH)2, P(O)(ORb)(O), C(=O)Rb, C(=O)X, C(S)Rb, C(O)ORb, C(O)O, C(S)ORb, C(O)SRb, C(S)SRb, C(O)NRb 2, C(S)NRb 2, C(=NRb)NRb 2이 포함되는데, 이때 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 부분이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 그룹 또한 유사하게 치환될 수도 있다. 달리 지정하지 않는한, 용어 "치환된"이 2 이상의 치환 가능한 부분을 갖는, 아릴알킬 등의 그룹과 함께 사용되는 경우에는, 상기 치환체들은 상기 아릴 부분, 상기 알킬 부분, 또는 둘 다에 결합 가능하다.
당업계에 기술을 가진 자들이라면 “알킬”, “아릴”, “헤테로사이클릴”, 등등과 같은 부분들이 하나 이상의 치환체로 치환될 때, 대안으로서 그것들이 “알킬렌”, “아릴렌”, “헤테로사이클리렌”, 등등의 부분으로 일컬어질 수도 있음을 인식할 것이다(즉, 부모 “알킬”, “아릴”, “헤테로사이클릴” 부분 중 수소 원소들 중 최소한 하나가 지정된 치환체(들)로 대체되어진 것을 의미함). “알킬”, “아릴”, “헤테로사이클릴”, 기타 등의 부분들이 여기에서 “치환된”으로 일컬어지거나 도식적으로 치환된 (또는 선택적으로 치환된, 예, 치환체의 개수가 0부터 양의 정수에 이르는 경우) 것으로 나타나는 경우에는, 용어 “알킬”, “아릴”, “헤테로사이클릴”, 기타는 “알킬렌”, “아릴렌”, “헤테로사이클리렌”, 기타와 상호교환 가능한 것으로 이해된다.
당업계에 기술을 가진 자들에 의해서 이해되는 것처럼, 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 범위에는 그러한 형태들이 포함된다. 다시 말해, 당업계에 기술을 가진 자들에 의해서 이해되는 것처럼, 상기 화합물은 에스테르화가 가능할 수도 있다. 본 발명의 범위에는 에스테르 및 기타 생리학적으로 기능성 유도체들이 포함된다. 본 발명의 범위에는 여기에서 설명된 화합물의 전구약물 형태들이 포함된다.
“에스테르”는 화합물의 임의의 에스테르를 의미하는데, 분자의 --COOH 작용기들 중 임의의 것이-C(O)OR 작용기로 교체되거나, 또는 분자의 -OH 작용기들 중 임의의 것이-OC(O)R 작용기로 교체되며, 에스테르 중 R 부분은 안정적인 에스테르 부분을 형성하는 임의의 탄소-함유 그룹이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 그들의 치환된 유도체들이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
여기에 사용된 것처럼 용어 “전구약물”은 생물계에 투여될 때, 약물, 즉, 동시적인 화학 반응(들)의 결과로서 활성 성분, 화합 반응(들), 광분해, 및또는 대사 화학 반응(들)을 촉매하는 효소를 생성하는 임의의 화합물을 가리킨다.
이에, 전구약물은 치료적으로 활성을 지닌 화합물의 공유 변형된 아날로그 또는 잠재성 형태이다. 전구약물의 비한정적인 예시로는 에스테르 물질들, 4차 암모늄 물질, 글리콜 물질, 기타 등등이 있다.
당업계 기술자라면 구조식 I 또는 II 의 화합물들의 치환체들 및 기타 부분들이 충분히 안정해서, 허용 가능하게 안정한 약학 조성물로 제형화가 가능한 약학적으로 유용한 화합물을 제공할 수 있도록 선별되어야 함을 인식할 것이다. 그러한 안정성을 갖는 구조식 I 또는 II의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 인식된다.
당업계 기술자들에 의해 이해될 것이지만 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수도 있다. 본 발명의 범위에는 그러한 형태들이 포함된다. 다시 말해, 당업계 기술자들에 의해 이해될 것이지만, 그 화합물은 에스테르화가 가능하다. 본 발명의 범위에는 에스테르 및 기타 생리학적으로 기능성 유도체들이 포함된다. 추가적으로, 본 발명의 범위에는 여기에서 설명된 화합물의 전구약물 형태들이 포함된다.
구조식 I-II의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 상이한 동질이상체 또는 유사동질이상체로 존재할 수도 있다. 여기에 사용된 바와 같이, 결정형 동질이상은, 상이한 결정 구조에서 존재하는 결정형 화합물의 능력을 의미한다. 동질이상은 일반적으로 온도, 압력, 또는 양자의 변화에 대한 반응으로 생길 수 있다. 동질이상은 또한 결정화 과정에서의 변형에 의해 생길 수 있다. 동질이상체는 당업계에 알려진 다양한 물리적 특성들에 의해 구별될 수 있는데, 예를 들면 x-선 회절 패턴, 용해도, 및 녹는점에 의해서이다. 상기 결정형 동질이상은 결정 패킹(패킹 동질이상) 상의 차이 또는 동일 분자의 다른 이형체들 간의 패킹 차이(구조적 동질이상)로부터 생길 수도 있다. 여기에 사용된 것처럼, 결정형 유사동질이상은 화합물의 수화물 또는 용매화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사동질이상체는 결정 패킹(패킹 유사동질이상) 상의 차이 또는 동일 분자의 다른 이형체들 간의 패킹 차이(구조적 유사동질이상)로부터 생길 수도 있다. 본 발명은 구조식 I-II의 화합물 및 그것들의 약학적으로 허용가능한 염의모든 동질이상체 및 유사동질이상체를 포함한다.
구조식 I-II의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 무정형 고체로서 존재할 수도 있다. 여기에 사용된 것처럼, 무정형 고체는 고체 속의 원소들의 위치 중에 긴 범위의 순서가 없는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 포함해서, 첨가제들이, 본 발명의 무정형 형태를 형성하는 데에 사용될 수도 있다. 본 발명은 구조식 I-II의 화합물의 모든 무정형 형태 및 그것들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
여기에 설명된 화합물 중 특정한 것은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 그렇지 않으면 복수의 입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명의 범위에는 입체이성질체들의 혼합물뿐만 아니라, 정제된 이성질체 또는 거울이성질체/부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한 본발명의 범위에는 본 발명의 구조식으로 대변되는 화합물의 개별적인 이성질체들이 포함될 뿐만 아니라, 그것들의 완전하거나 부분적으로 평형인 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 상기 구조식들로 대변된 화합물의 개별 이성질체들을, 하나 이상의 키랄 중심이 도치된 이성질체를 갖는 혼합물로 포함한다.
용어 “키랄”은 거울상 파트너가 겹쳐질 수 없는 성질을 갖는 분자들을 가리키는 반면, 용어 “아키랄”은 그들의 거울상 파트너가 겹쳐질 수 있는 성질을 갖는 분자들을 가리킨다.
용어 “입체이성질체”는 동등한 화학 구조를 갖지만, 공간 내 원소나 작용기의 배열이 상이한 화합물을 가리킨다.
“부분입체이성질체”는 2 이상의 키랄성 중심들을 가지며, 그 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 가리킨다.
부분입체이성질체는 상이한 물성을 갖는데, 예, 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성, 및 반응성. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기이동 및 크로마토그래피 등의 고해상도 분석 공정 하에서 분리할 수도 있다.
“이성질체”는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 입체이성질체를 가리킨다.
“아트로프이성질체(Atropisomer)”는, 회전에 대한 입체적 사슬 장벽이 높아서 개별 이형체의 격리를 가능하게 하는, 단일결합 주위로의 간섭된 회전으로 인한 화합물의 입체이성질체를 가리킨다. 아트로프이성질체는 축상 키랄성을 보인다. 아트로프이성질체는 열적 평형상태일 수도 있으며, 상호 변환 장벽이 역학적으로 측정될 수도 있다. 아트로프이성질체는 다른 형태의 키랄 이성질체의 존재와는 별개로 나타난다. 따라서, 도시된 것처럼, 도해된 질소 원소는 평면적이고 구조식 I의 화합물은 아트로프이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00235
(I).
본 발명의 하나의 실시예에서, 상기 화합물은 하기 구조식 Ia의 이형체 형태로 존재한다:
Figure pct00236
(Ia).
여기에 사용된 입체화학 정의들과 관례들은 일반적으로 S. P. 파커, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 엘리엘, E. 및 윌렌, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley ＆ Sons, Inc., New York을 따른다.
많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 평면-편광 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들) 주위로의 절대적 구조를 의미하는 데에 사용된다. 상기 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전 표시를 지정하는 데에 사용되며, 이때 (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두사가 붙은 화합물은 우회전성이다.
또한 특정한 입체이성질체가 거울상이성질체를 가리킬 수도 있으며, 그 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 50:50 이성질체 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체를 일컫는 것으로 사용되는데, 화학 반응이나 과정에서 아무런 입체선택이나 입체특이성이 없었던 곳에서 생길 수도 있다. 용어 “라세미 혼합물” 및 “라세미체”는 광학 활성이 없는, 두 개의 거울상이성질체 종의 동등몰의 혼합물을 가리킨다.
본 발명은 여기에 설명된 화합물의 염 또는 용매화합물을 포함하는데, 염의 용매화합물 같은 그들의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화합물로 존재할 수도 있는데, 예를 들면, 수화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태이며, 본 발명은 그러한 형태를 포괄한다.
전형적이지만, 완전하지는 않게, 본 발명의 염들은 약학적으로 허용가능한 염이다. 약학적으로 허용가능한 염. 용어 "약학적으로 허용가능한 염” 속에 함축된 염들은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 가리킨다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염의 예시로는 염화물, 브롬화물, 황산염, 인산염, 및 질산염 등의 무기 산 첨가 염; 아세트산염, 갈락타르산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 글리콜산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 및 아스코르브산염 등의 유기 산 첨가 염; 아스파르트산염 및 글루탐산염 등 산성 아미노산 함유 염; 나트륨 염 및 칼륨 염 등 알칼리 금속염; 마그네슘 염 및 칼슘 염 등 알칼리토 금속; 암모늄 염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등 유기 염기성 염; 및 라이신염 및 아르기닌염 등 염기성 아미노산 함유 염이 있다. 상기 염들은 일부 경우에는 수화물 또는 에탄올 용매화합물 형태일 수도 있다.
양과 관련지어 사용되는 수식어 “약”은 언급된 값을 포함하고, 문맥 상 거론되는 의미를 갖는다 (예, 특정 양의 측정 오차의 정도를 포함한다).
여기에 설명된 화합물이 동일하게 표시된 그룹, 예, "R" 또는 "R1", 중에서 1개 이상으로 치환될 때마다, 상기 그룹은 같거나 다를 수도 있음, 즉 각각의 그룹이 독립적으로 선택됨을 이해할 것이다. 하기 물결선은,
Figure pct00237
,
인접한 하위구조들, 작용기들, 부분들, 또는 원소들에 대한 공유결합 자리를 의미한다.
본 발명의 화합물은 몇몇 경우에는 토토머 이성질체로서 존재할 수도 있다. 비록 단 하나의 비국소 공명 구조가 설명될지라도, 그런 형태 모두가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해된다. 본 발명의 범위. 예를 들면, 엔-아민 토토머는 푸린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 시스템에서 존재 가능하고, 그들의 모든 가능한 토토머 형태들은 본 발명의 범위 내에 있다.
구조식 I-II의 화합물을 포함하는 선택된 치환체가 재귀적으로 제공될 수도 있다. 본 맥락에서, “재귀성 치환체”란 치환체가 스스로 또 다른 예를 인용할 수도 있음을 의미한다. 수회 인용은 다른 치환체들의 서열을 통해서 직접 또는 간접적으로 일어날 수도 있다. 그런 치환체들의 재귀 특성로 인해서, 학설상으로 무수한 화합물이 임의의 주어진 실시예에 존재할 수도 있다. 의료 화학 업계의 기술자 중 하나라면 그러한 치환체의 총 개수가 의도된 화합물의 바람직한 특성들에 의해서 합리적으로 제한된다는 사실을 이해할 것이다. 그러한 특성에는, 예를 들면 분자량, 용해도 또는 log P 등의 물리적 특성, 의도하는 타겟에 대한 활성 등의 적용 특성, 및 합성 용이성 등의 실질적 특성이 있으며, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 재귀성 치환체는 본 발명에서 의도된 측면일 수도 있다. 의료 화학 업계의 기술자 중 하나라면 그러한 치환체들의 양면성을 이해할 것이다. 재귀성 치환체가 본 발명의 실시예에 존재하는 정도에서는, 그들은 그들 자체, 0, 1, 2, 3, 또는 4 회의 또 다른 예시를 인용할 수도 있다.
구조식 I-II의 화합물은 또한 특정 분자들에 설명된 원소들의 동위원소를 병합하는 분자들을 포함한다. 이들 동위원소들의 비한정적인 예시에는 D, T, 14C, 13C 및 15N가 있다.
보호기
본 발명의 맥락에서 보호기에는 전구약물 물질 및 화학적 보호기가 포함된다.
보호기는 입수가능하며, 통상적으로 공지되고 사용되며, 그리고 합성 공정, 즉, 본 발명의 화합물 제조 경로 또는 방법 도중에 보호된 작용기를 이용해서 이차 반응들을 방지하기 위해서 선택적으로 사용된다. 대부분의 경우에, 어떤 작용기를 보호할 것인지, 언제 할 것인지, 화학적 보호기 “PG”의 성질을 결정하는 것은, 합성에 대하여 보호할 반응의 화학 (예, 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타 조건들) 및 합성의 의도된 방향에 의존할 것이다. 화합물이 복수의 PG로 치환된다면, 상기 PG 작용기는 같을 필요가 없으며, 보통 같지 않다. 일반적으로, PG는 카르복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노 작용기 등의 기능성 그룹을 보호하기 위해 사용될 것이고, 이에 따라 이차 반응을 방지하거나, 반대로 합성 효율을 높이기 위해서 사용될 것이다. 자유롭고, 탈보호된 작용기를 만들기 위한 탈보호 순서는 의도하는 합성 방향에 따라 달라지며, 만나게 되는 반응 조건에 따라 달라지고, 기술자에 의해 정해지는 바와 같은 순서대로 될 수도 있다.
본 발명의 화합물 중 다양한 기능성 작용기가 보호될 수도 있다. 예를 들면, -OH 작용기(하이드록실, 카르복실산, 포스폰산, 또는 기타 기능기이든지 불문함)에 대한 보호기는 “에테르- 또는 에스테르-형성 작용기”를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르-형성 작용기는 여기에서 선행하는 합성안에서 화학적 보호기로서 기능할 수 있다. 하지만, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 에테르-형성 작용기도 아니고, 에스테르-형성 작용기도 아니고, 당업계 기술자들에게 이해될 것이지만, 하기 서술한 대로 아미드에 속한다.
매우 많은 수의 하이드록실 보호기 및 아미드-형성 작용기 및 상응하는 화학적 제거 반응들이 Protective Groups in Organic Synthesis, 테오도라 W. 그린(Greene) 및 피터 G. M. 우츠 (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) (“Greene”)에 설명되어 있다. 또한 코치엔스키, 필립 J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)를 참조하는데, 이것은 여기에 전문이 참고문헌으로서 병합되어 있다. 구체적인 챕터 1에서, 보호기: 개괄, 1-20 페이지, 챕터 2, 하이드록실 보호기, 21-94 페이지, 챕터 3, 디올 보호기, 95-117 페이지, 챕터 4, 카르복실 보호기, 118-154 페이지, 챕터 5, 카르보닐 보호기, 155-184 페이지. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산에 대한 보호기, 및 기타 산에 대한 보호기는 하기 설명된 것처럼 그린(Greene)을 참조한다. 그러한 작용기에는 예를 들면, 에스테르, 아미드, 하이드라진, 기타 등등이 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르- 형성 작용기에는 : (1) 포스포네이트 에스테르-형성 작용기, 예를 들면 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카르복실 에스테르-형성 작용기, 및 (3) 황 에스테르-형성 작용기, 예를 들면 설포네이트, 황산염, 및 설피네이트가 있다.
본 발명의 화합물의 대사산물
역시 본 발명의 범위 내에 들어가는 것으로, 여기에 설명된 화합물의 생체내 대사 산물이 있다. 그러한 산물들은 예를 들면 투여된 화합물이 주로 효소 공정으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화, 기타 등등으로 인해 생길 수도 있다. 이에 따라, 본 발명에는 본 발명의 화합물을 그것의 대사산물을 생산하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물이 포함된다. 그러한 산물은 전형적으로 본 발명의 방사선표지 (예, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고, 그것을 탐지 가능한 양(예, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 랫, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게 또는 사람에 비경구 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고 (일반적으로 약 30초 내지 30 시간), 전환 산물을 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 시료에서 분리함으로써 식별된다. 이런 산물들은 쉽게 분리되는데, 그들이 표지되어 있기 때문이다 (다른 것들은 대사산물에서 생존하는 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 이용해서 분리된다). 대사산물 구조는 종래의 방식으로 결정되는데, 예를 들면, MS 또는 NMR 분석에 의한다. 일반적으로, 대사산물 분석은 당업계 기술자들에게 주지된 기존의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 전환 산물들은, 생체내에서 달리 발견되지 않는한, 본 발명의 화합물의 치료적 복용을 위한 진단 실험에서 유용한데, 그것들이 그 자체로 항-감염 활성을 보유하지 않을 때조차 그러하다.
본 화합물의 다양한 속 및 하위 속에 대한 정의 및 치환체들이 여기에 설명되고 언급되어 있다. 상술한 정의 및 치환체들의 어떠한 조합으로 인해 작동 불가능한 종 또는 화합물을 유도해서는 안된다는 점이 당업계의 기술자에 의해서 이해되어야 한다. “작동 불가능한 종 또는 화합물”이란 관련 과학 원리 (예를 들면, 4 이상의 공유 결합에 연결하는 탄소 원소)를 위반하는 화합물 구조나, 불안정해서 분리 및 약학적으로 허용가능한 투약 형태로의 제형화가 불가능한 화합물을 의미한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 기존의 담체 및 부형제와 함께 제제화되는데, 이들은 통상적인 실무에 따라 선별될 것이다. 정제는 부형제, 유동화제, 필러, 바인더, 기타 등등을 함유할 것이다. 수성 제제는 무균 형태로 제조되고, 경구 투여 외에 의해 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장액일 것이다. 모든 제제는 여기에 그 전문이 참조문헌으로 병합인용되는, Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)에 서술된 것들 같은 부형제를 선택적으로 함유할 것이다. 부형제에는 아스코르브산 및 기타 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 덱스트린, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸 셀룰로오스, 스테아르산 기타 등등의 탄수화물이 포함된다. 상기 제제들의 pH는 약 3 내지 약 11에 이르지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그들을 약학 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수도 있다. 본 발명의 제제들은, 동물에게든지 사람에게든지 최소한 하나의 활성 성분을 하나 이상의 허용가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료 성분들과 함께 포함한다. 담체(들)은 상기 제제의 기타 성분들과의 혼화 가능성 측면에서 "허용가능한” 것이고, 그것의 수혜자에게 생리학상 무해한 것이어야 한다.
상기 제제에는 상기 투여 경로들에 적합한 것이 포함된다. 상기 제제들은 편의상 단위 복용 형태로 제공될 수도 있고, 약학 업계에서 주지된 방법들 중 어느 것에 의해서 제조될 수도 있다. 기법들과 제제들은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 발견되는데, 여기에 그 전문이 참조문헌으로 병합 인용된다. 그러한 방법들에는 상기 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 함께 가져오는 단계가 포함된다. 일반적으로 상기 제제들은 상기 활성 성분을 액체 담체나 미세하게 구분된 고체 담체 또는 모두와 함께 일정하고 밀접하게 가져오는 것에 의해서 제조되고 나서, 필요한 경우 제품을 형상화하게 된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제제들은 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제와 같은 별도 단위; 파우더 또는 입자; 수성 또는 비-수성 액체로 된 용액 또는 현탁액; 또는 유중수(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 수중유(water-in-oil) 액체 에멀젼 형태로 제공될 수도 있다. 또한 상기 활성 성분은 볼러스(bolus), 연약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 함께, 압착 또는 몰딩에 의하여 만들어진다. 압착 정제는 적절한 기계에서 파우더나 입자 처럼 자유 유동 형태의 활성 성분을, 선택적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합해서 압착시킴으로써 조제될 수도 있다. 몰딩 정제는 적절한 기계에서 상기 파우더 상의 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 축여서 조제될 수도 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅 또는 점수 매겨지거나, 선택적으로 제형화되어서, 활성 성분의 서방 또는 제어된 방출을 제공한다.
눈이나, 입 및 피부 같은 기타 외부 조직에 투여하기 위해서는, 상기 제제들은 국소 연고 또는 크림 형태로 적용되는 것이 바람직한데, 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w, 등과 같이 0.1% w/w씩 증가하면서 0.1% 및 20% 사이 범위의 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 그리고 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 활성 성분을 함유하고 있다. 연고로 조제될 때, 상기 활성 성분들은 파라핀이나 수-혼화성 연고 베이스에서 사용될 수도 있다. 이와 달리, 상기 활성 성분들이 유중수 크림 베이스에서 크림으로 조제될 수도 있다.
바람직하게는, 상기 크림 베이스의 수성 상에는 예를 들면, 최소한 30% w/w의 폴리하이드릭알코올, 즉, 2 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물이 포함될 수도 있다. 상기 국소 제제들에는 상기 활성 성분이 피부나 기타 문제되는 부위를 통해서 흡수하거나 침투하는 것을 촉진하는 화합물이 포함되는 것이 바람직할 수도 있다. 그러한 피부 침부 강화제로는 디메틸설폭시드 및 관련 아날로그들이 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 알려진 방식대로 알려진 성분들로부터 구성될 수도 있다. 상기 상이 유화제(에멀젼트로도 알려짐)만 포함할 수도 있지만, 지방이나 오일 또는 지방과 오일 모두와 최소한 하나의 유화제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제 작용을 하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일과 지방 모두를 포함하는 것도 바람직하다. 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 오일과 지방을 가진 왁스는 크림 제제의 오일 같은 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween？ 60, Span？ 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 황산염이 있다.
*제제용으로 적합한 오일 및 지방을 선택하는 것은 원하는 화장료 특성을 달성하는지를 기반으로 한다. 튜브나 기타 용기에서 누설되는 것을 피하기 위해서, 상기 크림은 적절한 항상성을 가지면서 비-지성, 비-오염성 및 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 모노- 또는 디염기성 알킬 에스테르, 예를 들면, 디-이소아디페이트, 이소옥세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수도 있는데, 마지막 3개가 바람직한 에스테르들이다. 이들은 요구되는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합 형태로 사용될 수도 있다. 이와 달리, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 같은 높은 녹는점 지질 또는 기타 미네랄 오일류가 사용된다.
본 발명에 따른 약학 제제는 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 선택적으로 기타 치료 보조제들과 함께 포함한다. 상기 활성 성분을 함유하는 약학 제제들은 의도하는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수도 있다. 경구용으로 사용할 때에는, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠즈(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 파우더 또는 입자, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)가 제조될 수도 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물 제조 업계에 알려진 임의의 방법에 따라서 제조될 수도 있으며, 그런 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제를 포함해서 하나 이상의 보조제를 함유할 수도 있는데, 풍미를 제공하기 위함이다. 정제 제조용으로 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는, 예를 들면, 탄산 칼슘 또는 나트륨, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로오스 나트륨, 포비돈, 인산 칼슘 또는 나트륨 등의 불활성 희석액; 옥수수 전분, 또는 알긴산 등의 조립제 및 붕해제; 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제; 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크 등의 윤활제일 수도 있다. 정제들은 코팅되지 않았거나, 미세캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해서 코팅되어서, 소화기관에서의 붕해 및 흡수를 지연해서, 보다 긴 시간에 걸쳐서 지속적으로 작용하게 할 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등 시간 지연 물질 단독이나 왁스와 함께 사용될 수도 있다.
또한 경구용 제제는, 활성 성분이 인산 칼슘 또는 카올린 등 불활성 고체 희석제와 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물이나 피넛유, 액체 파라핀 또는 올리브유 등의 오일 배지와 함께 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 등의 현탁제, 자연발생 포스파티드 (예, 레시틴), 지방산 함유 알킬렌 옥사이드의 농축물 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아르산), 긴 사슬 지방복 알코올 함유 에틸렌 옥사이드의 농축물 (예, 헵타데카에틸렌옥시에탄올), 지방산 유래 부분 에스테르 함유 에틸렌 옥사이드의 농축물 및 헥시톨 무수물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산) 등의 분산제 또는 젖음제가 있다. 또한 상기 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 수크로오스 또는 사카린 등의 하나 이상의 감미제를 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 상기 활성 성분을 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 등 식물유나, 액체 파라핀 등 광물유에 현탁시켜서 제조될 수도 있다. 상기 경구 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 아세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 여기에 서술한 것처럼, 감미제, 및 방향제를 첨가해서 풍미가 있는 경구 제제를 제공할 수도 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 같은 항산화제를 첨가해서 보존될 수도 있다.
수성 현탁액 제조에 적합한 본 발명의 분산성 파우더 및 입자는 물 첨가에 의해서 상기 활성 성분을 분산제나 젖음제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적절한 분산제 또는 젖음제 및 현탁제는 상기에서 개시한 것들에 의해 구현된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수도 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 유중수 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 올리브유 또는 아라키스유 등의 식물유, 액체 파라핀 등의 광물유, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적합한 유화제에는 예를 들면 검 아카시아 및 검 트라가칸트 등의 자연발생 검류, 예를 들면 콩 레시틴 등의 자연발생 포스파티드류, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레산, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산 등 에틸렌 옥사이드 함유 부분 에스테르의 농축물이 있다. 또한 상기 에멀젼은 감미제 및 방향제를 함유할 수도 있다. 시럽 및 엘릭서가 글리세롤, 솔리톨 또는 수크로오스 등 감미제와 함께 제제될 수도 있다. 또한 그러한 제제는 진통제, 보존제, 방향제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 무균 주사제, 예를 들면 무균 주사 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있다. 본 현탁액은 여기에 언급된 적합한 분산제 또는 젖음제와 현탁제를 사용해서 공지된 기술에 따라서 제제화될 수도 있다. 또한 상기 무균 주사제는 비경구적으로 허용가능한 희석제나 용매 내의 무독성 무균 주사 용액이나 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄-디올 속의 용액일 수도 있고, 또는 동결건조 파우더로서 제조될 수도 있다. 사용 가능한 허용가능 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있을 수 있다. 추가적으로, 편의상 무균 고정 오일이 용매나 현탁 배지로서 사용될 수도 있다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함해서 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수도 있다. 그렇지 않으면, 추가적으로, 올레익산 등의 지방산이 주사제 제조에 사용될 수도 있다.
단일 복용 형태를 생산하기 위해서 담체 물질과 혼합될 수도 있는 활성 성분의 양은 치료 숙주 및 구체적 투여 방식에 따라서 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에 대한 경구 투여용인 서방 제제는 총 조성물(중량:중량)의 약 5 내지 약 95%의 범위인 대략적이고 편의적인 양의 담체 물질과 같이 조성된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수도 있다. 상기 약학 조성물은 투여를 위해서 쉽게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입용인 수성 용액은 용액 밀리리터 당 약3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수도 있는데, 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/hr 속도에서 일어날 수 있기 때문이다.
눈에 투여하기에 적합한 제제에는 활성 성분이 적정 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 안에 용해되었거나 현탁되어 있는 안약이 있다. 상기 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 구체적으로 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제제 속에 존재한다.
입 속에 국소 투여용으로 적합한 제제에는 향료 기제, 일반적으로 수크로오스 또는 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠즈; 젤라틴 및 글리세린 등의 불활성 기제, 또는 수크로오스 및 아카시아 속에 활성 성분을 포함하는 캔디형; 및 적정 액체 담체 속에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 있다.
직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터나 살리실산을 포함하는 적정 기제와 함께 좌약 형태로 제공될 수도 있다.
폐내 또는 비강 투여용으로 적합한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500 μm (0.5 μm, 1 μm, 30 μm, 35 μm, 기타 등등만큼 증가하면서 0.1 및 500 μm 범위인 입자 크기 포함)범위의 입자 크기를 갖는데, 비강 통로를 통한 빠른 흡입 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여되어서, 폐포에 도달하게 된다. 적합한 제제에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 드라이 파우더 투여용으로 적합한 제제는 종래의 방법에 따라서 제조될 수도 있으며, 여기에 설명된 감염의 치료나 예방에 사용되는 상술한 화합물 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수도 있다.
질 투여용으로 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 적절한 것으로 당업계에 공지된 것과 같은 담체를 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수도 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제제에는 의도하는 수혜자의 혈액과의 등장성을 제제에 부여하는 항산화제, 완충액, 세균발육저해제 및 용질을 함유할 수도 있는 수성 및 비-수성 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수도 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액이 포함된다.
상기 제제들은 단위 투약 또는 복합-투약 용기 내에 제공되는데, 예를 들면 마개가 있는 앰플 및 바이알이고, 사용 바로 전에, 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용 물의 첨가 만을 요구하는 동결건조 (lyophilized) 조건에서 저장될 수도 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이미 설명한 종류의 무균 파우더, 입자 및 정제로부터 조제된다. 바람직한 단위 투약 제제는 상기 활성 성분에 대한 일일 투약 또는 단위 일일 이차-투약을 함유하는 것들로, 상기에서 인용된 바와 같이, 또는 그들의 적정 분획 형태이다.
상기에서 구체적으로 언급한 성분들에 더하여 본 발명의 제제들은 문제되는 제제의 유형에 있어서 당업계에서 기존하는 기타 보조제들을 포함할 수도 있음을 이해해야 하는데, 예를 들면 경구 투여용으로 적합한 것들은 방향제를 포함할 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물은 제제화되어서, 상기 활성 성분의 서방을 가능케 해서, 좀더 덜 투약할 수 있게 하거나, 활성 성분의 약학동태나 독성 프로파일을 개선하게 할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 지속되거나 제어된 방출을 위해서 제형화된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하였다.
*활성 성분의 효과적인 투약은 적어도 치료 중인 상태의 특성, 독성에 따라 달라지는데, 화합물이 예방차원에서 (낮은 투약) 사용되고 있든지 활성 바이러스 감염에 대항하여 사용되고 있는지 무관하게, 전달 방법, 및 약학 제제는 기존의 투약 촉진 연구를 이용하는 임상인에 의해 결정될 것이다. 효과적인 투약은 하루에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 보편적으로, 하루에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 더욱 보편적으로, 하루에 약 .01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 보편적으로, 하루에 .05 내지 약 0.5 mg/kg 체중으로 예상 가능하다. 예를 들면, 약 70 kg 체중인 성인 어른에 대한 일일 후보 투약은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 과 500 mg 사이 범위일 것이며, 단일 또는 복수 투약 형태를 가질 수도 있다.
또 다른 실시예에서, 본 출원은 구조식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다.
투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물은 (여기서 활성 성분으로 불림) 치료 대상 상태에 적절한 임의의 경로에 의해서 투여된다. 적정 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추내 및 경막외), 기타 등등이 있다. 바람직한 경로는 예를 들면 수혜자의 상태에 따라 다양해질 수도 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 그들이 경구적으로 생물이용성이 있으며 경구적으로 투약 가능하다는 점이다.
HCV 혼합 치료 포함, 혼합 치료
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 활성 보조제와 혼합될 수도 있다. 적절한 혼합의 비한정적인 예시로는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그 아날로그, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 디카르복실라제 길항제(mevalonate decarboxylase antagonists), 레닌-안지오텐신 시스템 길항제, 기타 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제(endothelin antagonists), HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 항진제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물동태 인핸서(pharmacokinetic enhancers) 및 기타 HCV 치료 약물; 또는 그들의 혼합물이 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물은:
1) 인터페론, 예, peg화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), peg화 rIFN-알파 2a (Pegasys), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파네이티브, 멀티페론, 수바린), 인터페론 알파콘-1 (Infergen), 인터페론 알파-n1 (Wellferon), 인터페론 알파-n3 (Alferon), 인터페론-베타 (Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, Biomed 510), 알빈터페론 알파-2b (Albuferon), IFN 알파 XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29), 및 벨레로폰,
2) 리바비린 및 그 아날로그, 예, 리바비린 (Rebetol, Copegus), 및 타리바비린 (Viramidine),
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예, 보세프레비어(boceprevir) (SCH-503034 , SCH-7), 텔라프레비어(telaprevir) (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, 및 ITMN-191 (R-7227),
4) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예, 셀고스비어(celgosivir) (MX-3253), Miglitol, 및 UT-231B,
5) 간보호제, 예, 에머리카산(emericasan) (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리비린(silibilin), 및 MitoQ,
6) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 예, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈(valopicitabine) (NM-283), 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 예, 필리부비어(filibuvir) (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비어), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 억제제, 예, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052,
9) TLR-7 항진제, 예, 이미퀴모드(imiquimod), 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320,
10) 사이클로필린 억제제, 예, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811,
11) HCV IRES 억제제, 예, MCI-067,
12) 약물동태 인핸서, 예, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신(roxythromycin),
13) 기타 HCV 치료 약물, 예, 티모신(thymosin) 알파 1 (Zadaxin), 니타족사아니드(nitazoxanide) (Alinea, NTZ), BIVN-401 (비로스태트(virostat)), PYN-17 (알티렉스(altirex)), KPE02003002, 액티론(action) (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시어(civacir), GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신(tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, 및 VX-497 (메리메포디브(merimepodib))
14) 메발로네이트 디카르복실라제 길항제, 예, 스타틴, HMGCoA 합성효소 억제제 (예, 히메글루신), 스쿠알렌 합성 억제제 (예, 자라고직산);
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄;
16) 안지오텐신-변환 효소 억제제, 예, 카프토프릴, 조페노프릴, 에날아프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴;
17) 기타 항-섬유화제, 예, 아미로리드 및
18) 엔도텔린 길항제, 예, 보센탄 및 암프리센탄;으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합될 수도 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 최소한 하나의 추가 활성 보조제, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 2 이상의 치료제와의 혼합 약학 보조제를 단위 투약 형태로 제공한다. 이에, 본 발명의 임의의 화합물을 단위 투약 형태로 하나 이상의 기타 활성 보조제와 조합하는 것 또한 가능하다.
혼합 치료는 동시 또는 연속 요법으로 투여될 수도 있다. 연속으로 투여되는 경우, 혼합은 2 이상의 투여로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 활성 보조제들과 공동-투여하는 것은 일반적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 성분을 동시 또는 연속 투여해서, 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 보조제들이 모두 환자의 몸 속에 존재하는 것을 가리킨다.
공동-투여에는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 활성 보조제들의 단위 투약 이전 또는 이후에 단위 투약량 투여하는 것이 포함되는데, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 활성 보조제들의 투여 후 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 투여하는 것이다. 이와 달리, 하나 이상의 기타 활성 보조제들의 단위 투약이 우선하고, 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 투약량 투여가 뒤따라 올 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물을 먼저 단위 투약량 투여하고, 수시간 후에 (예, 1-12 시간) 하나 이상의 기타 활성 보조제들의 단위 투약이 뒤따라오는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 경우에, 하나 이상의 기타 활성 보조제들 먼저 단위 투약량 투여하고, 수시간 후에 (예, 1-12 시간) 본 발명의 화합물의 단위 투약이 뒤따라오는 것이 바람직할 수도 있다.
혼합 치료는 “시너지” 및 “시너지 효과”를 제공할 수 있는데, 즉, 상기 활성 성분이 함께 사용되는 경우에 달성되는 효과가 상기 화합물을 개별적으로 사용함에 의한 효과의 총합보다 더 클 수도 있다. 시너지 효과는 상기 활성 성분이 다음과 같을 때 달성될 수도 있다: (1) 혼합 제제로서 공동-제제 및 공동-투여 또는 동시 전달; (2) 개별 제제로서 변경 또는 평행하게 전달; 또는 (3) 기타 몇몇 요법. 변경 치료로 전달되는 경우, 시너지 효과는 상기 화합물이, 예를 들면, 개별 정제, 알약 또는 캡슐 형태이거나, 별개의 주사로의 상이한 주사에 의해서, 연속으로 투여되거나 전달될 때 달성된다. 일반적으로, 변경 치료 중에는, 각각의 활성 성분의 효과적인 투약이 연속으로 투여되는데, 즉, 일련으로, 반면에 혼합 치료에서, 2 이상의 활성 성분의 효과적인 투약은 함께 투여된다.
*당업계에 기술을 가진 자들에 의해서 이해될 것이지만, HCV 같은 바이러스 감염을 치료할 때에, 이런 치료는 다양한 방법들을 그 특징으로 하며, 다양한 종말점에 의해서 측정될 수도 있다. 본 발명의 범위는 그러한 모든 특징들을 포괄하고자 한다.
합성예
특정 약어들과 두문자들이 실험 세부사항을 설명하는 데에 사용된다. 비록 이들의 대부분은 당업계에 기술을 가진 자에 의해서 이해될 것이지만, 표 1은 이들 약어들과 두문자들의 다수에 대한 목록을 담고 있다.
Figure pct00238
Figure pct00239
일반 반응식
본 발명의 화합물은 반응식 A 내지 C에 나타낸 바와 같은 주요 결합 형성 단계를 갖는 몇몇 경로에 의해 합성될 수 있으며, 상기 반응식에서 카복실레이트 치환체 R은 알킬 에스테르(필요한 경우)와 같은 보호기 또는 유리산 그 자체를 나타낸다. 알킬 에스테르 보호기는 물 또는 알코올과 같은 양성자성(protic) 용매에서의 알칼리 금속 수산화물과의 비누화(saponification)에 의해 통상적으로 제거되며, 에테르성 용매 혼합물의 사용 및/또는 가열에 의해 조장될 수 있다. 대안적으로, 이들은 비양성자성 용매에서 알칼리 금속 할라이드와 함께 가열을 통한 탈알킬화(dealkylation)에 의해 제거될 수 있다. 인식되는 바와 같이, Het 상의 치환체는, 예를 들어 메타클로로과산화벤조산과 같은 전형적인 산화제에 의한 디클로로메탄과 같은 용매에서의 산화, 디클로로메탄과 같은 용매에서 삼브롬화붕소와 같은 시약에 의한 처리를 통한 O-탈알킬화, 또는 가수분해에 의해 기타 결합 형성 단계 이후에 변형될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00240

L과 Het 사이의 결합은 Het 상의 X의 변위에 의해 형성될 수 있으며, 여기서 X는 할라이드, 설피네이트, 설포네이트 또는 포스페이트 잔기와 같은 이탈기이다. 상기 반응은 수소화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기에 의한 L-H 탈양성자화(deprotonation)에 의해 편리하게 수행되거나, 3차 아민의 존재 하에 조장되지만, 상기 반응은 THF, 디옥산, 디클로로메탄, NMP, DMF 또는 DMSO와 같은 다양한 용매에서 수행될 수 있으며, 가열에 의해 가속화될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00241

R3과 L 사이의 결합은 R3 상의 이탈기(X)의 친핵성 변위(nucleophilic displacement)에 의해 형성될 수 있다. 상기 이탈기는 광범위하게 다를 수 있으며, 할라이드, 카복실레이트, 설피네이트, 설포네이트 또는 포스페이트 잔기를 들 수 있지만 이에 한정되지 않으며, 이는 디알킬 아조디카복실레이트와 같은 시약에 의해 처리를 통해 상응하는 알코올로부터 원위치에서 생성될 수 있다. 또한 상기 반응은 수소화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기에 의해 Het-L-H 탈양성자화에 의해 조장될 수 있거나, 3차 아민의 존재 하에 조장되지만, 상기 반응은 THF, 디옥산, 디클로로메탄, NMP, DMF 또는 DMSO와 같은 다양한 용매에서 수행될 수 있으며, 가열에 의해 가속화될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00242

반응식 A에서의 출발 물질은 반응식 C에서 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 치환된 3-아미노티오펜(II)은 Y-R3-L-R(여기서, Y는 알데하이드 또는 케톤을 나타내고, R 및 Ra는 임의의 보호기를 나타냄)의 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 생성될 수 있거나, 3-아미노티오펜(I)의 직접적인 알킬화(여기서, Y는 할라이드, 설피네이트, 설포네이트 또는 포스페이트 잔기와 같은 이탈기를 나타냄)에 의해 생성될 수 있다(특허 출원 제 WO2008/58393 호 참조). 후자의 경우, 상기 알킬화는 수소화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기에 의한 아민의 탈양성자화에 의해 조장될 수 있으며, THF, 디옥산, 디클로로메탄, NMP, DMF 또는 DMSO와 같은 다양한 용매에서 수행될 수 있으며, 가열에 의해 가속화될 수도 있다. R3이 방향족인 경우, 상기 반응은 Pd에 의해 촉매될 수 있다(J. Org . Chem., 2000, 65, 1158-1174). 대안적으로, II는 Pd에 의해 촉매된 3-요오도티오펜(IV)과 아민의 커플링에 의해 생성될 수 있다(J. Org . Chem., 2000, 65, 1158-1174). 아민(II)은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 피리딘 또는 3차 아민과 같은 염기의 존재 하에 염화아실 또는 무수물과 같은 카르복실산 유도체에 의한 아실화에 의해 아미드(III)로 전환된다. 대안적으로, IV는 Cu에 의해 촉매된 아미드화에 의해 직접 III으로 전환될 수 있다(J. Am . Chem. Soc ., 2002, 124, 7421-7428).
반응식 B를 위한 출발 물질은 유사한 방식으로 생성될 수 있으며, 이때 이탈기(X )는 전구체 알코올로부터 표준 방법으로 최종 단계에서 생성된다.
요오도티오펜(IV)의 합성은 R1이 tBu인 경우에 대해 하기에 도시되어 있으며, 기타 변이체는 유사한 방식으로 합성될 수 있다:
반응식 D
Figure pct00243

THF(100mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산(6.2g, 30mmol; 미국 특허 출원 제 5861421 호 참조)의 용액에 nBuLi(펜탄 중의 2.0M, 33mL, 66mmol)의 용액을 첨가용 깔때기를 통해 -78℃에서 첨가하였다. 상기 첨가 이후, 상기 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(100mL) 중의 I2(7.7g, 30mmol)의 용액을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 추가의 10분 후에 반응물을 1N HCl(50mL)로 켄칭(quenching)하고, 실온까지 가온하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르(500mL)에 용해하였다. 유기 용액을 1M Na2S2O3(100mL x 2)과 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산(5.9g, 65%)을 수득하였다.
반응식 E
Figure pct00244

무수 디클로로메탄(10mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산(1.0g, 3.0mmol) 및 DMF(20μl)의 용액에 옥살일 클로라이드(508μl, 6.0mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 피리딘(5mL) 및 메탄올(5mL)에서 용해하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 진공 하에 제거하고, 잔류물은 에테르(150mL)와 포화된 NH4Cl 용액(50mL) 사이에 혼입되었다. 유기층을 포화된 NH4Cl 용액(50mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축한 이후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(835mg, 80%)을 얻었다.
실험예
실시예 1 - 화합물 1: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스 -4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 1
Figure pct00245
화합물 1
DMF(0.6mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(78mg, 0.175mmol)과 2-플루오로-피리딘(145μl, 1.68mmol)의 혼합물을 수소화나트륨(67mg, 1.68mmol, 60% 오일 분산액) 으로 2 또는 3회 분량으로 처리하였다. 기포 발생이 느려질 때까지 혼합물을 교반한 후, 밀봉하고, 마이크로파를 이용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트(2 내지 3mL)를 첨가하고, 혼합물을 시트르산(10% 수용액, 2-3mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC(게미니(Gemini) 칼럼, 35% 아세토니트릴:물, 2분, 35-50% 아세토니트릴:물, 2분, 50-95% 아세토니트릴:물 13분, 용매 둘 모두는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)에 의해 정제하였다. 이러한 결과로서 백색 분말(TFA 염)로서 표제 화합물이 65mg(수율: 58%) 얻어졌다: MS(m/z): 520.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.61분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 2 - 화합물 2: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(피라진-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00246
화합물 2
상기 표제 화합물은 2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-피라진을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 또한 정제용 HPLC 대신에 실리카 겔 크로마토그래피(1% EtOH:디클로로메탄, 2분; 1-8% EtOH:디클로로메탄, 12분; 30mL/분, 12g 실리카 칼럼)를 이용하였다: MS(m/z): 522.1 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.04분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 3 - 화합물 3: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-메틸-피리다진-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00247
화합물 3
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 3-클로로-6-메틸-피리다진을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 536.1 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.73 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 4 - 화합물 4: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(피리미딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00248
화합물 4
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 522.0 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.82 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 5 - 화합물 5: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사이 클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(피리딘-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00249
화합물 5
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 3-플루오로-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 520.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.54 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 6 - 화합물 6: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[ 트랜스- 4-(6- 메탄설포닐-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00250
화합물 6
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-6-메탄설포닐-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 598.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.79 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 7 - 화합물 7: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사이 클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-메틸-피리딘-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00251
화합물 7
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 5-플루오로-2-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 534.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.40 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 8 - 화합물 8: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사이 클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00252
화합물 8
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-6-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 534.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.05 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 9 - 화합물 9: 3-[[ 트랜스- 4-(5- 시아노 -피리딘-2- 일록시 )- 사이클로헥실]-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00253
화합물 9
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 6-플로로-니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 545.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.17 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 10 - 화합물 10: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00254
화합물 10
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 588.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.55 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 11 - 화합물 11: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(5-메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00255
화합물 11
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-5-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 534.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.44 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 12 - 화합물 12: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(3-메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00256
화합물 12
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-3-메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 534.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.28 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 13 - 화합물 13: 3-[[ 트랜스- 4-(6- 시아노 -피리딘-2- 일록시 )- 사이클로헥실]-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00257
화합물 13
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 6-클로로-피리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 545.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.17 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 14 - 화합물 14: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 2
Figure pct00258
화합물 14
DMF(0.5mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(53mg, 0.12mmol)과 3,6-디클로로피리다진(86mg, 0.58mmol)의 혼합물을 수소화나트륨(58mg, 1.4mmol, 60% 오일 분산액)으로 2회 분량으로 처리하였다. 기포 발생이 느려질 때까지 혼합물을 교반하고, 밀봉하고, 마이크로파를 이용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트(2-3mL)를 첨가하고, 혼합물을 시트르산(10% 수용액, 2-3mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카(10% MeOH:DCM 용리액) 충전물을 통해 유동시키고, 농축시켜서 검은색 오일로서 69mg의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-클로로-피리다진-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-클로로-피리다진-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(69mg)의 미가공 시료를 아세트산(1mL)에 용해시키고, 아세트산나트륨(36mg)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분리하였다. 수성 상은 수성 수산화나트륨의 첨가에 의해 중화되고, 에틸 아세테이트(3X30mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC(게미니 칼럼; 25% 아세토니트릴:물, 2 분; 25-100% 아세토니트릴:물, 16분; 100% 아세토니트릴, 3분; 용매 둘 모두는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하였다. 이러한 결과로서 백색 분말(TFA 염)로서 14mg(2단계에 걸친 수율: 19%)의 표제 화합물이 얻어졌다: MS(m/z): 537.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.31분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 15 - 화합물 15: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(티아졸-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00259
화합물 15
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-티아졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 526.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.08 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 16 - 화합물 16: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00260
화합물 16
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 588.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.47 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 17 - 화합물 17: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00261
화합물 17
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 588.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.45 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 18 - 화합물 18: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[ 트랜스- 4-(6- 메톡시-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00262
화합물 18
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-6-메톡시-피리디에인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 550.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.29 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 19 - 화합물 19: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[ 트랜스- 4-(2- 메톡시-피리딘-4-일록시)-사이클로헥실]-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00263
화합물 19
상기 표제 화합물은2-플루오로-피리딘 대신에 4-클로로-2-메톡시-피리디에인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 550.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.75 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 20 - 화합물 20: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[시스 -3-(피리딘-3-일록시)-사이클로부틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00264
화합물 20
반응식 3
Figure pct00265
Figure pct00266

DCM (40 mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르, 염화수소염 (750 mg, 2.74 mmol) 및 3-벤질록시-사이클로부타논 (2.5 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.34 g, 15.8 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반시켰다. 용액을 에틸 아세트산염으로 희석하고, 이어서 포화 수성 중탄산 나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 황산염에서 건조하고, 거르고, 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (0-10% 에틸 아세트산염:헥산). 1.26 g (양자 수율)의 3-(3-벤질록시-사이클로부틸아미노)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 시스 - 및 트랜스-이성질체 혼합물로 서 수득하였다.
DCE (8 mL) 중의3-(3-벤질록시-사이클로부틸아미노)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.26 g, 3.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4 mL, 13.8 mmol) 의 혼합물을 트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐 염화물로 처리하고, 5 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (0-30% 에틸 아세트산염:헥산). 590 mg (36% 수율)의 시스 -사이클로부틸 이성질체 (시스 -3-[(3-벤질록시-사이클로부틸)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르) 및 230 mg (14% 수율)의 트랜스-사이클로부틸 이성질체 (트랜스-3-[(3-벤질록시-사이클로부틸)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르)를 수득하였다.
DCM (2 mL) 중의3-[(시스-3-벤질록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (290 mg, 0.55 mmol)를 0 ℃에서 보론 트리브롬화물로 처리하였다 (DCM 내 0.85 mL, 1.0 M 용액). 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반시키고, 실리카겔을 첨가해서 켄칭하였다. 휘발성분들을 감압 상태에서 증발시키고, 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (0-100% 에틸 아세트산염:헥산). 결과물로 210 mg (88% 수율)의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[( 시스 -3-하이드록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
THF:MeOH:물 (20 mL)의 3:2:1 혼합물 중의5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(시스 -3-하이드록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 0.93 mmol)를 수산화 리튬 (4.5 mL, 1.0 M 수성 용액)으로 처리하고, 2 시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 유기 휘발성분들을 감압 상태에서 증발시키고, 잔류 용액을 10% HCl( aq )로 산성화하였다. 백색 침전물을 진공 여과로 수집하였고, 물로 세척하고, 건조시켜서, 290 mg (74% 수율)의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(시스 -3-하이드록시-사이클로부틸)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산을 백색 파우더로 수득하였다. MS (m/z): 415.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.10 분 (2-98% 아세토니트릴: 0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
상기 표제 화합물은 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 대신에 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(시스 -3-하이드록시-사이클로부틸)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산을 사용하고, 2-플루오로-피리딘 대신에 3-플루오로-피리딘을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 492.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.44 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 21 - 화합물 21: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-3-(피리딘-3-일록시)-사이클로부틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00267
화합물 21
상기 표제 화합물은3-[(시스 -3-벤질록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 3-[(트랜스-3-벤질록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 492.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.45 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 22 - 화합물 22: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[시스 -3-(피리미딘-2-일록시)-사이클로부틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00268
화합물 22
상기 표제 화합물은 3-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 493.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.52 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 23 - 화합물 23: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-3-(피리미딘-2-일록시)-사이클로부틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00269
화합물 23
상기 표제 화합물은 3-[(시스 -3-벤질록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 3-[(트랜스-3-벤질록시-사이클로부틸)-(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 3-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-피리미딘을 사용하여 실시예 20과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 493.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.53 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 24 - 화합물 24: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사 이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(1-oxy-피리딘-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00270
화합물 24
상기 표제 화합물은 2-플루오로-피리딘 대신에 3-플루오로-피리딘 1-옥사이드를 사용하였고, 100 ℃에서 30분 동안 대신에 60 ℃에서 1시간 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 536.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.16 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 25 - 화합물 25: 5-(3,3-디메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(퀴놀린-4-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00271
화합물 25
상기 표제 화합물은 2-플루오로-피리딘 대신에 4-클로로퀴놀린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z):572.8 [M+H]; HPLC 체류 시간 3.66 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물)
실시예 26 - 화합물 26: 3-[[4-(2,6- 디에틸 -피리딘-4- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]- 5-(3,3-디메틸 -부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00272
화합물 26
상기 표제 화합물은 2-플루오로-피리딘 대신에 4-클로로퀴놀린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 578.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.72 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물)
실시예 27 - 화합물 27: 5-(3,3-디메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸-사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 4
Figure pct00273
화합물 27
DCM (10 mL) 중의2-클로로-피리딘-4-카바알데히드 및 (300mg, 2.12mmol) 및 피롤리딘 (0.19mL, 2.12mmol) 의 혼합물을 아세트산 (0.25mL, 4.24mmol) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반시키고, NaBH(OAc)3 (899 mg, 4.24mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 NaHCO3염으로 세척하고,DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 거르고, 농축시켰다. 원액 물질을 MeOH/DCM (0-10%)으로 칼럼 크로마토그래프에 의해 정제하였고, 농축해서 120mg의 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘을 맑은 오일으로 수득하였다.
상기 표제 화합물은 2-플루오로-피리딘 대신에 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 606.1[M+H]+; HPLC 체류 시간 3.64 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 28 - 화합물 28: 5-(3,3-디메틸 - 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(4-모폴린-4-일메틸-피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00274
화합물 28
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)모폴린 (2-클로로-피리딘-4-카바알데히드 및 모폴린으로부터 제조)을 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다 : MS (m/z): 622.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.59 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 29 - 화합물 29: 3-[[-4-(4- 디메틸아미노메틸 -피리딘-2- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00275
화합물 29
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (2-클로로-피리딘-4-일메틸)디메틸-아민 (2-클로로-피리딘-4-카바알데히드 및 디메틸 아민으로부터 제조)을 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z):580.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.57 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 30 - 화합물 30: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(피리딘-2-일록시)-페닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 5
Figure pct00276
톨루엔(3mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.200g, 0.843mmol), 팔라듐 아세테이트(0.019g, 0.084mmol), 산포스(xantphos)(0.058g, 0.101mmol), 세슘 카보네이트(0.767g, 2.36mmol)와 2-(4-브로모-페녹시)-피리딘(0.252g, 1.01mmol)의 혼합물을 마이크로파를 이용하여 45분 동안 110℃까지 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해 여과된 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 66%의 수율로 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(피리딘-2-일록시)-페닐아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
먼저, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(피리딘-2-일록시)-페닐아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.225g, 0.55mmol)의 냉각된 THF(5mL) 용액(0℃)에 KHMDS(0.66mmol, 톨루엔 중의 0.5M)를 첨가한 후, 순수 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.132g, 0.825mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미가공 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 60%의 수율로 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(피리딘-2-일록시)-페닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
THF:MeOH:물(5mL)의 3:2:1 혼합물 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(피리딘-2-일록시)-페닐]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(174mg, 0.33mmol)를 수산화리튬 1수화물(0.69g, 1.65mmol)로 처리하고, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 유기 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 미가공 재료는 역상 HPLC로 정제하여 70%의 수율로 표제 화합물을 얻었다. MS(m/z): 517.0 [M+H]-; HPLC 체류 시간: 4.90분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
달리 언급하지 않는 한, 실시예 31-77을 분석하기 위해 사용된 hplc/질량분석 장비는 하기와 같다:
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물.
방법 A
반응식 6

4-[[5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시카보닐-티오펜-3-일]-(4-트랜스-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.5g, 2.73mmol)를 ACN(10mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 물(10mL) 중의 수산화리튬(253mg, 11.01mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 결정된 바와 같이 반응물이 완성되었다. pH는 물 중의 1N HCl을 이용하여 5로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x10mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였으며, 백색 고체로서 4-[[2-카복시-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(4-트랜스-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.35g, 93%)를 회수하였다.
4-[[2-카복시-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(4-트랜스-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.35g, 2.53mmol)를 디옥산(6mL, 24mmol) 중의 4N HCl에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, LC/MS에 의해 결정된 바와 같이 완성된 것으로 나타났다. 반응물을 감압 하에 농축하여 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-트랜스-메틸-사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 HCl 염을 수득하였다.
방법 B
5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(4-트랜스- 메틸 - 사이클로헥산카보닐 )- 피롤리딘-3-(S)-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산이 하기와 같이 합성되었음:
a) 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3- 아이오도 -티오펜-2- 카르복실산 메틸 에스테르 합성
반응식 8
Figure pct00278
DMF(100mL) 중의 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르(7g, 30mmol), 구리 요오드화물(1.2g, 6mmol)과 트리에틸아민(20mL)의 혼합물을 350mL 압력병(pressure bottle)에서 탈기(degassing)하였다. 이어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2.1g, 3mmol) 및 3,3-디메틸-부트-1-인(18.3mL, 150mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 물로 세척하였다. 세척 및 농축 이후, 미가공 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 6.9g(95%)의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
THF(100mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르(6.9g) 용액을 LiOH(1.5N, 100mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl을 이용하여 pH가 2가 되도록 반응물을 산성화시킨 후, 진공 하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 상기 얻어진 베이지색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 하룻밤 동안 건조하여 6.2g의 생성물을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
THF(100mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산(6.2g, 30mmol; 미국 특허 출원 제 5861421 호 참조) 용액에 -78℃에서 첨가용 깔때기를 통해 nBuLi(펜탄 중의 2.0M, 33mL, 66mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 이후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(100mL) 중의 I2(7.7g, 30mmol) 용액을 플라스크에 천천히 첨가하였다(약 15분). 추가의 10분 후에 반응물을 1N HCl(50mL)로 켄칭하고, 실온까지 가온하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르(500mL)에 용해하였다. 유기 용액을 1M Na2S2O3(100mL x 2) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축한 이후, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산(5.9g, 65%)을 수득하였다.
무수 디클로로메탄(10mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산(1.0g, 3.0mmol)과 DMF(20μl)의 용액에 옥살일 클로라이드(508μl, 6.0mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 피리딘(5mL) 및 메탄올(5mL)에서 용해하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 진공 하에 제거하고, 잔류물은 에테르(150mL)와 포화된 NH4Cl 용액(50mL) 사이에 혼입되었다. 유기층은 포화된 NH4Cl 용액(50mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축한 이후, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(835mg, 80%)을 수득하였다.
b) 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐 )- 피롤리딘 -3S-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 합성
반응식 9
Figure pct00279
톨루엔(8mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.5g, 1.5mmol), 팔라듐 아세테이트(0.015g, 0.32mmol), BINAP(0.009g, 0.15mmol), 세슘 카보네이트(1.2g, 4.5mmol)과 (3S)-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.252g, 1.01mmol)의 혼합물을 8시간 동안 110℃까지 가열하였다. 상기 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과된 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 3-[5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시카보닐-티오펜-3S-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
먼저, 3-[5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-2-메톡시카보닐-티오펜-3S-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 냉각된 THF(3mL) 용액(0℃)에 KHMDS(1.0mmol, 톨루엔 중의 0.5M)를 첨가한 후, 순수 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.2mL, 1.24mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어 미가공물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 디옥산(0.5mL) 중의 4M HCl로 처리하고, 30분 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 70%의 수율로 수득하였다.
THF:MeOH:물(5mL)의 3:2:1 혼합물 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-3S-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.3g, 0.7mmol)를 수산화리튬 1수화물(0.69g, 1.65mmol)로 처리하고, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 유기 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 미가공 재료를 역상 HPLC로 정제하여 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-트랜스-메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-3-(S)-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산을 60%의 수율로 얻었다.
방법 C.
실시예 58 - 화합물 58: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리딘-3-일록시)-프로필]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00280
화합물 58
켄칭켄칭켄칭
Figure pct00281
L-알라닌메틸 에스테르(10.0g, 71.6mmol)를 CH2Cl2(600mL)에서 녹였다. 상기 용액을 빙욕을 이용하여 0℃까지 냉각시키고, 벤질클로로포르메이트(11.09mL, 78.8mmol)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸 아민(28.2mL, 157.5mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온하도록 한 후, 교반하였다. 반응물을 모니터링하여, TLC에 의해 1시간 시점에 완성된 것으로 결정하였다. 반응물을 1/2 포화된 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (500mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 S-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르(14.22g, 84%)를 무색 오일로서 단리하였다.
아르곤-퍼징된 플라스크에 S-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르(14.10g, 59.4mmol) 및 CH2Cl2(500mL)를 첨가하였다. 상기 용액은 드라이아이스 및 메탄올을 이용하여 -78℃의 내부 온도까지 냉각시켰다. 톨루엔(119mL, 119mmol) 중의 1.0M DIBAL-H를 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였으며, 상기 내부 온도가 -68℃를 초과하지 않았다는 것을 확인하였다. 상기 용액이 1.5시간의 기간 동안에 -78℃에서 교반하도록 하였다. CH3OH(20mL)를 천천히 첨가한 후 포화 NH4Cl(수성)(150mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 이어 용액이 실온까지 가온되도록 하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(500mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 무색 오일로서 (1-(S)-메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르(9.78g, 79%)를 단리하였다.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(16.92g, 47.30mmol)를 톨루엔(350mL)에서 녹였다. 이종성 용액을 0℃까지 냉각한 후, 톨루엔(90mL, 45mmol) 중의 0.5M KHMDS를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였으며, 톨루엔(45mL)에 용해된 (1-(S)-메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르(6.11g, 29.56mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(수성)(150mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 무색 오일로서 (1-(S)-메틸-알릴)-카르밤산 벤질 에스테르(4.90g, 81%)를 단리하였다.
(1-(S)-메틸-알릴)-카르밤산 벤질 에스테르(1.96g, 9.56mmol)를 THF(200mL)에 녹였다. THF(38mL, 19.0mmol) 중의 0.5M 9-BBN을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 용액은 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하고, H2O(65mL)로 켄칭한 후 1.0M NaOH(수성)(20mL)로 켄칭하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0℃까지 냉각하고, H2O(7.0mL) 중의 30% H2O2를 천천히 첨가하였다. 반응물을 Et2O와 H2O 사이에 분리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O로 세척하였다. 상기 수집된 유기물은 Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체로서 (3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(1.85g, 87%)를 단리하였다.
(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(8.02g, 35.9mmol)를 DMF(75mL)에 녹였다. 상기 용액에 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(8.12g, 53.9mmol)를 첨가한 후, 이미다졸(4.15g, 61.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TLC를 이용하여 모니터링하였다. 반응물은 TLC에 의해 1시간의 시점에 완성된 것으로 결정하였다. 반응물을 EtOAc(200mL)에 녹이고, 5% LiCl(수성)(200mL) 사이에 혼입하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출(back extraction)하였다. 유기물을 수집하고, 200mL의 5% LiCl(수성)로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체로서 [3-(t-부틸-실란옥시)-1-(S)-메틸-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(12.73g, 100%)를 단리하였다.
3-(t-부틸-실란옥시)-1-(S)-메틸-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(12.37g, 36.7mmol)를 EtOH(200mL)에 녹였다. 상기 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징(purging)한 후, 10% Pd/C(1.24g)를 첨가하였다. 용기를 진공으로 만들고, H2 (기상)로 3회 다시 채웠다. H2 (기상) 분위기 하에서 교반하였으며, 이는 TLC를 이용하여 모니터링하였다. 반응물은 2시간 이후에 완성된 것으로 결정하였다. 반응물을 PTFE 필터를 통과시키고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 무색 오일인 3-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(S)-메틸프로필아민(8.34g, 100%)은 임의의 정제 없이 사용되었다.
아르곤-퍼징된 플라스크를 3-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(S)-메틸프로필아민(3.50g, 17.24mmmol), 5-(3,3-디메틸-부트-1-인일)-3-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(3.0g, 8.62mmol), Pd(OAc)2(288mg, 1.29mmol), 및 ±-BINAP(801mg, 1.29mmol)로 충전하였다. 아르곤-탈기된 톨루엔(90mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 예열된 120℃의 오일욕에 넣고, 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 헥산에서 녹였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 황색 고체로서 3-[3-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(S)-메틸-프로필아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.87g, 79%)를 단리하였다.
3-[3-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-1-(S)-메틸-프로필아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(8.2g, 18.24mmol)를 THF(200mL)에서 녹였다. THF(88.15mL, 88.15mmol) 중의 1.0M TBAF를 실온에서 20mL의 증분으로 첨가하였다. 반응물은 LC/MS를 이용하여 모니터링하였다. 반응물은 30분의 시점에 완성된 것으로 결정하고, 포화 NH4Cl(수성)(200mL)로 켄칭하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 유기물을 제거하고, EtOAc로 처리하였다. 상기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하였으며, 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 황색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)3-(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(4.0g, 73%)를 단리하였다.
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)3-(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(4.0g, 12.94mmol)를 피리딘(100mL)에서 녹였다. 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드(12.40g, 77.66mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 예열된 오일욕에 넣고, 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 2N HCl(수성) 사이에 혼입하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 황색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐옥시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(4.15g, 58%)를 단리하였다.
THF(20mL), CH3OH(10mL)와 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐옥시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(4.15g, 7.45mmol)의 혼합물을 H2O(10mL) 중의 용해된 LiOH.H2O(1.56g, 37.20mmol)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물은 LC/MS에 의해 완성된 것으로 결정되었다. 2N HCl(수성)을 이용하여 pH가 2가 되도록 조절한 후, 감압 하에 유기물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 함께 혼입하였다. 유기물을 분리하고, 건조하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 역상 HPLC를 이용하여 백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(3.96g, 95%)을 단리하였다.
DMSO(3.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.100g, 0.238mmol)과 3-플루오로피리딘(0.046g, 0.476mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.106g, 0.952mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성되는 것으로 결정되었다. H2O(2mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리딘-3-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.029g, 26%)을 단리하였다.
LC/MS = 496.84(M+ +1)
체류 시간: 4.14분
구배: 0분 내지 0.2분, 5% ACN; 0.2분 내지 3.95분, 5%-100% ACN; 3.95분 내지5.20분, 100% ACN; 5.20분 내지 5.5분, 100%-5% ACN; 5.5분 내지 6분, 5% ACN.
실시예 59 - 화합물 59: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리미딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00282
화합물 59
DMSO(3.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.100g, 0.238mmol)과 2-클로로피리미딘(0.029g, 0.250mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.087g, 0.776mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성된 것으로 결정되었다. H2O(2mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리미딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.015g, 13%)을 단리하였다.
LC/MS = 520.18(M+ +Na)
체류 시간: 3.79분
구배: 0분 내지 0.2분, 5% ACN; 0.2분 내지 3.95분, 5%-100% ACN; 3.95분 내지5.20분, 100% ACN; 5.20분 내지 5.5분, 100%-5% ACN; 5.5분 내지 6분, 5% ACN.
실시예 60 - 화합물 60: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00283
화합물 60
DMSO(5.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.182g, 0.340mmol)과 2-플루오로피리미딘(164μL, 1.70mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.152g, 1.36mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성된 것으로 결정되었다. H2O(2mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-피리미딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.195g, 94%)을 단리하였다
LC/MS = 496.95 (M+ +1)
체류 시간: 2.33 min
구배: 0분 내지 0.1분, 5% ACN; 0.1분 내지 1.95분, 5%-100% ACN; 1.95분 내지3.50분, 100% ACN; 3.50분 내지 3.55분, 100%-5% ACN; 3.55분 내지 4.0분, 5% ACN.
실시예 61 - 화합물 61: 3-[[3-(4- 디메틸아미노메틸 -피리딘-2- 일록시 )-1-(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00284
화합물 61
DMSO(5.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.218g, 0.598mmol)과 (2-플루오로피리딘-4-일-메틸)-디메틸아민 (0.400g, 2.59mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.267g, 2.39mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성된 것으로 결정되었다. H2O(5mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 3-[[3-(4-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.272g, 68%)을 단리하였다.
LC/MS = 553.94 (M+ +1)
체류 시간: 3.30 min
구배: 0 분-0.2분 5% ACN, 0.2 분-3.95 분 5%-100% ACN, 3.95 분-5.20 분 100% ACN, 5.20 분-5.5 분 100%-5% ACN, 5.5 분-6 분 5% ACN.
실시예 62 - 화합물 62: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-메틸-피리딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00285
화합물 62
DMSO(1.5mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.050g, 0.119mmol)과 2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-메틸-피리딘 (0.100g, 0.555mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.053g, 0.476mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성된 것으로 결정되었다. H2O(1mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-메틸-피리딘-2-일록시)-프로필]-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.030g, 37%)을 단리하였다.
LC/MS = 580.00 (M+ +1)
체류 시간: 3.25 분
구배: 0 분-0.2 분 5% ACN, 0.2 분 -3.95 분 5%-100% ACN, 3.95 분 -5.20 분 100% ACN, 5.20 분 -5.5 분 100%-5% ACN, 5.5 분 -6 분 5% ACN.
실시예 63 - 화합물 63: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[3-(6- 하이드록시 -피리다진-3-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00286
화합물 63
DMSO(1.5mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.100g, 0.238mmol)과 2,6-디클로로피리다진 (0.176g, 1.19mmol)의 혼합물을 1회 분량으로 KOtBu(0.106g, 0.952mmol)로 처리하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 30분 이내에 완성된 것으로 결정되었다. H2O(5mL) 중의 20% AcOH로 반응물을 켄칭한 후, 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 3-[[3-(6-클로로-피리다진-3-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.056g, 36%)을 단리하였다.
AcOH (2.0mL) 중의 3-[[3-(6-클로로-피리다진-3-일록시)-1(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.56g, 0.087mmol)과 NaOAc (0.37g, 0.434mmol)의 혼합물을 예열된 100 ℃오일 배쓰에 놓고 3시간 교반하였다. 반응물은 LC/MS에 의해 완성된 것으로 결정되었다. 냉각 후, CH3OH (5mL)으로 희석시켰다. 역상 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[3-(6-하이드록시-피리다진-3-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산의 TFA 염(0.07g, 13%)을 단리하였다.
LC/MS = 536.12 (M+ +Na)
체류 시간: 3.50 분
구배: 0 분-0.2 분 5% ACN, 0.2 분-3.95 분 5%-100% ACN, 3.95 분-5.20 분 100% ACN, 5.20 분-5.5 분 100%-5% ACN, 5.5 분-6 분 5% ACN.
실시예 84- 화합물 84: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00287
디옥산 화합물 84
3-[(4-브로모-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (75 mg, 0.143 mmol, 1.0 eq.)를 1,4-디옥산 (2 mL)가 들어 있는 둥근바닥 플라스크로 중량하고, N2로 퍼지시켰다. 그런 다음, 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (83 mg, 0.718 mmol, 5.0 eq.) 및 DBU (107 μL, 0.718 mmol, 5 eq.)를 용액에 적가하였다. 반응물을 80 oC에서 브롬화물이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 그런 다음 용액을 실온으로 냉각시키고, 50% KOH (1.0 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 40 oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 0 oC로 냉각시키고, 2 N HCl으로 산성화시켰다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물은 역상 예비 HPLC로 정제하여, 실시예 1 (5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산, 32 mg, 41%)를 얻었다. MS (m/z) 543.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.40 분 (0.05% TFA 함유 5-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 85 - 화합물 85: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(4- 메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00288

5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (92 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq.), 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (46 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq.), 트리페닐포스핀 (105 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq.), DIAD (77 μL, 0.4 mmol, 2.0 eq.) 및 트리에틸 아민 (42 μL, 0.3 mmol, 1.5 eq.)을 THF (2.0 mL)가 들어 있는 둥근바닥 플라스크로 중량하였다. 용액을 N2로 퍼지시키고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용액을 오일 상태로 농축시키고 나서, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산 내 0-100% EtOAc), 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (63 mg, 57%)를 수득하였다.
Figure pct00289
화합물 85
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (63 mg, 0.113 eq.)을 둥근바닥 플라스크에서 THF (2.0 mL)에 용해시켰다. 물 (1.0 mL) 속의 LiOH (14 mg, 0.34 mmol, 3.0 eq.) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 반응물을 0.2 mL 2 N HCl로 중화시키고, 농축하고, 역상 예비 HPLC로 정제하여, 실시예 2 (5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산, 27 mg, 44%)를 수득하였다.
MS (m/z) 543.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.92 분 (0.05% TFA 함유 5-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 86-108는 기질로서 헤테로사이클릭티올을 사용하여 실시예 84 또는 85와 동일한 방법으로 합성되었다.
실시예 86 - 화합물 86: 3-(N-(4-(1,3,4- 티아디아졸 -2- 일티오 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00290
화합물 86
MS (m/z) 546 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.3 분 (50-98% 아세토니트릴: 0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 87 - 화합물 87: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리딘-4-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00291
화합물 87
MS (m/z) 539 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.08 분 (6분 HPLC 방법 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 88 - 화합물 88: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-4-(피리딘-2-일티오-N-옥사이드)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00292
화합물 88
MS (m/z) 555 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.43 분 (50-98% 아세토니트릴: 0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 89 - 화합물 89: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(N-(4-(1-에틸-1H- 이미다졸-2-일티오)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00293
화합물 89
MS (m/z) 556 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.19 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 90 - 화합물 90: 3-(N-(4-(4- 사이클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00294
화합물 90
MS (m/z) 569 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.66 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 91 - 화합물 91: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(퀴놀린-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00295
화합물 91
MS (m/z) 589 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.37 분 (50-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 92 - 화합물 92: 3-(N-(4-([1,2,4]- 트리아졸 o[4,3-a]피리딘-3- 일티오)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00296
화합물 92
MS (m/z) 579 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.44 분 (50-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 93 - 화합물 93: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(티오펜-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00297
화합물 93
MS (m/z) 544 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.36 분 (50-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 94 - 화합물 94: 3-(N-(4-(1H- 이미다졸 -2- 일티오 ) 사이클로헥실 )-4- 메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00298
화합물 94
MS (m/z) 528 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.92 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 95 - 화합물 95: 3-(N-(4-(5-아미노-2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00299
화합물 95
MS (m/z) 544 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.99 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 96 - 화합물 96: 3-(N-(4-(3H-1,2,3- 트리아졸 -4- 일티오 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00300
화합물 96
MS (m/z) 529 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.85 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 97 - 화합물 97: 3-(N-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00301
화합물 97
MS (m/z) 529 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.59 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 98 - 화합물 98: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(5- 메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00302
화합물 98
MS (m/z) 540 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.21 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 99 - 화합물 99: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00303
화합물 99
MS (m/z) 539 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.23 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 100 - 화합물 100: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00304
화합물 100
MS (m/z) 540 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.58 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 101 - 화합물 101: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(1- 메틸-1H-테트라졸-5-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00305
화합물 101
MS (m/z) 543 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.42 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 102 - 화합물 102: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(5- 메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00306
화합물 102
MS (m/z) 560 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.42 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 103 - 화합물 103: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(5- 메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00307
화합물 103
MS (m/z) 560 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.33 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 104 - 화합물 104: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(1- 메틸-1H-테트라졸-5-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00308
화합물 104
MS (m/z) 544 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.99 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 105 - 화합물 105: 3-(N-(4-(1,3,4- 티아디아졸 -2- 일티오 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00309
화합물 105
MS (m/z) 546.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.61 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 106 - 화합물 106: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(티아졸-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00310
화합물 106
MS (m/z) 545.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.2 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 107 - 화합물 107: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(티아졸-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00311
화합물 107
MS (m/z) 545.1 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.15 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 108 - 화합물 108: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-2-일티오)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00312
화합물 108
MS (m/z) 540.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.89 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 109-111는 퍼아세트산과 산화에 의한 상응하는 티오화합물로부터 합성되었다.
실시예 109 - 화합물 109: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-( 테트라하이드로-2H-피란-4-일설포닐)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00313
화합물 109
MS (m/z) 558 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.09 분 (50-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 110 - 화합물 110: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(1- 메틸-1H-테트라졸-5-일설포닐)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00314
화합물 110
MS (m/z) 576 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.95 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 111 - 화합물 111: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1r,4S)-4- 메틸 -N-(4-((R)-1-메틸-1H-테트라졸-5-일설피닐)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00315
화합물 111
MS (m/z) 560 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.73 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물; 6 분 운행).
실시예 138 - 화합물 138: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[3-(피리딘-3-일록시)-에틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00316
화합물 138
DCE(2mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.42mmol), (피리딘-3-일록시)-아세트알데하이드(96mg, 0.7mmol)와 AcOH(300mg, 5mmol)의 혼합물을 NaBH(OAc)3(179mg, 0.9mmol)로 16시간 동안 처리하였다. 반응물을 물(10mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어 미가공 재료를 피리딘(5mL)에서 용해하고, 순수 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.132g, 0.825mmol)로 처리하였다. 반응물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어 미가공 재료를 THF:MeOH:물(5mL)의 3:2:1 혼합물에서 용해하고, 수산화리튬 1수화물(0.69g, 1.65mmol)로 처리하고, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 감압 하에 유기 휘발성 물질을 제거하고, HPLC를 이용하여 미가공 재료를 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(m/z): 470.0 [M+H]-; HPLC 체류 시간: 3.36분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 139 - 화합물 139: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[3-(피리딘-2-일록시)-에틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00317
화합물 139
상기 표제 화합물은 (피리딘-3-일록시)-아세트알데히드 대신에 (피리딘-2-일록시)- 아세트알데히드를 사용하여 실시예 138과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 468.9 [M-H]+; HPLC 체류 시간: 4.47 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 30 분 운행.
실시예 143 - 화합물 143: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 -사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(피리미딘-5-일록시)-프로필]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00318
화합물 143
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 TFA 염 (100mg, 0.239mmol) 및 5-클로로-피리미딘 (137mg, 1.194mmol)를 DMSO (2mL)에 용해시켰다. 이 용액에 tBuOK (107mg, 0.956mmol)를 실온에서 1회 분량으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반되도록 두고 나서, 60oC까지 1.5시간 가열하였다. 추가적인 tBuOK (50mg) 및 5-클로로-피리미딘 (69mg)을 첨가하고, 반응을 60oC에서 다시 1시간 운행하였다. 그런 다음 반응물을 100oC까지 다시 1시간 가열하였다. 추가적인 tBuOK (50mg) 및 5-클로로-피리미딘 (69mg)을 첨가하고 나서, 반응을 100oC에서 밤새 운행하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 속 아세트산의 20% (v/v) 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 MeOH으로 희석시키고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[1-(S)-메틸-3-(피리미딘-5-일록시)-프로필]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (4mg, 2.7%)을 TFA 염으로서 역상 HPLC에 의해 단리하였다.
LC/MS (m/z): 497.88 [M+1]
체류 시간: 2.56분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN
실시예 144 - 화합물 144: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[3-(2- 에톡시 -7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00319
화합물 144
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3-하이드록시-1-(S)-메틸-프로필)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 TFA 염 (100mg, 0.239mmol) 및 4-클로로-7-메톡시-2-에톡시-8-메틸-퀴놀린 (301mg, 1.195mmol)를 DMSO (3mL)에 용해시켰다. 이 용액에 tBuOK (107mg, 0.956mmol)를 실온에서 1회 분량으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 운행시키고 나서, 얼음욕에서 냉각하였다. 물 속 아세트산의 20% (v/v) 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 물과 EtOAc 간에 분별하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 염수로 추출하였다. 유기상을 염수로 추출하고 나서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 잔류 고체를 여과로 제거하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH에 현탁시키고, 재여과사였다. 여과물을 소량의 EtOAc으로 투명하게 하고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[3-(2-에톡시-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일록시)-1-(S)-메틸-프로필]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 (29mg, 16%)를 TFA 염으로서 역상 HPLC에 의해 단리하였다.
LC/MS (m/z): 635.00 [M+1]
체류 시간: 2.73분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물
구배: 0 분-0.1 분 5% ACN, 0.1 분-1.95 분 5%-100% ACN, 1.95 분-3.5 분 100% ACN, 3.5 분-3.55 분 100%-5% ACN, 3.55 분-4 분 5% ACN
실시예 145 - 화합물 145: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[시스 -3-(피리딘-3-일록시-N-옥사이드)-사이클로부틸]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00320
화합물 145
3-플루오로피리딘을 3-클로로피리딘-1-옥사이드로 대체하여 실시예 20와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 511.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.00 분.
실시예 146 - 화합물 146: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(3-(피리딘-2-일록시)사이클로부틸)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00321
화합물 146
3-플루오로피리딘을 2-플루오로피리딘으로 대체하여 실시예 20와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 495.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.57 분.
실시예 147 - 화합물 147: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{( 트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00322
화합물 147
0℃에 DMF(2mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(211mg, 0.46mmol)을 1회 분량으로 수소화나트륨(110mg, 2.8mmol, 60% 오일 분산액)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF(1mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(210mg, 1.4mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 가온하고 교반하도록 하였다. 완료 이후, 에틸 아세테이트(2-3mL)를 첨가하고, 혼합물을 시트르산(10% 수용액, 2-3mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카(0-5% MeOH:DCM 용리액)의 충전물을 통해 유동시키고, 농축시켜서 검은색 오일로서 162mg의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(2-클로로-피리미딘-4-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 이용하였다.
(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[트랜스-4-(2-클로로-피리미딘-4-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(162mg, 0.29mmol)의 미가공 시료를 디옥산:물(8mL)의 1:1 혼합물에서 용해하고, 탄산칼륨(120mg, 0.87mmol) 및 DABCO(27mg, 0.24mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 혼입하였다. 수성 시트르산을 첨가하여 수성 상을 중화시키고, 에틸 아세테이트(3X30mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. HPLC(게미니 칼럼; 25% 아세토니트릴:물, 2분; 25-100% 아세토니트릴:물, 16분; 100% 아세토니트릴, 3분; 용매 둘 모두는 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)를 이용하여 잔류물을 정제하였다. 이러한 결과로서 22.6mg(2 단계에 걸친 수율: 8%)의 표제 화합물이 백색 분말(TFA 염)로서 얻어졌다: MS(m/z): 537.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.14분(.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 148 - 화합물 148: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(N-(4-(5- 에틸피리미딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00323
화합물 148
2-플루오로피리딘을 2-클로로-5-에틸피리미딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 552.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 5.07 분.
실시예 149 - 화합물 149: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00324
화합물 149
2-플루오로피리딘을 3-플루오로-2-피롤리딘-1-일-피리딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 592.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.76 분.
실시예 150 - 화합물 150: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00325
화합물 150
2-플루오로피리딘을 4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 593.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.73 분.
실시예 151 - 화합물 151: 3-(N-(4-(4-(디메틸아미노)-5- 플루오로피리미딘 -2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00326
화합물 151
2-플루오로피리딘을 (2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-디메틸아민으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 585.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.70 분.
실시예 152 - 화합물 152: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00327
화합물 152
2-플루오로피리딘을 2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 592.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.04 분.
실시예 153 - 화합물 153: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00328
화합물 153
2-플루오로피리딘을 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피라진으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 593.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.40 분.
실시예 154 - 화합물 154: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(3- 메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00329
화합물 154
2-플루오로피리딘을 5-클로로-3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 541.8 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 5.10 분.
2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-티아졸 합성
Figure pct00330

2-클로로-4-클로로메틸-티아졸 (610 mg, 3.6 mmol), 피롤리딘 (0.4 mL, 4.8 mmol), 및 탄산칼륨 (1.05 g, 7.6 mmol)을 DMF (6 mL)에서 5 시간 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세트산염과 물로 분별하였다. 수성 상을 에틸 아세트산염으로 세번 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (0-5% [8:1 EtOH:NH4OH( aq )]/DCM). 표제 화합물의 457 mg (63% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 155 - 화합물 155: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00331
화합물 155
2-플루오로피리딘을 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-티아졸로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 612.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.66 분.
실시예 156 - 화합물 156: 3-(N-(4-(4-((디메틸아미노) 메틸 )티아졸-2- 일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00332
화합물 156
2-플루오로피리딘을2-클로로-4-(디메틸아미노메틸)-티아졸 (디메틸아민을 피롤리딘으로 치환함에 의한 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-티아졸과 동일한 방식으로 제조)로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 586.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.59 분.
실시예 157 - 화합물 157: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리딘-4-일록시-N-옥사이드)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00333
화합물 157
2-플루오로피리딘을 4-니트로-피리딘-1-옥사이드로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 539.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.73 분.
실시예 158 - 화합물 158: 3-(N-(4-(6-(디메틸아미노)피리미딘-4- 일록시 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00334
화합물 158
2-플루오로피리딘을 (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸아민으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 566.9 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.67 분.
실시예 159 - 화합물 159: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00335
화합물 159
2-플루오로피리딘을 3-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리다진으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 592.9 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.59 분.
실시예 160 - 화합물 160: 3-(N-(4-(6-(디메틸아미노) 피리다진 -3- 일록시 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00336
화합물 160
2-플루오로피리딘을 (6-클로로-피리다진-3-일)-디메틸아민으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 564.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 3.51 분.
실시예 161 - 화합물 161: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00337
화합물 161
2-플루오로피리딘을 5-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)-[1,2,4]-티아디아졸로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 613.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.88 분.
실시예 162 - 화합물 162: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-5-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00338
화합물 162
2-플루오로피리딘을 5-클로로-피리미딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 524.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.58 분.
실시예 163 - 화합물 163: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00339
화합물 163
2-플루오로피리딘을 4-클로로-피리미딘으로 대체하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS (m/z): 529.1 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 4.14 분.
*실시예 166 - 화합물 166: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00340
화합물 166
순수 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드(500mg, 2.84mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중의 피롤리딘(1.18mL, 14.2mmol) 용액에 적가하였다. 30분 후에 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온까지 가온하도록 하였다. 반응 혼합물은 건조 상태까지 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르와 및 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 에테르로 추출하였으며, 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 점성 오일(614mg, 정량적)로서 생성물을 수득하였다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
NaH(50mg의 60% 오일 분산액, 1.14mmol)를 0℃에서 이전 단계로부터의THF(5.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(128mg, 0.287mmol)과 (2-클로로-피리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메타논의 용액(300mg, 1.42mmol)에 수회 분량으로 첨가하였다. 5분 후, 반응액을 실온까지 가온한 후, 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 NaOH(0.5mL의 1.0N 용액)를 첨가하고, 반응물을 건조 상태까지 증발하여 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 에틸 에테르에 현탁하고, 수분 동안 초음파 처리하였다. 에테르 층을 제거하여 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조 하고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 20% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모우고, 동결 건조하여 무색 고체(30mg, 16%)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS(m/z): 618.0 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 6.43분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 167 - 화합물 167: 3-(N-(4-(4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 카바모일 )피리딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00341
화합물 167
순수 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드(1.0 g, 5.69 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중의 1-메틸-피페리딘-4-일아민 (1.0 g, 8.75 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.22 mmol) 용액에 적가하였다. 시간 후에 반응물은 건조 상태까지 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르와 및 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 에테르로 추출하였으며, 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 연노랑색 고체 (190 mg, 13%)로서 생성물을 수득하였다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물 (23 mg, 20%)은 (2-클로로-피리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메타논 대신에 이전 단계로부터 2-클로로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소니코틴아미드를 사용하여 실시예 166과 유사한 방식으로 합성되었다: MS (m/z):663.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 5.59 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 168 - 화합물 168: 3-(N-(4-(4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )피리딘-2- 일록시 )사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00342
화합물 168
아제티딘(800mg, 14.01mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중의 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드(500mg, 2.84mmol) 용액에 적가하였다. 반응물은 90분의 기간에 걸쳐 실온까지 천천히 가온하도록 한 후, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르와 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 에테르로 추출하였으며, 수집된 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 무색 고체(291mg, 55%)로서 생성물을 수득하였다. 다음 단계에서는 추가의 정제 없이 사용하였다.
NaH(60mg의 60% 오일 분산액, 1.50mmol)를 0℃에서 DMF(3.0mL) 중의 이전 단계로부터의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(130mg, 0.291mmol)과 아제티딘-1-일-(2-클로로-피리딘-4-일)-메타논(290 mg, 1.47 mmol)의 용액에 수회 분량으로 첨가하였다.
30분 후에 반응물을 실온까지 가온한 후, 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 NaOH(0.5mL의 1.0N 용액)을 첨가하였으며, 반응물을 건조 상태까지 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 고체를 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 20% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모우고, 동결 건조하여 무색 고체(140mg, 77%)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 6.41분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 169 - 화합물 169: 3-(N-(4-(4-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00343
화합물 169
상기 표제 화합물은 (87 mg, 38%) 아제티딘 대신에 디메틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여, 실시예 168과 유사한 방식으로 합성하였고, 두번째 단계에서 반응을 65 ºC에서 가열하였다. MS (m/z): 663.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 5.18 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 170 - 화합물 170: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(5-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00344
화합물 170
NaH (520 mg의 60% 오일 분산액, 13.00 mmol)을 분량씩 DMF/THF (60 mL, 1:10) 속의 2-피롤리디논 (1.1 g, 13.00 mmol) 용액에 0 ºC에서 첨가하였다. 이 온도에서 1.5시간 교반한 후, 고체 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘 (2.0 g, 12.34 mmol)를 촉매효과를 갖는 양의 TBAI와 함께 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데워지게 두고, 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl염 첨가로 가수분해하고, 농축시켜서 대부분 건조시키고, 에틸아세트산염과 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 5% 수성 LiCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 농축시켜서 진한 오렌지색 잔류물을 얻었다. 에틸 아세트산염을 함유한 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 원하는 산물을 연노랑색 고체로 수득하였다 (942 mg, 36%).
상기 표제 화합물 (22 mg, 10%)은 아제티딘 대신에 이전 단계로부터 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 168과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (m/z): 618.0 [M-H]-; HPLC 체류 시간: 6.00 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 171 - 화합물 171: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-((1R)-4-(피리딘-2-일록시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00345
화합물 171
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (350 mg, 0.76 mmol), 피롤리딘 HCl (160 mg, 1.48) 및 파라포름알데히드 (100 mg)를 에탄올(2.5 mL)과 혼합하였다. 농축 HCl의 효소효과를 갖는 방울을 첨가하고, 반응물을 85 ºC에서 24시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸아세트산염과 NaHCO3염/물로 분별하였다. 수성층을 추출하고, 상기 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, NaHCO3/물에서 건조하고, 농축시켜서 디클로로메탄 속 10% 메탄올 함유 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 폼(foam)을 얻어서, 무색 폼으로서 원하는 산물을(262 mg, 63%) 수득하였다.
0 ºC 로 냉각된 MeOH (5.0 mL) 속의 이전 단계 유래 케톤 용액에다가 NaBH4 (40 mg, 1.05 mmol)를 수회분으로 첨가하였다. 2시간 교반 후, 희석 HCl을 첨가하고, 반응물을 건조상태로 농축시켜서 에틸아세트산염과 NaHCO3염/염수로 분별된 잔류물을 얻었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, NaHCO3/물에서 건조하고, 농축시켜서 연한 폼(foam)으로서 산물을 (275 mg, 정량적)얻었다.
NaH (10 mg의 60% 오일 분산액, 0.25 mmol)을 1회분량으로 0 ºC에서 THF (1.0 mL) 속의 이전 단계 유래 알코올 (43 mg, 0.08 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 교반 후, 2-플루오로피리딘 (0.07 mL, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 데워지게 하고 나서, 밤새 80 ºC에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1.0 N NaOH (0.10 mL)을 첨가하고, 반응물을 건조상태로 농축시켜서오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 역상 C18 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서(100% 물 내지 50% 아세토니트릴/물), 동결 후에 원하는 산물을 무색 고체로 수득하였다(15 mg, 30%). MS (m/z): 606.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.90 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 173 - 화합물 173: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00346
화합물 173
THF(4.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(250mg, 0.54mmol)과 6-하이드록시-2-메틸-2H-피리다진-3-온(86mg, 0.68mmol)의 용액에 0℃에서 PPh3(157mg, 0.60mmol)을 첨가하였다. DIAD(0.12mL, 0.60mmol)를 적가하고, 반응물을 실온까지 천천히 가온하도록 하였으며, 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 엷은 황색 포말을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 함유한 실리카 겔 상에 정제하여 무색 포말로서 335mg의 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염되어 있었다.
이전 단계로부터의 메탄올(0.75mL) 및 THF(0.75mL) 중의 메틸 에스테르 용액(335mg, 0.50mmol로 추정됨)에 실온에서 수성 NaOH(0.75mL의 1.0N 용액)를 첨가하였다. 90분 동안 교반한 이후, 반응물을 건조 상태까지 농축하여 엷은 황색 고체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 5% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 동결 건조 이후에 무색 고체(28mg, 2 단계에서 9%)로서 목적하는 생성물을 얻었다. HPLC 체류 시간: 6.00분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 174 - 화합물 174: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산.
Figure pct00347
화합물 174
DMF(2.0mL) 중의 (5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(50mg, 0.09mmol) 용액에 실온에서 Cs2CO3(90mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 이후, 순수 요오드화메틸(40mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고, 에틸 아세테이트와 5% 수성 LiCl 사이에 혼입하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 오렌지색 포말을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 메탄올(0.50mL) 및 THF(0.50mL) 중의 미가공 메틸 에스테르 용액(0.09mmol로 추정됨)에 0℃에서 수성 NaOH(0.10mL의 1.0N 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 90분 후에 반응물을 건조 상태까지 증발시켜 무색 고체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 20% 아세토니트릴/물) 상에 정제하여 무색 고체를 얻었으며, 이는 소량의 물에 녹이고, 1.0N HCl로 산성화하여 무색 침전물을 수득하였다. 이어 상기 침전물은 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 목적하는 생성물(19mg, 2 단계에서 37%)을 얻었다. MS(m/z): 553.9 [M+]; HPLC 체류 시간: 4.50분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 175 - 화합물 175: 3-(N-(4-(4-((디메틸아미노) 메틸 )피리딘-2- 일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00348
화합물 175
NaH (65 mg의 60% 오일 분산액, 1.62 mmol)을 0 ºC에서 DMF (4.0 mL) 속의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (155 mg, 0.34 mmol) 및 (2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-디메틸-아민 (130 mg, 0.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 실온으로 데워지게 하고 나서, 2시간 65 ºC에서 가열하였다. 반응물을 냉각한 후, 수성 NaOH (0.5 mL의 1.0 N 용액)을 첨가하고, 반응물을 건조상태로 증발시켰다. 역상 C18 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서(100% 물 내지 20% 아세토니트릴/물), 동결 후에 원하는 산물을 무색 고체로 수득하였다(62 mg, 31%). MS (m/z): 580.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.05 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 176 - 화합물 176: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(N-(4-( 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산 나트륨.
Figure pct00349
화합물 176
NaH (30 mg의 60% 오일 분산액, 0.75 mmol)을 실온에서 THF (4.0 mL) 속의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.22 mmol) 및 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (167 mg, 1.08 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 80 ºC에서 밤새 가열하고, 냉각하고, 수성 NaOH (1.0 mL의 1.0 N 용액)을 첨가하고, 반응물을 건조상태로 증발시켜서, 갈색 고체를 얻었다. 역상 C18 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서(100% 물 내지 30% 아세토니트릴/물), 동결 후에 원하는 산물을 고체로 수득하였다(17 mg, 14%). MS (m/z): 563.0 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.55 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 177-183는 적정 헤테로사이클을 치환하여 실시예 173이나 175에 설명된 바와 동일한 방법으로 제조되었다.
실시예 177 - 화합물 177: 3-(N-(4-(6- 클로로피리다진 -3- 일록시 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00350
화합물 177
MS (m/z): 558.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 3.16 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 178 - 화합물 178: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(N-(4-(6- 하이드록시피리다진-3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
*
Figure pct00351
화합물 178
MS (m/z): 540.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 2.96 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 179 - 화합물 179: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-5-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
화합물 179
MS (m/z): 524.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 2.46 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 180 - 화합물 180: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리딘-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00353
화합물 180
MS (m/z): 523.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 2.14 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 181 - 화합물 181: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리미딘-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00354
화합물 181
MS (m/z): 524.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 2.49 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 182 - 화합물 182: 3-(N-(4-(5- 클로로피라진 -2- 일록시 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00355
화합물 182
MS (m/z): 558.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.09 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 183 - 화합물 183: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-( 피리다진-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00356
화합물 183
MS (m/z): 524.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.02 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 184 및 185는 적정 헤테로사이클을 치환하여 실시예 1에 설명된 바와 동일한 방법으로 제조되었다.
실시예 184 - 화합물 184: 3-(N-(4-(5- 클로로피라진 -2- 일록시 ) 사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00357
화합물 184
MS (m/z): 558.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.32 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 185 - 화합물 185: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-( 피리다진-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00358
화합물 185
*MS (m/z): 524.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 3.71 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 187 - 화합물 187: 3-[[-4-(6- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘-2- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00359
화합물 187
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (2-플루오로-피리딘-6-일메틸)피롤리딘 (실시예 27과 유사한 방식으로 2-플루오로-피리딘-6-카바알데히드 및 피롤리딘으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z):606.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.65 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 188 - 화합물 188: 3-[[-4-(6- 모폴린 -1- 일메틸 -피리딘-2- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00360
화합물 188
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-(2-클로로-피리딘-6-일메틸)모폴린 (2-클로로-피리딘-6-카바알데히드 및 모폴린으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 622.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.58 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 189 - 화합물 189: 3-[[-4-(4- 피롤리딘 -2-온 -1- 일메틸 -피리딘-2- 일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00361
화합물 189
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)피롤리딘-2-온 (4-브로모메틸-2-클로로-피리딘 및 피롤리딘-2-온으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 618.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.20분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 190 - 화합물 190: 3-[[-4-[4-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-피리딘-2-일록시]-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00362
화합물 190
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-올 (2-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 피롤리딘-3-올으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 622.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.55분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 191 - 화합물 191: 3-[[-4-[4-{[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-1-일메틸}-피리딘-2-일록시]-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00363
화합물 191
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 2-[(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-메틸-아미노]-에탄올 (2-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 2-메틸아미노-에탄올으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 610.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.54분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 192 - 화합물 192: 3-[[-4-(5- 디메틸아미노메틸 -피리딘-3- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00364
화합물 192
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (5-플루오로-피리딘-3-카바알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 580.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.30분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 193 - 화합물 193: 3-[[-4-(5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘-3- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00365
화합물 193
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (3-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘 (5-플루오로-피리딘-3-카바알데히드 및 피롤리딘으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 606.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.38분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 194 - 화합물 194: 3-[[-4-(5- 모폴린 -4- 일메틸 -피리딘-3- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00366
화합물 194
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-모폴린 (5-플루오로-피리딘-3-카바알데히드 및 모폴린 으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 622.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.39 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 195 - 화합물 195: 3-[[-4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00367
화합물 195
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 [1-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민 (3-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 디메틸-피롤리딘-3-일-아민으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 649.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간 2.98분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 196 - 화합물 196: 3-[[-4-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘-3- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00368
화합물 196
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 (3-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 피롤리딘으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 606.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.23분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 197 - 화합물 197: 3-[[-4-(4- 아제티딘 -1- 일메틸 -피리딘-3- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00369
화합물 197
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-아제티딘-1-일메틸-3-플루오로-피리딘 (3-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 아제티딘 으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 592.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.18분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 198 - 화합물 198: 3-[[-4-(4- 디메틸아미노메틸 -피리딘-3- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00370
화합물 198
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-디메틸-아민 (3-플루오로-피리딘-4-카바알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 580.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.18분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 199 - 화합물 199: 3-[[-4-(2- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘-4- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00371
화합물 199
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 4-클로로-2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 (4-클로로-피리딘-2-카바알데히드 및 피롤리딘으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 606.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.46분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 200 - 화합물 200: 3-[[-4-(2- 디메틸아미노메틸 -피리딘-4- 일록시 )-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00372
화합물 200
상기 표제 화합물은 2-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘 대신에 (4-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸-아민 (4-클로로-피리딘-2-카바알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조됨)를 사용하여 실시예 27과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 580.1[M+H]+; HPLC 체류 시간 3.43분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 201 - 화합물 201: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00373
화합물 201
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 575.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.34 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물; 6 분 운행).
실시예 202 - 화합물 202: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00374
화합물 202
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 561.7 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.34 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 203 - 화합물 203: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(2-메틸-2H-피라졸-3-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00375
화합물 203
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 2-메틸-2H-피라졸-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 575.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.85 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 204 - 화합물 204: 3-[[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-5- 설포닐 )-피페리딘-4-일]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00376
화합물 204
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 2-디메틸아미노-피리미딘-5-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 616.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.00 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 205 - 화합물 205: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(티오펜-3-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00377
화합물 205
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 티오펜-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 576.9 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.94 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 206 - 화합물 206: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00378
화합물 206
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 589.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.14 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 207 - 화합물 207: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00379
화합물 207
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 티오펜-2-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 576.9 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.02 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 208 - 화합물 208: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-5-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00380
화합물 208
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-5-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 589.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.22 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 209 - 화합물 209: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(피리딘-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00381
화합물 209
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 피리딘-2-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 572.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.71 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 210 - 화합물 210: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(피리딘-3-설포닐)-피페리딘-4-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00382
화합물 210
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 피리딘-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 572.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.67 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 211 - 화합물 211: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(티오펜-3-설포닐)-피롤리딘-3-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00383
화합물 211
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 티오펜-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 563.0 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.82 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 212 - 화합물 212: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-피롤리딘-3-일]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00384
화합물 212
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 575.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.13 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 213 - 화합물 213: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(티오펜-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00385
화합물 213
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 티오펜-2-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 563.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.88 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 214 - 화합물 214: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-5-설포닐)-피롤리딘-3-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00386
화합물 214
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-5-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 575.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.10 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 215 - 화합물 215: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(피리딘-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00387
화합물 215
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 피리딘-2-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 558.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.47 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 216 - 화합물 216: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[1-(피리딘-3-설포닐)-피롤리딘-3-일]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00388
화합물 216
상기 표제 화합물은 피리딘-2-카보닐 염화물 대신에 피리딘-3-설포닐 염화물을 사용하여 실시예 142과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 558.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.56 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 219 및 220 - 화합물 219: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
및 화합물 220: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
트리에틸실란이미다졸
Figure pct00389

테트라하이드로-4-피라놀(1g, 9.8mmol)을 30mL의 염화메틸렌에 용해하였다. 여기에 이미다졸(1.7g, 24.5mmol)을 첨가한 후, TMSCl(1.5mL, 11.76mmol)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반하도록 하였다. 불용성 재료를 여과에 의해 제거하고, 여액을 1/2 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하여 투명한 액체로서 1.6g의 트리메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)실란을 수득하였다
0.7mL의 니트로메탄 중의 염화철(III)(3.6mg, 0.022mmol)과 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-(4-옥소사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트(100mg, 0.22mmol)의 혼합물에 트리메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)실란(77mg, 0.44mmol) 및 트리에틸실란(31μl, 0.264mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 반응물은 실온까지 가온하도록 하였으며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포스페이트 완충액으로 켄칭하였다. 유기 재료를 염화메틸렌을 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 0.1% TFA를 함유한 아세토니트릴/H2O로 용출하는 역상 HPLC를 이용하여 잔류물을 정제하여 36mg의 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트(전방 피크) 및 20mg의 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트(후방 피크)를 수득하였다.
30mg의 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트를 2mL의 THF:H2O:MeOH(3:1:2)에서 용해하고, 여기에 0.3mL의 1N LiOH를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 0.1% TFA를 함유한 아세토니트릴/H2O로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 24mg의 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카르복실산을 수득하였다. MS(m/z): 529.7 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.76분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물), 6분 운행.
15mg의 메틸 5-(3, 3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트를 1mL의 THF:H2O:MeOH(3:1:2)에 용해하고, 상기 용액에 0.15mL의 1N LiOH를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 0.1% TFA를 함유한 아세토니트릴/H2O로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 7mg의 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카르복실산을 수득하였다. MS(m/z): 530.0 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.94분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물), 6분 운행.
실시예 221 - 화합물 221: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-(4-((3S,3aS,6aR)-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00390
화합물 221
상기 표제 화합물은 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 (3S,3aS,6aR)-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 558.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.67 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 222 - 화합물 222:3-(N-(4-(1-( 터셔리 - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00391
화합물 222
상기 표제 화합물은 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 (3S,3aS,6aR)-테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 629.3 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.47 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 223 - 화합물 223:5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피페리딘-4-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00392
화합물 223
상기 표제 화합물은 실온에서 4시간동안 메틸렌 염화물 속의 20% TFA으로 처리하여, 실시예 222로부터 합성하였다. MS (m/z): 529.1 [M+H]; HPLC 체류 시간: 3.20 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 224 - 화합물 224:5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-( 테트라하이드로퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00393
화합물 224
상기 표제 화합물은 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 테트라하이드로퓨란-3-올을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 516.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.824 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 225 - 화합물 225:3-(N-((1S,4R)-4-((S)-1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘-3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00394
화합물 225
상기 표제 화합물은 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 (S)-터셔리-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실산을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 615.3 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.36 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 226 - 화합물 226:5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-((S)-피롤리딘-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00395
화합물 226
상기 표제 화합물은 실온에서 4시간동안 메틸렌 염화물 속의 20% TFA으로 처리하여, 실시예 225로부터 합성하였다. MS (m/z): 515.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 3.12 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 227 - 화합물 227:5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1R,2S,4R)-2- 하이드록시-4-메틸-N-(4-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00396
화합물 227
상기 표제 화합물은 초기에는 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-(4-메틸-N-(4-옥소사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실레이트 및 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-(4-옥소사이클로헥실아미노)티오펜-2-카르복실레이트 및 테트라하이드로퓨란-3-올을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였고; 이후에는 역상 HPLC에 의해 정제해서, 2가지 산물을 얻었다. 앞쪽 피크 분리 시점에, 상기 초기 산물을 (1S,2R,5R)-2-(클로로카보닐)-5-메틸사이클로헥실 아세트산염으로 아실화하고 나서, LiOH로 에스테르 가수분해되게 하였다: MS (m/z): 532.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.530 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물)
실시예 228 - 화합물 228:5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1R,2S,4R)-2- 하이드록시-4-메틸-N-(4-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00397
화합물 228
상기 표제 화합물은 여기에서의 첫번째 반응에서 분리된 두번째 피크로부터, 실시예 227과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 532.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.582 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 229 - 화합물 229: 5-(2- 사이클로프로필에티닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00398
화합물 229
화합물 229는 출발물질로서 5-(2-사이클로프로필에티닐)-3-(N-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산을 사용해서 실시예 1과 동일한 방식으로 합성하였다.
[M + H+] = 507.1. HPLC 체류 시간 = 4.65 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 230 - 화합물 230: 3-(N-(4-((R)-1-( 터셔리 - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00399
화합물 230
상기 표제 화합물은 테트라하이드로-4-피라놀 대신에 (R)-터셔리-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실산을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 615.3 [M+H]; HPLC 체류 시간: 5.429 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 231 - 화합물 231: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-(4- 메틸 -N-(4-((R)-피롤리딘-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00400
화합물 231
상기 표제 화합물은 실온에서 4시간동안 메틸렌 염화물 속의 20% TFA으로 처리하여, 실시예 230로부터 합성하였다. MS (m/z): 515.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 3.418 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물) 6 분 운행.
실시예 301 - 화합물 301: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6S-디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1) 합성
반응식 1
Figure pct00401

CH2Cl2(15mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.62g, 11.06mmol), 4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥사논(1.7g, 9.22mmol), TFA(2.84mL, 36.9mmol)와 트리에틸실란(2.94mL, 18.44mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하였으며, 미가공 오일을 톨루엔(50mL)에서 용해하고, 농축하여(반복) 황색 고체를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/ 에틸아세테이트)를 이용하여 미가공 고체를 정제하여 단일 이성질체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.35g, 3.33mmol)를 수득하였다.
4,6-S-디메틸-사이클로헥스-3-엔-1S-카르복실산(944mg, 6.17mmol)을 CH2Cl2(10mL)에서 용해하고, DMF(20μl)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각한 후, 상기 용액에 (COCl)2(700μl, 7.38mmol)를 첨가하였다. 반응물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물은 헥산에서 녹이고, 농축하였으며, 이러한 헥산 증발은 한번 더 반복하였다. 상기 잔류물에 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(500mg, 1.23mmol) 및 피리딘(3mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, 최소량의 CH2Cl2에 녹였다. 2개의 얻어진 이성질체를 정제하고, EtOAc과 헥산의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 서로 분리하였다. 이성질체 A의 수율: 115mg, 및 이성질체 B의 수율: 162mg.
이성질체 A(105mg, 0.19mmol)를 THF(1mL) 및 MeOH(0.5mL)에 용해하였다. 이러한 용액에 H2O(0.5mL) 중의 LiOH . H2O(39.8mg, 0.95mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, TFA로 켄칭하였다. 전체 반응 혼합물을 역상 HPLC에 주입하여, 화합물(301)을 단리하였다(77mg).
LC/MS = 528(M+ +1)
체류 시간: 5.71분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매:(B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0분 내지 0.5분, 5% ACN; 0.5분 내지 6.5분, 5%-100% ACN; 6.5분 내지 9.0분, 100% ACN; 9.0분 내지 9.1분, 100%-5% ACN; 9.1분 내지 9.5분. 5% ACN
(1 S ,6 S )-4,6-디메틸- 사이클로헥사 -3- 엔카르복실산 합성
반응식 2
Figure pct00402

문헌[J. Am . Chem . Soc . 110(4), 1988, 1238-1256]에 개시된 방법과 유사한 방법으로 제제된 4S-벤질-3-(4,6S-디메틸-사이클로헥스-3-엔-1S-카보닐)-옥사졸리딘-2-온을 THF(1000mL) 및 H2O(350mL)에 용해하였다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각하고, 30% H2O2(36mL, 354mmol)를 첨가한 후, LiOH*H2O( 슬러리 )(9.90g, 263mmol)를 1회 분량 첨가하였다. 반응물은 실온까지 천천히 가온하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 빙욕에서 냉각하였다. Na2SO3(60g, 472mmol)을 H2O(400mL)에서 용해하고, 냉각된 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 감압 하에 유기물을 제거하였다. 수성층을 유기물 농축물에 다시 첨가하고, CH2Cl2(2 X 500mL)로 세척하였다. 농축 HCl를 천천히 첨가하면서 수성층의 pH를 2로 조절하였다. 상기 수성층을 EtOAc(4 X 300mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 감압 하에 유기물을 제거하고, 헥산으로 동시 증발시켜 백색 고체로서 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔카르복실산(14.14g, 78%)을 수득하였다.
4-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3 S - 일록시 )- 사이클로헥사논 합성
반응식 3
Figure pct00403

4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사놀 (40.86mmol)을 질소 대기 하에서 DCM (200mL)에 용해시켰다. 데스-마틴 과아이오디네인(Dess-Martin Periodinane) (20.78g, 49.03mmol)을 4회분 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 TLC 에 의해 완료될때까지 교반하였다. 반응물을 0°C로 냉각하고, 포화 수성 NaS2O3: 포화 수성 NaHCO3의 1:1 용액을 100mL 첨가하였다. 반응을 실온으로 데워지게끔 하고, 1시간 교반하였다. 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM (50mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기물들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사논을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여서, 노랑색 오일 5.2g을 얻었다 (69%).
실시예 302 - 화합물 302: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 S -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 2)
화합물
Figure pct00404

5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 302)을 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.65 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 303 - 화합물 303: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 R -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00405
화합물 303
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 303)을 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)와 유사한 방식으로 제조하였는데, 4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산 (키랄 보조 4R-벤질-옥사졸리딘-2-온을 사용해서, 4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산과 유사한 방식으로 제조함)대신에 4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1R-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고, 방법 A 를 사용해서 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.64 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 304 -화합물 304: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 R -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00406
화합물 304
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 304)는5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)와 유사한 방식으로 제조하였는데, 4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산 대신에 4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1R-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 그러하다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.31 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 305 - 화합물 305:5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 R -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00407
화합물 305
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 305)는4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-사이클로헥사논을 사용하고, 4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산 대신에 4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산를 사용한 것을 제외하고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.59 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 306 - 화합물 306: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 R -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 2)
Figure pct00408
화합물 306
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 306)은 4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산 대신에 4,6R-디메틸-사이클로헥사-3-엔-1S-카르복실산을 사용하고, 4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-사이클로헥사논을 사용한 것을 제외하고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.66 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 7 - 화합물 307: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 S -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00409
화합물 307
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 307)은 4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-사이클로헥사논을 사용한 것을 제외하고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.30 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 308 - 화합물 308: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4,6 S -디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 2)
Figure pct00410
화합물 308
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (화합물 308)은 4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3R-일록시)-사이클로헥사논을 사용한 것을 제외하고, 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(4,6S-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 (이성질체 1)에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS = 528 (M+ +1)
체류 시간: 5.21 분
LC: 열전자 측량기 HPLC
MS: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX 중량 분광기
칼럼: 페노미넥스 폴라 RP 30 mm X 4.6 mm
용매: (B): 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, (A): 0.1% 포름산 함유 물
구배: 2mL/분, 0 분-0.5분 5% ACN, 0.5 분-6.5 분 5%-100% ACN, 6.5 분-9.0 분 100% ACN, 9.0 분-9.1 분 100%-5% ACN, 9.1 분-9.5 분 5% ACN.
실시예 309 - 화합물 309: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1 R ,2 S ,4 R )-2- 하이드록시-4-메틸-N-(4-(테트라하이드로퓨란-3S-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00411
화합물 309
화합물 309은 (1S,2R,5R)-2-(클로로카보닐)-5-메틸사이클로헥실 아세트산염을 아실화시켜서, 실시예 301과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (m/z): 532.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.530 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 310 - 화합물 310: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1 R ,2 S ,4 R )-2- 하이드록시-4-메틸-N-(4-(테트라하이드로퓨란-3R-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00412
화합물 310
화합물 310 은 (1S,2R,5R)-2-(클로로카보닐)-5-메틸사이클로헥실 아세트산염을 아실화시켜서, 실시예 303과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (m/z): 532.2 [M+H]; HPLC 체류 시간: 4.530 분 (2-98% 아세토니트릴:0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물).
실시예 311 - 화합물 311: 5-[3,3-디메틸-4-( 테트라하이드로 -피란-2- 일록시)-부트-1-이닐]-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 4
Figure pct00413
화합물 311
2:1 THF/디클로로메탄(135mL) 중의 네오펜틸 글리콜(6.0g, 57.6mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(2.64mL, 28.94mmol)의 용액에 p-TsOH?H2O(100mg, 0.53mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어 고체 NaHCO3을 첨가하고, 15분 동안 신속하게 교반한 후에 반응물을 여과하고, 농축하여 엷은 액체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 엷은 액체로서 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-프로판-1-올(3.21g, 59%)을 얻었다.
DMSO(2.69mL, 50.97mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄(85.0mL) 중의 옥살일 클로라이드(2.87mL, 33.98mmol) 용액에 적가하였다. 수분 후에 순수 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-프로판-1-올(3.2g, 16.99mmol)을 적가하였으며, -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 트리에틸아민(9.5mL, 68.0mmol)을 첨가하였다. 반응물은 실온까지 가온하도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 엷은 액체를 수득하였다. 미가공 액체를 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 유동시키고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하여, 감압 하에 용매의 제거 이후에 엷은 액체로서 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-프로피온알데하이드(3.09g, 97%)를 얻었다.
메탄올(20.0mL) 중의 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-프로피온알데하이드(315mg, 1.69mmol)와 K2CO3(700mg, 5.07mmol)의 교반된 현탁액에 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(486mg, 2.54mmol)을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 이후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미가공 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 20% 에틸 에테르를 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여 엷은 액체 2-(2,2-디메틸-부트-3-인일옥시)-테트라하이드로-피란(147mg, 48%)을 수득하였다.
DMF(1.0mL) 중의 2-(2,2-디메틸-부트-3-인일옥시)-테트라하이드로-피란(147mg, 0.806mmol), 3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(326mg, 0.645mmol)와 트리에틸아민(1.0mL, 7.17mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(20mg, 0.028mmol) 및 CuI(5.0mg, 0.026mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 부가적인 5분 동안 질소로 탈기하고, 이후 반응물을 60℃의 오일욕에 넣고, 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 유기층을 분리하고, 5% LiCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 짙은 오랜지빛의 갈색 포말을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 에틸 아세테이트 중의 20% 헥산을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여 엷은 황색 포말로서 목적하는 생성물(251mg, 69%)을 수득하였다.
NaH(45mg의 60% 오일 분산액, 1.12mmol)를 무수 DMF(2.0mL) 중의 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(124mg, 0.221mmol)와 2-플루오로피리딘(0.095mL, 1.1mmol)의 용액에 1회 분량으로 첨가하였다. 수분 후에 반응물을 85℃의 오일욕에 넣고, 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(0.50mL)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 고체를 에틸 에테르/헥산으로 세척한 후, 물로 세척하고, 원심분리에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척한 후 물로 세척하였다. 상기 고체를 수집하고, 진공 하에 건조하여 회백색 고체로서 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일록시)-부트-1-이닐]-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(화합물 311)(60mg, 42%)을 수득하였다. MS(m/z): 528.3 [M+H-(2-하이드록시피리딘)]+; HPLC 체류 시간: 4.61분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 312 - 화합물 312: 5-[3,3-디메틸-4-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
반응식 5
Figure pct00414

디클로로메탄 중의 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.0g, 0.015mol)과 트리에틸아민(3.16mL, 0.023mol)의 용액에 TMSCl(2.30mL, 0.018mol)을 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 반응물을 실온까지 가온하고, 부가적인 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 고체를 수득하였으며, 상기 고체는 에틸 에테르와 헥산의 혼합물에서 슬러리화되었다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 황색 액체를 수득하였으며, 이어 상기 액체는 감압 하에 벌브-벌브 증류(bulb to bulb distillation)에 의해 정제하여 무색 액체로서 2,2-디메틸-3-트리메틸실란일옥시-프로피온산 메틸 에스테르(2.8g, 91%)를 수득하였다.
니트로메탄(6.0mL) 중의 디하이드로-푸란-3-온(168mg, 1.95mmol)과 FeCl3(16mg, 0.097mmol)의 용액에 2,2-디메틸-3-트리메틸실란일옥시-프로피온산 메틸 에스테르(478mg, 2.34mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 트리에틸실란(0.374mL, 2.33mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 엷은 액체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 액체로서 디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로피온산 메틸 에스테르(353mg, 75%)를 수득하였다.
디클로로메탄(9.0mL) 중의 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로피온산 메틸 에스테르(353mg, 1.74mmol) 용액에 DIBAL(헥산 중의 1.74mL의 1.0M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 이러한 온도에서 2시간 후에 부가적인 등가량의 DIBAL을 첨가하고, 1시간 후에 반응물을 0℃까지 가온하였다. 0℃에서 부가적인 1시간 이후, 1.0N HCl을 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 디클로로메탄과 염수 사이에 혼입하였다. 층들을 분리하고, 디클로로메탄으로 수성층을 추출하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로판-1-올(250mg, 82%)을 수득하였다.
디클로로메탄(6.0mL) 중의 옥살일 클로라이드(0.242mL, 2.86mmol) 용액에 DMSO(0.226mL, 4.29mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 수분 후에 디클로로메탄(1.0mL, 부가적인 1.0mL의 린스(rinse) 함유) 중의 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로판-1-올(250mg, 1.43mmol) 용액을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 이후에 트리에틸아민(0.800mL, 5.72mmol)을 첨가하였다. 반응물은 시온까지 가온하게 하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 사에서 건조하고, 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 짧은 실리카 겔 충전물을 통과시켜 녹갈색 오일로서 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로피온알데하이드(245mg, 99%)를 수득하였다.
메탄올(17.0mL) 중의 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-프로피온알데하이드(250mg, 1.45mmol)와 K2CO3(601mg, 4.35mmol)의 교반된 현탁액에 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(418mg, 2.17mmol)를 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 대부분의 메탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 반응 혼합물 에틸 에테르와 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미가공 액체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제한 후, 감압 하에 벌브-벌브 증류로 정제하여 무색 액체로서 3-(2,2-디메틸-부트-3-인일옥시)-테트라하이드로-푸란(169mg, 69%)을 수득하였다.
DMF(1.2mL) 중의 3-(2,2-디메틸-부트-3-인일옥시)-테트라하이드로-푸란(169mg, 1.00mmol), 3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(404mg, 0.80mmol)와 트리에틸아민(1.2mL, 8.61mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(25mg, 0.036mmol) 및 CuI(6.0mg, 0.031mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 부가적인 5분 동안 질소로 탈기하고, 그 이후에 반응물을 65℃의 오일욕에 넣고, 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 유기층을 분리하고, 5% LiCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 짙은 갈색 포말을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제한 후, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 엷은 황색 포말로서 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(331mg, 75%)를 수득하였다.
화합물(312)은 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 화합물(311)과 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 313 - 화합물 313: 5-[3,3-디메틸-4-( 테트라하이드로 -피란-4- 일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-((피리딘-2-일록시)-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
5-[3,3-디메틸-4-( 테트라하이드로 -피란-4- 일록시 )- 부트 -1- 이닐 ]-3-[(4-(( 하이드록시)-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 합성
Figure pct00415

본 티오펜 에스테르 (126 mg, 51%)는 디하이드로-퓨란-3-온 대신에 테트라하이드로-피란-4-온을 사용해서, 실시예 312에서의 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00416
화합물 313
화합물 313은 5-[3,3-디메틸-4-(테트라하이드로-피란-4-일록시)-부트-1-이닐]-3-[(4-((하이드록시)-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용해서, 화합물 311과 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
실시예 314 - 화합물 314: 5-(5- 하이드록시 -3,3-디메틸-펜타-1- 이닐 )-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 6
Figure pct00417

0℃까지 냉각된 디클로로메탄 중의 3-하이드록시테트라하이드로푸란(5.0mL, 61.85mmol)과 트리에틸아민(13.0mL, 93.27mmol)의 용액에 TMSCl(9.38mL, 74.17mmol)을 적가하였다. 반응물은 실온까지 가온하도록 한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 짙은 적색 고체를 수득하였으며, 상기 고체는 에틸 에테르로 용출하는 실리카 겔의 짧은 칼럼을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었으며, 상기 오일은 감압 하에 벌브-벌브 증류에 의해 정제하여 무색 액체로서 5-요오도-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(9.2g, 93%)를 수득하였다.
0℃까지 냉각된 니트로메탄(15.0mL) 중의 5-요오도-3-[(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.5g, 4.96mmol)과 FeCl3(41mg, 0.252mmol)의 현탁액에 순수 트리메틸-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-실란(955mg, 5.95mmol)을 첨가한 후, 트리에틸실란(0.947mL, 5.92mmol)을 적가하였다. 반응물은 실온까지 천천히 가온하도록 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 미가공 고체를 메탄올에서 가열하고, 냉각한 후, 여과에 의해 수집하여 무색 고체로서 3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.27g, 44%)를 수득하였다.
DMF(1.2mL) 중의 3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(303mg, 0.53mmol), 3,3-디메틸-펜트-4-인-1-올(70mg, 0.63mmol)과 트리에틸아민(1.2mL, 8.61mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(17mg, 0.024mmol) 및 CuI(5.0mg, 0.026mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 부가적인 5분 동안 질소로 탈기하였으며, 그 이후에 반응물을 65℃의 오일욕에 넣고, 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 혼입하였다. 유기층을 분리하고, 5% LiCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 짙은 포말을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 엷은 황색 포말로서 5-(5-하이드록시-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(157mg, 53%)를 수득하였다.
메탄올(1.5mL) 및 THF(1.5mL) 중의 5-(5-하이드록시-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(157mg, 0.28mmol) 용액에 NaOH(0.500mL의 1.0N 수용액)을 실온에서 적가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 모두 소비된 것으로 나타날 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 건조 상태까지 증발하여 고체 잔류물을 얻었으며, 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 5% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모우고, 증발시켜 고체로서 5-(5-하이드록시-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-3-{(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(화합물(314))(52mg, 33%)을 수득하였다. MS(m/z): 546.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.75분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 317 - 화합물 317: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[4-(4- 시스 - 하이드록시-테트라하이드로-퓨란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
반응식 8
Figure pct00418
디클로로메탄(200mL) 중의 1,4-안하이드로에리쓰리톨(3.0g, 28.81mmol), 트리에틸아민(9.2mL, 66.0mmol)과 DMAP(소수가 결정임)의 용액에 TMSCl(8.0mL, 63.32mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물은 실온까지 천천히 가온하도록 한 후, 부가적인 3시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 고체를 수득하였다. 이어 상기 고체를 에틸 에테르 중의 33% 헥산으로 용출하는 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여, 무색 액체로서 3,4-비스-트리메틸실란일옥시-테트라하이드로-푸란(7.7g, 대략 100%)을 수득하였다.
-78℃까지 냉각된 디클로로메탄(5.0mL) 중의 3,4-비스-트리메틸실란일옥시-테트라하이드로-푸란(595mg, 2.39mmol) 용액에 TMSOTf(0.020mL, 0.109mmol)를 첨가하였다. 이어 디클로로메탄(7.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.0g, 2.18mmol) 용액을 적가하고, 반응물은 실온까지 천천히 가온하도록 한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 청녹색 고체를 수득하였다. 미가공 고체를 에틸 에테르 및 헥산으로 저작(trituration)하여 회백색 고체로서 목적하는 케탈(525mg, 44%)을 수득하였다.
-78℃까지 냉각된 디클로로메탄(3.0mL) 중의 이전 반응에서 얻어진 케탈의 용액(332mg, 0.61mmol)에 트리에틸실란(0.255mL, 1.59mmol)을 첨가하였다. TiCl4(디클로로메탄 중의 1.34mL의 1.0M 용액)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 부가적인 등가량의 트리에틸실란 및 TiCl4을 첨가하고, TLC에 의해 반응물이 완성된 것으로 간주될 때까지 교반을 계속하였다. 염수을 첨가한 후, 포화 NaHCO3을 조심스럽게 적가하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 무색 포말로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(267mg, 80%)를 수득하였다.
메탄올(1.0mL) 및 THF(1.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-시스-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(80mg, 0.147mmol) 용액에 NaOH(0.25mL의 1.0N 수용액)을 실온에서 적가하였다. 2시간 이후에 부가적인 등가량의 NaOH를 첨가하고, 출발 물질이 모두 소비될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 건조 상태까지 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 20% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모우고, 증발시켜 유리질 포말로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-시스-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(화합물(317))(53mg, 65%)을 수득하였다. MS(m/z): 532.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.24분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 318 - 화합물 318: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[[4-(4-트랜스- 하이드록시-테트라하이드로-퓨란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
반응식 9
Figure pct00419
0℃까지 냉각된 무수 THF(9.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-시스-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(267mg, 0.49mmol) 용액에 트리페닐포스핀(462mg, 1.76mmol) 및 DIAD(0.29mL, 1.47mmol)를 연속으로 첨가하였다. 5분 후에 고체 4-니트로벤조산(295mg, 1.76mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 이후에 반응물을 실온까지 가온하도록 하였다. 3시간 이후에 반응물을 건조 상태까지 농축하고, 에틸 아세테이트, 포화 NaHCO3과 물 사이에 분리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기층을 물, 1.0N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 점성 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 엷은 황색 포말로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-((4-메틸-사이클로헥산카보닐)-{4-트랜스-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일록시]-사이클로헥실}-아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(328mg, 96%)를 수득하였다. 1H NMR에 의한 분석에 따르면, DIAD로 인해 소량의 불순물이 나타났다.
메탄올(3.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-((4-메틸-사이클로헥산카보닐)-{4-트랜스-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-테트라하이드로-푸란-3-일록시]-사이클로헥실}-아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(320mg, 0.46mmol) 용액에 고체 K2CO3(100mg, 0.72mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에 반응물을 건조 상태까지 증발시킨 후, 에틸 에테르와 물 사이에 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 왁스형 고체를 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 엷은 포말로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-트랜스-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(191mg, 76%)를 수득하였다.
THF(1.0mL) 및 메탄올(1.0mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(80mg, 0.147mmol) 용액에 NaOH(0.22mL의 1.0N 수용액)를 실온에서 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 건조 상태까지 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 역상 C18 실리카 겔(100% 물 내지 10% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모우고, 증발시켜 무색 고체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[4-(4-트랜스-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일록시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(화합물 318)(53mg, 43%)을 수득하였다. MS(m/z): 532.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.17분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 319 - 화합물 319: 5-[3,3-디메틸-5-( 테트라하이드로 -피란-4- 일록시)-펜타-1-이닐]-3-[(4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산
반응식 10
Figure pct00420
화합물 319
DMF(25mL) 중의 3,3-디메틸-펜트-4-인-1-올(600mg, 5.36mmol), 3-[[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-요오도-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2767mg, 4.46mmol)와 트리에틸아민(10.8mL, 77.48mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(314mg, 0.45mmol) 및 CuI(170mg, 0.90mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 부가적인 5분 동안 질소로 탈기하였으며, 그 이후에 반응물을 80℃의 오일욕에 넣고, 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 5% LiCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 짙은 갈색 포말을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상에서 정제한 후, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 엷은 황색 포말로서 3-[[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(5-하이드록시-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.43g, 90%)를 수득하였다.
디클로로메탄 중의 3-[[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(5-하이드록시-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(300mg, 0.497mmol)와 트리에틸아민(0.11mL, 0.745mmol)의 용액에 TMSCl(0.08mL, 0.596mmol)을 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 반응물을 실온까지 가온하고, 부가적인 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 미가공 3-[[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-5-트리메틸실란일옥시-펜트-1-인일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(330mg)를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 이용되었다.
니트로메탄(5.0mL) 중의 테트라하이드로-피란-4-온(29mg, 0.29mmol)과 FeCl3(2.8mg, 0.017mmol)의 용액에 3-[[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-5-트리메틸실란일옥시-펜트-1-인일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(230mg, 0.34mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 트리에틸실란(0.054mL, 0.34mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미가공 생성물을 수득하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)을 이용하는 HPLC로 정제하여 고체로서 5-[3,3-디메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일록시)-펜트-1-인일]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(8mg, 4% )를 수득하였다.
*화합물(319)은 5-[3,3-디메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일록시)-펜트-1-인일]-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 화합물(311)과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 321: 화합물 321: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-((4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-{1-[2-(피리딘-2-일록시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-아미노)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00421

화합물 321
무수 디클로로메탄(1mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-3S-일-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.1g, 0.214mmol)와 아세트산(37μL)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.092g, 0.428mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 미가공 오일을 메탄올(2mL)에 용해하고, HCl(1.7mL, 메탄올 중의 1M)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 동안에 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3으로 중화시켰다. 유기층을 포화된 NaCl 용액(30mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. THF(1mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[[1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물(321))(0.083g, 0.175mmol) 용액을 -78℃에서 KHMDS(0.42mL, 0.2mmol, 톨루엔 중의 0.5M)로 처리하였다. 30분 후에 2-플루오로-피리딘(30μL, 0.35mmol)을 첨가하였다. 1시간 이후에 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, 유기 상을 수집하고, 농축하였다. 미가공 재료는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/z): 538.2 [M+H]-; HPLC 체류 시간: 3.55분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물), 6분 운행.
실시예 322 - 화합물 322: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(4-메틸-사이클로헥산카보닐록시)-4-(테트라하이드로-퓨란-3-일록시메틸)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00422
화합물 322
4-메틸-사이클로헥산카르복실산(57mg, 0.4mmol)을 CH2Cl2(5mL)에 용해하고, DMF(2μl)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 상기 용액에 (COCl)2(175μl, 2mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산에 녹이고, 농축하였으며, 이러한 헥산 동시 증발을 한번 더 반복하였다. 상기 잔류물에 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3R-일록시)-트랜스-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(84mg, 0.2mmol) 및 피리딘(3mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤 동안 85℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 농축하고, THF/MeOH(5:1)에 녹였다. 이어 상기 용액을 LiOH(1mmol, 41mg)로 처리하고, 1시간 동안 65℃까지 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물은 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 화합물(322)을 수득하였다. MS(m/z): 516.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 8.53분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물), 30 분 운행.
실시예 325 - 화합물 325: 3-[[4-(4- 디메틸아미노메틸 -피리딘-2- 일록시 )- 사이클로헥실]-(4-메틸렌-사이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
반응식 13
Figure pct00423
화합물 325
화합물 325는 실시예 311과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 579.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 3.48 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 326 - 화합물 326: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00424
화합물 326
반응식 14
Figure pct00425
THF(30mL) 중의 2,4-디클로로-피리미딘(2.00g, 13.4mmol)을 수소화나트륨(670mg, 60% 오일 분산액, 16.8mmol)으로 처리한 후, 2-트리메틸실란일-에탄올(2.01mL, 14.1mmol)로 1회 분량으로 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 1M HCl(20mL)로 처리하였다. 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산(100mL)로 추출한 후, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10-30% EtOAc:헥산, 80g 칼럼)로 정제하여 레지오이성질체(regioisomer)들의 혼합물로서 2.45g(수율: 79%)의 2-클로로-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-피리미딘을 수득하였다.
2-클로로-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-피리미딘(388mg, 1.68mmol) 및 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(150mg, 0.337mmol)을 DMF(2mL)에서 용해하고, 수소화나트륨(67mg, 60% 오일 분산액, 1.68mmol)으로 처리하였다. 기포 발생이 느려질 때까지 혼합물을 질소 하에 교반하고, 밀봉하고, 마이크로파(90℃, 65분)를 이용하여 가열하였다. 부가적인 분량의 2-클로로-4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-피리미딘(388mg, 1.68mmol) 및 수소화나트륨(67mg, 60% 오일 분산액, 1.68mmol)을 첨가하고, 기포 발생이 느려질 때까지 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파(100℃, 45분)를 이용하여 가열하였다. 냉각 이후에 혼합물을 에틸 아세테이트(약 5mL)로 희석하고, 10% 시트르산(약 2mL)으로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 이후, 얻어진 잔류물을 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 39mg의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-((4-메틸-사이클로헥산카보닐)-{4-[4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-피리미딘-2-일록시]-사이클로헥실}-아미노)-티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
THF(1mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-((4-메틸-사이클로헥산카보닐)-{4-[4-(2-트리메틸실란일-에톡시)-피리미딘-2-일록시]-사이클로헥실}-아미노)-티오펜-2-카르복실산(37mg, 0.058mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.087mL, THF 중의 1M, 0.087mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 부가적인 분량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.290mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 농축 이후, 잔류물을 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 18mg(수율: 58%)의 화합물(326)을 수득하였다: MS(m/z): 537.9 [M+H]-; HPLC 체류 시간: 4.28분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
반응식 15
Figure pct00426

디클로로메탄(20mL) 및 헥산(3mL) 중의 아크릴산 4,4-디메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(R)(2.92g, 15.9mmol)를 -10℃까지 냉각시키고, 사염화티탄(2.4mL, 디클로로메탄 중의 2.4M, 2.4mmol)으로 처리하였다. 적색 용액을 15분 동안 교반하고, 5분에 걸쳐 적가형으로 이소프렌(2.4mL, 23.8mmol)을 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 이후, 부가적인 분량의 이소프렌(2.4mL, 23.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 -10 내지 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. -10℃까지 냉각한 이후, 반응 혼합물을 염화암모늄(포화 수용액)으로 켄칭하였다. 물 및 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10-40% EtOAc:헥산, 80g 칼럼)로 정제하여 투명한 오일로서 3.35g(수율: 84%)의 4-메틸-사이클로헥스-3-(S)-엔카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르를 수득하였다.
THF(25mL), 물(2.5mL) 및 메탄올(2.5mL) 중의 4-메틸-사이클로헥스-3-(S)-엔카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(3.34g, 13.2mmol)를 수산화리튬 1수화물(2.8g, 66.2mmol)로 처리하고, 교반하면서 50℃까지 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1M HCl(약 25mL)로 처리하였다. 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트(200mL:15mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 2.4g의 백색 반고체를 얻었다. 잔류물을 헥산:디클로로메탄(100mL, 95:5)에서 용해하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 분말로서 1.68g(수율: 91%)의 (1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔카르복실산을 얻었다.
톨루엔에서 증발에 의해 공비적으로 건조된 (1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔카르복실산(209mg, 1.5mmol)을 3염기성 포타슘 포스페이트(383mg, 1.8mmol)로 처리하고, 디클로로메탄(4mL)에 현탁하고, 디메틸포름아미드(2 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 옥살일 클로라이드(0.3mL, 3.2mmol)로 적가형으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 주위 온도까지 가온하도록 하였다. 고체를 여과한 후, 용액을 농축하고, 헥산으로 처리하고, 다시 농축하여 엷은 황색 오일로서 4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐 클로라이드(S)를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
실시예 327:
화합물 331: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
화합물 332: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(트랜스-4- 메틸 - 사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-시스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
화합물화합물
Figure pct00427

반응식 17
Figure pct00428

CH2Cl2(12mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.41g, 10.2mmol), 4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥사논(1.6g, 8.5mmol), TFA(2.6mL, 34mmol)와 트리에틸실란(2.7mL, 17mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 미가공 오일을 톨루엔(50mL)에서 용해하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 미가공 고체를 칼럼 크로마토그래피(10-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 이성질체들의 혼합물로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.28g, 5.63mmol)를 수득하였다.
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(105mg, 0.26mmol, 트랜스이성질체:시스이성질체의 6:4 혼합물)를 피리딘(1mL)에서 용해하고, 트랜스-4-메틸사이클로헥산카보닐 클로라이드(160mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였으며, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 포화된 수성 염화암모늄 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(0-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 이성질체들의 혼합물로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(90mg, 0.17mmol)를 수득하였다.
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(90mg, 0.17mmol)를 THF(1.5mL), MeOH(0.5mL) 및 H2O(0.5mL)에 용해하였다. 이러한 용액에 LiOH . H2O(74mg, 1.8mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10% HCl(수성)로 산성화하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3(S)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(화합물(331))(39mg, 0.08mmol)을 수득하고(MS(m/z): 516.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.64분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물)), 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(트랜스-4-메틸-사이클로헥산카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3(S)-일록시)-시스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(화합물(332))(9mg, 0.02mmol)을 수득하였다(MS(m/z): 515.9 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.70분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물)).
실시예 333 - 화합물 333: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1 S )-4- 메틸 - 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00429

화합물 333
반응식 18
Figure pct00430

CH2Cl2(12mL) 중의 3-아미노-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(2.41g, 10.2mmol), 4-(테트라하이드로-푸란-3(S)-일록시)-사이클로헥사논(1.6g, 8.5mmol), TFA(2.6mL, 34mmol)와 트리에틸실란(2.7mL, 17mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 미가공 오일을 톨루엔(50mL)에서 용해하고, 농축하여(반복) 황색 고체를 얻었다. 미가공 고체를 칼럼 크로마토그래피(10-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 단일 이성질체로서 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-트랜스-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.09g, 2.69mmol)를 수득하였다.
(1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산(130mg, 0.93mmol)을 CH2Cl2(2mL)에서 용해하였다. K3PO4(400mg, 1.9mmol) 및 DMF(20μl)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각한 후, (COCl)2(200μl, 2.1mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 불용성 K3PO4로부터 디캔터(decanter)로 모우고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에 녹이고, 농축하였으며, 이러한 헥산 동시 증발은 한번 더 반복하였다. 상기 잔류물에 -(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.25mmol), K3PO4(200mg, 0.98mmol) 및 DCE(1.2mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였으며, 수성 상은 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 포화된 수성 염화암모늄 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(0-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(24mg, 0.05mmol)를 수득하였다.
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(19mg, 0.04mmol)를 THF(0.6mL), MeOH(0.2mL) 및 H2O(0.2mL)에서 용해하였다. 이러한 용액에 LiOH . H2O(20mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 10% HCl(수성)로 산성화하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-{(1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-3S-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산(화합물(333))(11mg, 0.02mmol)을 수득하였다: MS(m/z): 514.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 4.53분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 334- 화합물 334: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1 S )-4- 메틸 - 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(R)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00431
화합물 334
화합물 334는 4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3(R)-일록시)-사이클로헥사논을 사용해서, 실시예 333과 유사한 방식으로 제조하였다: MS (m/z): 516.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.64 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물): MS (m/z): 514.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.53 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 335- 화합물 335: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1 R )-4- 메틸 - 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(R)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00432
화합물 335
화합물 335는 4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-사이클로헥사논 대신에 4-(테트라하이드로-퓨란-3(R)-일록시)-사이클로헥사논을, (1S)-4-메틸-사이클로헥사-3-엔-1-카르복실산 대신에 (1R)-4-메틸-사이클로헥사-3-엔-1-카르복실산을 사용해서, 실시예 333과 유사한 방식으로 제조하였다: MS (m/z): 514.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.52 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 336- 화합물 336: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1 R )-4- 메틸 - 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[4-(테트라하이드로-퓨란-3(S)-일록시)-트랜스-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00433
화합물 336
화합물 336은 (1S)-4-메틸-사이클로헥사-3-엔-1-카르복실산 대신에 (1R)-4-메틸-사이클로헥사-3-엔-1-카르복실산을 사용해서 실시예 333과 유사한 방식으로 제조하였다: MS (m/z): 514.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.53 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 337 - 화합물 337: 3-[[4-(4- 디메틸아미노메틸 -피리딘-2- 일록시 )- 트랜스-사이클로헥실]-(4-메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-아미노]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00434
화합물 337
반응식 19
Figure pct00435
톨루엔에서 증발에 의해 공비적으로 건조된 (1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산(250mg, 1.78mmol)을 디클로로메탄(4mL)에서 용해하고, 디메틸포름아미드(1 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 옥살일 클로라이드(0.42mL, 4.5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 4시간 동안 교반하면서 주위 온도까지 가온하도록 하였다. 상기 용액을 농축하고, 헥산으로 처리하고, 다시 농축하여 엷은 황색 오일로서 (1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산 클로라이드를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(1S)-4-메틸-사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산 클로라이드(1.8mmol), 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(336mg, 0.89mmol) 및 DMAP(217mg, 1.8mmol)를 디클로로에탄(2.2mL)에서 용해하고, 캡(cap)으로 밀봉하고, 80℃까지 가열하였다. 2시간 후에 온도를 90℃까지 증가시키고, 상기 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 추가로 가열하고, 24시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트:헥산(1:1) 사이에 분리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)로 다시 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc:헥산, 5분; 이어 5-40% EtOAc:헥산, 20분; 24g 칼럼)를 수행하여 250mg(수율: 56%)의 목적하는 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(240mg, 0.48mmol)를 THF(3.2mL)에서 용해하고, 4M HCl(1.6mL, 0.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 가열하고, 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후에 메탄올을 첨가하고(15 내지 20 방울), 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 부가적인 분량의 4M HCl(1.6mL, 0.8mmol) 및 메탄올(1mL)을 첨가하고, 상기 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분리하였다. 유기층을 중탄산나트륨(포화 수용액) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 백색 포말로서 233mg(정량적 수율)의 목적하는 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
THF(3mL) 및 물(0.3mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(233mg, 0.51mmol)를 보로수소화나트륨(19mg, 0.48mmol)으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10% EtOAc:헥산, 4분; 10-70% EtOAc:헥산, 12분; 12g 칼럼)를 수행하여 130mg(수율: 59%)의 목적하는 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-트랜스-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
DMF(1mL) 중의 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(4-하이드록시-트랜스-사이클로헥실)-(4-메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(40mg, 0.088mmol) 및 (N,N-디메틸)-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)아민(84mg, 0.55mmol)을 수소화나트륨(22mg, 60% 오일 분산액, 0.55mmol)으로 처리하였다. 기포 발생이 느려진 후, 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파(90℃)를 이용하여 70분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산(2-3mL)으로 처리한 후, 물(2-3mL)로 처리하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 18mg(수율: 35%)의 화합물(337)을 수득하였다: MS(m/z): 578.0 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 3.53분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 338 - 화합물 338: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(4-((디메틸아미노) 메틸)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 20
Figure pct00436

HATU(14.9g, 39.3mmol, 1.1 등가량) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(3.9g, 39.3mmol, 1.1 등가량)을 200mL의 디클로로메탄을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 트리에틸아민(14.9mL, 107mmol, 3.0 등가량)을 첨가한 후, DCM(25mL) 중의 (1-트리플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산(6.0g, 35.7mmol, 1.0 등가량) 용액을 첨가하였다. 카르복실산이 완전히 소비될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM(200mL)과 포화된 NH4Cl(100mL) 사이에 분리하였다. 수성층을 DCM(200mL)으로 추출하고, 수집된 유기물은 Na2SO4 상에서 건조한 후 농축하였다. 미가공 재료는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 생성물(5.64g, 27mmol, 수율: 75%)을 수득하였다.
둥근 바닥 플라스크에서 DCM(5.0mL) 중의 메틸 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복스아미도)-5-요오도티오펜-2-카복실레이트(620mg, 1mmol, 1.0 등가량) 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0M, 1.1mmol, 1.1 등가량)를 적가한 후, 30분 동안 교반하였다. DCM(1.0mL) 중의 아미드(232mg, 1.1mmol, 1.1 등가량) 용액을 천천히 첨가하고, 얻어진 용액을 점진적으로 실온까지 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(100mL)에 부어 넣고, DCM(2 x 100mL)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였다. 미가공 재료를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물(186mg, 0.3mmol, 수율: 29%)을 수득하였다.
메틸 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복스아미도)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카보닐)티오펜-2-카복실레이트(550mg, 0.85mmol)를 아세토니트릴(5mL), H2O(1mL) 및 트리플루오로아세트산(0.1mL)에서 용해하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하기 위해 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물(430mg, 0.81mmol, 수율: 95%)을 수득하였다.
MeOH(3.0mL) 중의 메틸 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복스아미도)-5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카보닐)티오펜-2-카복실레이트(400mg, 0.75mmol, 1.0 등가량)와 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(232mg, 1.2mmole, 1.6 등가량)의 용액에 K2CO3(259mg, 1.9mmol, 2.5 등가량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어 반응물을 EtOAc(100mL)와 1N HCl(100mL) 사이에 분리하였다. 유기물은 Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였다. 미가공 재료는 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(200mg, 0.38mmol, 수율: 51%)을 수득하였다.
DMF(1mL) 중의 메틸 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복스아미도)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(50mg, 0.1mmol) 용액에 NaH(20mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, (N,N-디메틸)-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)아민(46mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물(338)(27mg, 0.042mmol, 42%)을 수득하였다: MS(m/z) 646.3 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 1.76분(0.05% TFA를 함유한 50-95% 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유한 물).
실시예 339 - 화합물 339: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(6- 하이드록시피리다진 -3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 21
Figure pct00437
화합물 339
DMSO(2mL) 중의 메틸 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복스아미도)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(50mg, 0.1mmol) 용액에 KOtBu(168mg, 1.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-(2-플루오로피리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄아민(149mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 역상 제조용 HPLC로 정제하였다.
이전 단계로부터의 생성물을 AcOH(2.0mL)에서 용해하고, NaOAc(82mg, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 얻어진 잔류물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물(338)(18mg, 0.03mmol, 30%)을 수득하였다: MS(m/z) 606.1 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.1분(0.05% TFA를 함유한 5-95% 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유한 물).
실시예 340 - 화합물 340: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(4-((디메틸아미노) 메틸)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 22
Figure pct00438
화합물 340
화합물 340은 웨인렙 아미드(Weinreb amide) 형성에 있어서 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복실산을 치환하는 것을 제외하고, 실시예 338과 동일한 경로에 의해서 제조하였다: MS (m/z) 632.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.96 분 (0.05% TFA 함유 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 341 - 화합물 341: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(4-((디메틸아미노) 메틸)피리딘-2-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 23
Figure pct00439
화합물 341
화합물 341 은 웨인렙 아미드(Weinreb amide) 형성에 있어서 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파논산을 치환하는 것을 제외하고, 실시예 338과 동일한 경로에 의해서 제조하였다: MS (m/z) 634.3 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.10 분 (0.05% TFA 함유 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 342 - 화합물 342: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(6- 하이드록시피리다진 -3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-((1-(트리플루오로 메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 24
Figure pct00440
화합물 342
화합물 342 은 에테르 형성에서 상기 언급한 상이한 2차 알코올 중간물질을 치환하는 것을 제외하고, 실시예 339와 동일한 경로에 의해서 제조하였다: MS (m/z) 614.1 [M+Na]+ HPLC 체류 시간: 4.34 분 (0.05% TFA 함유 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 343 - 화합물 343: 3-((1r,4R)-N-((1r,4R)-4-(6- 하이드록시피리다진 -3-일록시)사이클로헥실)-4-메틸사이클로헥산카복사미도)-5-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-이닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 25
Figure pct00441
화합물 343
화합물 343 은 에테르 형성에서 상기 언급한 상이한 2차 알코올 중간물질을 치환하는 것을 제외하고, 실시예 339와 동일한 경로에 의해서 제조하였다: MS (m/z) 616.2 [M+Na]+ HPLC 체류 시간: 4.48 분 (0.05% TFA 함유 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 344 - 화합물 344: 3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-((1r,4R)-4-(피리미딘-4- 일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)-5-(2-(1-(트리플루오로 메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 26
Figure pct00442
화합물 344
화합물 344 은 최종 에테르 형성 단계에서 친전자체로서 4-클로로피리미딘 염화수소를 치환하는 것을 제외하고, 실시예 340와 동일한 경로에 의해서 제조하였다: MS (m/z) 574.3 [M-H]- HPLC 체류 시간: 4.38 분 (0.05% TFA 함유 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA 함유 물).
실시예 345 - 화합물 345: 3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-((1r,4R)-4-( 테트라하이드로퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 27
Figure pct00443
화합물 345
0℃까지 냉각된 니트로메탄(1mL) 중의 메틸 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(옥소사이클로헥실) 사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(82mg, 0.161mmol)과 FeCl3(3mg, 0.016mmol)의 현탁액에 순수 트리메틸-(테트라하이드로-푸란-3-일록시)-실란(200mg, 1.25mmol)을 첨가한 후, 트리에틸실란(0.051mL, 0.322mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온하도록 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. pH 4.5의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)을 이용한 HPLC로 정제하여 메틸 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트 및 메틸 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트 둘 모두를 수득하였다. 이어 상기 부분 이성질체(diastereomer) 각각은 개별적으로 에스테르 가수분해되었다.
메틸 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(75mg, 0.129mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 용해하였다. 여기에 2N NaOH(0.65mL, 1.3mmol) 및 2방울의 메탄올을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 반응 용액을 에틸 아세테이트(30mL)와 2N HCl(30mL) 사이에 분리하였다. 수성층을 30mL의 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 수집된 유기층을 농축하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)을 이용한 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1r,4R)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카르복실산(31mg, 0.55mmol, 42%)을 수득하였다: MS(m/z) 568.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.61분(0.05% TFA를 함유한 50-95% 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유한 물).
실시예 346 - 화합물 346: 3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-((1s,4S)-4-( 테트라하이드로퓨란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 28
Figure pct00444
화합물 346
메틸 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(12mg, 0.021mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 용해하였다. 여기서 2N NaOH(0.2mL, 0.4mmol) 및 2 방울의 메탄올을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 반응 용액을 에틸 아세테이트(15mL)와 2N HCl(15mL) 사이에 분리하였다. 수성층을 15mL의 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 수집된 유기층을 농축하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(테트라하이드로푸란-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카르복실산(4mg, 0.007mmol, 34%)을 수득하였다: MS(m/z) 568.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 2.73분(0.05% TFA를 함유한 50-95% 아세토니트릴: 0.05% TFA를 함유한 물).
실시예 347 - 화합물 347: 5-(3,3- 디메틸부트 -1- 이닐 )-3-((1r,4R)-4- 메틸 -N-((1s,4S)-4-(옥세탄-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복사미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)티오펜-2-카르복실산
반응식 29
Figure pct00445
화합물 347
0℃까지 냉각된 니트로메탄(15mL) 중의 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4r)-4-메틸-N-4-(옥소사이클로헥실) 사이클로헥산카복스아미도)티오펜-2-카복실레이트(1.0g, 2.185mmol)와 FeCl3(35mg, 0.22mmol)의 현탁액에 순수(1,3-dioxan-3-일록시)트리메틸실란(1.05, 6mmol)을 첨가한 후, 트리에틸실란(0.59mL, 4.37mmol).을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 천천히 가온하도록 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. pH 4.5의 포스페이트 완충액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 미가공 재료는 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 에테르 생성물(704mg, 1.29mmol, 수율: 59%)을 수득하였다: MS(m/z) 546.5 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 4.13분(0.05% TFA를 함유한 50-95% 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유한 물). 이러한 오일을 1,4-디옥산(3mL) 및 2N HCl(7mL)에서 용해한 후, 가열하고, 하룻밤 동안 환류 하에 교반하였다. 이어 반응물을 냉각시키고, 물(50mL)로 희석하였다. 이어 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 2회 추출하였다. 수집된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 미가공 생성물은 다음 단계에서 직접 적용되었다.
디메틸아미노피리딘(175mg, 1.434mmol) 및 미가공 디올 출발 물질(255mg, 0.478mmol)을 디클로로메탄(4mL)에서 용해하였다. 이어 4-톨루엔설폰일 클로라이드(109mg, 0.574mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어 과량의 토실 클로라이드를 수성 NH4Cl(30mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(30mL)으로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(4mL)에서 용해하고, 수소화나트륨(50mg, 1.195mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어 2N HCl(30mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(옥세탄-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(32mg, 0.62mmol, 13%)를 수득하였다: MS(m/z) 516.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 3.02분(0.05% TFA를 함유한 50-95% 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유한 물).
메틸 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(옥세탄-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(92mg, 0.184mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에서 용해하였다. 여기에 2N NaOH(0.92mL, 1.84mmol) 및 2 방울의 메탄올을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어 반응 용액을 2N HCl(1.5mL)로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 2회 추출하고, 농축하였다. CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 5-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-3-((1r,4R)-4-메틸-N-((1s,4S)-4-(옥세탄-3-일록시)사이클로헥실)사이클로헥산카복스아미도)-5-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에틴일)티오펜-2-카르복실산(10mg, 0.02mmol, 11%)을 수득하였다: MS(m/z) 502.2 [M+H]+ HPLC 체류 시간: 5.03분(0.05% TFA를 함유한 5-95% 아세토니트릴:5% TFA를 함유한 물).
실시예 348 - 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-[(1S,6S)-(4,6-디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산 합성
Figure pct00446

반응식 1
Figure pct00447

(1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산(3.04g, 19.7mmol)을 CH2Cl2(30mL)에서 용해하고, DMF(20μl)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각한 후, (COCl)2(3.7mL, 39mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 빙욕에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산에 녹이고, 농축하였으며, 이러한 헥산 동시 증발은 한번 더 반복하였다. 상기 잔류물에 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민(4.16g, 13mmol), 디이소프로필에틸아민(4.5mL, 26mmol) 및 1,2-디클로로에탄(40mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 NH4Cl(수성)로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 0 내지 75% EtOAc/헥산의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 단일 이성질체로서 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아미드(5.6g, 12mmol)를 수득하였다.
(1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아미드(5.6g, 12mmol)를 THF(70mL)에서 용해하고, 4M HCl(35mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 THF를 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트 내로 3회 추출하였다. 수집된 유기층을 포화된 NaHCO3 (수성), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(4-옥소-사이클로헥실)-아미드(5.05g, 12mmol)를 수득하였다.
MeOH(100mL) 중의 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(4-옥소-사이클로헥실)-아미드(2.0g, 4.9mmol)를 0℃에서 보로수소화나트륨(230mg, 6.0mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 4M HCl(6mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기층은 포화된 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(20-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 수행하여 목적하는 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드(1.74g, 4.2mmol)를 수득하였다.
THF(50mL) 중의 (1S,6S)-4,6-디메틸-사이클로헥스-3-엔-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-3-일]-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드(1.74g, 4.2mmol)를 78℃까지 냉각하고, 리튬 디이소프로필아민(8.4mL, 헵탄/THF/PhEt 중의 2.0M, 16.8mmol)으로 처리하고, 2시간의 기간에 걸쳐 0℃까지 가온하도록 하였다. 반응 용액에서 10분 동안 격렬하게 CO2 거품을 일게 하였다. 이어 iPrOH를 첨가하면서 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl(수성)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 수행하여 530mg(1.2mmol)의 표제 화합물을 수득하였다: MS(m/z): 458.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.35분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 349 - 화합물 349: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1S,6S)-(4,6-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[트랜스-4-(피리미딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
반응식 2
Figure pct00448
화합물 349
5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3S-[(4,6S-디메틸-사이클로헥스-3-엔카보닐)-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카르복실산(51mg, 0.11mmol) 및 2-클로로피리미딘(100mg, 0.87mmol)을 DMF(0.5mL)에서 용해하고, 수소화나트륨(49mg, 60% 오일 분산액, 1.2mmol)으로 처리하였다. 기포 발생이 느려질 때까지 혼합물을 질소 하에서 교반한 후, 밀봉하고, 마이크로파(90℃, 30분)를 이용하여 가열하였다. 냉각 이후에 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(약 5mL)로 희석하고, 10% 시트르산(약 2mL)로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 이후에 얻어진 잔류물을 CH3CN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)를 이용한 HPLC로 정제하여 39mg의 화합물(349)을 수득하였다: MS(m/z): 533.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간 4.93분(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 350 - 화합물 350: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1S,6S)-(4,6-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[트랜스-4-(피리미딘-4-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00449
화합물 350
화합물 350는 2-클로로피리미딘 대신에 4-클로로피리미딘 염화수소를 사용하여, 실시예 349와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 534.0 [M-H]-; HPLC 체류 시간 4.27 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 351 - 화합물 351: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3S-{(4,6S-디메틸- 사이클로헥사-3-엔카보닐)-[트랜스-4-(피리딘-2-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00450
화합물 351
화합물 351 는 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로피리딘을 사용하여, 실시예 349와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 532.9 [M-H]-; HPLC 체류 시간 4.75 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 352 - 화합물 352: 5-(3,3-디메틸- 부트 -1- 이닐 )-3-{(1S,6S)-(4,6-디메틸-사이클로헥사-3-엔카보닐)-[트랜스-4-(1-옥시-피리딘-3-일록시)-사이클로헥실]-아미노}-티오펜-2-카르복실산
Figure pct00451
화합물 352
화합물 352 는 2-클로로피리미딘 대신에 3-플루오로피리딘-N-옥사이드를 사용하여, 실시예 349와 유사한 방식으로 합성하였다: MS (m/z): 551.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간 4.21 분 (0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2-98% 아세토니트릴:물).
실시예 353-화합물 353
Figure pct00452
화합물 353
화합물 353은 실시예 314에서와 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
실시예 354-화합물 354
Figure pct00453
화합물 354
화합물 354 은 실시예 314에서와 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
실시예 355-화합물 355
Figure pct00454
화합물 355
화합물 355 은 실시예 314에서와 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
실시예 356-화합물 356
Figure pct00455
화합물 356
화합물 356 은 2-클로로피리미딘 대신에 3,6-디클로로피리다진을 사용해서, 실시예 349와 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
실시예 357-화합물 357
Figure pct00456
화합물 357
화합물 357는2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리미딘을 사용해서, 실시예 349와 동일한 방식으로 제조할 수도 있다.
추가 예측예들
하기 예측예들(prophetic examples)은 유사한 기술을 사용해서 합성할 수도 있다.
방향족 헤테로사이클 변형체들
Figure pct00457

또는
Figure pct00458
포화된 헤테로사이클 변형체들
Figure pct00459
또는
Figure pct00460
환식 및 비환식 R 3 변형체들
Figure pct00461

포화 R 3 및 기타 R 3 변형체
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
또는
Figure pct00476
.
생물학적 실시예
항바이러스 활성
본 발명의 다른 양태는 바이러스 감염을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 이용하여 이 같은 억제를 필요로 하는 것으로 의심되는 시료 또는 개체를 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서, 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 시료로는 생명체와 같은 천연 또는 인공 재료를; 조직 또는 세포 배양액; 생물학적 재료 시료(혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 가래(sputum), 타액, 조직 시료 등)와 같은 생물학적 시료; 실험실용 시료; 음식, 물 또는 공기 시료; 세포 추출물, 특히 목적하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포와 같은 생체제품 시료 들을 들 수 있다. 전형적으로, 상기 시료는 바이러스 감염을 유도하는 유기체, 종종 종양 바이러스와 같은 병원성 유기체를 갖는 것을 의심될 수 것이다. 시료는 물 및 유기 용매\물 혼합물을 포함하는 임의의 배지에 포함될 수 있다. 시료는 인간과 같은 생명체, 및 세포 배양액과 같은 인공 재료를 포함한다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 활성은 상기 조성물의 적용 이후에 이 같은 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 포함하는 임의의 방법에 의해 관측될 수 있다. 이 같은 활성을 결정하는 정량적, 정성적 및 반-정량적 방법 모두가 고려된다. 전형적으로, 상술한 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 생명체의 생리적 특성의 관측과 같은 임의의 기타 방법이 적용 가능하다.
본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 활성은 공지되어 있는 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항바이러스 활성은 하기 일반적인 프로토콜을 이용하여 측정될 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 ( Flavi 바이러스) 면역검출 검정
BHK21 또는 A549 세포를 트립신화하고, 계수하고, 2% 우태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 Hams F-12 배지(A549 세포) 또는 RPMI-1640 배지(BHK21 세포)에서 2x105 세포/mL로 희석한다. 2x104 세포를 투명 96 웰조직배양 플레이트에서 각 웰에 분배하고, 하룻밤 동안 37℃에서 5% CO2 하에 방치한다. 다음날, 세포를 다양한 농도의 시료 화합물의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안, 그리고 추가의 48시간 동안 5% CO2 하에 0.3의 감염 중복지수(MOI)가 되도록 바이러스로 감염시킨다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 차가운 메탄올로 10분 동안 고정시킨다. PBS로 2회 세척한 후, 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS를 이용하여 고정된 세포를 실온에서 1시간 동안 차단(blocking)한다. 이어 1차 항체 용액(4G2)을 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS에서 1:20 내지 1:100의 농도가 되도록 3시간 동안 첨가한다. 이어 상기 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 접합 항마우스 IgG(시그마(Sigma), 1:2000의 희석 배율)와 함께 1시간 동안 배양한다. PBS로 3회 세척한 후, 50μl의 3,3’,5,5’-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(시그마)을 각 웰에 2분 동안 첨가한다. 0.5M 황산을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 바이러스 적재량 정량화를 위해 450 nm의 흡광도에서 플레이트를 판독한다. 측정 이후에 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 프로피디움 요오드화물과 함께 5분 동안 배양한다. 세포수 정량화를 위한 테칸사파이어(Tecan SafireTM) 판독기(여기: 537 nm, 발광: 617 nm)에서 상기 플레이트를 판독한다. 투여량 반응 곡선은 시료 화합물의 농도의 로그값에 대한 평균 흡광도로부터 작도된다. EC50 값은 비선형 회귀 분석에 의해 산정된다. N-논일-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 세포변성 효과 검정
웨스트나일(West Nile) 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대해 시험하기 위해, BHK21 세포를 트립신화 하고, 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI-1640 배지에서 4 x 105 세포/mL의 농도로 희석한다. 뎅기(dengue) 바이러스 바이러스에 대해 시험하기 위해, Huh7 세포를 트립신화 하고, 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지에서 4 x 105 세포/mL 의 농도로 희석한다. 50μl의 세포 현탁액(2 x 104 세포)을 96 웰 광학 바텀(optical bottom) PIT 중합체 기반 플레이트(Nunc)에서 각 웰에 분배한다. 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 하룻밤 동안 배양 배지에서 성장시킨 후, 상이한 농도의 시료 화합물의 존재 하에 MOI가 0.3이 되도록 웨스트나일 바이러스(예를 들어, B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스(예를 들어, 나카야마(Nakayama) 균주)로 감염시키거나, MOI가 1이 되도록 뎅기 바이러스(예를 들어, DEN-2 NGC 균주)로 감염시킨다. 상기 바이러스 및 화합물을 함유하는 플레이트를 5% CO2 항에 37℃에서 72시간 동안 추가로 배양한다. 배양이 끝날 무렵에 100μl의 셀타이터글로(CellTiter-GloTM) 시약을 각 웰에 첨가한다. 함유물을 회전식 교반기에서 2분 동안 혼합하여 세포 용균을 유도한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시킨다. 플레이트 판독기를 이용하여 발광 판독을 기록한다. N-논일-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있다.
뎅기 감염의 마우스 모델서의 항바이러스 활성
뎅기 바이러스 감염의 마우스 모델에서 화합물에 대해 생체내(in vivo) 시험을 수행한다(Schul 등, J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). 6 내지 10주령의 AG129 마우스(B＆K Universal Ltd, Hll, UK)를 개별적으로 환기되는 케이지에 넣는다. 0.4mL의 TSV01 뎅기 바이러스 2 현탁액을 마우스에 복막내로 주사한다. 혈액 시료는 이소플루란 마취 하에 안와 천공(retro orbital puncture)에 의해 채취한다. 시트르산나트륨을 0.4%의 최종 농도로 함유하는 튜브에 혈액 시료를 수집하고, 6,000g에서 3분 동안 즉시 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장(20μl)을 780μl의 RPMI-1640 배지서 희석하고, 플라크 검정 분석을 위해 액체 질소에서 급냉시킨다. 나머지 혈장은 사이토카인 및 NS1 단백질 수준의 결정을 위해 남겨둔다. 마우스는 수일에 걸쳐 나타나며 감염 3일후에 피크가 되는 뎅기 바이러스 혈증을 발병시킨다.
항바이러스 활성의 실험을 위해, 본 발명의 화합물을 비히클 유체, 예를 들어, 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 60% D5W(물 중의 5% 덱스트로스; 또는 6N HCl(1.5 등가량): 1N NaOH(pH: 3.5로 조정): 100mM 시트레이트 완충액(pH 3.5, 0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v)에서 용해한다. 36마리의 6 내지 10주령의 AG129 마우스를 각 6마리씩 6개의 그룹을 분류한다. 모든 마우스는 상술한 바와 같이 뎅기 바이러스로 감염시킨다(0일째). 그룹 1에는 본 발명의 화합물이 0일째(뎅기 감염 직전의 첫번째 투여) 시작하여 3일 연속 동안 매일 2회(아침 일찍 1회 및 오후 늦게 1회) 0.2mg/kg의 양으로 200mL/마우스의 경구 위관영양법으로 투여된다. 그룹 2, 3 및 4는 1mg/kg, 5mg/kg 및 25mg/kg의 화합물로 동일한 방식으로 각각 투여된다. (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-하이드록시-푸린-9-일)-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-3,4-디올과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있으며, 이전 그룹과 동일한 방식으로 200μl/마우스의 경구 위관영양법으로 투여된다. 추가의 그룹은 비히클 유체만 처리된다.
감염 후 3일째, 약 100μl의 혈액 시료(시트르산나트륨로 항접합됨)를 이소플루란 마취 하에 안와 천공에 의해 마우스로부터 채취한다. 원심분리에 의해 각 혈액 시료로부터 혈장을 수득하고, 플라크 검정 분석을 위해 액체 질소로 급냉시킨다. 수집된 혈장 시료 슐(Schul) 등의 문헌에 개시된 바와 같이 플라크 검정을 이용하여 분석한다. 또한 사이토카인은 슐에 의해 개시된 바와 같이 분석한다. NS1 단백질의 수준은 플레이트리아(PlateliaTM) 키트(바이로라드 래보러토리스(BioRad Laboratories))를 이용하여 분석한다. 항바이러스 효과는 사이토카인 수준 및/또는 NS1 단백질 수준의 감소로 표시된다.
전형적으로, 약 5 내지 100배, 더욱 전형적으로는 10 내지 60배, 가장 전형적으로 20 내지 30배의 바이러스 혈증의 감소는 본 발명의 화합물을 5 내지 50mg/kg로 비드 투여(bid dosage)하는 경우에 수득된다.
HCV 검정 프로토콜
본 발명에 따른 화합물의 항-HCV 활성을 HCV 레플리콘(replicon)을 제공하는 인간 간종양 Huh-7 세포주에서 실험하였다. 상기 검정은 하기 단계를 포함한다.
단계 1: 화합물의 제조 및 일련의 희석.
일련의 희석은 384 웰 플레이트 내의 100% DMSO에서 수행되었다. 초기 최종 일련의 희석 농도의 225배의 농도로 화합물을 함유하는 용액은 100% DMSO에서 제조하고, 폴리프로필렌 384 웰 플레이트의 칼럼 3 또는 13 내의 소정의 웰에 이를 15μl의 양으로 첨가한다. 칼럼 23 및 24를 제외한 384 웰 플레이트의 나머지 부분은 10μl의 100% DMSO로 채웠으며, 여기서 100% DMSO 중의 10μl의 500μM HCV 프로테아제 억제제(ITMN-191)가 첨가되었다. HCV 프로테아제 억제제는 HCV 복제의 100% 억제를 위한 대조군으로 사용되었다. 이어 상기 플레이트는 바이오멕 FX 워크스테이션 상에 놓고 일련의 희석을 시작하였다. 상기 일련의 희석은 칼럼 3 내지 12 또는 칼럼 13 내지 22로부터 3배 희석을 10회 동안 수행하였다.
단계 2: 세포 배양 플레이트의 제조 및 화합물의 첨가
검은색의 폴리프로필렌 384 웰 플레이트의 각 웰에 1600개의 현탁된 Huh-7 HCV 리플리콘 세포를 함유하는 90μl의 세포 배지를 바이오테크 유플오루 워크스테이션(Biotek uFlow Workstation)과 함께 첨가하였다. 0.4μl 부피의 화합물 용액을 바이오멕 FX 워크스테이션(Biomek FX Workstation) 상에서 일련의 희석 플레이트로부터 세포 배양 플레이트로 전달하였다. 최종 검정 조건 하에서 DMSO 농도는 0.44%였다. 상기 플레이트는 5% CO2 및 85% 습도의 조건에서 37℃에서 3일 동안 배양하였다.
단계 3: 세포독성의 검출 및 바이러스성 복제의 억제
a) 세포독성 평가: 384 웰 세포 배양 플레이트 내의 배지를 바이오테크 EL405 플레이트-와셔(washer)를 이용하여 흡입하였다. 100% PBS 중의 400nM 칼세인(calcein) AM을 함유하는 50μl 부피의 용액을 바이오테크 유플오루 워크스테이션이 장착된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 퍼킨 엘머 인비젼(Perkin Elmer Envision) 플레이트 판독기를 이용하여 형광 신호(발광: 490 nm, 여기: 520 nm)를 측정하기 전에 상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양하였다.
b) 바이러스성 복제의 억제에 대한 평가: 384 웰 세포 배양 플레이트 내의 칼세인-PBS 용액을 바이오테크 EL405 플레이트-와셔를 이용하여 흡입하였다. 20μl 부피의 듀얼글로(Dual-Glo) 루시퍼라제 완충액(프로메가(Promega), 듀얼글로 루시퍼라제 검정 시약, 카탈로그 번호: E298B)을 바이오테크 유플오루 워크스테이션이 장착된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이어 듀얼글로 스톱앤글로(Stop ＆ Glo) 기질(프로메가, 듀얼글로 루시퍼라제 검정 시약, 카탈로그 번호: E313B)과 듀얼글로 스톱앤글로 완충액(프로메가 듀얼글로 루시퍼라제 검정 시약, 카탈로그 번호: E314B)의 혼합물을 함유하는 20μl 부피의 용액을 바이오테크 유플오루 워크스테이션이 장착된 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 퍼킨 엘머 인비젼 플레이트 판독기를 이용하여 형광 신호를 측정하기 전에 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하였다.
단계 4: 산정
세포독성(%)은 칼세인 AM의 형광 생성물로의 전환에 의해 결정된다. DMSO 대조군 웰로부터의 평균 형광 신호는 100% 비독성인 것으로 정의되었다. 시험군 화합물-처리 웰로부터의 개별 형광 신호는 DMSO 대조군 웰로부터의 평균 신호로 나눈 후, 100%로 곱하여 생존능(%)을 얻었다. 항-HCV 복제 활성(%)은 DMSO 대조군 웰에 대비하여 시험군 웰로부터의 형광 신호에 의해 결정되었다. 배경 신호는 HCV 프로테아제 억제제-처리 웰로부터의 평균 형광 신호에 의해 결정되고, DMSO 대조군 웰뿐만 아니라 시험군 웰로부터의 신호에서 공제되었다. 일련의 3배 희석 이후, 각각의 농도에서의 억제률(%)을 하기 식에 적용함으로써 EC50 및 CC50 값을 산정하였다:
억제률(%) = 100%/[(EC50/[I])b + 1]
상기 식에서, b는 힐(Hill) 계수이다. 참고로 문헌[Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Hæmoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii.(1910)]을 참고한다.
예를 들어, 특정 농도에서의 억제값(%)은 또한 상술한 식으로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물을 시험하는 경우에 표 1에 나열된 바와 같은 바이러스성 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
<표 1>
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
표 1의 비한정적인 바람직한 화합물에는 화합물 3, 14, 24, 27, 29, 85, 96, 101, 104, 110, 143, 147, 155, 156, 158, 162, 169, 178, 179, 180, 183, 185, 187, 190, 191, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 200, 209, 210, 220, 221, 및 224이 있다.
관찰된 특정한 약리학적 및 생화학적 반응들은 선택된 구체적 활성 화합물 또는 약학 담체의 존부 뿐만 아니라, 제제 유형 및 채택된 투여 방식에 따라서 다양해질 수도 있으며, 그렇게 예상되는 변형체들이나 차이들은 결론적으로 본 발명을 실시함에 따라서 감안되는 것이다.
비록 본 발명의 특정 실시예들이 여기에 설시되고 상세하게 설명되지만, 본 발명이 그것들에 한정되는 것은 아니다. 상술한 설명들은 본 발명을 예시하기 위해서 제공되며, 본 발명의 어떠한 한정을 이루는 것으로 의도되어선 안된다. 변형예들은 당업계 기술자들에게 명백할 것이며, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 모든 변형예들이 첨부된 특허청구범위들의 범위에 포함되도록 하고자 한다.

Claims (18)

  1. 하기 구조식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
    Figure pct00483

    구조식 (I)
    여기서:
    R 1 은 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴 알킬, 임의치환된 3-18 원 헤테로사이클릴알킬 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    여기서, 각각의 치환된 R1 은 하나 이상의 Q1으로 치환되며;
    각각의 Q1은 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2 NR10R11,
    -NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -NR10S(O)2R11, -OP(O)R11R12,
    P(O)R11R12, P(O)OR11R12, P(O)(OR11)OR12, -C(O)NR11R12, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클릴록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)-3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 -3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR11R12, C(O)OR10, CN, N3, -C(=NR13)NR11R12,
    -C(=NR13)OR10, NR10C(=NR13)NR11R12, -NR11C(O)OR10, 및 -OC(O)NR11R12 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10,R11, 및 R12은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된
    C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R11 및 R12 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R13은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R14, -CHO 및 -S(O)2R14으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R14는, 독립적으로, 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
    여기서, 각각의 치환된 Q1, 치환된 R10, 치환된 R11, 치환된 R12, 치환된 R13, 또는 치환된 R14는 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되며;
    R 2 는 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 치환된 R2 는 하나 이상의 Q2로치환되어 있고;
    각각의 Q2는, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2 NR20R21,
    -NR20C(O)R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -OP(O)R21R22,
    P(O)R21R22, P(O)OR21R22, P(O)(OR21)OR22, -C(O)NR21R22, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클릴록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)-3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR21R22, C(O)OR20, CN, N3, -C(=NR23)NR21R22,
    -C(=NR23)OR20, NR20C(=NR23)N R21R22, -NR21C(O)OR20, 및 -OC(O)NR21R22으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R20,R21, 및 R22은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R21 및 R22 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R23은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R24, -CHO 및 -S(O)2R24으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R24 은 독립적으로 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
    여기서, 각각의 치환된 Q2, 치환된 R20, 치환된 R21, 치환된 R22, 치환된 R23, 또는 치환된 R24 은 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
    R 3 은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C2 -12 알케닐렌, 치환된 C2 -12 알케닐렌, C2 -12 알키닐렌, 치환된 C2 -12 알키닐렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴렌, 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬렌, 및 임의치환된 C6-18 아릴알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 치환된 R3은 하나 이상의 Q3으로 치환되고;
    각각의 Q3은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2 NR30R31,
    -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NR30S(O)R31, -NR30S(O)2R31, -OP(O)R31R32,
    P(O)R31R32, P(O)OR31R32, P(O)(OR31)OR32, -C(O)NR31R32, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클릴록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR31R32, C(O)OR30, CN, N3, -C(=NR33)NR31R32,
    -C(=NR33)OR30, NR30C(=NR33)N R31R32, -NR31C(O)OR30, 및 -OC(O)NR31R32으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R30,R31, 및 R32은, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R31 및 R32 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R33 은 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R34, -CHO 및 -S(O)2R34으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R34 은 각각 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
    여기서, 각각의 치환된 Q3, 치환된 R30, 치환된 R31, 치환된 R32, 치환된 R33, 또는 치환된 R34 은 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
    L은-O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Het 은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴이고;
    여기서, 각각의 치환된 Het은 하나 이상의 Q4으로 치환되고;
    각각의 Q4는, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41,
    -NR40C(O)R41, -NR40C(O)NR41R42, -NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -OP(O)R41R42,
    P(O)R41R42, P(O)OR41R42, P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클릴록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR41R42, C(O)OR40, CN, N3, -C(=NR43)NR41R42,
    -C(=NR43)OR40, NR40C(=NR43)N R41R42, -NR41C(O)OR40, 및 -OC(O)NR41R42으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R40,R41, 및 R42은, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된
    C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R41 및 R42 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R43 는, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R44, -CHO 및 -S(O)2R44 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R44 은 각각 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
    여기서, 각각의 치환된 Q4, 치환된 R40, 치환된 R41, 치환된 R42, 치환된 R43, 또는 치환된 R44 은 독립적으로 하나 이상의 Q5으로 치환되고;
    각각의 Q5는, 각각, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR50, -S(O)R50, -S(O)2R50, -S(O)2 NR50R51,
    -NR50C(O)R51, -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51, -OP(O)R51R52,
    P(O)R51R52, P(O)OR51R52, P(O)(OR51)OR52, -C(O)NR51R52, 임의치환된 C1 -6 알킬, 임의치환된 C2 -6 알케닐, 임의치환된 C2 -6 알키닐, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴알킬, 임의치환된 C6 -12 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C1 -6 알킬록시, 임의치환된 C2 -6 알케닐록시, 임의치환된 C2 -6 알키닐록시, 임의치환된 C3 -6 사이클로알킬록시, 임의치환된 C6 -12 아릴록시, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 임의치환된 4-12 원 헤테로사이클릴록시, 임의치환된 -C(O)C1-6 알킬, 임의치환된 -C(O)C2-6 알케닐, 임의치환된 -C(O)C2-6 알키닐, 임의치환된 -C(O)C3-6 사이클로알킬, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴, 임의치환된 C(O)- 3 -14 원 헤테로아릴, 임의치환된 C(O)C6-12 아릴알킬, 임의치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR51R52, C(O)OR50, CN, N3, -C(=NR53)NR51R52,
    -C(=NR53)OR50, NR50C(=NR53)N R51R52, -NR51C(O)OR50, 및 -OC(O)NR51R52 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R50,R51, 및 R52는, 독립적으로 H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2-12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6-14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 임의치환된 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R51 및 R52 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R53은, 독립적으로, H, 임의치환된 C1 -12 알킬, 임의치환된 C2 -12 알케닐, 임의치환된 C2 -12 알키닐, 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬, 임의치환된 C6 -14 아릴, 임의치환된 3 - 14 원 헤테로아릴, 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴, 임의치환된 3-18 원 헤테로아릴알킬, 임의치환된 C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R54, -CHO 및 -S(O)2R54 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R54는, 독립적으로, 임의치환된 C1 -12 알킬이고;
    여기서, 각각의 치환된 Q5, 치환된 R50, 치환된 R51, 치환된 R52, 치환된 R53, 또는 치환된 R54 는 독립적으로 하나 이상의 Q6으로 치환되고;
    각각의 Q6은, 독립적으로, 할로겐, 옥소, 옥사이드, NO2, N(=O), SR60, -S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2 NR60 R61, -NR60C(O)R61,
    -NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61, -OP(O)R61R62,
    P(O)R61R62, P(O)OR61R62, P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R62, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, C6 -12 아릴알킬, C6 -12 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, C1 -6 알킬록시, C2 -6 알케닐록시, C2 -6 알키닐록시, C3 -6 사이클로알킬록시, C6 -12 아릴록시, 3 - 14 원 헤테로아릴록시, 4-12 원 헤테로사이클릴록시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)C2-6 알케닐, -C(O)C2-6 알키닐, -C(O)C3-6 사이클로알킬, -C(O)C1-6 할로알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)- 3-14 원 헤테로아릴, C(O)C6-12 아릴알킬, 3-10 원 헤테로사이클릴, OH, NR61R62, C(O)OR60, CN, N3, -C(=NR63)NR61R62,
    -C(=NR63)OR60, NR60C(=NR63)N R61R62, -NR61C(O)OR60, 및 -OC(O)NR61R62 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R60,R61, 및 R62는, 독립적으로, H, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C1 -12 할로알킬, C6 -14 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-18 원 헤테로아릴알킬, 및 C6 -18 아릴알킬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    또는 R61 및 R62 는 그들이 결합되는 원소와 함께 3 내지 10 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R63 은 독립적으로 H, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 사이클로알킬, C6 -14 아릴, 3 - 14 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-18 원 헤테로아릴알킬, C6 -18 아릴알킬, -CN, -C(O)R64, -CHO 및 -S(O)2R64 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
    각각의 R64 는 각각 C1 -12 알킬임.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 임의치환된 C1 -12 알킬 또는 임의치환된 C3 -12 사이클로알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 은 임의치환된 C3-C7 이차 또는 삼차 알킬 또는 임의치환된 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 임의치환된 메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 임의치환된 C1 -12 알킬렌, C3 -12 사이클로알킬렌, 치환된 C3 -12 사이클로알킬렌, 임의치환된 C6 -14 아릴렌 또는 임의치환된 3 -12 원 헤테로사이클리렌인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Het은 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 임의치환된 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 임의치환된 3-14 원 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원소를 포함하는 것인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Het은 임의치환된 피리디닐, 임의치환된 피리다지닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-피라닐, 임의치환된 피페리디닐, 임의치환된 피롤리디닐, 임의치환된 테트라하이드로티오페닐, 임의치환된 피라지닐, 임의치환된 1H-테트라졸일, 임의치환된 아제티디닐, 임의치환된 테트라하이드로퓨라닐, 임의치환된 테트라하이드로-2H-퓨로[2,3-b]퓨라닐, 임의치환된 티아졸일, 임의치환된 1H-이미다졸일, 임의치환된 4H-1,2,4-트리아졸일, 임의치환된 1H-피라졸일, 임의치환된 1,3,4-티아디아졸일, 임의치환된 퀴놀리닐, 임의치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 임의치환된 티오페닐, 임의치환된 1,2,4-티아디아졸일, 임의치환된 피리미디닐, 임의치환된 1H-1,2,3-트리아졸일, 임의치환된 1,3,4-옥사디아졸일 또는 임의치환된 이미다조[1,2-b]피리다지닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식 II의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
    Figure pct00484

    구조식 II
    여기서:
    R2 는 임의치환된 4-메틸사이클로헥실 또는 임의치환된 메틸사이클로헥세닐임.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    또는
    Figure pct00491
    인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는
    Figure pct00492
    인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 임의치환된 사이클로헥실렌인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    , ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    ,
    Figure pct00614
    ,
    Figure pct00615
    ,
    Figure pct00616
    ,
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    ,
    Figure pct00619
    ,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    ,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    또는
    Figure pct00689
    인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  13. 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 인터페론, 리바비린 또는 그것의 아날로그들, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제(hepatoprotectant), 메발로네이트 디카르복실라제 길항제(mevalonate decarboxylase antagonists), 레닌-안지오텐신 시스템 길항제, 엔도텔린 길항제(endothelin antagonists), 기타 항-섬유화제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 항진제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물동태 인핸서(pharmacokinetic enhancers) 및 기타 HCV 치료 약물; 또는 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보조 치료제를 더욱 포함하는 약학 조성물.
  15. 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학 조성물을 그것을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 플라비비리데 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 것인 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 인터페론, 리바비린 또는 그것의 아날로그들, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제(hepatoprotectant), 메발로네이트 디카르복실라제 길항제(mevalonate decarboxylase antagonists), 레닌-안지오텐신 시스템 길항제, 엔도텔린 길항제(endothelin antagonists), 기타 항-섬유화제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 항진제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약물동태 인핸서(pharmacokinetic enhancers) 및 기타 HCV 치료 약물; 또는 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보조 치료제를 투여하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
  18. 플라비비리데 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
KR1020127004379A 2009-07-21 2010-07-19 플라비비리데 바이러스의억제제 KR20120051022A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22736709P 2009-07-21 2009-07-21
US61/227,367 2009-07-21
US24091109P 2009-09-09 2009-09-09
US61/240,911 2009-09-09
US35946610P 2010-06-29 2010-06-29
US61/359,466 2010-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120051022A true KR20120051022A (ko) 2012-05-21

Family

ID=42711860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127004379A KR20120051022A (ko) 2009-07-21 2010-07-19 플라비비리데 바이러스의억제제

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8569302B2 (ko)
EP (1) EP2475657B1 (ko)
JP (2) JP5841531B2 (ko)
KR (1) KR20120051022A (ko)
CN (1) CN102471327A (ko)
AP (1) AP3409A (ko)
AR (1) AR077765A1 (ko)
AU (1) AU2010276441B2 (ko)
CA (1) CA2767088C (ko)
CL (1) CL2012000147A1 (ko)
CO (1) CO6491049A2 (ko)
CR (1) CR20120081A (ko)
DK (1) DK2475657T3 (ko)
EA (1) EA020816B1 (ko)
EC (1) ECSP12011684A (ko)
ES (1) ES2427342T3 (ko)
HK (1) HK1166788A1 (ko)
IL (1) IL217243A (ko)
MX (1) MX2012000959A (ko)
NZ (1) NZ597528A (ko)
PE (1) PE20120666A1 (ko)
SG (1) SG177709A1 (ko)
TW (1) TW201116525A (ko)
UY (1) UY32793A (ko)
WO (1) WO2011011303A1 (ko)
ZA (1) ZA201200940B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120051022A (ko) * 2009-07-21 2012-05-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 플라비비리데 바이러스의억제제
AU2010292411B2 (en) 2009-09-09 2015-04-09 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
PT2523951E (pt) 2010-01-15 2015-09-14 Gilead Sciences Inc Inibidores de vírus flaviviridae
SG10201500298PA (en) 2010-01-15 2015-03-30 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
WO2012006055A2 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2013000906A (es) 2010-07-22 2013-02-27 Novartis Ag Compuestos de tiofeno 2, 3, 5-trisustituidos y usos de los mismos.
PL2595980T3 (pl) 2010-07-22 2015-03-31 Gilead Sciences Inc Sposoby i związki do leczenia infekcji wirusowych Paramyxoviridae
PT2734515E (pt) * 2011-07-13 2016-03-11 Gilead Sciences Inc Derivados de ácido tiofen-2-carboxílico úteis como inibidores de vírus flaviviridae
HUE032306T2 (en) 2012-06-26 2017-09-28 Bayer Pharma AG N- [4- (quinolin-4-yloxy) cyclohexyl (methyl)] (hetero) arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, their production and use as pharmaceutical products
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
CN102964295B (zh) * 2012-12-17 2014-08-20 寿光富康制药有限公司 一种2-取代-4-（哌啶基甲基）吡啶的制备方法
EP2762124A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-06 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging comprising administration units of polymorphs, amorphous forms or solvates
US9492438B2 (en) * 2014-07-25 2016-11-15 Bette Pollard Amphiphilic pyridinum compounds to treat epilepsy and other disorders of the nervous system
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
ES2918585T3 (es) 2015-09-16 2022-07-19 Gilead Sciences Inc Métodos para el tratamiento de infecciones por el virus Arenaviridae
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109563144B (zh) 2016-06-01 2023-03-28 雅斯娜 化合物
EP3595672B1 (en) 2017-03-14 2023-09-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
EP3651734A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
EP4157272A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
TWI819321B (zh) 2020-06-24 2023-10-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷類似物及其用途
TW202228722A (zh) 2020-08-27 2022-08-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861421A (en) 1995-12-21 1999-01-19 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US20050119332A1 (en) * 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
CA2449999C (en) * 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP1569929B9 (en) 2002-12-10 2011-09-14 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
CA2607359C (en) * 2005-05-13 2011-08-09 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW200801022A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Sanofi Aventis Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
BRPI0718915A2 (pt) * 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
EP2086966B1 (en) * 2006-11-17 2011-09-14 GlaxoSmithKline LLC 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
CA2750577A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR20120051022A (ko) * 2009-07-21 2012-05-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 플라비비리데 바이러스의억제제
AU2010292411B2 (en) 2009-09-09 2015-04-09 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
SG10201500298PA (en) * 2010-01-15 2015-03-30 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
PT2523951E (pt) * 2010-01-15 2015-09-14 Gilead Sciences Inc Inibidores de vírus flaviviridae
WO2012006055A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections

Also Published As

Publication number Publication date
NZ597528A (en) 2014-08-29
CO6491049A2 (es) 2012-07-31
JP2012533630A (ja) 2012-12-27
CR20120081A (es) 2012-07-04
WO2011011303A1 (en) 2011-01-27
AP3409A (en) 2015-08-31
JP5841531B2 (ja) 2016-01-13
DK2475657T3 (da) 2013-09-23
EP2475657B1 (en) 2013-06-12
CA2767088A1 (en) 2011-01-27
US20140030223A1 (en) 2014-01-30
AR077765A1 (es) 2011-09-21
ZA201200940B (en) 2014-07-30
SG177709A1 (en) 2012-02-28
US20110020278A1 (en) 2011-01-27
AU2010276441B2 (en) 2015-07-02
CL2012000147A1 (es) 2012-09-07
MX2012000959A (es) 2012-03-06
IL217243A (en) 2014-07-31
ECSP12011684A (es) 2012-04-30
JP2015205940A (ja) 2015-11-19
CN102471327A (zh) 2012-05-23
HK1166788A1 (ko) 2012-11-09
US8569302B2 (en) 2013-10-29
UY32793A (es) 2011-01-31
EP2475657A1 (en) 2012-07-18
PE20120666A1 (es) 2012-06-01
CA2767088C (en) 2018-07-10
TW201116525A (en) 2011-05-16
AU2010276441A1 (en) 2012-02-02
EA020816B1 (ru) 2015-01-30
EA201290053A1 (ru) 2012-07-30
ES2427342T3 (es) 2013-10-30
IL217243A0 (en) 2012-02-29
AP2012006085A0 (en) 2012-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2475657B1 (en) 5-alkinylthien-2-ylcarboxylic acids as inhibitors of flaviviridae viruses
JP5777223B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスのインヒビター
KR101727776B1 (ko) 플라비비리다에 바이러스의 억제제
AU2013202999A1 (en) Inhibitors of flaviviridae viruses

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid