TW201116525A - Inhibitors of flaviviridae viruses - Google Patents

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TW201116525A
TW201116525A TW099123657A TW99123657A TW201116525A TW 201116525 A TW201116525 A TW 201116525A TW 099123657 A TW099123657 A TW 099123657A TW 99123657 A TW99123657 A TW 99123657A TW 201116525 A TW201116525 A TW 201116525A
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Eda Canales
Lee S Chong
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Edward Doerffler
Scott E Lazerwith
Willard Lew
Qi Liu
Michael Mertzman
Philip A Morganelli
William J Watkins
Hong Ye
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Gilead Sciences Inc
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Description

201116525 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] .本申請案包括黃熱病毒科（Flaviviridae)病毒之新穎抑 制劑類、含有該等化合物之組成物類及包括投予該等化合 物之治療方法。 【先前技術】
含括黃熱病毒科（Flaviviridae)之病毒包括至少3個可 區別的屬’其包括疫病毒屬（pestiviruses)、黃病毒屬 (flaviviruses)及肝炎病毒屬（hepaciviruses)(參閱文獻 Calisher，et al,，J. Gen. Virol·，1 993，70，3 7-43)。雖然疫 病毒屬（諸如牛病毒性下痢病毒（BVDV)、豬瘟病毒（CSFV ;能引起豬瘟）及羊邊境病病毒（BDV))會引起許多經濟上 重要之動物疾病，但是疫病毒屬於人體疾病上之重要性尙 未被充分界定（參閱文獻Moennig，V., et al.，Adv. Vir. Res· 1 992，48，5 3 -98 )。黃病毒屬係引起重要人體疾病（諸 如登革熱和黃熱病）之原因，而肝炎病毒屬引起人體感染C 型肝炎病毒。由黃熱病毒科所引起之其他重要之病毒感染 包括由西尼羅（West Nile)病毒（WNV)、曰本腦炎病毒（JEV) 、蜱傳腦炎病毒、Junj in病毒、墨累山谷（Murray Valley) 腦炎病毒、聖路易（St Louis)腦炎病毒、Omsk出血性熱病 毒及Zika病毒所引起之病毒感染。 C型肝炎病毒（HCV)係引起全球慢性肝臟疾病之主要 原因（參閱文獻 Boyer，N. et al. J. Hepatol. 3 2: 98 - 1 1 2,
S -5- 201116525 2000)，因此現今之抗病毒硏究主要聚焦於開發用於治療 人體慢性HCV感染之改良方法（參閱文獻Di Besceglie， A . M . and Bacon, B. R_ ,Scientific American, Oct.: 80-85, ( 1 9 9 9); Gordon, C. P. et al., J . Med . Chem . 2005， 48，1 - 20; Maradpour, D. et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6): 453-463)。許多HCV治療方法係描述於回顧文獻Dymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2 0 00)。因爲罹患慢性HCV感染之病患體內每日產製之病 毒量極爲龐大且因爲HCV病毒之高自發性突變能力，故難 以達成對罹患慢性HCV感染之病患的病毒性治療（參閱文 獻 Neumann, et al., Science 1 998, 282, 1 0 3 -7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1 9 9 6, 24，1351-4; Domingo, et al., Gene, 1 98 5，40，1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992，66, 3225-9) o 現今，主要有兩種抗病毒化合物（三氮唑核苷（一種核 苷類似物）和干擾素（IFN)-a)係用於治療人體慢性HCV感染 。單獨使用三氮唑核苷未能有效地減少病毒RNA量且顯現 顯著之毒性並已知能引起貧血。已報導IFN與三氮唑核苷 之組合能有效地處理慢性C型肝炎（參閱文獻Scott，L. J. et al·，Drugs 2002, 62, 507-5 56)，但是接受此治療方法之病 患中少於一半的病患能顯現持續性功效。 黃熱病毒科病毒家族之組合感染能引起全球顯著之死 亡率、發病率及經濟損失。具有抗黃熱病毒科病毒之活性 的經炔基取代之噻吩類業已揭露於文獻WO 2008058393 201116525 (Chan，et al.)、WO 2006072347 (Wunberg，et al.)及 WO 2002 1 OO85 1 (Chan，et al_)，但是此等化合物皆非現今臨床 上許可使用之抗病毒治療劑。因此，仍然需要開發能有效 治療黃熱病毒科病毒感染之方法》 【發明內容】 [發明簡述] 本發明提供式I化合物：
式（I) 或彼之醫藥上可接受之鹽或醋，其中 R1係選自任意經取代之烷基、任意經取代之C2_12 烯基、任意經取代之2炔基、任意經取代之C3 i 2環烷基 、任意經取代之C 6.1 4芳基、任意經取代之3至丨4員雜芳基 、任意經取代之3至1 2員雜環基、任意經取代之3至丨8員雜 芳基烷基、任意經取代之3至1 8員雜環基烷基或任意經取 代之C6·,8芳基烷基，其中每個經取代之Rl係經—或多個Ql 取代； 每個Q1係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_n〇2 ' -N( = 0)、-SR10、-S(〇)r丨 〇、_s(〇)2Rio、s(〇)2NrI0r" 201116525 > -NR,0C(O)Rn ^ -NR1〇C(0)NR"r12 x lft 、-N R 1 〇 s (〇) R 11、 NR10S(O)2R丨 1、-0P(0)RliRl2、_p KU)K R 2 ' -Ρ(〇)〇κ* R12、-PiOKOR’OR12' _C(0)nr11r12 _ K 任意經取代之Cp 烷基、任意經取代之C 2.6烯基、任意柯 恩k取代之c2_6炔基、 任意經取代之C：3·6環烷基、任意經取代 _ ^ ^ iv心ι6·12方基院基、
任意經取代之C6.,2芳基' 任意經取代之員雜芳基、任 意經取代之Cu烷氧基、任意經取代之Cu稀氧基、任意 經取代之炔氧基、任意經取代之C3 6環烷氧基、任意 經取代之C6_1：!芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、 任思經取代之4至1 2貝雜環氧基、任意經取代之_ c (〇) c 1 | 院基、任意經取代之-C(0)C2·6烯基、任意經取代之 c(o)C2.6炔基、任意經取代之_c(〇)C3 6環烷基、任意經取 代之-C(0)C6-i2方基、任意經取代之_〇(〇)_3至14昌雜芳基 、任思經取代之-C (O ) C 6 _! 2芳基院基、任意經取代之3至1 (
員雜環基、-OH、-NI^r12、-C(0)0Ri。、_CN、-n3、_ C( = NR13)NR1 'R12 ' -C( = NR13)OR10、-NR 1 °C( = NR 13)NR 1 1 R12、-NRHC^COOR10或-OC^CONR11!^12 ; 每個R10、R11及R12係各別選自H、任意經取代之C丨-丨2 烷基、任意經取代之C2_12烯基、任意經取代之C2_12炔基、 任意經取代之2環烷基、任意經取代之C6d 4芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之<：6.18芳 基院基， 或R11和R12及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 -8- 201116525
每個R13係各別選自Η、任意經取代之Cl_1：i烷基、任醫 經取代之Cn 2烯基、任意經取代之炔基、任意經取代 之Cm環烷基、任意經取代之c614芳基、任意經取代之3 至14員雜芳基' 任意經取代之3至12員雜環基、任意經取 代之3至U員雜芳基烷基、任意經取代之c6_18#基烷基、_ CN、-C(〇)R14、-CHO或-S(〇)2R14; φ 每個Rl4係各別任意經取代之（^_12烷基； 其中每個經取代之Q 1、經取代之r 1 Q、經取代之R 1 1、 經取代之R12、經取代之H13或經取代之係各別經一或多 個Q6取代； R2係選自任意經取代之C^12烷基、任意經取代之c2-12 嫌基、任意經取代之Cl ,2炔基、任意經取代之c3_12環烷基 、任意經取代之C6-M芳基' 任意經取代之3至14員雜芳基 、任意經取代之3至1 2員雜環基、任意經取代之3至丨8員雜 φ 芳基烷基或任意經取代之C6.18芳基烷基； 其中每個經取代之R2係經一或多個Q2取代； 每個Q2係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_n〇2 、-N( = 0)、_SR20、-S(0)R20、-S(0)2R2〇 ' _s(〇)2NR2〇r21 、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(〇)R21、- NR2〇S(0)2R21、-0P(0)R21R22、_p(〇)r21r22 p(〇)〇r21 R22 ' -p(o)(or2I)or22、-C(0)nr21r22 ' 任意經取代之 Ci 6 烷基、任意經取代之C2·6烯基、任意經取代之c2_6炔基、 任意經取代之c;_6環烷基、任意經取代之c6_12芳基院基、
S -9 - 201116525 任意經取代之C6_12芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、 任意經取代之Cl_6烷氧基、任意經取代之C2_6烯氧基、任 意經取代之C2_6炔氧基、任意經取代之C3_6環院'氧基、任 意經取代之2芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基 、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之 6烷基、任意經取代之-C(0)C2-6烯基、任意經取代之-C(〇)C2_6炔基、任意經取代之-C(0)C3_6環烷基、任意經取 代之-C(0)C6-12芳基、任意經取代之-C(0)-3至Μ員雜芳基 、任意經取代之2芳基烷基、任意經取代之3至10 員雜環基、-OH、-NR21R22、-C(0)OR20、-CN、-N3、-C( =nr23)nr21r22、-C(=NR23)OR20、-nr20c(=nr23)nr21r22 、-nr21c(o)or20 或-0C(0)NR21R·22; 每個R2q、R21及R22係各別選自H、任意經取代之（^_12 烷基、任意經取代之c2.12烯基、任意經取代之c2-12炔基、 任意經取代之c3-12環烷基、任意經取代之c6.14芳基、任意 經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之（：6.18芳 基院基； 或R21和R22及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 基； 每個R23係各別選自Η、任意經取代之Cm烷基、任意 經取代之C2-12烯基、任意經取代之C2-12炔基、任意經取代 之C3-12環烷基、任意經取代之C6_! 4芳基、任意經取代之3 至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、任意經取 -10- 201116525 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之8芳基烷基、_ CN、-C(0)R24、-CHO或-S(0)2r24; 每個R24係各別任意經取代之Cl 2烷基； 其中每個經取代之Q2、經取代之r2Q、經取代之R2l、 經取代之R22、經取代之R23或經取代之r24係各別經〜或多 個Q6取代； R3係選自任意經取代之Cm2伸烷基、C2-,2伸烯基、經 ^ 取代之c 2 · |2伸烯基、c 2 · 12伸炔基、經取代之c2 ] 2伸块基、 c3 -1 2伸環烷基、經取代之c32伸環烷基、任意經取代之 C6_M伸芳基、任意經取代之3至Η員伸雜芳基、任意經取 代之3至1 2員伸雜環基、任意經取代之3至丨8員雜芳基伸烷 基或任意經取代之C6-18芳基伸烷基； 其中每個經取代之R3係經一或多個Q3取代； 每個Q3係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_Ν〇 、-N(-o)、-SR30、-S(〇)R30、_s(〇)2R3〇、_s(〇)2Nr30r3i • ' -NR30C(O)R31 ^ -NR30C(O)NR3,R32 , -NR30S(〇)R31 ^ NR3〇S(〇)2R31 . -〇P(〇)R3.R32 . -P(〇)R31r32 ^ _p(〇)〇R3l K32' ·ρ(〇μ〇κ31)〇ιι32' •CiOayiRU、任意經取代之Ci 6 烷基、任意經取代之C2-6烯基、任意經取代之c2 6炔基、 任意經取代之C：3_6環烷基、任意經取代之c6 12芳基烷基、 任…、経取代之c 6 -,2方基、任意經取代之3至丨4員雜芳基、 任意經取代之烷氧基、任意經取代之c26烯氧基、任 意I取代之C2_6炔氧基、任意經取代之6環烷氧基、任 思I取代之C6·丨2方氧基 '任意經取代之3至丨4員雜芳氧基
-11 - S 201116525 、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-0:(0)(^. 6烷基、任意經取代之-C(0)C2-6烯基、任意經取代之、 c(o)c2.6炔基、任意經取代之-C(0)C3-6環烷基、任意經取 代之-C(0)C6-12芳基、任意經取代之-C(0)-3至14員雜芳基 、任意經取代之2芳基烷基、任意經取代之3至1〇 員雜環基、-OH、-NR31R32、-C(0)0R3。、-CN、-N3、-C( = NR33)NR31R32 ' -C( = NR33)OR30、-NR30C( = NR33)NR31 R32、-nr31c(o)or30或-0C(0)NR31R32 ;
每個R3G、R31及R32係各別選自H、任意經取代之Cl-12 烷基' 任意經取代之C2_12烯基、任意經取代之C2.12炔基、 任意經取代之C3_12環烷基、任意經取代之C6_, 4芳基、任意 經取代之3至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之（：6_18芳 基院基； 或R31和R32及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 基；
每個R33係各別選自Η、任意經取代之Cl_12烷基、任意 經取代之C2_1Z烯基、任意經取代之c：2 — ,2炔基、任意經取代 之Cm環烷基、任意經取代之C6_14芳基、任意經取代之3 至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6_18芳基烷基、_ CN、-C(0)R34、-CHO或-S(〇)2R34 ; 每個R34係各別任意經取代之（^_12烷基； 其中每個經取代之Q3、經取代之r3()、經取代之r3 1、 -12- 201116525 經取代之R3 2、經取代之R3 3或經取代之R 3 4係各別經一或多 個Q6取代； L係選自·〇-、-S-、-S(O) -或.s(〇)2_ ;
Het係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3 至14員雜芳基； 其中每個經取代之Het係經一或多個q4取代； 每個Q4係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_ Ν Ο 2 • 、-N( = 0)、-SR40、-S(0)R40、-S(〇)2r40、_s(〇)2NR40R41 ^ -NR40C(O)R41 ' -NR40C(O)NR4,R^ , -NR40S(O)R41 ' - NR40S(O)2R41 > -0P(0)R41R42 ^ -P(〇)R41R42 . -P(〇)〇R41 R42、-p(o)(or4I)or42、-C(0)NR41R42、任意經取代之 c1-6 烷基、任意經取代之c 2 ·6烯基、任意經取代之c 2 _ 6炔基、 任意經取代之c 3 · 6環垸基、任意經取代之C 6 _ i 2芳基院基' 任意經取代之c 6 _ 12芳基、任意經取代之3至1 4員雜芳基、 任意經取代之C6烷氧基、任意經取代之C 2 _ 6烯氧基、任 φ 意經取代之c 2 · 6炔氧基、任意經取代之C 3 _ 6環烷氧基、任 意經取代之c6_, 2芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基 、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之_c(0)Cl_ 6烷基、任意經取代之-C(〇)C2_6烯基、任意經取代之· C(〇)C2_6炔基、任意經取代之-c(o)c3-6環烷基、任意經取 代之- C(0)C6-12芳基、任意經取代之- C(O)-3至Μ員雜芳基 、任意經取代之-C(0)c6.12#基烷基、任意經取代之3至10 員雜環基、-OH、-NR41R42、-C(〇)OR4〇、-CN、-n3、-C( = NR43)NR41R42 ' -C 卜 NR43)〇R40、-NR40C( = NR43)NR41 £ -13- 201116525 R42、-nr41c(o)or40或-oc(o)nr41r42 ; 每個R4Q、R41及R42係各別選自H、任意經取代之CUl2 烷基、任意經取代之C2.12烯基、任意經取代之C2.12炔基、 任意經取代之C3-12環烷基、任意經取代之C6.14芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之（：6_18芳 基烷基； 或R41和R42及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 基； 每個R43係各別選自Η、任意經取代之Cid 2烷基、任意 經取代之C2_12烯基、任意經取代之2炔基、任意經取代 之C3_12環烷基、任意經取代之C6-14芳基、任意經取代之3 至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之（：6.18芳基烷基、-CN、-C(0)R44、-CHO或-S(〇)2R44 : 每個R44係各別任意經取代之C丨_丨2烷基； 其中每個經取代之Q4、經取代之r4G、經取代之R41、 經取代之R42、經取代之R43或經取代之R44係各別經一或多 個Q5取代； 每個Q5係各別選自鹵素、側氧基 '氧化物、-N〇2 、-N( = 〇)、-SR50、_S(0)R50、-S(0)2R50、-S(O)2NR50R51 、-NR50C(O)R51、_NR50C(O)NR51R52、_NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51 > -OP(〇)R5,R52 . -P(0)R5,R52 ' -P(〇)〇R51 R52、-P(0)(0R51)0R52、-C(0)NR51R52、任意經取代之 Ci-6 201116525 烷基、任意經取代之c 任意經取#七η C2·6嫌基、任意經取代之c2.6炔基'
任意經取代之ce_12芳基、任意經 任意經取代之cl-6烷氧基、任意 思經取代之C2·6炔氧基、任意經: 意經取代之C6·12芳氧基、任意經 、任意經取代之4至1 2員雜環氧基 φ 6烷基、任意經取代之-qCOC2 C (〇) C2 ·6炔基、任莆經前件少_ n 代之芳基、任意經取代之_c(〇)_3至14員雜芳基 、任意經取代之-C(〇)C6·,2芳基烷基、任意經取代之3至1〇 員雜環基、-OH、-NR”R”、_C(〇)〇r50、_CN、-n3、_
C( = NR53)NR5,R
、-C( = NR53)OR50、-NR50C( = NR53)NR R52、-NR51C(0)〇R50或-〇c(0)NR5lR52 ; 每個R5G、R51及R52係各別選自H、任意經取代之Cl_1: φ 烷基、任意經取代之C 2 · 1 2烯基、任意經取代之C 2 · 1 2炔基、 任意經取代之Cm環烷基、任意經取代之Ce-i 4芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代.之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之（：6_18芳 基烷基； 或R51和R52及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 每個R53係各別選自H、任意經取代之Ch,2烷基、任意 經取代之c 2 · 1 2稀基、任意經取代之C 2 · 1 2炔基、任意經取代 s -15- 201116525 之c3.12環烷基、任意經取代之C6_14芳基、任意經取代之3 至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取 代之3至〗8員雜芳基烷基、任意經取代之〇：6-18芳基烷基、· CN、-C(〇)R54、-CHO或-S(0)2R54; 每個R54係各別任意經取代之Ch12烷基； 其中每個經取代之Q5、經取代之R5Q、經取代之R51、 經取代之R5 2、經取代之R5 3或經取代之R5 4係各別經一或多 個Q6取代； 每個Q0係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、·Ν〇2 、-N( = 〇)、-SR60、-S(0)R60、-S(0)2R60、-S(O)2NR60R61 、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61、-NR60S(O)2R61、-0P(0)r61r62、-p(0)r61r62、-P(〇)〇R61 R62、-p(o)(or61)or62、-c(0)nr61r62、c^.6 烷基、c2-6 烯 基' c2.6炔基、C3-6環烷基、c6.12芳基烷基、c6.12芳基、3 至14貝雜芳基、Ci.6院氧基、C2-6嫌氧基、C2-6炔氧基、 C3-6環烷氧基、（：6-12芳氧基、3至14員雜芳氧基、4至12員 雜環氧基、-(:(0)(:,4 烷基、-C(0)C2.6 烯基、-C(0)C2_6 炔 基、-C(0)C3-6 環烷基 ' 鹵烷基、-C(0)C6-】2 芳基 ' -C(0)-3至14員雜芳基、-C(0)C6-12芳基烷基、3至10員 雜環基、-OH、-NR61R62、-C(0)0R6°、-CN、-N3、-C( = NR63)NR61R62、-C( = NR63)OR60、-nr60c( = nr63)nr61 r62、-nr61c(o)or60或-oc(o)nr61r62 ; 每個R6G、R61及R62係各別選自H、C丨-丨2烷基、（：2-12烯 基、c2_丨2炔基、C3-丨2環烷基、c丨-丨2鹵烷基、C6-丨4芳基、3 -16- 201116525 至14員雜芳基、3至12員雜環基、3至18員雜芳基烷基或 C6·丨8芳基院基， 或R61和R62及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 基； 每個R63係各別選自Η、Ch12烷基、C2.12烯基、c2-12 炔基、C3_l2環烷基、C6_14芳基、3至14員雜芳基、3至12員 雜環基、3至18員雜芳基烷基、Cm芳基烷基、-CN、-籲 C(0)R64、-CHO或-S(0)2R64;且 每個R64係各別爲（^_12烷基。 於另一方面，提供一種治療黃熱病毒科病毒感染之方 法，其包含對需要治療之哺乳動物投予治療上有效量之式 I化合物。對需要治療之人體（諸如感染黃熱病毒科病毒之 人體）投予式I化合物。於另一較佳體系中，對需要治療之 人體（諸如感染HCV病毒之人體）投予式I化合物。於一較佳 體系中，該治療致使病患體內一或多種病毒負荷之減少或 φ 病毒RNA之清除。 於另一較佳體系中’提供一種治療及/或預防因病毒 感染所引起的疾病之方法，其中該病毒感染係由選自登革: 熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、φ卑傳 腦炎病毒、Jun jin病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎 病毒、Omsk出血性熱病毒、牛病毒性下痢病毒、Zika病毒 或C型肝炎病毒之病毒所引起’該方法係對需要治療之個 體投予治療上有效量之式I化合物或彼之醫藥上可接受之 鹽或酯。
S -17- 201116525 於另一方面，提供式I化合物於製造供治療黃熱病毒 科病毒感染的藥物之用途。於另一方面，所提供之式I化 合物係用於治療黃熱病毒科病毒感染。於一·較佳體系中’ 該黃熱病毒科病毒感染係急性或慢性HCV感染。於用途和 化合物之每一方面的較佳體系中，該治療致使病患體內一 或多種病毒負荷之減少或病毒RN A之清除。 於另一方面，提供一種治療或預防HCV之方法，其包 含對需要治療或預防之病患投予有效量之式I化合物。於 另一方面，提供本發明之化合物於製造供治療或預防HCV 的藥物之用途。 於另一方面，提供一種醫藥組成物，其包含式I化合 物或彼之醫藥上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥上可接受 之載體或賦形劑》式I化合物之醫藥組成物可進一步包含 一或多種額外之治療劑。該一或多種額外之治療劑可無限 制地選自干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、HCV NS 3蛋 白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、肝保 護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張肽系統拮 抗劑、其他抗纖維變性劑、內皮素拮抗劑、HCV NS5B聚 合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷 抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制 劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑、治療HCV之 其他藥物、或彼等之混合物。 於另一方面，提供一種對感染HCV之動物治療或預防 HCV感染的徵狀或結果之方法，其包含對該動物投予（即 201116525 治療該動物）醫藥組合組成物或調製劑，其包含有效量之 式I化合物及具有抗HCV活性之第二化合物。 於另一較佳體系中，提供式I化合物及其醫藥上可接 受之鹽和酯以及彼等之所有消旋物、鏡像異構物、非鏡像 異構物、互變異構體、多晶型物、假多晶型物及無定形形 式。 於另一方面，提供本發明所揭露之方法和新穎之中間 φ 體，該等方法和中間體可用於製備式I化合物。 於其他方面，提供合成、分析、分離、離析、純化、 特徵界定及測試式I化合物之新穎方法。 本發明包括上述方面和較佳體系之組合以及本發明說 明書所描述之優選或較佳部分。 [發明詳細說明] 詳細參閱本發明之某些較佳體系且彼等之實例係由附 % 隨之結構和化學式加以說明。雖然本發明將與列舉之較佳 體系同時加以說明，但是當能瞭解的是本發明並不限於該 等較佳體系。相反地’本發明欲含括所有可替代者、修改 者及等同者，彼等可含括於如本文所定義之本發明之範圍 內。 本文列舉之每一文件係爲所有之目的以全部內容倂入 本發明作爲參考文獻。 於式Ϊ之一較佳體系中，R 1係任意經取代之c】^ 2烷基 、任思經取代之C 2 · i 2烧基、任意經取代之C 2 _ I 2炔基或任意
S -19- 201116525 經取代之c3_12環烷基。於此較佳體系之另一方面，R1係任 意經取代之CrCu烷基。於此較佳體系之另一方面，R1係 任意經取代之c3-c7=級或三級烷基。於此較佳體系之另 一方面’ R1係任意經取代之C3-C5環烷基。於此較佳體系 之另一方面，R1係丙-2-基（異丙基）或2-甲基丙-2-基（三級 丁基）。 於式I之另一較佳體系中，R2係任意經取代之Cm2烷 基、任意經取代之C2_12烯基、任意經取代之C2.12炔基 '任 意經取代之C3_, 2環烷基或任意經取代之（：6_|8芳基烷基。於 此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之C3-, 2環烷基。 於此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之甲基環己基 。於此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之甲基環己 烯基。於此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之4·甲 基環己基。於此較佳體系之一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係 -20- 201116525
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於式I之另一較佳體系中，R3係任意經取代2Ci |2伸 院基、C 3 _ 1 2伸環院基、經取代之C 3 2伸環院基、任意經取 代之C6 _ i 4伸芳基或任意經取代之3至1 2員伸雜環基。於此 較佳體系之另一方面，R3係任意經取代之院基。 於此較佳體系之另一方面，R3係任意經取代之C3_C6伸環 烷基。於此較佳體系之另一方面’ R3係任意經取代之4至6 員伸雜環基。於此較佳體系之另一方面，R3係任意經取代 之4至6員含氮之伸雜環基。 於式I之一較佳體系中，L係-Ο-。於式I之另—較佳體 系中’ L係-S-。於式I之另一較佳體系中，[係_s(〇)_。於 式I之另一較佳體系中，L係- S(0)2-e 於式I之另一較佳體系中，Het係任意經取代之3至12 員雜環基或任意經取代之3至I4員雜芳基，其中該任意經 取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至Μ員雜芳基包含 1至4個選自〇、.S或N之雜原子。於此較佳體系之另—方面
S -21 - 201116525 ，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自 0、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任 意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自0、S或N 之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之嗒哄基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任 意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任 意經取代之吡咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係 任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之吡畊基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較佳體系之另一方面 ’ Het係任意經取代之四氫吖唉基。於此較佳體系之另— 方面，H et係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之 另一方面’ Het係任意經取代之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋 喃基。於此較佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之噻 哩基。於此較佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之1H-咪哗基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之 4H-1，2,4-三唑基。於此較佳體系之另—方面，Het係任意 經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另—方面，Het係任 意經取代之1，3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另—方面， Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之三唑並[4,3_a]吡啶基。於此較 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較 201116525 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1，2,4-噻二唑基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1,2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之 1，3,4-噚二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經 取代之咪唑並[l，2-b]嗒哄基* 於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之（^-(：12烷 φ 基。於此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之甲基環 己基或任意經取代之甲基環己烯基》於此較佳體系之另一 方面，R 3係任意經取代之C ! - i 2伸烷基、C 3 - ! 2伸環烷基、經 取代之C：3-】2伸環烷基、任意經取代之C6-, 4伸芳基或任意經 取代之3至12員伸雜環基。於此較佳體系之另一方面，Het 係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3至〗4員雜 芳基’其中該任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代 之3至14員雜芳基包含1至4個選自〇、S或N之雜原子。於 • 此較佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之吡啶基、任 意經取代之嗒哄基、任意經取代之四氫-2 H _哌喃基、任意 經取代之哌啶基、任意經取代之吡咯啶基、任意經取代之 四氫噻吩基、任意經取代之吡畊基' 任意經取代之1 H_四 哩基、任意經取代之四氫吖唉基、任意經取代之四氫呋喃 基、任意經取代之四氫-2 Η -呋喃並[2，3 - b ]呋喃基、任意經 取代之噻唑基、任意經取代之1 H_咪唑基、任意經取代之 4>1-1，2,4-三唑基'任意經取代之1^1_吡唑基、任意經取代 之1，3,4-噻二唑基、任意經取代之喹啉基、任意經取代之
S -23- 201116525 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、任意經取代之噻吩基、任意 經取代之1，2,4-噻二唑基、任意經取代之嘧啶基、任意經 取代之1H-1，2,3-三唑基、任意經取代之1，3,4-鸣二唑基或 任意經取代之咪唑並[l，2-b]嗒畊基。於此較佳體系之另一 方面，L係- Ο-。於此較佳體系之另一方面，L係- S-。於此 較佳體系之另一方面，L係-S(O)- »於此較佳體系之另一 方面 ’ L係-S(0)2·。 於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之（：3.12環 烷基。於此較佳體系之另一方面，R2係任意經取代之甲基 環己基或任意經取代之甲基環己烯基。於此較佳體系之另 —方面，R 3係任意經取代之C ^ , 2伸烷基、C 3 q 2伸環烷基、 經取代之c3_12伸環烷基、任意經取代之Cn 4伸芳基或任意 經取代之3至12員伸雜環基。於此較佳體系之另—方面， Het係任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14 貝雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意經 取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自〇、S或N之雜原子 。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡陡基 、任意經取代之嗒哄基、任意經取代之四氫-2 Η ·哌喃基、 任意經取代之哌啶基、任意經取代之吡咯啶基、任意經取 代之四氫噻吩基、任意經取代之吡哄基、任意經取代之 1 Η·四唑基、任意經取代之四氫吖唉基、任意經取代之四 氫呋喃基、任意經取代之四氫-2Η -咲喃並[2,3-b]呋喃基、 任意經取代之噻唑基、任意經取代之丨H-咪唑基、任意經 取代之4H-1，2,4-三唑基、任意經取代之1H-吡唑基、任意 201116525 經取代之1，3,4-噻二唑基、任意經取代之喹啉基、任意經 取代之[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、任意經取代之噻吩基 、任意經取代之1，2,4-噻二唑基、任意經取代之嘧啶基、 任意經取代之1H-1,2,3-三唑基、任意經取代之H4-噚二 哗基或任意經取代之咪唑並[l，2-b]嗒哄基。於此較佳體系 之另一方面’ L係-0-。於此較佳體系之另一方面，l係-S-。於此較佳體系之另一方面’ L係- S(O)-。於此較佳體系 φ 之另一方面，L係-S(0)2-。 於式I之另一較佳體系中’ R1係任意經取代之（：1-(：12烷 基且R2係任意經取代之C3_12環院基。於此較佳體系之另— 方面’ R2係任意經取代之甲基環己基或任意經取代之甲基 環己稀基。於此較佳體系之另一方面，r 3係任意經取代之 C 1 -丨2伸院基、C 2 - 1 2伸稀基、經取代之C 2 丨2伸稀基、C 2 - 1 2 伸炔基、經取代之C^2伸炔基、（：3.12伸環烷基、經取代之 伸環烷基、任意經取代之C6_14伸芳基、任意經取代之 # 3至1 4員伸雜芳基、任意經取代之3至1 2員伸雜環基、任意 經取代之3至18員雜芳基伸烷基或任意經取代之c6_18芳基 伸院基。於此較佳體系之另一方面，R3係任意經取代之 c 1 -1 2伸烷基、C 3.! 2伸環烷基、經取代之c 3 _, 2伸環烷基、任 意經取代之C6 ^ 4伸芳基或任意經取代之3至1 2員伸雜環基 。於此較佳體系之另一方面，L係-〇-、_s_、_3(〇)_或_ S(〇)2-。於此較佳體系之另一方面，[係-〇…於此較佳體 系之另—方面’ L係- S-。於此較佳體系之另—方面，[係-S(Q)_。於此較佳體系之另一方面，L係-S(0)2 £ -25- 201116525 於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之（：3-(：12環 烷基且R2係任意經取代之C3-12環烷基。於此較佳體系之另 —方面，R2係任意經取代之甲基環己基或任意經取代之甲 基環己烯基。於此較佳體系之另一方面，R3係任意經取代 之（^-12伸烷基、C2.12伸烯基、經取代之（：2-12伸烯基、C2-12伸炔基、經取代之（：2-12伸炔基、C3_12伸環烷基、經取代 之〇3_12伸環烷基、任意經取代之C6_14伸芳基、任意經取代 之3至1 4員伸雜芳基、任意經取代之3至1 2員伸雜環基、任 意經取代之3至18員雜芳基伸烷基或任意經取代之（：6.18芳 基伸烷基。於此較佳體系之另一方面，R3係任意經取代之 Ci-12伸烷基、（：3.12伸環烷基、經取代之（：3.12伸環烷基、任 意經取代之C 6 4伸芳基或任意經取代之3至1 2員伸雜環基 。於此較佳體系之另一方面，L係-〇-、-S-、-S(O) -或-S(〇)2·。於此較佳體系之另一方面，L係-0-。於此較佳體 系之另一方面’ L係-S-。於此較佳體系之另一方面，l係-S(〇)-。於此較佳體系之另一方面，L係-S(0)2-。 於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之Cl_Cl2烷 基’ R2係任意經取代之（：3-12環烷基且R3係任意經取代之 c 1 · 1 2伸院基、C 3 — ! 2伸環烷基、經取代之C 3 - i 2伸環院基、任 意經取代之4伸芳基或任意經取代之3至丨2員伸雜環基 。於此較佳體系之另一方面’ R3係任意經取代之（^-6伸烷 基。於此較佳體系之另一方面，R3係C4_6伸環烷基或經取 代之C<_6伸環烷基。於此較佳體系之另—方面，R3係任意 經取代之5至6員伸雜環基。於此較佳體系之另一方面，l -26- 201116525 係-Ο-、-S-、_5(0)_或-S(0)2_。於此較佳體系之另—方面 ’ L係-0-。於此較佳體系之另—方面，[係_s_。於此較佳 體系之另一方面’ L係-S(O)-。於此較佳體系之另—方面 ’ L係-S(〇)2-。於此較佳體系之另—方面，Het係任意經取 代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中 該任意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜 芳基包含1至4個選自〇、s或N之雜原子。於此較佳體系之 φ 另—方面’ Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1 或2個選自〇、S_N之雜原子。於此較佳體系之另一方面 ’ Het係任意經取代之5至丨〇員雜芳基，其包含1至4個選自 〇、S或N之雜原子。 於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之（：3-(：7二 級或三級烷基且R2係任意經取代之甲基環己基或任意經取 代之甲基環己稀基。於此較佳體系之另一方面，R1係丙- 2-基（異丙基）或2-甲基丙-2-基（三級丁基）。於此較佳體系之 φ 另—方面，R2係任意經取代之4-甲基環己基。於此較佳體 系之一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
OH
S -27- 201116525 於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之C3-C5環 烷基且R2係任意經取代之甲基環己基或任意經取代之甲基 環己烯基。於此較佳體系之另一方面，R1係丙-2-基（異丙 基）或2-甲基丙-2-基（三級丁基）。於此較佳體系之另一方 面，R2係任意經取代之4-甲基環己基。於此較佳體系之一 優選方面，R2係 鲁
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
OH -28- 201116525 於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於式I之另一較佳體系中，R1係任意經取代之C3-C7二 級或三級烷基且R2係任意經取代之甲基環己基或任意經取 代之甲基環己烯基。於此較佳體系之另一方面，R3係任意 經取代之Cu伸烷基。於此較佳體系之另一方面，R3係C4_ ® 6伸環烷基或經取代之c4_6伸環烷基。於此較佳體系之另一 方面’ R3係任意經取代之4至6員含氮之伸雜環基。於此較 佳體系之另一方面，L係-Ο-、-S-、-S(O) -或-S(0)2-。於此 較佳體系之另一方面，L係-Ο-。於此較佳體系之另一方面 ’ L係- S-。於此較佳體系之另一方面，l係- S(O)-。於此較 佳體系之另一方面，L係-S(0)2·。於此較佳體系之另一方 面’ Het係任意經取代之3至丨2員雜環基或任意經取代之3 至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任 意經取代之3至Μ員雜芳基包含丨至4個選自〇、s或N之雜
S -29- 201116525 原子。於此較佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之3至 12員雜環基，其包含1或2個選自〇、S或n之雜原子。於此 較佳體系之一方面’ Het係任意經取代之5至1〇員雜芳基， 其包含1至4個選自〇、S或N之雜原子。 於式I之另一較佳體系中，L係-Ο-，R1係任意經取代 之Cs-C?二級或三級烷基且R2係任意經取代之甲基環己基 或任意經取代之甲基環己烯基。於此較佳體系之另一方面 ’ R3係任意經取代之Cu伸烷基。於此較佳體系之另—方 面，R3係C4·6伸環烷基或經取代之C4_6伸環烷基。於此較 佳體系之另一方面，R3係任意經取代之5至6員伸雜環基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至1 2員雜 環基或任意經取代之3至1 4員雜芳基，其中該任意經取代 之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含1至4 個選自〇、3或>^之雜原子。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選自〇 、S或N之雜原子。於此較佳體系之一方面，Het係任意經 取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自Ο、S或N之雜 原子。 於另一較佳體系中，式I化合物係由式II化合物代表：
式II -30- 201116525 或彼之醫藥上可接受之鹽和酯，其中R2係任意經取代 之4-甲基環己基或任意經取代之甲基環己烯基且其餘之變 數係如式I所定義者。 於式II之一較佳體系中，R2係
於式II之一較佳體系中，R2係
OH 於式II之另一較佳體系中，R2係
於式II之另一較佳體系中，R2係
S -31 201116525 於式II之一較佳體系中，R3係任意經取代之C1.6伸院 基。於式II之另一較佳體系中，R3係C4·6伸環烷基或經取 代之c4.6伸環烷基。於式η之一較佳體系中’ R3係任意經 取代之5至6員伸雜環基。於式II之另一較佳體系中’ L係· 〇_、-S_、-S(O)-或- S(0)2-。於式Π之另一較佳體系中，L 係- Ο-。於式II之另一較佳體系中，L係- S-。於式II之另一 較佳體系中，L係-S(O)-。於式II之另一較佳體系中，L係-S (〇)2 -。於式II之另一較佳體系中，Het係任意經取代之3 至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任 意經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基 包含1至4個選自〇、S或N之雜原子。於式II之另一較佳體 系中，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個 ^自〇、S或N之雜原子。於式II之另一較佳體系中，Het係 任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自〇、s或 N之雜原子。 於式II之另一較佳體系中，Het係任意經取代之3至12 員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意經 取代之3至I2員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基包含 1至4個選自0、S或N之雜原子。於此較佳體系之另—方面 ，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一方面 ，Het係任意經取代之吡啶_2基。於此較佳體系之另一方 面，Het係任意經取代之嗒哄基。於此較佳體系之另一方 面’ Het係任意經取代之四氫_2h哌喃基。於此較佳體系 之另一方面’ Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體系 201116525 之另一方面，H et係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳體 系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此較 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之耻哄基。於此較 佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之1H -四唑基。於此 較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氬吖唉基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃 基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫 φ 呋喃-3-基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方 面，H et係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方 面’ Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一 方面，H e t係任意經取代之4 Η -1，2,4 -三唑基。於此較佳體 系之另一方面，H et係任意經取代之1 Η -吡唑基。於此較佳 體系之另一方面，Het係任意經取代之1,3,4 -噻二唑基。於 此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹咐基。於 φ 此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，η et係任意 經取代之噻吩基》於此較佳體系之另一方面，H et係任意 經取代之1，2,4-唾二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het 係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het 係任意經取代之1Η·1，2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方 面’ Het係任意經取代之ι，3,4-嗶二唑基。於此較佳體系之 另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[i，2-b]嗒哄基。於 此較佳體系之另一方面’ L係-0-。於此較佳體系之另一方 -33- 201116525 面，L係-S…於此較佳體系之另一方面，L係-S(0)-。於此 較佳體系之另一方面，L係-S(0)2-。 於此較佳體系之另一方面，R2係 。
於此較佳體系之另一方面，R2係
ΟΗ "11·“ 於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於式II之一較佳體系中’ L係-0-。於此較佳體系之另 一方面，R3係任意經取代之<^.6伸烷基。於此較佳體系之 -34- 201116525 另一方面，R3係a·6伸環院基或經取代之c4.6伸環院基。 於此較佳體系之另一方面’ R3係任意經取代之5至6員伸雜 環基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至 12員雜環基或任意經取代之3至14員雜芳基，其中該任意 經取代之3至12員雜環基或任意經取代之3至μ員雜芳基包 含1至4個選自0、S或Ν之雜原子。於此較佳體系之另—方 面，Het係任意經取代之3至12員雜環基，其包含1或2個選 φ 自〇、S*N之雜原子。於此較佳體系之另一方面，Het係 任意經取代之5至10員雜芳基，其包含1至4個選自〇、s或 N之雜原子。於此較佳體系之另—方面，Het係任意經取代 之吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之塔哄基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之四氫-2H-哌喃基。於此較佳體系之另—方面，Het係任 意經取代之哌啶基。於此較佳體系之另—方面，Het係任 意經取代之毗咯啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係 # 任意經取代之四氫噻吩基。於此較佳體系之另一方面， H e t係任意經取代之吡哄基。於此較佳體系之另—方面， Het係任意經取代之1H_四唑基。於此較佳體系之另—方面 ’ Het係任意經取代之四氫吖唉基β於此較佳體系之另— 方面’ Het係任意經取代之四氫呋喃基。於此較佳體系之 另一方面，Het係任意經取代之四氫_2H_呋喃並[2,3_b]呋 喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻 哗基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-咪哩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之 -35- 201116525 4H-1，2,4-三唑基。於此較佳體系之另—方面，Het係任意 經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任 意經取代之1，3,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之噻吩基。於此較 佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之1，2,4 -噻二唑基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之嘧啶基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-1，2,3. 二哗基。於此較佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之 1，3,4-噚二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經 取代之咪唑並[l，2_b]嗒畊基。 於此較佳體系之另一方面，R2係
於此較佳體系之另一方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係 -36- 201116525
於此較佳體系之另一優選方面’ r2係
於式II之一較佳體系中，L係-0-且R3係<：4_6伸焉 或經取代之C4.6伸環烷基。於此較佳體系之另一方面 係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3至1 芳基’其中該任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經 之3至I4員雜芳基包含1至4個選自〇、s或N之雜原子 此較佳體系之另一方面’ H et係任意經取代之3至12員 基’其包含1或2個選自〇、S或n之雜原子。於此較佳 ® 之另—方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基，其 1至4個選自〇、S或N之雜原子。於此較佳體系之另一 ，Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之另一 ’ H e t係任意經取代之嗒阱基。於此較佳體系之另一 ’ Het係任意經取代之四氫_2H哌喃基。於此較佳體 另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較佳體 另一方面，H et係任意經取代之吡咯啶基。於此較佳 之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。於此 體系之另一方面，Het係任意經取代之吡哄基。於此 院基 ，Het _貝雜 取代 。於 雜環 體系 包含 方面 方面 方面 系之 系之 體系 較佳 較佳 -37- 201116525 體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基。於此較 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖唉基。於 此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫呋喃基 。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫_ 2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het 係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方面，H et 係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之4H-1，2,4-三唑基。於此較佳體系之另 一方面，Het係任意經取代之1H-吡唑基。於此較佳體系之 另一方面，Het係任意經取代之1，3,4-噻二唑基。於此較佳 體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於此較佳 體系之另一方面，Het係任意經取代之[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，H et係任意經取代 之1，2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意 經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意 經取代之1H-1，2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方面， Het係任意經取代之ι,3,4-鸣二唑基。於此較佳體系之另— 方面，Het係任意經取代之咪唑並[1,2-b]嗒畊基。 於此較佳體系之另一方面，R2係 201116525 於此較佳體系之另一方面，R2係
OH 於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於式II之一較佳體系中，L係-〇- ’ R3係C4 6伸環烷基 或經取代之C 4 ·6伸環烷基，且R 2係任意經取代之甲基環己 基或任意經取代之甲基環己烯基。於此較佳體系之另一方 面’ Het係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3 至14員雜芳基，其中該任意經取代之3至12員雜環基或任 意經取代之3至14員雜芳基包含1至4個選自Ο、S或N之雜 原子。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之3至 U員雜環基，其包含1或2個選自〇、S或n之雜原子。於此 較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之5至10員雜芳基
S -39- 201116525 ，其包含1至4個選自Ο、S或N之雜原子。於此較佳體系之 另一方面’ Het係任意經取代之吡啶基。於此較佳體系之 另一方面’ Het係任意經取代之嗒哄基。於此較佳體系之 另一方面，Het係任意經取代之四氫_2H-哌喃基。於此較 佳體系之另一方面，Het係任意經取代之哌啶基。於此較 佳體系之另一方面’ Het係任意經取代之吡咯啶基。於此 較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫噻吩基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之吡哄基。 於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之1H-四唑基 。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四氫吖 唉基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之四 氫呋喃基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代 之四氫- 2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基。於此較佳體系之另—方 面，Het係任意經取代之噻唑基。於此較佳體系之另一方 面，Het係任意經取代之1H-咪唑基。於此較佳體系之另— 方面，Het係任意經取代之4H-1，2,4-三唑基。於此較佳體 系之另一方面，Het係任意經取代之1 H-吡唑基。於此較佳 體系之另一方面’ Het係任意經取代之1，3,4 -噻二唑基。於 此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之喹啉基。於 此較佳體系之另一方面，Het係任意經取代之[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意 經取代之噻吩基。於此較佳體系之另一方面，Het係任意 經取代之1，2,4-噻二唑基。於此較佳體系之另一方面，Het 係任意經取代之嘧啶基。於此較佳體系之另一方面，Het 201116525 係任意經取代之1H-1，2,3-三唑基。於此較佳體系之另一方 面，Het係任意經取代之1,3,4-噚二唑基。於此較佳體系之 另一方面，Het係任意經取代之咪唑並[l，2-b]嗒畊基。 於此較佳體系之另一方面，R2係
於此較佳體系之另一方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於此較佳體系之另一優選方面，R2係
於另一較佳體系中，該式I或式II化合物係
S -41 - 201116525
-42 201116525
、OH
^〇_“C〇-
O^0H
£ -43- 201116525
-44 - 201116525
B -45- 201116525
-46- 201116525
S -47- 201116525
-48- 201116525
OH
-49- 201116525
-50- 201116525
S -51 - 201116525
-52 201116525
S -53- 201116525
I
-54- 201116525
£ -55- 201116525
-56- 201116525
S -57- 201116525
-58- 201116525
S -59- 201116525
-60- 201116525
S -61 - 201116525
-62- 201116525
S -63- 201116525
:或彼之醫藥上可接受 定義 除非其他方面另有說明，本文使用之下述術語和詞句 欲含括下述之意義。某一特定術語或詞句若未經特別定義 不應被視爲未定義或欠缺明確性，相反地該等術語或詞句 於使用時具有彼等之慣常意義。當使用商標時，本發明欲 各別地包括該商標產品及彼之活性醫藥成分。 當用於本文供治療疾病時，“治療”一詞及彼之文法上 同義詞表示使疾病之進展變慢或停止，或改善疾病之至少 一種徵狀，較佳地改善疾病之超過一種以上之徵狀。例如 ，治療C型肝炎病毒感染可包括減少感染HCV之人體內 HCV病毒負荷及/或減輕感染HCV之人體內黃疸之嚴重程度 〇 “烷基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子之烴。 例如，烷基可含有1至20個碳原子（即C^-Cu烷基）、1至10 個碳原子（即烷基）或1至6個碳原子（即烷基）。 適當烷基之實例包括但不限於甲基（Me，-CH3)、乙基（Et, -CH2CH3)、1-丙基（n-Pr，η-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基（i- -64 - 201116525
Pr， i-丙基，-CH(CH3)2)、1- 丁基（n-Bu， η- 丁基，-CH2CH2CH2CH3) 、 2-甲基-1-丙基（i-Bu， i- 丁基，- CH2CH(CH3)2)' 2-丁基（s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、 2- 甲基-2-丙基（t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基（n-戊基 ，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、 3- 戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3)
、3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2)、3·甲基-1- 丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2) 、 2-甲基-1- 丁基（-CH2CH(CH3) CH2CH3) ' 1-己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、 3-己基（-ch(ch2ch3) ((：112(：112(：113))、2-甲基-2-戊基（-(：((：113)2(：]^2(：112<：113)、3· 甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4 -甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) 、 3-甲基-3-戊基（-C(CH3) (CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、 2,3-二甲基-2-丁基（-(：((：113)2(：11((：113)2)、3,3-二甲基-2-丁 基（-CH(CH3)C(CH3)3及辛基（-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”表示式-〇·烷基之基，其中上述定義之烷基 係經由氧原子與母分子連接。烷氧基之烷基部分可含有1 至2〇個碳原子（即Ci-Cn烷氧基）、1至12個碳原子（即CrCu 烷氧基）或1至6個碳原子（即Ci-Ce烷氧基）。適當烷氧基之 實例包括但不限於甲氧基（-〇-CH3或-OMe)、乙氧基 (-OCH2CH3 或-OEt)、三級 丁氧基（-〇-C(CH3)3 或- OtBu)及類 似基。 “鹵烷基”係上述定義之烷基，其中該烷基之一或多個 £ -65- 201116525 氫原子係經由鹵素原子替代。鹵烷基之烷基部分可含有1 至20個碳原子（即Ci-Czo鹵烷基）、1至12個碳原子（即CrCp 鹵烷基）或1至6個碳原子（即C^-Ce鹵烷基）。適當鹵烷基之 實例包括但不限於-CF3、-CHF2 ' -CFH2 ' -CH2CF3及類似 基。 “烯基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子及至少 —個不飽和部位（即碳碳sp2雙鍵）之烴。例如，烯基可含有 2至20個碳原子（即C2-C2〇烯基）、2至12個碳原子（即C2-C12 烯基）或2至6個碳原子（即C2-C6烯基）。適當烯基之實例包 括但不限於乙烯基（-CH = CH2)、烯丙基（-CH2CH = CH2)、環 戊烯基（-C5H7)及 5-己烯基（-CH2CH2CH2CH2CH = CH2)。 “炔基”係含有一級、二級、三級或環狀碳原子及至少 一個不飽和部位（即碳碳sp三鍵）之烴。例如，炔基可含有2 至20個碳原子（即C2-C2〇炔基）、2至12個碳原子（即<^2-(：12炔 基）或2至6個碳原子（即C2-C6炔基）。適當炔基之實例包括 但不限於乙炔基（-C三CH)、炔丙基（-CH2C ξ CH)及類似基 〇 “伸烷基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環 狀之飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母烷之相同 或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸烷基可含 有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型 之伸烷基包括但不限於伸甲基（-CH2·)、1，1_伸乙基 (-CH(CH3)-)、 1，2-伸乙基（-^(：112-)、 l，l-伸丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1，2-伸丙基（-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基 201116525 (-CH2CH2CH2-)、1，4-伸丁基（-CH2CH2CH2CH2-)及類似基 ο “伸烯基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環 狀之不飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母烯之相 同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸烯基可 含有1至20個碳原子、1至1〇個碳原子或1至6個碳原子。典 型之伸烯基包括但不限於1，2-乙烯基（-CH = CH-)。 φ “伸炔基”係指具有兩個單價基中心之支鏈、直鏈或環 狀之不飽和烴基，該等單價基中心係衍生自除去母炔之相 同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子。例如，伸炔基可 含有1至20個碳原子、1至1〇個碳原子或1至6個碳原子。典 型之伸炔基包括但不限於伸乙炔基（-C三C-) '伸炔丙基 (-CH2Cs C-)及 4-戊炔基（-CH2CH2CH2Ce C-)。 “伸次烷基”係指具有兩個基中心之支鏈或直鏈之飽和 烴基，該等基中心係衍生自除去母烷之兩個碳原子上之三 # 個氫原子。例如，伸次烷基可含有2至20個碳原子、2至10 個碳原子或2至6個碳原子。典型之伸次烷基包括但不限於 1，2-伸次乙基（-CH2CH = )、1,2-伸次丙基（-CH2C(CH3) = )、 1，3-伸次丙基（-CH2CH2CH = )、1，4-伸次丁基（-CH2CH2 CH2CH = )及類似基。 “芳基”表示單價芳香族烴基，其係衍生自除去母芳香 族環系統之單一碳原子上的一個氫原子。例如，芳基可含 有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。典 型之芳基包括但不限於衍生自苯（例如苯基）、經取代之苯
S -67- 201116525 、萘、蒽、聯苯及類似者之基。 “伸芳基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之芳基 ，該等單價基中心係衍生自除去母芳基之相同或兩個不同 的碳原子上之兩個氫原子。典型之伸芳基包括但不限於伸 苯基。 “芳烷基”係指非環之烷基，其中與碳原子（典型地終 端或sp3碳原子）鍵結之氫原子之一係經由芳基替代。典型 之芳烷基包括但不限於苄基、2 -苯基乙-1-基、萘基甲基、 2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙-1-基及類似基 。該芳烷基可包含6至20個碳原子，例如烷基部分係1至6 個碳原子且芳基部分係6至14個碳原子。 “環烷基”係指含有3至7個碳原子呈單環、7至12個碳 原子呈雙環及可達約2 0個碳原子呈多環之飽和或部分未飽 和環。單環環烷基含有3至6個環原子且更爲典型地5或6個 環原子。雙環環烷基含有7至12個環原子（例如經排列呈雙 環（4,5)、（5,5)、（5,6)或（6,6)系統）或9或10個環原子（經排 列呈雙環（5，6)或（6，6)系統）。環烷基包括烴單、雙及多環 ’無論是否經稠合或橋連或呈螺。單環環烷基之非限制性 實例包括環丙基、環丁基' 環戊基、卜環戊-丨_烯基、i—環 戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1·烯基、1-環己-2-烯基及1-環己_3_烯基。雙環環烷基之非限制性實 例包括萘基、四氫萘基、萘烷及雙環[3,^0]己_6_基及類似 基。 “伸環烷基”係指具有兩個單價基中心之上述定義之環 -68- 201116525 烷基，該等單價基中心係衍生自除去母環烷基之相同或兩 個不同的碳原子上之兩個氫原子。典型之伸環烷基包括但 不限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。 “鹵素”係指F、Cl、Br或I。 本文所使用之“鹵烷基”係指經至少一個鹵素取代的本 文所定義之烷基。本文所使用之支鏈或直鏈“鹵烷基”的實 例包括但不限於經獨立地一或多個鹵素（例如氟、氯、溴 φ 及碘）取代之甲基、乙基、丙基、異丙基' 正丁基及三級 丁基。“鹵烷基”應被解釋爲包括該等取代基，如全氟烷基 (諸如-CF3)。 本文所使用之“鹵烷氧基”係指-〇113基，其中Ra係本文 定義之鹵烷基。鹵烷氧基之非限制性實例包括-o(ch2)f 、-o(ch)f2及-ocf3。 “雜環”或“雜環基”係指含有1至1 4個碳原子和1至6個 選自N、S、P或Ο的雜原子之飽和或部分飽和之環基且包 φ 括單環和多環系統，該多環系統包括稠合、橋連及螺環系 統。本文所使用之“雜環”或“雜環基”包括描述於文獻 Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968;特別是第 i 、3' 4、6、7及 9章）、The Chemistry of Heterocyclic 化 合物，A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950至迄今；特別是第13、14、16、19及28卷）及J. Am· Chem. Soc. (1960) 82:5566中作爲實例且非爲限制性 之雜環。於一較佳體系中’該雜環基之碳、氮、磷或硫原 -69- 201116525 子可經氧化以生成C( = 〇)、N_氧化物、膦烷氧化物、亞磺 醯基或磺醯基部分。 ί乍胃一»例的經取代之雜環基包括例如經本文所揭 露之取代基任一者（其包括側氧基）取代之雜環。經羰基取 代之雜環基的一個非限制性實例係：
雜環基之實例包括作爲實例且非爲限制性之二氫吡啶 基、四氣啦卩定基（哌啶基）、四氫噻吩基、經硫氧化之四氫 噻吩基、哌啶基、4 -哌啶酮基、吡咯啶基、四氫吖唉基' 2 -吡咯啶酮基、四氫呋喃基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基 、哌喃基、味啉基及雙-四氫呋喃基：
“伸雜環”或“伸雜環基”係指具有兩個單價基中心之上 述定義之“雜環”或“雜環基”，該等單價基中心係衍生自除 去母雜環之相同或兩個不同的碳原子上之兩個氫原子、除 -70- 201116525 去母雜環之兩個氮原子上之兩個氫原子、或除去母雜環的 一個氮原子上之一個氫原子和一個碳原子上之一個氫原子 。伸雜環或伸雜環基之非限制性實例係：
“雜芳基”係指環內含有至少一個雜原子之單價芳香族 雜環基。因此，“雜芳基”係指含有1至14個碳原子和1至6 個選自0、N、S或P的雜原子之芳香族基。對多環系統， 作爲實例之“雜芳基”包括含有芳香族環和非芳香族環之稠 合、橋連及螺環系統。於一較佳體系中，該雜芳基之碳、 氮或硫環原子可經氧化以提供c( = 0)、N-氧化物、亞磺醯 基或磺醯基部分。 雜芳基之實例包括作爲實例且非爲限制之吡啶基、噻 嗤基、喃Π定基、肤喃基、噻吩基、吡咯基、啦嗤基、咪哩 基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基、吲哚基、喹啉基、異 喹啉基 '苯並咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、6H-1，2,5-噻二畊基、211，611-1，5,2-二噻哄基、噻吩基、噻嗯基 、異苯並呋喃基、喷嫌基、卩山基、啡嘴噻基、2H -啦略基、 異噻唑基、異Uf唑基、吡畊基、嗒哄基、吲哚哄基、異吲哚 基、3 Η -吲哚基、1 Η -吲唑基 '嘌呤基、4 H _喹哄基' α奈啶基 -71 - 201116525 、喹鸣啉基、喹唑啉基、啐啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、 咔唑基、β -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、 啡哄基、啡噻哄基、呋咕基、啡鸣哄基、異晾基、晾基、咪 唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌畊基、吲哚 啉基、異吲哚啉基、暗啶基、味啉基、噚唑啶基、苯並三 唑基、苯並異鸣唑基、吲哚酮基、苯並噚唑啉基及靛紅醯 基。“伸雜環基”係指自本文定義之雜環基所衍生之基，其 中雜環基之碳原子或雜原子上之一個氫原子係經開放價替 代。同樣地，“伸雜芳基”係指伸芳香族雜環基。 “雜環基烷基”係指非環之烷基，其中與碳原子（典型 上爲終端或sp3碳原子）鍵結之氫原子之一係經雜環基替代（ 即雜環基-伸烷基-部分）。典型之雜環基烷基包括但不限於 雜環基-CH2-、2-(雜環基）乙-i_基及類似基，其中該“雜環 基”部分包括任一上述之雜環基，其包括文獻Principles of Modern Heterocyclic Chemistry所描述者。熟習此技藝之 人士亦當能瞭解藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，雜環基可與 雜環基烷基之烷基部分連接，唯其所生成之基係屬化學上 安定者。雜環基烷基包含2至20個碳原子和1至6個雜原子 ’例如雜環基烷基之烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基 部分包含1至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括作爲實 例且非爲限制之含有硫、氧、磷及/或氮之5員雜環（諸如吡 咯啶基甲基、2 -四氫呋喃基乙-i_基及類似基）及含有硫、 氧及/或氮之6員雜環（諸如哌啶基甲基、味啉基甲基、哌啶 基乙基、四氫哌喃基乙基及類似基）。 -72- 201116525 “雜芳基烷基”係指本文定義之烷基，其中一個氫原子 業已經本文定義之雜芳基替代。雜芳基烷基之非限制性實 例包括-CH2-吡啶基' -CH2-吡咯基、-CH2-Df唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-Ch2-嘌呤基、-ch2-呋喃基、-CH2 -噻吩基、-CH2 -苯並呋喃基、_CH2 -苯並唾吩基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異噚唑基 、-ch2-吡唑基、-ch2-異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異 φ 喹啉基、-C Η 2 -嗒哄基、-c Η 2 -嘧啶基、-C Η 2 -吡哄基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3) -噚唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基 、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並 呋喃基、-ch(ch3)_苯並噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異噚唑基 、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喳 啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-嗒哄基、-ch(ch3)-Φ 嘧啶基、-CH(CH3)-吡畊基及類似基。 “雜環氧基”代表經由氧連接鄰近原子之雜環基。 當存在硫原子時，該硫原子可呈不同之氧化狀態，即 S、so、so2或so3。所有該等氧化狀態皆屬於本發明之範 圍。 當存在磷原子時，該磷原子可呈不同之氧化狀態，即 P0RaRbRe、P〇2RaRb 或 p〇3RaRb，其中 Ra、R1^R。係各別獨 地5¾自H、Cl-丨2院基、C2-12燃基、C2-12诀基、C6-14方基 、3至12員雜環、3至18員雜芳基烷基或（：6_18芳基烷基，或 -73- 201116525 兩者一起（含氧或不含氧）形成5至10員雜環。所有該等氧化 狀態皆屬於本發明之範圍。 式I和II化合物之特定部分“任意地經取代”（例如任意 地經取代之芳基）係指所有取代基皆爲氫之部分或該部分 之一或多個氫可由取代基（諸如“經取代”之定義下所列示 之基團或於其他方面所特定之基團）替代。
烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、 雜芳基、碳環基…等“經取代”（例如“經取代之烷基”、“經 取代之伸烷基”、“經取代之芳基”、“經取代之芳基烷基” 、“經取代之雜環基”及“經取代之碳環基”）分別表示烷基、 伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基及碳環基，其中一或多 個氫原子係各別獨立地經非氫之取代基替代。二價基亦可 同樣地經取代。除非另有指明，典型之取代基包括但不限 於-X ' -Rb ' -〇·、=〇、-〇Rb、-SRb、-S·、-NRb2、-N + Rb3 、=NRb 、 -CX3 、 -CN 、 -OCN 、 -SCN 、 -N=C=0 、 -NCS
' -NO、-N02、=N2 ' -N3、_NHC( = 0)Rb、-OC( = 0)Rb、-NHC( = 0)NRb2、-S( = 0)2、-S( = 0)2〇H、-S( = 0)2Rb、-〇S( = 〇)2〇Rb、_s( = 〇)2NRb2、-S( = 0)Rb、-〇P( = 〇)(〇Rb)2 ' -P( = 〇)(ORb)2、-P( = 0)(0 )2、-P( = 0)(0H)2、-P(0)(0Rb) (〇) 、 -C(=〇)Rb 、 -C(=0)X 、 -C(S)Rb 、 -C(0)0Rb 、 -C(O) 〇·、-C(S)〇Rb、-C(0)SRb、-C(S)SRb、-C(0)NRb2、-C(S) \以2及-C( = NRb)NRb2，其中每個X係各別爲鹵素（F、Cl、 Br或I)且每個Rb係各別爲η、烷基、芳基、芳基烷基、雜 環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可 -74- 201116525 同樣地經取代。除非另有指明，當“經取代，，一詞係與含有 兩個或多個能經取代的部分之基團（諸如芳基烷基）連接時 ’取代基可與芳基部分或烷基部分或該兩者連接。 熟習此技藝之人士當能瞭解當所述之部分（諸如“烷基 、方基、“雜環基”…等）係經一或多個取代基取代時， 該等部分可替代地被稱爲“伸烷基”、“伸芳基，，、“伸雜環 基”…等部分（即指明母“烷基”、“芳基，，及“雜環基，，部分之 φ 至少—個氫原子業已經所示之取代基替代）。當本文所述 之部分（諸如“烷基，，、“芳基，，、“雜環基，，…等）係“經取代” 或經圖式顯示將經取代（或任意地經取代，例如當取代基 數目係介於〇至正整數時），該等“烷基，，'“芳基’，、“雜環基 ”…等當能被理解爲可與“伸烷基”、“伸芳基”、“伸雜環基 ”…等互換。 熟習此技藝之人士當能瞭解的是本發明之化合物可以 溶劑化型式或水合型式存在。本發明之範圍包括該等型式 Φ 。再者，如熟習此技藝之人士當能瞭解者，該等化合物可 經酯化。本發明之範圍包括酯及其他生理上功能性衍生物 。本發明之範圍包括本文所描述之化合物的前藥型式。 “酯”表示化合物之任何酯，其中該分子之任何-COOH 官能基係經-C(0)0R官能基替代或其中該分子之任何-oh 官能基係經-〇C(0)R官能基替代，其中該酯之R部分係能 形成安定之酯部分的任何含碳之基團，其包括但不限於烷 基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基 、雜環基 '雜環基烷基及彼等之經取代的衍生物。 £ -75- 201116525 本文所使用之“前藥”係指當被投予至生物系統時能經 由自發性化學反應、酶催化之化學反應、光分解作用及/ 或代謝化學反應而生成藥物（即活性成分）之任何化合物。 因此，前藥係治療活性化合物之經共價修改的類似物或潛 伏型式。前藥之非限制性實例包括酯部分、季銨部分、乙 二醇部分及類似者。 熟習此技藝之人士當能瞭解應選擇式I或II之化合物的 取代基和其他部分以提供具有充分安定性之化合物，該化 合物能爲醫藥上有用之化合物而可經調製成可接受之安定 的醫藥組成物。具有如此充分安定性之式I或II化合物被視 爲屬於本發明之範圍。 如熟習此技藝之人士所能理解者，本發明之化合物可 含有一或多個手性（Chiral)中心。本發明之範圍包括該等型 式。再者，如熟習此技藝之人士所能理解者，該化合物能 進行酯化反應。本發明之範圍包括酯和其他生理上功能性 衍生物。此外，本發明之範圍包括本文所描述之化合物的 前藥型式。 式I和II化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽可以不同之 多晶型物或假多晶型物的型式存在。本文使用之結晶多晶 型表示結晶化合物以不同結晶結構存在之能力。多晶型通 常可爲對溫度、壓力或該兩者之改變的反應下發生。多晶 型亦可因結晶過程之變化而發生。多晶型物可藉由此技藝 習知之不同的物理特性（諸如X射線繞射圖案、溶解度及熔 點）加以區別。該結晶多晶型可因結晶堆疊（堆疊多晶型）之 -76- 201116525 不同或因相同分子之不同構形物（構形多晶型）彼此間堆疊 之不同而產生。本文所使用之結晶假多晶型表示化合物之 水合物或溶劑化物存在不同結晶結構之能力。因結晶堆疊 (堆疊假多晶型）之不同或因相同分子之不同構形物（構形假 多晶型）彼此間堆疊之不同，可存在本發明之假多晶型物 。本發明包含式I和II化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽的 所有多晶型物和假多晶型物。 φ 式I和II化合物及彼等之醫藥上可接受之鹽亦可以無定 形固體之形式存在。本文所使用之無定形固體係指固體中 之原子位置無長範圍次序之固體。此定義亦適用於當結晶 大小係2奈米或小於2奈米時。可使用添加劑（其包括溶劑） 以創造本發明之無定形形式。本發明包含式I和II化合物及 彼等之醫藥上可接受之鹽的所有無定形形式。 本發明所描述之某些化合物含有一或多個手性中心或 能以多個立體異構物之形式存在。本發明之範圍包括立體 φ 異構物之混合物及經純化之鏡像異構物或富含鏡像異構物 /非鏡像異構物之混合物。本發明之範圍亦包括本發明之 化學式所代表的化合物之各別異構物及彼等之任何全部或 部分平衡混合物。本發明亦包括上述化學式所代表之化合 物的各別異構物及彼等異構物之混合物（其中—或多個手 性中心係經轉化）。 “手性（chiral)”係指具有鏡像伴之非可重疊性的分子， 而“非手性（achiral)”係指具有鏡像伴之可重疊性的分子。 1體異構物”係指具有相同之化學組成但原子或基團
S -77- 201116525 之空間排列不同的化合物。 “非鏡像異構物”係指具有兩個或多個手性中心且分子 彼此不爲鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同之物 理性質’例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。藉由高解 析分析方法（諸如電泳和層析）可使非鏡像異構物之混合物 進行分離》 “鏡像異構物”係指化合物之立體異構物，該等立體異 構物彼此係非可重疊之鏡像。 “翻轉對映異構物（atropisomer)”係指化合物因單鍵旋 轉受到阻礙所生成之立體異構物，其中對旋轉之立體應變 障礙高至足以分離各別之構形物。翻轉對映異構物顯現軸 向手性。翻轉對映異構物可呈熱平衡性且相互轉變之障礙 可經動力學測量。除了存有手性異構化的其他形式之外’ 可發生翻轉對映異構現象。因此’如所說明者’圖示氮原 子係呈平面且式I化合物能以翻轉對映異構物之形式存在
於本發明之一較佳體系中，化合物係以式la之構形型 式存在： -78- 201116525
本文所使用之立體化學的定義和慣例一般係依循文獻 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1 9 8 4) McGraw-Hill Book Company, New York 和 Eliel, E. and Wilen, S·，Stereochemistry of Organic 化合 物（1 994) John Wiley & Sons，Inc.，New York。 許多有機化合物係以旋光活性形式存在，即該等化合 物能旋轉平面偏極光之平面。在描述旋光活性化合物時， 使用字首D和L或R和S以表示該分子之手性中心的絕對組 態。使用字首d和1或（+ )和（-)以表示該化合物所旋轉之平 面偏極光的符號，其中（-)或1表示該化合物呈左旋性。字 首爲（+ )或d之化合物係呈右旋性。 特定之立體異構物亦可稱爲鏡像異構物且該等異構物 之混合物通常被稱爲鏡像異構混合物。鏡像異構物之5 0 : 5 0混合物被稱爲消旋混合物或消旋物，該消旋混合物或消 旋物可在化學反應或製程中未曾出現立體選擇性或立體專 一性時發生。“消旋混合物”和“消旋物”係指兩個鏡像異構 物之等莫耳混合物且無旋光活性。 本發明包括本文所描述之化合物的鹽或溶劑化物及該 鹽和溶劑化物之組合’諸如鹽之溶劑化物。本發明之化合 物可以溶劑化物（例如水合物）之形式和非溶劑化物之形式 -79- 201116525 存在且本發明包含所有該等形式。 典型上但非絕對地，本發明之鹽係醫藥上可接受之鹽 。該“醫藥上可接受之鹽”所含括之鹽係指本發明之化合物 的非毒性鹽。 適當的醫藥上可接受之鹽的實例包括無機酸加成鹽（ 諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽）、有機 酸加成鹽（諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽 、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽及抗壞血酸鹽）、酸性胺基酸之鹽（諸如天冬胺酸鹽 和麩胺酸鹽）、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽和鉀鹽）、鹼土金屬鹽（ 諸如鎂鹽和鈣鹽）、銨鹽、有機鹼鹽（諸如三甲胺鹽、三乙 胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、二環己胺鹽及N，N’·二苄基乙 二胺鹽）及鹼性胺基酸之鹽（諸如離胺酸鹽和精胺酸鹽）。該 等鹽於某些情況下可爲水合物或乙醇溶劑化物。 所使用之與量有關的修飾語“約”係包括所述之値且含 有文脈所表示之意義（例如包括與測量有關之特定量的誤 差程度）。 當本文所描述之化合物係經超過一個所示相同之基（ 例如R或R1)取代時，當能瞭解的是該等基可爲相同或不同 ’即每個基係各別獨立地經選擇。波狀線 表示與鄰近之次結構、基 '部分或原子共價鍵連接之位置 201116525 本發明之化合物於某些情況下亦可呈互變異構形式之 異構物。雖然僅可表示一個去局部化之共振結構，但是本 發明之範圍含括所有該等形式。例如，曙哈、嘧啶、咪唑 、胍、脒及四唑等系統可存有烯-胺互變異構體，且本發 明之範圍含括彼等系統之所有可能的互變異構形式。 式I和II化合物所包含之經選擇的取代基可循環重複出 Φ 現。於本文中，“循環重複之取代基”表示取代基可述及其 本身爲另一取代基。該複式述及可爲直接或經由一序列之 其他取代基而爲間接。基於該等取代基之循環重複性質， 理論上任一給定之較佳體系可含有極多之化合物。熟習藥 物化學技藝之普通知識者當能瞭解該等取代基之總數目係 合理地受到預期之化合物的所欲性質所限制。此等性質包 括作爲實例但不爲限制之物理性質（諸如分子量、溶解度 或log P)、應用性（諸如針對所欲標的之活性）及實用性（諸 φ 如合成容易性）。循環重複之取代基可爲本發明之一個意 欲含括的面向。熟習藥物化學技藝之普通知識者當能瞭解 該等取代基之多變性。於本發明之一較佳體系中所存在的 循環重複之取代基本身可被述及0、1、2、3或4次。 式I和II化合物亦包括倂有特定原子之同位素的特殊分 子。此等同位素之非限制性實例包括D、T、1 4 C、13 C及 15N。 保護基 £ -81 - 201116525 於本發明之文脈中，保護基包括前藥部分和化學保護 基。 保護基係有裨益的並爲一般所習知且慣用者，且可任 意地於合成過程期間（即製備本發明之化合物的途徑或方 法中）使被保護之基免於進行副反應。關於最爲重要的部 分，那些基將被保護且何時加以保護之決定及化學保護基 “PG”之本性將取決於針對例如酸性、鹼性、氧化、還原或 其他條件之欲受保護的反應之化學本性和所欲之合成方向 。若化合物係經多個PG取代時，該等PG無需且通常不爲 相同。一般而言，使用PG以保護官能基（諸如羧基、羥基 、硫基或胺基）並因此防止副反應發生或促進合成效率。 生成自由且未經保護之基的去保護反應之順序係取決於所 欲之合成方向和將遭遇之反應條件且可由熟習此技藝之人 士加以決定。 本發明之化合物的多種不同之官能基可被保護。例如 ，-OH基（抑或羥基、羧酸、膦酸或其他官能基）之保護基 包括“形成醚或酯之基”。形成醚或酯之基能於本文所示之 合成反應圖中作爲化學保護基。然而，如熟習此技藝之人 士所瞭解者，某些羥基和硫基保護基既非形成醚之基且亦 非形成酯之基，且包括下述討論之醯胺。 極多數之羥基保護基和形成醯胺之基以及對應之化學 解離反應係描述於文獻Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1 999, ISBN 0-471- 201116525 16019-9) (“Greene”）。亦參閱文獻 Kocienski，Philip J·; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 199 4)，該文獻之全部內容係倂入本文作爲參考。特 別是 Chapter 1，Protecting Groups: An Overview，第 1-20 頁；Chapter 2，徑基 1 Protecting Groups,第 21-94 頁； Chapter 3, Diol Protecting Groups,第 9 5 -1 1 7 頁；C h ap t er 4，Carboxyl Protecting Groups,第 118-154頁；Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups,第 155-184頁 ° 關於竣酸、膦 酸、膦酸酯及磺酸之保護基以及酸之其他保護基，參閱下 述之Greene文獻。該等基包括作爲實例且不爲限制之酯、 醯胺、醯肼及類似者。 形成醚和酯之保護基 形成酯之基包括（1)形成膦酸酯之基，諸如膦醯胺酯、 硫代磷酸酯、膦酸酯及膦-雙-醯胺；（2)形成羧酯之基；及 φ (3)形成硫酯之基，諸如磺酸酯、硫酸酯及亞磺酸酯。 本發明之化合物的代謝物 本發明所描述之化合物的活體內代謝產物亦屬於本發 明之範圍。該等產物可能係因例如被給予之化合物經氧化 '還原、水解、醯胺化、酯化及類似反應所生成，其中主 要係經酶催化過程。於是，本發明包括由代謝過程所產生 之化合物，該代謝過程包含令本發明之化合物與哺乳動物 接觸一段足以生成該化合物的代謝產物之時間。典型上鑑
S -83- 201116525 定該等產物係藉由製備本發明之經放射性標記（例如c14或 H3)的化合物、對動物（諸如大鼠、小鼠、天竺鼠及猴）或人 非經腸地給予可偵測劑量（例如大於約0.5 mg/kg)之該經放 射性標記的化合物、經充分之時間（典型上約30秒至30小 時）以利代謝及自尿液、血液或其他生物樣品分離該化合 物之轉化產物。該等轉化產物因經標記，故易於被分離（ 藉由使用能與存在於代謝物內之抗原決定基結合的抗體以 分離其他產物）。藉由利用慣用之方法（例如MS或NMR分析 )可測定該等代謝物之結構。通常，利用如與熟習此技藝 之人士所習知的慣用藥物代謝硏究相同之方法以進行代謝 物分析。只要在活體內未於其他地方被發現，該等轉化產 物（即使本身不具有抗感染活性）可用於診斷分析以利治療 性劑量給予本發明之化合物。 本文描述並說明本發明之化合物的各種不同類型和次 類型之定義和取代基。熟習此技藝之人士應當瞭解的是， 上述定義和取代基之任何組合不會產生不可實施之產物或 化合物。“不可實施之產物或化合物”表示違反相關科學原 理（諸如例如經超過4個共價鍵連接之碳原子）之化合物結構 或極不安定而不能被分離或不能經調製成醫藥上可接受之 劑型的化合物。 醫藥調製劑 利用慣用之載劑和賦形劑調製本發明之化合物，該等 載劑和賦形劑係依據一般實務加以選用。錠劑含有賦形劑 -84- 201116525 、滑動劑、塡料、結合劑及類似者。製備呈無菌型式之水 溶性調製劑’且當欲以非口服給予之方式給藥時，該水溶 性調製劑通常係具等滲性。所有調製劑任意地含有賦形劑 ’諸如文獻 Handbook of Pharmaceutical Ex cipients ( 1 98 6) 所記載者’該文獻之全部內容係倂入本文作爲參考。賦形 劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA)、碳 水化合物（諸如糊精）、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素 φ 、硬脂酸及類似者。該等調製劑之pH係介於約3至約11， 但通常係介於約7至10。 +雖然可單獨給予活性成分，但是該活性成分較佳地可 呈醫藥調製劑之型式。本發明之調製劑（含獸醫使用和人 體使用者）包含至少一種活性成分及一或多種可接受之載 體和任意地其他治療成分。該（等）載體必須是“可接受的” ，其意義是可與該調製劑之其他成分互溶且對該調製劑之 接受者係爲生理上無害。 Φ 該等調製劑包括適於上述給藥途徑者。該等調製劑可 方便地呈單一劑型且可藉由藥學技藝所習知之任何方法加 以製備。技術和調劑方法一般可見於文獻Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)，該文獻之全部內容係倂入本文作爲參考。該等方法 包括使活性成分與載劑結合之步驟，該（等）載劑構成一或 多種輔助成分。通常，藉由使活性成分均勻地且緊密地與 液體載劑或微細分開之固體載劑或該兩者結合並隨後如有 需要使產物成型以製備該等調製劑。
S -85- 201116525 本發明之適於口服給予的調製劑可呈分開之單位，諸 如膠囊、豆狀膠囊或錠劑（每一該劑型含有預定量之活性 成分）、粉末或顆粒、於水溶性液體或非水溶性液體中之 溶液或懸浮液、或水包油液體乳化液或油包水液體乳化液 。亦可以大九劑、舐劑或糊劑之型式給予該活性成分。 藉由壓縮或模塑且任意地與一或多種輔助成分可製備 錠劑。藉由使用適當之機器壓縮活性成分呈自由流動之形 式（諸如粉末或顆粒）且任意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀 釋劑、保存劑、表面活性劑或分散劑混合，可製備壓縮錠 劑。藉由使用適當之機器模塑粉末狀活性成分經惰性液體 稀釋劑濕潤之混合物，可製備模製錠劑。該等錠劑可任意 地經塗覆或經劃記且可任意地經調製以生成該活性成分之 緩慢或控制釋出劑型。 關於對眼或其他外部組織（例如口和皮膚）之給藥，該 等調製劑較佳地係局部用軟膏或乳霜，其含有該（等）活性 成分之量係例如介於0.075至20% w/w(其包括該（等）活性成 分之量係介於0.1%至20% w/w之間且增量爲0.1% w/w者， 諸如0 · 6 % w / w、0 · 7 % w / w等），較佳地介於0 · 2至1 5 % w / w 且最佳地介於0.5至10% w/w。當調製成軟膏時，可使用該 等活性成分與石蠟底質或可與水溶混之軟膏底質。可替代 地，該等活性成分與水包油乳霜底質可經調製成乳霜。 如有需要，該乳霜底質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇（即含有兩或多個羥基之醇）’諸如丙二醇、 丁 -1,3-二醇、甘露糖醇 '山梨糖醇、甘油及聚乙二醇（其 -86- 201116525 包括PEG 400)及彼等之混合物。該等局部用調製劑可如所 欲地包括能促進該活性成分通過皮膚或其他受影響之區域 的吸收或穿透。該等皮膚穿透促進劑之實例包括二甲亞颯 及相關類似物。 本發明之乳化液的油相可由習知成分和習知方式所構 成》雖然該油相可僅包含乳化劑（在其他方面已知被稱爲 乳膠液），但是該油相可如所欲地包含至少一種乳化劑與 φ 脂或油或脂和油二者之混合物。較佳地，包括親水性乳化 劑和親油性乳化劑，其中該親油性乳化劑係作爲安定劑。 亦爲較佳的是包括油和脂。倂有或不倂有該（等）安定劑之 該（等）乳化劑係一起組成所謂之乳化蠟，且該蠟與該油和 脂一起組成所謂之乳化軟膏底質，該乳化軟膏底質形成乳 霜調製劑之油性分散相。 適用於本發明之調製劑的乳膠液和乳化安定劑包括 Tween® 60、Span® 80、十六烷基硬脂醇、苄醇、十四烷 • 醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。 選擇供調製之適當油或脂係基於達到所欲之化妝品性 質。乳霜應較佳地爲非油腻性、非染色性且可經沖洗之呈 適當濃度的產品以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈 或支鏈之單或二元烷酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十 六烷酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油 酸癸酯、十六烷酸異丙酯、硬脂酸丁酯、十六烷酸2_乙基 己醋或多種支鏈醋之慘合物（稱爲Crodamol CAP)，其中最 後三者係較佳者。取決於所需要之性質，該等酯可經單獨
S -87- 201116525 使用或倂用》可替代地，使用高熔點液體，諸如白軟石蠟 及/或液體石蠟或其他礦物油》 本發明之醫藥調製劑包含本發明之一或多種化合物及 一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑以及任意地其他治 療劑。含有該活性成分之醫藥調製劑可呈任何適於所欲之 給藥方法的型式。當供口服使用時，可製備例如錠劑、片 劑、藥片、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳 化液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。依據此技藝習知之製備 醫藥組成物的任何方法，可製備供口服使用之組成物，且 爲提供美味之製劑，該（等）組成物可含有一或多種藥劑， 其包括甜味劑、芳香劑、著色劑及保存劑。含有該活性成 分和適合製備錠劑之非毒性的醫藥上可接受之賦形劑的錠 劑係爲可接受的。此等賦形劑可爲例如惰性稀釋劑（諸如 碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維 素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸鈣或磷酸鈉）、顆粒化劑 和崩解劑（諸如玉米澱粉或藻朊酸）、結合劑（諸如纖維素、 微結晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡）及潤滑劑（諸如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石）。錠劑可未經塗覆或可藉由習知技 術（其包括微膠囊化技術）加以塗覆以延緩於胃腸道內崩解 和吸收並因此提供較長期間之持續作用。例如，可使用時 間遲延材料，諸如單獨之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯或與蠟倂用之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 供口服使用之調製劑亦可呈硬明膠膠囊（其中活性成 分係與惰性固體稀釋劑（例如磷酸鈣或高嶺土）混合）或軟明 201116525 膠膠囊（其中活性成分係與水或油性基質（諸如花生油、液 體石躐或橄欖油）混合）。 本發明之水溶性懸浮液含有活性成分和適於製備水溶 性懸浮液之賦形劑。該等賦形劑包括懸浮劑（諸如羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻朊酸鈉、 聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠）和分散劑或濕潤 劑（諸如天然存在之磷脂（例如卵磷脂）、烯化氧與脂肪酸之 φ 縮合產物（例如硬脂酸聚氧乙烯酯）、乙烯化氧與長鏈脂肪 族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧十六烷醇）、乙烯化氧與 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯之縮合產物（例如山梨 糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯））。該水溶性懸浮液亦可含有一 或多種保存劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多 種著色劑、一或多種芳香劑及一或多種甜味劑（諸如蔗糖 或糖精）。 藉由令活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖油 φ 、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石蠟）中，可調製成 油性懸浮液。該口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬 石蠟或十六烷醇。可添加甜味劑（諸如本文所說明者）和芳 香劑以生成美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧 化劑（諸如抗壞血酸）加以保存。 本發明之適於藉由添加水以製備水溶性懸浮液的可分 散之粉末和顆粒含有經混合之活性成分和分散劑或濕潤劑 、懸浮劑及一或多種保存劑。適當之分散劑或濕潤劑及懸 浮劑係如上述所例示者。亦可含有額外之賦形劑，例如甜 -89- 201116525 味劑、芳香劑及著色劑。 本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳化液之型式。油 相可爲植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石 蠟）或彼等之混合物。適當之乳化劑包括天然存在之膠（諸 如金合歡膠和黃蓍膠）、天然存在之磷脂（諸如大豆卵磷脂） 、衍生自脂肪酸和己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨糖醇 酐單油酸酯）、及彼等部分酯與乙烯化氧之縮合產物（諸如 山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯）。該乳化液亦可含有甜味 劑和芳香劑。糖漿和酏劑可經甜味劑（諸如甘油、山梨糖 醇或蔗糖）調製。該等調製劑亦可含有潤劑、保存劑、芳 香劑或著色劑。 本發明之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之型式，諸 如無菌可注射之水溶性或油質懸浮液。依據習知技藝且利 用本文已述及之適當分散劑或濕潤劑和懸浮劑可調製此懸 浮液。該無菌可注射製劑亦可爲於非毒性之非經腸可接受 之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於丁_ 1，3-二醇中之溶液）或經製備爲冷凍乾燥粉末。於該可接受 之載體和溶劑中，可使用的是水、Ringer氏溶液及等滲氯 化鈉溶液。此外，慣例地可使用無菌固定油以作爲溶劑或 懸浮基質。爲此目的，可使用任何無刺激性之固定油，其 包括合成之單或二甘油酯。此外，同樣地可使用脂肪酸（ 諸如油酸）以製備可注射製劑。 可與載體材料組合以生成單一劑型之活性成分的量將 依據被治療之宿主和特定之給藥模式而加以變化。例如， -90- 201116525 欲供人體口服給藥之經時釋出的調製劑可含有與適當且合 宜量（其可介於全體組成物之約5至約95%(重量/重量））之載 體材料複合的活性成分（約1至1000 mg)。該醫藥組成物可 經製備以提供給藥時可易於測量之量。例如，欲供靜脈內 輸注之水溶液可含有約3至500 活性成分/ml溶液，使得 可以約30 ml/小時之速率輸注適當之體積。 適於經眼給藥之調製劑包括眼滴液，其中活性成分溶 φ 解或懸浮於適當之載體（特別是該活性成分之水溶性溶劑） 中。較佳地，該等調製劑中活性成分之濃度係介於0.5至 20% (有利地0.5至10%且特別地約1.5%) w/w。 適於經口局部給藥之調製劑包括藥片（其包含於味感 底質（通常爲蔗糖和金合歡或黃蓍膠）中之活性成分）、錠片 (其包含於惰性底質（諸如明膠和甘油或蔗糖和金合歡）中之 活性成分）及漱口液（其包含於適當液體載體中之活性成分） 〇 φ 供經直腸給藥之調製劑可呈含有適當底質之栓劑，該 底質包含例如椰子油或水楊酸酯。 適於肺內或經鼻給藥之調製劑含有大小介於例如0.1 至5 00 μπι (其包括大小介於0.1至5 0 0 μηι之間且增量爲諸如 0.5 μηι、1 μηι、30 μιη、35 μηι等者）之粒子，該調製劑之 給藥係藉由通過鼻腔迅速吸入或經口吸入以達到肺泡囊。 適當之調製劑包括活性成分之水溶性或油性溶液。可依據 慣用之方法製備適於氣溶膠或乾粉末給藥之調製劑且該調 製劑可與其他治療劑（諸如本文所描述之迄今用於治療或 £ -91 - 201116525 預防感染之化合物）一起給藥。 適於陰道給藥之調製劑可爲陰道栓劑、塞墊、乳霜、 凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑，該等製劑含有活性成分和 諸如此技藝習知之適當載體。 適於非經腸給藥之調製劑包括水溶性和非水溶性無菌 注射溶液（彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調 製劑與所欲接受者之血液等滲的溶質）及水溶性和非水溶 性無菌懸浮液（彼等可包括懸浮劑和增稠劑）。 該等調製劑係於呈單一劑量或多重劑量之容器（例如 密封安瓿和小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥之條件下並僅需 於使用前立即加入無菌液體載劑（例如注射用水）。自先前 所描述之無菌粉末、粒子及錠劑可製備臨時使用之注射溶 液和懸浮液。較佳之單位劑量調製劑係含有如本文上述之 活性成分的每日劑量或每日單位次劑量者或彼等之適當部 分。 應當瞭解的是，除了前揭特別描述之成分外，本發明 之調製劑可包括此技藝慣用之於調製類型上仍有疑問的其 他藥劑，例如適於口服給藥之調製劑可包括芳香劑。 本發明之化合物亦可經調製以控制活性化合物之釋出 ’藉以減少給藥頻率或改善活性成分之藥物動力或毒性輪 廓。於是’本發明亦提供經調製成持續或控制釋出之組成 物，其包含本發明之一或多種化合物。 活性成分之有效劑量將至少取決於被治療之徵狀的本 性、毒性（無論該化合物是否係屬預防性治療使用（較低劑 201116525 量）或用於拮抗活性病毒感染）、給藥方法及醫藥調製劑， 且將由臨床醫師使用階梯式劑量增加加以決定。預期之有 效劑量可介於約0.000.1至約100 m g/kg體重/天（典型地約 〇_〇1至約10 mg/kg體重/天；更典型地約〇.〇1至約5 mg/kg體 重/天；最典型地約〇·〇5至約0.5 mg/kg體重/天）。例如，對 體重約7〇 kg之成人的每日後選劑量將介於1 mg至1〇0〇 mg (較佳地介於5 mg至500 mg)且可爲單一或多重劑量之型式 •。 再於另一較佳體系中，本發明揭露醫藥組成物，其包 含式I化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之 載體或賦形劑。 給藥途徑 本發明之一或多種化合物（本文稱爲活性成分）係藉由 對將欲治療之徵狀爲適當的任何途徑給藥。適當之途徑包 φ 括口服、經直腸、經鼻、局部（其包括經頰和舌下）、經陰 道及非經腸（其包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、椎管內 及硬膜外）途徑以及類似途徑。當能理解的是，較佳之途 徑可能會依據例如接受者之徵狀而加以改變。本發明之化 合物的優點在於爲屬口服生物可利用性者且可經口服給藥 組合治療（包括HCV組合治療） 於另一較佳體系中，本發明之化合物可與一或多種活 £ -93- 201116525 性劑組合。適當組合之非限制性實例包括本發明之一或多 種化合物與一或多種干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑 制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶掊抗劑、腎素-血管緊 張肽系統掊抗劑、其他抗纖維變性劑、內皮素拮抗劑、 HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合 酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親 環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑 及治療HCV之其他藥物、或彼等之混合物的組合。 更特定地，本發明之一或多種化合物可與一或多種選 自下述之化合物組合： 1) 干擾素，例如聚乙二醇化之rIFN-cx2b (PEG-Intron)、聚乙二醇化之 rIFN-a2a (Pegasys)、rIFN-a2b (Intron A)、rIFN-a2a (Roferon-A)、干擾素 a (MOR-22、 OPC-1 8 ' Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、 干擾素歐法康-1 (interferon alfacon-1 ; Infergen)、干擾素 α-nl (Wellferon)、干擾素 α-η3 (Alferon)、干擾素 β (Avonex，DL-8234)、干擾素-ω (omega DUROS，Biomed 510)、歐比干擾素 a-2b (albinterferon a-2b; Albuferon)、 IFN-a XL、BLX-883 (Locteron)、DA-3021、糖基化之干 擾素a-2b (AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化之干擾素 λ (聚乙二醇化之IL-29)及白蛋白干擾素（belerofon); 2) 三氮唑核苷和彼之類似物，例如三氮唑核苷 (Rebetol, Copegus)和泰三氮哗核苷（taribavirin ; 201116525
Viramidine)； 3) HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如波西普維爾 (boceprevir ； SCH-503 034, SCH-7)、泰勒普維爾 (telaprevir; VX-950)、VX-813、TMC-43 5 (TMC43 5 3 5 0)、 ABT-450 ' BI-20 1 3 3 5 、 BI- 1 23 0、 MK-7009、 SCH-9005 1 8 、VBY-3 76 ' VX-500 ' GS-9256、GS-945 1、BMS-790052 、BMS-605 3 3 9、PHX- 1 766、AS-101 、 YH-5 2 5 8、 YH5 5 3 0
、YH5 5 3 1 及 ITMN-1 9 1 (R-7227)； 4) α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如塞哥西維（celgosivir ;MX-3253)、米利托（Miglitol)及 UT-231B; 5) 肝保護劑，例如艾莫卡森（emericasan; IDN-65 56) 、ME-3 73 8、GS-945 0 (LB-8445 1 )、西利畢林（silibilin)及
MitoQ ； 6) HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑，例如 R1 626、R7128 (R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-785 1、 φ BCX-4678、維洛匹西他賓（valopicitabine ; NM-283)及 MK-0608 ； 7) HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑，例如皮利布氟 (filibuvir ; PF- 8 6 8 5 54)、ABT- 3 3 3、ABT-072、BI-2071 27 、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-328 1 、VBY-708、 VCH-222、A84 8 8 3 7、ANA- 5 9 8、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796 (內布維 (nesbuvir))、GSK62543 3、BILN-1941、XTL-2125 及 GS-9190 ；
S -95- 201116525 8) HCV NS5A抑制劑，例如 AZD-2836 (A-831)、AZD-7295 (A-689)及 BMS-790052 ; 9) TLR-7激動劑，例如咪喹莫特（imiquimod)、8 5 2A、 GS-9524、ANA-77 3、ANA-97 5、AZD-8 8 48 (DSP-3 025)、 PF-0487869 1 及 SM-3 603 20 ; 10) 親環蛋白抑制劑，例如DEBIO-025、SCY-63 5及 NIM8 1 1 ；
1 1) HCV IRES抑制劑，例如 MCI-067 ; 1 2 )藥物代謝動力增強劑，例如B A S -1 0 0、S P I - 4 5 2、 PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585 及羅紅黴素 (roxythromycin)； 13) 治療HCV之其他藥物，例如胸腺肽al (Zadaxin) 、硝哩尼特（nitazoxanide ; Alinea，NTZ)、BIVN-401 (virostat)、PYN-17 (altirex)、KPE02003 002、艾替隆 (actilon ; CPG-10101)、GS-9 5 25、KRN-7000、西瓦瑟
(civacir)、GI-5005 、XTL-6 8 65、BIT225 、 PTX-111 、 ITX2 8 65 、 ΤΤ-03 3 Ϊ 、 ANA 97 1 、NOV-205 、他瓦辛 (tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、 BMS-650032 ' BMS-7 9 1 3 2 5、巴維普單抗（Bavituximab)、 MDX-1106 (ONO-453 8)、歐谷法奈（Oglufanide)、FK-788 及 VX-497 (merimepodib); 14) 甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑，例如抑制素（statins)、 HMGCoA合成酶抑制劑（例如羥甲基葡糖素（hymeglusin))及 鯊烯合成抑制劑（例如薩拉哥酸（zaragozic acid)); -96- 201116525 15)血管緊張肽II受體拮抗劑，例如氯沙坦（losartan) 、安普諾維（irbesartan)、奧美沙坦（olmesartan)、坎地沙 坦（c a n d e s a r t a η)、纈沙坦（v a 1 s a r t a n)、替米沙坦 (telmisartan)及依普沙坦（eprosartan); 1 6)血管緊張肽轉化酶抑制劑，例如硫甲丙脯酸 (captopril)、佐芬普利（zofenopril)、伊那拉普利 (enalapril)、雷米普利（ramipril)、喹那普利（quinapril)、 φ 培吲普利（perindopril)、賴諾普利（lisinopril)、苯那普利 (benazepril)及福辛普利（fosinopril); 17) 其他抗纖維變性劑，例如阿米洛利（amiloride); 及 18) 內皮素拮抗劑，例如波生坦（bosentan)和安倍生 坦（ambrisentan) ° 再於另一較佳體系中，本發明揭露醫藥組成物，其包 含本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽及至少一種額 # 外之活性劑以及醫藥上可接受之載體或賦形劑。再於另一 較佳體系中，本發明提供含有二或多種治療劑之單一劑型 的組合醫藥劑。因此，於單一劑型中亦可結合本發明之任 一化合物和一或多種其他之活性劑。 該組合治療可以同時或連續攝取之方式給藥。當經連 續給藥時’可以二或多次給藥進行組合治療。 共同投服本發明之化合物與一或多種其他之活性劑通 常係指同時或依序投服本發明之化合物及一或多種其他之 活性劑’使得本發明之化合物及一或多種其他之活性劑的 -97- 201116525 治療上有效量皆存在於病患體內。 共同投服包括在投服一或多種其他之活性劑之前或之 後投服本發明之化合物的單位劑量，例如在投服一或多種 其他之活性劑後數秒、數分鐘或數小時內投服本發明之化 合物。例如，可先投服本發明之化合物之單位劑量，隨後 在數秒或數分鐘內投服一或多種其他活性劑之單位劑量。 或者，可先投服一或多種其他活性劑之單位劑量，隨後在 數秒或數分鐘內投服本發明之化合物之單位劑量。在某些 情況下，可先投服本發明之化合物之單位劑量，經過數小 時（例如1-1 2小時）後再投服一或多種其他活性劑之單位劑 量可能係所欲的。在其他情況下，先投服一或多種其他活 性劑之單位劑量，經過數小時（例如1 -1 2小時）後再投服本 發明之化合物之單位劑量可能係所欲的。 該組合治療可提供“協同作用”和“協同增效”，即該等 活性成分當一起使用時所達到之作用/功效係大於該等化 合物當個別使用時所能達到之作用/功效的總合。當該等 活性成分係（1)經共同調製並以組合調製劑之方式經同時給 藥或投服時，（2)以個別調製劑之方式交替或平行投服時， 或（3)藉由某些其他攝取方法給藥時，可達到協同增效。當 以交替治療投服時，若該等化合物係藉由例如各別之錠劑 、九或膠囊依序給藥或投服或藉由各別之注射器經不同注 射時，可達到協同增效。通常，於交替治療期間，依序（ 即順序）給予有效劑量之各別活性成分，然而於組合治療 中一起給予二或多種活性成分之有效劑量。 -98 - 201116525 如熟習此技藝之人士所能瞭解者，當治療病毒（諸如 HCV)感染時，該治療可由多種不同之方法加以特徵界定 並可藉由各種不同之終點加以測定。本發明之範圍欲含括 所有該等特徵。 【實施方式】 合成實施例
某些簡稱和頭字語係用於描述實驗細節。雖然該等簡 稱和頭字語之大部分係爲熟習此技藝之人士所瞭解，但是 表1列示許多簡稱和頭字語。 表1 ·簡稱和頭字語之列示 簡稱 意義
Ac2〇 乙酸酐 AIBN 2,2’-偶氮雙（2-甲基丙腈）
Bn B nB r BS A BzCl CDI DABCO DBN DDQ DBU
DCA 苄基 苄基溴 雙（三甲基矽基）乙醯胺 苯甲醯氯 羰二咪唑 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯 2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌 1，5-二氮雜雙環[5.4·0]十—碳-5-烯 二氯乙醯胺
S -99- 201116525 DCC 二環己基碳二醯亞胺 DCM 二氯甲烷 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMTC1 二甲氧基三苯甲基氯 DMSO 二甲亞颯 DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基 DMF 二甲基甲醯胺 EtO Ac 乙酸乙酯 ESI 電噴霧離子化 HMDS 六甲基二矽氮烷 HPLC 高壓液相層析 LD A 二異丙基胺化鋰 LRMS 低解析質譜 MCPB A 間氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MMTC 單甲氧基三苯甲基氯 m/z或 m/e 質量對電荷之比 MH + 質量加1 MH' 質量減1 MsOH 甲磺酸 M S 或 m s 質譜 NBS N-溴琥珀醯亞胺 -100- 201116525
Ph 苯 基 rt或 r · t. 室 溫 TB AF 四 丁 基 氟 化 錶 TMSC1 氯 三 甲 基 矽 烷 TMSBr 溴 三 甲 基 矽 院 TMSI 碘 三 甲 基 矽 烷 TMSOTf (三甲基矽基）三 氟 甲磺酸酯 TEA 二 乙 胺 TB A -~~* 丁 胺 TB AP 焦 磷 酸 三 丁 基銨 TBSC1 二 級 丁 基 二 甲基 矽 基氛 TEAB 碳 酸 氫 三 乙 基銨 TFA 二 氟 乙 酸 TLC 或 tic 薄 層 層 析 Tr 三 苯 基 甲 基 Tol 4- 甲 基 苯 甲 醯基 Turbo Grignard 異 丙 基 氯 化 鎂與 氯 化鋰之1 δ 四 甲 基 矽 院 下方 之 ppm :1混合物 一般反應圖 藉由含有如示於反應圖A至C之多個主要报 驟之數個途徑，可合成本發明之化合物：於該 中，羧酸酯取代基R表示保護基（諸如烷基醋（ 或自由酸本身。於質子溶劑（諸如水或醇）中， ^成鍵結的步 反應圖A至C 當爲必要時） 藉由與鹼金 -101 - 201116525 屬氫氧化物進行皂化反應，可便利地除去烷基酯保護基， 且藉由使用醚溶劑混合物及/或加熱可促進該烷基酯保護 基。可替代地，於非質子溶劑中且於加熱下，藉由與鹼金 屬鹵化物進行去烷基化反應，可除去烷基酯保護基。當能 理解的是，在其他之形成鍵結的步驟之後，藉由例如於溶 劑（諸如二氯甲烷）中與典型之氧化劑（諸如間氯過苯甲酸） 進行N-氧化反應、於溶劑（諸如二氯甲烷）中與反應劑（諸如 三溴化硼）進行0-去烷基化反應、或水解反應，Het上之取 代基可經修飾。
反應圖A
藉由對Het進行經X之置換反應，可形成L與Het間之鍵 結，其中X係離去基，諸如鹵化物、亞磺酸酯、磺酸酯或 磷酸酯部分。藉由使用鹼（諸如氫化鈉或六甲基二矽胺化 鉀）進行L-H之去質子反應，可便利地進行該反應，或於三 級胺之存在下可促進該反應；於不同之溶劑（諸如THF、二 噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行該反應且 藉由加熱可使該反應加速進行。 -102- 201116525
反應圖B
藉由對R3進行離去基x之親核性置換反應’可形成r3 φ 與L之間的鍵結。該離去基可廣泛地變化且包括但不限於 鹵化物、羧酸酯、亞磺酸酯、磺酸酯或磷酸酯部分’且自 對應之醇於原位經與反應劑（諸如偶氮二羧酸二烷酯）反應 ，可產生該離去基。藉由使用鹼（諸如氫化鈉或六甲基二 矽胺化鉀）進行Het-L-H之去質子反應’亦可促進該反應’ 或於三級胺之存在下可促進該反應；於不同之溶劑（諸如 THF、二噁烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行 該反應且藉由加熱可使該反應加速進行。
# 反應圖C
-103- 201116525 如示於反應圖C，可合成反應圖A中之起始物。藉由 Y-R3-L-R (其中γ表示醛或酮且R和Ra表示任意之保護基） 之還原性胺化反應或藉由3-胺基噻吩I之直接烷基化反應（ 其中γ表示離去基，諸如鹵化物、亞磺酸酯、磺酸酯或磷 酸酯部分；參閱專利申請案WO 2008/58393)，可生成經取 代之3-胺基噻吩II。對於該後者，藉由使用鹼（諸如氫化鈉 或六甲基二矽胺化鉀）使該胺進行去質子反應，可促進該 烷基化反應，且可於不同之溶劑（諸如THF、二噁烷、二氯 甲烷、NMP、DMF或DMSO)中可進行該烷基化反應且藉由 加熱可使該烷基化反應加速進行。於其中R3係芳香族基之 情況下，該反應可經Pd催化（參閱文獻J. Org. Chem.， 2000，65，1 1 5 8- 1 1 74)。可替代地，藉由令胺與3-碘噻吩IV 進行經Pd催化之偶合反應，可生成3-胺基噻吩II (參閱文 獻 J. Org. Chem·，2000，65，1 1 58-1 1 74)。於惰性溶劑（諸如 二氯甲烷）中且於鹼（諸如吡啶或三級胺）之存在下，藉由與 羧酸衍生物（諸如醯基氯或酐）進行醯化反應，可使胺Π轉 化爲醯胺ΙΠ。可替代地，藉由經Cu催化之醯胺化反應，可 將化合物IV直接轉化爲化合物III (參閱文獻J. Am. Chem. Soc.，2002, 1 24, 742 1 -7428) 〇 藉由類似之方法，可生成反應圖B之起始物，其中於 最後一個步驟中藉由標準方法自前驅物醇產生離去基X。 對其中R1 = tBu之情況，碘噻吩IV之合成係說明如下 ，且利用類似之方法可合成其他變異體： -104- 201116525
反應圖D
nBuLi (2.2 當量) THF, -78 °C, 1 h 隨後l2, THF 65% 於- 78°C下經由添加漏斗將nBuLi溶液（2.0 M戊烷溶液， # 33 ml，66毫莫耳）加入至5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸（6.2 g，30毫莫耳；參閱專利申請案US 5 86 1 42 1 )之 THF(100 ml)溶液中。經加入後，令反應物於-78°C下經攪 拌1小時。將I2 (7.7 g，30毫莫耳）之THF (100 ml)溶液緩慢 (約15分鐘）加入至該燒瓶中。再經1〇分鐘後，令反應物經 IN HC1 (50 ml)驟冷並回溫至室溫。真空下除去揮發物並 令殘餘物溶解於乙醚（5 0 0 ml)中。令有機溶液經1M Na2S203溶液（1〇〇 mlx2)和鹽水（100 ml)沖洗並置於Na2S04 # 上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析（EtOAc/ 己烷）純化以生成白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻吩-2-羧酸（5.9 g，65%)。
反應圖E
室溫下將草醯氯（5 0 8 μΐ，6.0毫莫耳）加入至5-(3,3-二 -105- 201116525 甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻吩-2-羧酸（1.0 g, 3.0毫莫耳）和 DMF (2〇 μΐ)之乾二氯甲烷（10 ml)溶液中。室溫下經攪拌 9〇分鐘後，令反應物經真空下濃縮以除去揮發物。令殘餘 物溶解於吡啶（5 ml)和甲醇（5 ml)中並經攪拌2小時。真空 下除去揮發物並令殘餘物分佈於乙醚（1 50 ml)和飽和 NH4C1溶液（50 ml)中。令有機層經飽和NH4C1溶液（50 ml) 沖洗並置於Na2S〇4上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經 矽膠層析（EtOAc/己烷）純化以生成所欲之產物（8 3 5 mg， 8 0%) 〇 實驗 實施例1 -化合物1 : 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）_3-{(反式· 4 -甲基-環己院羯基）-[反式-4-(卩比陡-2-基氧）-環己基]-胺基 }-噻吩-2-羧酸 反應圖1
令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反式-4-經基_環己基 )-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]•噻吩-2-殘酸（78 mg， 0.175毫莫耳）和2-氟-吡啶（145 μΐ，1.68毫莫耳）於dmF (0 6 -106- N . 201116525 ml)中之混合物與分爲2或3份之氫化鈉（67 mg，1.68毫莫耳， 6 0%油分散液）反應。攪拌該混合物直至氣泡緩慢釋出並經 密封且於100 °C下經微波加熱30分鐘。經冷卻後，加入乙 酸乙酯（2至3 m 1)並令該混合物小心地經檸檬酸（1 〇 %水溶液 ，2至3 ml)驟冷。加入水並令該混合物經乙酸乙酯（2x30 ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和 濃縮。令殘餘物經HPLC (Gemini管柱，35%乙腈：水，2分 φ 鐘，35-50 %乙腈：水，2分鐘，50-95%乙腈：水，13分鐘， 該兩種溶劑皆含有0 · 1 %三氟乙酸）純化。生成白色粉末之 標的化合物（65 mg, 58% 產率）（TFA鹽）：MS (m/z): 5 20.9 [1^-11]-;11?1^滯留時間：4_61分鐘（含有〇.〇5%三氟乙酸之 2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例2 -化合物2: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3_{(反式_ 4 -甲基-環己烷羰基）-[反式- 4- (吡畊-2-基氧）-環己基]-胺基 φ 丨-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-吡哄替代2_氟-啦 啶’合成標的化合物。亦使用矽膠層析（l%Et〇H :二氯甲
S -107- 201116525 烷，2分鐘，l-8%EtOH:二氯甲烷’ 12分鐘’ 30 ml/分鐘， 12g矽膠管柱）替代HPLC以進行純化。MS (m/z) · 522，1 [M-H]-; HPLC滯留時間：5.04分鐘（含有0.05%二氟乙酸之 2-98%乙腈：水）。 實施例3 -化合物3:5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(6-甲基-嗒哄-3-基氧）-環己基 ]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1之方法，利用3 _氯_ 6甲基-嗒哄替代 2-氟-吡啶，合成標的化合物。Ms (m/z) : 5 3 6」[MH]-: HPLC滯留時間：3.73分鐘（含有〇 〇5%三_乙酸之2-鄉乙 腈：水）。 實施例4 化合物4 5_(3,3-二甲基_丁_1-炔基）-3-{(反式- 4-甲基-環己烷羰基）-[反式_4 }-噻吩-2-羧酸 _(嘧啶-2_基氧）-環己基卜胺基 -108- 201116525
藉由類似實施例1之方法，利用2 -氯-嘧啶替代2 -氟-吡 啶，合成標的化合物。MS (m/z): 522.0 [Μ-ΗΓ; HPLC滞 留時間：4.2 8分鐘（含有〇 · 〇 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水） 實施例5 ·化合物5: 5-(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式· 4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(吡啶-3-基氧）-環己基]-胺棊 }-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1之方法，利用3-氟·嘧啶替代2·氟 啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 520.9 [Μ-ΗΓ ; HPLC滞 留時間：3.54分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98¾乙腈：水） 實施例6 -化合物6 : 5 - (3，3 -二甲基-丁 -1 -炔基）-3 _ [[反式-£ -109- 201116525 4-(6-甲磺醯基-卩比陡-2-基氧）-環己基]-(反式-4-甲基-環己 烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
化合物6 藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-6-甲磺醯基-吡唆 替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 598.9 [M_ Η]·; HPLC滯留時間：4.79分鐘（含有〇.05%三氟乙酸之2. 9 8 %乙腈：水）。 實施例7 -化合物7: 5-(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式， 4_甲基-環己烷羰基）-[反式- 4-(6-甲基-吡啶-3-基氧）-環己 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物7 藉由類似實施例1之方法，利用5-氟-2-甲基-吡啶替代 2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 534.9 [M-Η]·; • HPLC滯留時間：4.40分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-9S%乙 -110- 201116525 腈：水）。 實施例8 -化合物8: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧）-環己 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
.藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-6-甲基-吡啶替代 2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 3 4.8 [M-H]_ ; HPLC滯留時間：4.05分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙 腈：水）。 實施例9 -化合物9: 3-[[反式-4-(5-氰基-吡啶-2-基氧）-環 己基]-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基）-噻吩-2-羧酸
S.. -111 - 201116525 藉由類似實施例1之方法，利用6-氯-菸鹼甲腈替代2_ 氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 545.9 ; HPLC滯留時間：5.17分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙 腈：水）。 實施例10 -化合物10: 5-(3,3-二甲基-丁-卜炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧 )-環己基]-胺基}-噻吩_2·羧酸
藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-5-三氟甲基-吡啶 替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 8 8.8 [Μ Η]·; HPLC 滯 留時間 ： 5.55 分鐘 （含有 〇.〇5 % 三氟 乙酸之 2-9 8 %乙腈：水）。 實施例1 1 -化合物Η : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式- 4-(5-甲基-吡啶-2-基氧）-環 己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -112- 201116525
藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-2-氟-吡啶’合成標的化合物。MS (m/z)： HPLC滯留時間：4.44分鐘（含有0.05%三I 腈：水）。 實施例12 -化合物12: 5-(3,3 -二甲基-式-4-甲基-環己院碳基）-[反式- 4- (3 -甲基 己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 5 -甲基-吡啶替代 5 3 4.8 [M-H]·; ΪΙ乙酸之2 - 9 8 %乙 -1-炔基）-3-{(反 吡啶-2-基氧）-環
化合物12 藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z): HPLC滯留時間：5.28分鐘（含有0.05%三壽 腈：水）。 -甲基-吡啶替代 534.9 [Μ-Η]·; 乙酸之2 - 9 8 %乙
S -113- 201116525 實施例13 -化合物13 : 3-[[反式-4-(6-氰基-吡啶-2-基氧）-環己基]-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1之方法，利用6-氯-吡啶-2-腈替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z): 545.9 [Μ-ΗΓ; HPLC滞留時間：5.17分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙 腈：水）。 實施例14 -化合物14 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4 -甲基-環己院幾基）-[反式-4-(6-側氧基-1,6 -二氯塔哄-3-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -114- 201116525 反應圖2
化合物14
令5-(3,3-二甲基·丁 -1-炔基）-3-[(反式-4-羥基-環己基 )-(反式-4-甲基-環己院幾基）-胺基]-噻吩-2-殘酸（53 mg: 0.12毫莫耳）和3,6-二氯塔哄（86 mg，0.58毫莫耳）於DMF (0.5 ml)中之混合物與分爲2份之氫化鈉（58 mg，1.4毫莫耳， 60%油分散液）反應。攪拌該混合物直至氣泡緩慢釋出並經 密封且於100 °C下經微波加熱30分鐘。經冷卻後，加入乙 酸乙酯（2至3 ml)並令該混合物小心地經檸檬酸（10%水溶液 ，2至3 ml)驟冷。加入水並令該混合物經乙酸乙酯（2x30 ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和 濃縮。令殘餘物通過矽膠管塞（10%Me〇H: DCM溶析液）並 經.濃縮以生成黑色油之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 -115- 201116525 式-4 -甲基-環己烷羰基）-[反式- 4-(6-氯-嗒哄-3-基氧）-環己 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（69 mg)，該產物未經進一步之純化 而逕行使用。 令（3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷羰 基）-[反式- 4-(6-氯-嗒哄-3-基氧）-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧 酸（69 mg)粗樣品溶解於乙酸（1 ml)中並與乙酸鈉（36 mg)反 應。令該混合物於1 OOt下經加熱4小時並隨後分佈於水和 乙酸乙酯中。藉由加入氫氧化鈉水溶液中和水相並經乙酸 乙酯（3x3 0 ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥並 經過濾和濃縮。令殘餘物經HPLC (Gemini管柱，25%乙腈 :水，2分鐘，25-1 00%乙腈：水，16分鐘，100%乙腈，3分鐘 :該兩種溶劑皆含有0.1 %三氟乙酸）純化。生成白色粉末 之標的化合物（1 4 m g，經2步驟1 9 %產率）（T F A鹽）：M S (m/z) : 53 7.9 [M-H]_ ; HPLC滯留時間：4.31 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例15 -化合物15 : 5-(3,3-二甲基·丁 -1-炔基）-3-{(反 式_4_甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(噻唑-2-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
-116- 201116525 藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-噻唑替代2-氟-吡 啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 526.9 [M-Η]· ; HPLC滯 留時間：5.08分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水） 實施例16 -化合物16: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧 φ )-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物16
藉由類似實施例1之方法，利用2-溴-3-三氟甲基-吡啶 替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 8 8.8 [M-H]-; HPLC滞留時間：5.47分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-9 8 %乙腈：水）。 實施例17 -化合物17: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基氧 )-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -117- 201116525
化合物17 藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-6-三氟甲基-吡啶 替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 88.9 [ΜΗ]·; HPLC 滯 留時間 ： 5.45 分鐘 （含有 〇_〇5% 三氟 乙酸之 2-9 8 %乙腈：水）。 實施例18 -化合物18: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）·3-[[反 式- 4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧）-環己基]-(反式-4-甲基-環己 烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
化合物18 藉由類似實施例1之方法，利用2 -氯-6 -甲氧基-吡啶替 代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z): 550.9 [Μ-ΗΓ ;HPLC滯留時間：5.29分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98% 乙腈：水）。 實施例19 -化合物1.9 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[反 -118- 201116525 式_4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氧）-環己基]-(反式-4-甲基-環己 烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
化合物19 藉由類似實施例1之方法，利用4-氯-2-甲氧基-吡啶替 代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 550.9 [Μ-ΗΓ ;HPLC滯留時間：3.75分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 % 乙腈：水）。 實施例20 -化合物20: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[順式- 3-(吡啶-3-基氧）-環丁基]-φ 胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物20 -119- 201116525 反應圖3
CxF
-120- 201116525 令3-胺基- 5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯 氫氯化物鹽（750 mg, 2.74毫莫耳）和3 -苄氧基-環丁酮（2.5 g，14.3毫莫耳）於DCM (40 ml)中之混合物與分批加入之三 乙醯氧基氫硼化鈉（3.34 g，1 5.8毫莫耳）反應。令該混合物 於室溫下經攪拌3小時。令該溶液經乙酸乙酯稀釋並先後 經飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗。令有機相置於硫 酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經矽膠層析（0-10% φ 乙酸乙酯：己烷）純化。生成3-(3-苄氧基-環丁基胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_噻吩-2-羧酸甲酯（1.26 g，定量產 率），其係爲順式和反式異構物之混合物。 令3-(3-苄氧基-環丁基胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基 )-噻吩-2-羧酸甲酯（1.26 g，3.17毫莫耳）和N，N -二異丙基乙 胺（2.4 ml, 13.8毫莫耳）於DCE (8 ml)中之混合物與反式-4-甲基-環己烷羰基氯反應並經加熱至10(TC達5小時。令反 應混合物冷卻至室溫，吸附於矽石上並經矽膠層析（0-30% • 乙酸乙酯：己烷）純化。生成順式-環丁基異構物（順式-3-[(3-苄氧基-環丁基）-(4·甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯）（590 mg, 36%產率）和反 式-環丁基異構物（反式- 3- [(3 -节氧基·環丁基）-(4 -甲基-環 己烷羰基）_胺基]-5-(3 ,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩_2_羧酸甲 酯）（23 0 mg，14%產率）。 令3-[(順式-3-苄氧基-環丁基）-(反式-4-甲基-環己烷羰 基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯（290 mg，0.55毫莫耳）之DCM (2 ml)溶液於0。(：下與三溴化硼 -121 - 201116525 (0·85 ml，1.0M DCM溶液）反應。令該混合物於〇°C下經攪 拌15分鐘並經加入矽膠驟冷。減壓下蒸發揮發物並令反應 混合物經矽膠層析（0-1 00%乙酸乙酯：己烷）純化。生成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(順式-3-羥基-環丁基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）_胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（210 mg，88%產 率）。 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(順式-3-羥基-環丁基 )-(反式-4 -甲基-環己烷羰基）-胺基卜噻吩-2-羧酸甲酯（400 mg, 0.93 毫莫耳）之 THF: MeOH:水（3: 2: 1)混合液（20 ml)與氫氧化鋰（4.5 ml，1.0M水溶液）反應並經加熱至60°C 達2小時。減壓下蒸發有機揮發物並令殘餘之溶液經10 % H C1水溶液酸化。藉由真空過濾以收集白色沉澱物，並經 水沖洗和乾燥後生成白色粉末之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基 )-3-[(順式-3-羥基-環丁基）_(4_甲基-環己烷羰基）_胺基]-噻 吩-2-羧酸（290 mg，74% 產率）。MS (m/z): 415.8 [Μ-ΗΓ; HPLC滯留時間：4.10分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙 腈：水）。 藉由類似實施例1之方法，利用5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔 基）-3-[(順式-3·羥基-環丁基）_(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸替代5_(3,3_二甲基-丁-丨_炔基）_3·[(反式-4_羥 基-環己基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸 且3_氟-吡啶替代2-氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) :492.8 HPLC 滯留時間：3.44 分鐘（含有 0.05% 三 氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 201116525 實施例21 -化合物21 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式- 3-(吡啶-3-基氧）-環丁基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例20之方法，利用3-[(反式-3-苄氧基-環丁基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯替代3-[(順式-3-苄氧基-環丁 基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯，合成標的化合物。MS (m/z): 492.8 [M-H]— ; HPLC滯留時間：3.45分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例22 -化合物22: 5-(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[順式- 3-(嘧啶-2-基氧）-環丁基]-胺基}-嚷吩-2-錢酸
201116525
藉由類似實施例20之方法，利用2-氯-嘧啶替代3-氟_ 吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 493_8 [M-Η]· ; HPLC 滞留時間：3.52分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈： 水）。 實施例23 -化合物23 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-3-(嘧啶-2-基氧）-環丁基]· 胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例20之方法，利用3-[(反式-3-苄氧基-環丁基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5_(3,3-二甲基_ 丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯替代3-[(順式-3-苄氧基-環丁 基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁-卜 炔基）-噻吩-2_羧酸甲酯且2-氯-嘧啶替代3-氟-吡啶，合成 標的化合物。MS (m/z): 493.8 [M-H]·; HPLC滯留時間： 3.53分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例24 -化合物24: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4_甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(l-氧·基-吡啶-3-基氧）-環 -124- Γ 201116525 己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化雜24 φ 藉由類似實施例1之方法，利用3 -氟-吡啶1 -氧化物替 代2 -氟-吡啶且令反應於6 0 °C下進行1小時以替代於1 〇〇 t下 進行30分鐘’合成標的化合物^ MS (m/z) : 53 6.8 [M-H]· ;HPLC滯留時間：4.16分鐘（含有〇·〇5 %三氟乙酸之2-98 % 乙腈：水）。 實施例25 -化合物25 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3_丨（4-甲基-環己烷羰基）-[4-(喹啉-4-基氧）-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1之方法’利用4·氯唾咐替代2_氟-吡 啶，合成標的化合物。MS (m/z): 572.8 [M+H]; HPLC滞 留時間：3.6 6分鐘（含有0 · 0 5 %二氟乙酸之2 _ 9 8 %乙腈：水） -125 - 201116525 4-基氧）-基-丁 -1- 實施例26 -化合物26: 3-[[4-(2,6-二乙基-吡啶-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲 炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物26 藉由類似實施例1之方法，利用4-氯喹啉替代 啶，合成標的化合物。MS (m/z): 578.0 [M + H]+; 留時間：3.72分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙 實施例27 -化合物27: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基 式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4-(4-吡咯啶-1-基 啶-2-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 2 -氟-吡 Η P L C 滯 腈：水） )-3-{(反 甲基-吡 -126- 201116525
CHO0^c.+ 9 反應圖4
NaBH(OAc)3
化合物27
令2 -氯-卩比卩疋- 4-1^(300 mg，2.12毫莫耳）和卩比略卩定（〇.19 ml，2.12毫莫耳）之混合物的DCM (10 ml)溶液與乙酸（〇25 m 1，4 · 2 4毫莫耳）反應。令該混合物於室溫下經攪拌丨〇分鐘 並加入NaBH(OAc)3 (899 mg，4.24毫莫耳）。經隔夜攪拌後 ，令反應物經飽和NaHC03溶液沖洗並經DCM萃取2次。結 合有機層並經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥，再經過 濾和濃縮。令粗產物經管柱層析（溶析液MeOH/DCM(0-10%))純化並經濃縮以生成澄清油之2-氯-4-吡咯啶-1-基甲 基-吡啶（1 2 0 m g)。 藉由類似實施例1之方法，利用2-氯-4-吡咯啶-1-基甲 基-吡啶替代2 -氟-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z): 606.1 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.64分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2-98%乙腈：水）。 -127- 201116525 實施例28 -化合物28 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己院擬基）-[4-(4-味琳-4-基甲基-卩比陡-2-基氧）-環己 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物28 藉由類似實施例27之方法，利用4-(2-氯-吡啶-4-基甲 基）味啉（自2-氯-吡啶-4-醛和味啉製備）替代2 -氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z): 622.0 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.59分鐘（含有0.05%三氟乙酸 之2-98%乙腈：水）。 實施例29 -化合物29 : 3-[ [-4-(4-二甲基胺基甲基-吡啶- 2-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二甲基-丁-卜炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物29 -128- 201116525 藉由類似實施例27之方法，利用（2-氯-吡啶-4-基甲基 )二甲胺（自2-氯-吡啶-4-醛和二甲胺製備）替代2-氯-4-吡咯 啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 80.1 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.57分鐘（含有0.05%三氟乙酸 之2 - 9 8 %乙腈：水）。 φ 實施例30 -化合物30 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(吡啶-2-基氧）-苯基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 反應圖5
令3-胺基- 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯
S -129- c 201116525 (0·200 g，0.843 毫莫耳）、乙酸鈀（0.019 g，0.084 毫莫耳）、 4,5-雙二苯基膦-9 9_二甲基氧雜蒽（xantph〇s)(〇 〇58 g， 0.101毫莫耳）、碳酸鉋（0.767 g, 2.36毫莫耳）及2-(4-溴-苯 氧基）-B比啶（0.252 g，ι·〇ι毫莫耳）於甲苯（3 ml)中之混合物 經微波加熱至1 1 〇 t達4 5分鐘。令反應物經乙酸乙酯稀釋 ’通過寅氏鹽（Celite)墊過濾且經矽膠層析純化以生成5-(3,3-二甲基-丁-1_炔基）_3_[4_(吡啶-2_基氧）_苯基胺基]_噻 吩-2-殘酸甲醋（66 %產率）》 對5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[4-(吡啶-2-基氧）-苯基 胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（〇.225 g，0·55毫莫耳）之冷卻（(TC) THF (5 ml)溶液，先後加入KHMDS (0.66毫莫耳，0.5M甲 苯溶液）和純反式-4-甲基-環己烷羰基氯（〇.l32g，0.825毫 莫耳）。令反應物緩慢回溫至室溫並經飽和氯化銨溶液驟 冷。令反應混合物經EtOAc稀釋，經水和鹽水沖洗，置於 硫酸鈉上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗產物經矽膠管柱層 析純化以生成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己 烷羰基）-[4-(吡啶-2-基氧）-苯基]-胺基卜噻吩-2 -羧酸甲酯 (6 0 %產率）。 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3_{(4_甲基-環己烷羰基）-[4-(吡啶-2-基氧）·苯基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯（174 mg， 0.33毫莫耳）於THF : MeOH :水（3 : 2 : 1 ; 5 ml)中之混合 物與氫氧化鋰單水合物（0.69 g，1.65毫莫耳）反應並經加熱 至60°C達1小時。減壓下蒸發有機揮發物並令粗產物經逆 相HPLC純化以生成標的化合物（70%產率）。MS (m/z): -130- 201116525 517.0 [M + H]-; HPLC滯留時間：4.90分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 除非另有指明，用於分析實施例31至77之化合物$ hplc/質譜儀設備係：
LC :熱電子觀測儀HPLC
MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：P he no m e n e X Ρ ο 1 ar RP 3 0 m m X 4 · 6 mm 溶劑：含有0 . 1 %甲酸之乙腈，含有0 · 1 %甲酸之水 方法A 反應圖6
HCI
τι 4·[[5-(3,3-__甲基-丁 _；!_炔基）_2-甲氧羰基·噻吩_3_ 基]_(4_反式-甲基·環己烷羰基）_胺基]-哌啶-1-羧酸三級丁 醋（I·5 g，U3毫莫耳）溶解於ACN (1〇 _中。對該溶液加 入氫氧化鋰（253 mg，u 〇1毫莫耳）之水叫溶液。令反
S -131 - 201116525 應物於室溫下經攪拌6小時。藉由LC/MS測定，反應係完 全。利用IN HC1水溶液調整pH至5。令產物經乙酸乙酯（3χ 10 ml)萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥，經過濾 並經減壓下濃縮，且回收白色固體之4-[[2_羧基-5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(4 -反式-甲基-環己烷羰基）-胺基]-哌啶-1-羧酸三級丁酯（1.35 g，93%)。 令4-[[2-羧基-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-環己烷羰基）-胺基]-哌啶-1-羧酸三級丁酯 (1.35 g，2.53毫莫耳）溶解於4N HC1之二噁烷（6 ml, 24毫莫 耳）中。令反應物於室溫下經攪拌達〇·5小時並經LC/MS測 定發現反應完全。令反應物經減壓下濃縮以生成5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-反式-甲基-環己烷羰基）-哌啶-4-基-胺基]-噻吩-2-羧酸之鹽酸鹽。 方法Β 如下述般合成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-反式-甲基-環己烷羰基）-吡咯啶- 3-(S)-基-胺基]-噻吩-2-羧酸 a)合成5-(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻吩-2-羧酸甲酯 -132- 201116525 反應圖8
令5-溴-噻吩-2-羧酸乙酯（78，3〇毫莫耳）、碘化銅（12 g，ό毫莫耳）及三乙胺（2〇 ml)於DMF (100 ml)中之混合物於 壓力瓶（350 mi)內經脫氣。隨後加入三（二亞苄丙酮）二鈀 (〇)(2·1 g，3 毫莫耳）和 3,3-二甲基-丁 炔（18.3 ml, 150 毫 莫耳）並於80。(：下經加熱3小時。令反應混合物經通過寅氏 鹽過濾並經乙酸乙酯沖洗。令該溶液經水稀釋並經乙酸乙 φ 酯萃取2次。結合有機相並經水沖洗。經乾燥和濃縮後， 令粗殘餘物經閃爍層析純化以生成黃色油之5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸乙酯（6.9 g，95%)。 將 LiOH (1.5 N，100 nU)加入至 5-(3,3-二甲基-丁-1-炔 基）-噻吩-2-羧酸乙酯（6.9 g)之THF (100 ml)溶液中。令該 混合物於室溫下經攪拌4小時。令反應物經HC1酸化至 PH = 2，隨後真空下除去揮發物。藉由過濾收集所生成之灰 褐色固體，經水沖洗並隨後經隔夜乾燥以生成產物（6.2 g) ，其係未經進一步之純化而逕行使用。 133- 201116525 於-78°C下經由添加漏斗將nBuLi (2.0M戊烷溶液，33 ml, 66毫莫耳）加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-噻吩-2-羧 酸（6_2 g，30毫莫耳；參閱專利申請案US 586 142 1 )之THF (100 ml)溶液中。經加入後，令反應物於_78°C下經攪拌1 小時。緩慢（約經15分鐘）加入l2 (7.7 g，30毫莫耳）之THF (100 ml)溶液至該燒瓶內。再經10分鐘後，令反應物經1N HC1 (5 0 ml)驟冷並回溫至室溫。真空下除去揮發物並令殘 餘物溶解於乙醚（500 ml)中。令有機溶液經1M Na2S2〇3溶 液（100 mlx2)和鹽水（100 ml)沖洗並置於Na2S04上乾燥-經真空下濃縮後，令殘餘物經矽膠層析（EtOAc/己烷）純化 以生成白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻吩- 2-羧酸（5.9 g，65%)。 室溫下將草醯氯（5 0 8 μΐ，6.0毫莫耳）加入至5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻吩-2-羧酸（1.0 g，3.0毫莫耳）和 DMF (20 μΐ)之乾二氯甲烷（10 ml)溶液中。經室溫下攪拌 90分鐘後，令反應物經真空下濃縮以除去揮發物。令殘餘 物溶解於吡啶（5 ml)和甲醇（5 ml)中並經攪拌2小時。真空 下除去揮發物並令殘餘物分佈於乙醚（150 ml)和飽和 NH4C1溶液（50 ml)中。令有機層經飽和NH4C1溶液（50 ml) 沖洗並置於Na2S04上乾燥。經真空下濃縮後，令殘餘物經 矽膠層析（EtOAc/己烷）純化以生成所欲之產物（8 3 5 mg， 8 0%) ° b)合成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-甲基-環己烷羰基 -134- 201116525 )-吡咯啶- 3- (S)-基-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯 反應圖9
Ο 令5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）·3·碘-噻吩_2_殘酸甲醋 (0.5 g，1.5 毫莫耳）、乙酸鉋（0.015 g，0.32毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ (0.009 g，0.15毫莫耳）、碳酸絶（ι·2 g，4.5毫莫耳）及（33)_ 胺基-眼略B定-1-竣酸三級丁醋（0.252 g，1.01毫莫耳）於甲苯 (8 m 1)中之混合物經加熱至1 1 〇 °C達8小時。令反應物經乙 酸乙酯稀釋，通過寅氏鹽墊過濾並經矽膠層析純化以生成 3-[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-2-甲氧羰基-噻吩- 3-(S)_基胺 基]-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（70 %產率）。 對3-[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-2-甲氧羰基-噻吩-3-(S)-基胺基]-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯之冷卻（0°C) THF (3 ml)溶液，先後加入KHMDS (1.0毫莫耳，0.5M甲苯溶液）和 純反式-4-甲基-環己烷羰基氯（0.2 ml，1.24毫莫耳）。令反 應物緩慢回溫至室溫並經飽和氯化銨溶液驟冷。令反應混 合物經EtOAc稀釋，經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥 -135- r 201116525 ，再經過濾和濃縮。隨後令粗產物經EtOAc (10 ml)稀釋， 經4M HC1之二噁烷（0.5 ml)溶液處理並經加熱至50°C達30 分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，經濃縮並經矽膠管柱層 析純化以生成標的化合物（7 0 %產率）。 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-甲基-環己烷羰基）-吡咯啶-3-(S)-基-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（0.3 g，0.7毫莫耳 )於THF: MeOH:水（3: 2: 1; 5 ml)中之混合溶液與氫氧 化鋰單水合物（0.69 g，1.65毫莫耳）反應並經加熱至60t達1 小時。減壓下蒸發有機揮發物並令粗產物經逆相HP LC純 化以生成5-(3,3-二甲基-丁 -i_炔基）-3-[(4-反式-甲基-環己 烷羰基）-吡咯啶- 3-(S)-基-胺基]-噻吩-2-羧酸（60%產率）。
方法C 實施例58 ·化合物58: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反 式-4-甲基-環己烷羰基-甲基-3-吡啶-3-基氧）-丙基 ]-胺基}-噻吩-2-羧酸
-136- 201116525
NvV ^ αγγχ(
DCM, DIBAL-H DIEA, 0°C 84% 78% 〇L〇Yi3^„^v 〇L。丫〇C: 〇 = 81% A = Ύ
Y 9-BBN, THF -► 87%
IT t CL〇s.«
Y 定量
將L-丙胺酸甲酯（10.0 g, 71.6毫莫耳）置入（^2<：12(600 ml)中。利用冰浴使該溶液冷卻至0 t並加入氯甲酸苄酯 (11.09 ml, 78.8毫莫耳），隨後再緩慢加入二異丙基乙胺 (28.2 ml, 157.5毫莫耳）。令反應物回溫至室溫並經攪拌。 藉由TLC監測該反應並於1小時時測定反應完全。令反應物 -137- 201116525 經％飽和N aH C Ο 3水溶液驟冷。分離相層並令水層經C Η 2 C 12 (5〇0 ml)沖洗。結合有機相並置於Na2S04上乾燥。過濾固 體並於減壓下除去溶劑》藉由矽膠層析分離無色油之S-2-苄氧羰基胺基-丙酸甲酯（14.22 g，84%)。 將S-2·苄氧羰基胺基-丙酸甲酯（14.10 g，59.4毫莫耳） 和CH2C12 (5 00 ml)置入經氬氣清洗之燒瓶內。利用乾冰和 甲醇使該溶液內部冷卻至-7 8 °C。經1小時之時間加入 DIBAL-H 1.0M甲苯溶液（119 ml, 119毫莫耳）以確保該內部 溫度不超過-68°C。令該溶液於-78。(：經攪拌1 .5小時。藉由 緩慢加入CH3OH (20 ml)使該反應驟冷，隨後加入飽和 NH4C1水溶液（150 ml)。令該溶液隨後回溫至室溫。令固 體通過寅氏鹽過濾。分離相層並令水相經CH2C12 (500 ml) 沖洗。結合有機相並經鹽水沖洗且置於Na2S04上乾燥。藉 由過濾除去固體並於減壓下除去溶劑。藉由矽膠層析分離 無色油之（1-(S)-甲基-2-側氧基-乙基）-胺甲酸苄酯（9.78 g， 7 9%)。 將溴化甲基三苯鐃（16.92 g，47.30毫莫耳）置入甲苯 (35〇 ml)中。令該異質性溶液冷卻至〇 〇c並隨後加入 KHMDS 0.5M甲苯溶液（90 ml, 45毫莫耳令反應物於0°C 下經攪拌30分鐘，隨後冷卻至-*78 °C且加入已溶解於甲苯 (45 ml)中之（i-(S)_甲基-2-側氧基-乙基胺甲酸苄酯（6.1 1 g，29.56毫莫耳）。令該溶液回溫至室溫並於室溫下經攪拌 30分鐘’隨後經飽和NH4C1水溶液（150 ml)驟冷》分離相 層並令水相經EtO Ac沖洗。結合有機相並置於硫酸鈉上乾 -138- 201116525 燥。藉由過濾除去固體並於減壓下除去溶劑。藉由矽膠層 析分離無色油之（1-(S)-甲基-烯丙基）-胺甲酸苄酯（4.90 g， 8 1%)。 將（1-(S)-甲基·烯丙基）-胺甲酸苄酯（1.96 g，9.56毫莫 耳）置入 THF (200 ml)中。將 9-BBN 0·5Μ THF 溶液（38 ml, 19.0毫莫耳）緩慢加入至該反應混合物中。令該溶液於室溫 下經攪拌16小時。先後經水（65 ml)和1 ·0Μ NaOH水溶液 Φ (20 ml)驟冷。令該溶液於冰浴中經冷卻至Ot並緩慢加入 30% H2〇2水溶液（7.0 ml)。令反應物分佈於Et20和H20中。 分離相層並令水相經Et20沖洗。令結合之有機相置於硫酸 鈉上乾燥。過濾固體並於減壓下除去溶劑。藉由矽膠層析 分離白色固體之（3-羥基-1-(S) -甲基-丙基）-胺甲酸苄酯 (1 . 8 5 g，8 7 %)。 將（3-羥基-1-(S)-甲基-丙基）-胺甲酸苄酯（8.02 g，35.9 毫莫耳）置入DMF (75 ml)中。對該溶液先後加入三級丁基-Φ 二甲基矽烷基氯（8.12 g，53.9毫莫耳）和咪唑（4.15 g，61.0 毫莫耳）。室溫下攪拌該反應物並經TLC監測。於1小時時 ，藉由TLC測定反應完全。將反應物置入EtOAc (200 ml) 中並分佈於5% LiCl水溶液（200 ml)中。令水相再次經 EtOAc萃取。結合有機相並經LiCl水溶液（3 x200 ml)沖洗， 再置於Na2S04上乾燥。過濾固體並於減壓下除去溶劑。藉 由矽膠層析分離白色固體之[3-(三級丁基-矽烷氧基）-1-(S)-甲基-丙基]-胺甲酸苄酯（12.73 g, 100%)。 將3-(三級丁基-矽烷氧基）-l-(S)-甲基-丙基]-胺甲酸苄 -139- 201116525 酯（12.37g，36.7毫莫耳）置入EtOH(200 ml)中β令該溶液 經氬氣清洗15分鐘並隨後加入10% Pd/C (1.24 g)。對該反 應槽抽真空並再次塡充氫氣3次。於氫氣下進行攪拌並藉 由TLC監測。經2小時後測定反應完全。令反應物通過 PTFE濾器並令固體經CH2C12沖洗。於減壓下除去溶劑並於 未經任何純化下使用無色油之3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧 基）-l-(S)-甲基丙胺（8,34g，100%)。 將3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）-l-(s) -甲基丙胺 (3_50 g，17.24 毫莫耳）、5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-碘-噻 吩-2-羧酸甲酯（3.0g，8.62毫莫耳）、Pd(OAc)2(2 8 8 mg， 1.29毫莫耳）及±-BINAP (801 mg，1.29毫莫耳）載入經氬氣 清洗之燒瓶中。對該反應混合物加入經氬氣脫氣之甲苯 (90 ml)並將反應物置入已於12(TC下預熱之油浴中且經攪 拌I6小時。減壓下除去溶劑並置入己烷中。藉由矽膠層析 分離黃色固體之3-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）-:1-(3)-甲基-丙基胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸甲 酯（2.87 g，79%)。 將3·[3·(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）-l-(S) -甲基-丙基 胺基]-5-(3,3-二甲基-丁-1_炔基）噻吩-2_羧酸甲酯（828, 18.24毫莫耳）置入THF (200 ml)中。室溫下以20 ml增量下 加入1.0M TBAF之THF溶液（88.15 ml, 88.15毫莫耳藉由 LC/MS監測反應。於30分鐘時測定反應完全並經飽和 NlCl水溶液（200 ml)驟冷。室溫下經攪拌！小時後，於減 壓下移除有機物並經EtOAc處理。令該溶液置於Na2S04上 -140- 201116525 乾燥並過濾固體且於減壓下除去溶劑。藉由矽膠層析分離 黃色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）3-(3 -羥基-1-(S) -甲 基-丙基胺基）-噻吩-2-羧酸甲酯（4.0 g, 73%)。 將5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）3-(3-羥基-1-(3)-甲基-丙 基胺基）-噻吩-2-羧酸甲酯（4.0 g，12.94毫莫耳）置入吡啶 (100 ml)中。加入反式-4-甲基-環己烷羰基氯（12.40 g， 77.66毫莫耳）並將反應物置入已於l〇〇°C下預熱之油浴中且 φ 經攪拌1 6小時。經冷卻至室溫後，減壓下除去溶劑。令殘 餘物分佈於EtOAc和2N HC1水溶液中，將有機相置於 Na2S04上乾燥且過濾固體。減壓下除去溶劑並藉由矽膠層 析分離黃色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反式-4-甲基環己烷羰基）-[1-(S)-甲基- 3-(反式-4-甲基-環己烷羰 基氧）-丙基]-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（4.15 g，58%)。 令 THF (20 ml)和 CH3OH (10 ml)之混合物和 5-(3,3 -二 甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反式-4 -甲基環己烷羰基）_[i-(S) -甲 # 基- 3-(反式-4-甲基-環己烷羰基氧）-丙基]-胺基]-噻吩-2-羧 酸甲酯（4.15 g，7.45毫莫耳）與溶解於水（1〇 ml)中之 !^〇^2〇(1.562，37.20毫莫耳）反應。室溫下經攪拌3小 時後，藉由L C / M S測定反應完全。經利用2 N H C1水溶液調 整ρΗ==2後’減壓下移除有機物並令殘餘物分佈於EtOAc中 。分離有機相，經乾燥且於減壓下除去溶劑。藉由逆相 HPLC分離白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(3 -羥 基-1-(S)-甲基-丙基）-(反式-4·甲基-環己烷羰基）_胺基卜噻 吩-2-羧酸 TFA鹽（3.96 g，95%)。 £ -141 - 201116525 令5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）_3_[(3·羥基djs)—甲基_ 丙基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）_胺基]_噻吩_2_羧酸TFA 鹽（0.100 g，0.2 3 8 ¾ 莫耳）和3_ 氟吡啶（〇〇46 g，〇 476 毫莫 耳）於DMSO (3.0 ml)中之混合物與—份KOtBu (0·106 g， 0.952毫莫耳）反應。於30分鐘內，藉由LC/MS測定反應完 全。該反應經2 0 % A c Ο Η水溶液（2 m 1)驟冷後，藉由逆相 HPLC分離灰白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[l-(S) -甲基-3-吡啶-3-基氧]-丙基 ]-胺基]-噻吩-2-羧酸 TFA 鹽（0.029 g, 26%)。 LC/MS = 496.84 (M + +1) 滞留時間：4.14分鐘
梯度：〇分鐘-0.2分鐘5% ACN，0.2分鐘-3.95分鐘5%-100% ACN，3.95 分鐘-5.20 分鐘 1〇〇% ACN，5.20 分鐘-5.5 分 鐘100%-5%ACN，5.5分鐘-6分鐘5°/DACN 實施例59 ·化合物59: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-n_(S)-甲基-3-嘧啶-2-基氧）-丙基 ]-胺基]-噻吩-2-羧酸
令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(3-羥基-卜（8)-甲基_ -142- 201116525 丙基）-(反式-4 -甲基-環己院羯基）_胺基]_噻吩-2-羧酸TFA 鹽（0.100 g，0.238毫莫耳）和2 -氯嘧啶（0.029 g，0.250毫莫 耳）於DMSO (3.0 ml)中之混合物與—·份KOtBu (0.087 g， 0.776毫莫耳）反應。於30分鐘內，藉由LC/MS測定反應完 全》該反應經20% AcOH水溶液（2 ml)驟冷後，藉由逆相 HPLC分離灰白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反 式-4-甲基-環己烷羰基）-[l-(S)-甲基-3-嘧啶-2-基氧]-丙基 • ]-胺基]-噻吩-2-羧酸 TF A鹽（0.015 g，13%)。 LC/MS = 520.1 8 (M + + Na) 滯留時間：3.79分鐘
梯度：〇分鐘-0.2分鐘5 % ACN，0.2分鐘-3.95分鐘5%-100% ACN, 3.95 分鐘-5.20 分鐘 100% ACN，5.20 分鐘-5.5 分 鐘 100%-5% ACN，5.5 分鐘-6 分鐘 5% ACN 實施例60 -化合物60: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反 φ 式-4-甲基-環己烷羰基）-[l-(S)-甲基-3-吡啶-2-基氧）-丙基 卜胺基]-噻吩羧酸
化合物60 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(3-羥基-1(S)-甲基-丙 £ -143- 201116525 基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）_胺基]-噻吩-2 -羧酸TFA鹽 (0.182 g，0.340毫莫耳）和2-氟吡啶（164 μΐ，1.70毫莫耳）於 DMSO (5.0 ml)中之混合物與—份 KOtBu (0.152 g，1.36 毫 莫耳）反應。於30分鐘內，藉由LC/MS測定反應完全。該反 應經20% AcOH水溶液（2 ml)驟冷後，藉由逆相HPLC分離 灰白色固體之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反式-4-甲基-環己烷羰基）-[l-(S)-甲基-3-吡啶-2-基氧]-丙基]-胺基]-噻 吩-2-羧酸 TFA 鹽（0.195 g，94%)。 LC/MS = 496.95 (M + +l) 滯留時間：2.3 3分鐘
梯度：〇分鐘-0.1分鐘5 % ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-10 0% ACN, 1.95 分鐘-3.50 分鐘 100% ACN，3.50 分鐘-3.55 分鐘 100 %-5 % ACN，3.55 分鐘- 4.0 分鐘 5 % ACN 實施例61 -化合物61 : 3-[[3-(4-二甲基胺基甲基-吡啶- 2-基氧）-l-(S)-甲基-丙基]-(反式_4_甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物61 令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(3-羥基-1-(3)-甲基_
丙基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-唾吩-2-羧酸TFA -144- 201116525 鹽（0.218 g，0·598毫莫耳）和（2-氟吡啶-4-基-甲基）·二甲胺 (0.400 g，2.59毫莫耳）於DMSO (5_0 ml)中之混合物與—份 KOtBu (0.267 g，2.39毫莫耳）反應。於30分鐘內，藉由 LC/MS測定反應完全。該反應經20% AcOH水溶液（5 ml)驟 冷後’藉由逆相HPLC分離灰白色固體之3-[[3-(4-二甲基胺 基甲基-吡啶-2-基氧）-i_(S)_甲基-丙基]_(反式·4_甲基-環己 烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸TFA • 鹽（0.272 g，68%)。 LC/MS = 5 53.94 (M + +1) 滯留時間：3.30分鐘
梯度：〇分鐘-0.2分鐘5% ACN，0.2分鐘-3.95分鐘5%-100% ACN, 3.95 分鐘-5.20 分鐘 100% ACN，5.20 分鐘-5.5 分 鐘100%-5%ACN，5.5分鐘-6分鐘5%ACN 實施例62 -化合物62: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(反 φ 式-4-甲基-環己烷羰基）-[l-(S)-甲基- 3-(4-吡咯啶-1-基-甲 基-吡啶-2-基氧）-丙基]-胺基]-噻吩-2-羧酸
令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(3-羥基-1-(S)-甲基-
丙基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸TF A -145- 201116525 鹽（0.050 g，0.119毫莫耳）和2氟-4_吡咯啶-^基-甲基-吡啶 (0.100 g，0.55 5毫莫耳）於dms〇 (1.5 ml)中之混合物與一 份KOtBu (0.053 g，0.476毫莫耳）反應。於3〇分鐘內，藉由 LC/MS測定反應完全《該反應經2〇% acOH水溶液（1 ml)驟 冷後’藉由逆相HPLC分離灰白色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(反式-4-甲基-環己烷羰基甲基_3_(4-吡 咯啶-1-基-甲基-吡啶-2-基氧）-丙基]-胺基]-噻吩-2-羧酸 TFA鹽（0.030 g，37%) 〇 LC/MS = 5 80.00 (M + +1) 滯留時間：3.25分鐘
梯度：〇分鐘-0.2分鐘5% ACN, 0.2分鐘-3.95分鐘5%-100% ACN, 3.95 分鐘-5.20 分鐘 100% ACN，5.20 分鐘- 5.5 分 鐘 100%-5% ACN，5·5 分鐘-6 分鐘 5% ACN 實施例63 -化合物63 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[3-(6-羥基-嗒哄-3-基氧）-l-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
化合物63 令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(3-羥基-1-(S)-甲基-
•丙基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸TF A -146- 201116525 鹽（0.100 g，0.238毫莫耳）和 2,6-二氯嗒哄（0.176 g, 1.19 毫 莫耳）於DMSO (3 ml)中之混合物與—份KOtBu (0.106 g， 0.952毫莫耳）反應。於30分鐘內，藉由lC/mS測定反應完 全。該反應經20% AcOH水溶液（5 ml)驟冷後，藉由逆相 HPLC分離灰白色固體之3-[[3-(6 -氯-嗒哄-3-基氧）-l-(S) -甲 基-丙基]-(反式-4-甲基-環己烷羰基）_胺基]_5_(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸 TFA 鹽（0.056 g, 36%)。 • 將3-[[3-(6-氯-嗒哄-3-基氧）-l-(S)-甲基-丙基]-(反式· 4 -甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻 吩-2-羧酸 TFA 鹽（0.56 g，0.08 7 毫莫耳）之 AcOH (2.0 ml)溶 液和NaOAc (0·37 g，0.434毫莫耳）之混合物置入已於100°C 下預熱之油浴中並經攪拌3小時。藉由LC/M S測定反應完 全。經冷卻後，令反應物經CH3OH (5 ml)稀釋。藉由逆相 1^1^分離灰白色固體之5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[[3-(6-羥基-嗒畊-3-基氧）-l-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-環 • 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸TF A鹽（0.07 g，13%)。 LC/MS = 536.1 2 (M + + Na) 滯留時間：3.50分鐘
梯度：〇分鐘-0.2分鐘5% ACN，0.2分鐘-3.95分鐘5%-100%人0>^,3.95分鐘-5.20分鐘1〇〇%八0>1，5.20分鐘-5.5分 鐘100%-5%ACN，5.5分鐘-6分鐘5%ACN 實施例84 -化合物84: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4 -甲 基-N-(4-(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基硫）環己基）環己烷羧
S -147- 201116525 醯胺基）噻吩-2-羧酸
q 1. DBU,二噁烷 〇=< 2. 50% KOH ; 化合物84 將稱重之3-[(4·溴·環己基）_(4_甲基-環己烷羰基）_胺基 ]-5-(3,3 -二甲基-丁 _丨_炔基）_噻吩_2_羧酸甲酯（75 mg， 0.143毫莫耳，i.o當量）置入含有丨，4_二噁烷（2 mi)且經氮氣 清洗之圓底燒瓶中。隨後加入4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-硫 醇（83 mg，0.718 毫莫耳，5.0 當量）和 DBU (107 μΐ，0.718 毫 莫耳，5當量）。於8〇°C下攪拌該反應物直至溴化物已完全 耗盡。隨後令該溶液冷卻至室溫並加入50 % KOH溶液（1.0 ml)。令反應物於40°C下經加熱2小時。令反應物冷卻至0°C 並經2N HC1酸化。經除去揮發物後，令殘餘物經逆相製備 性HPLC純化以生成實施例1之（5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(4-甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基 甲硫基）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（32 mg，41%)。 1^(111/2) 543.2 [1^ + 11]+11?1：(：滯留時間：4.40分鐘（含 有0.05 % TFA之5-95 %乙腈：含有0.05 % TFA之水）。 實施例85 -化合物85: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲 -148- 201116525 基-N_(4-(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基硫）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
將稱重之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-羥基-環己 基）-(4-甲基-環己烷羰基）_胺基]-噻吩-2_羧酸甲酯（92 mg, 0.2毫莫耳，1.0當量）、4 -甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-硫醇（46 mg，0.4毫莫耳，2.0當量）、三苯膦（丨〇5 mg, 0.4毫莫耳，2.0 當量）、DIAD (77 μΐ，0.4毫莫耳，2.0當量）及三乙胺（42 μΐ， 0·3毫莫耳，I·1當量）置入含有THF (2.0 ml)之圓底燒瓶中。 令該溶液經氮氣清洗並於室溫下經攪拌1 2小時。該溶液經 濃縮成爲油並隨後經矽膠層析（0 -1 0 0 % E t Ο A c之己烷溶液） 純化以生成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-{(4_甲基-環己烷 羰基）-[4-(4-甲基_4H-[1，2,4]三唑-3-基甲硫基）-環己基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸甲酯（63 mg，57%)。 -149- 1 201116525
〇=( q
化合物85 令5-(3，3-二甲基-丁-卜炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(4-甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基甲硫基）-環己基]-胺基}-噻 吩-2-羧酸甲酯（63 mg, 0.113當量）溶解於圓底燒瓶內之 THF (2_0 ml)中。加入 LiOH (14 mg，0,34 毫莫耳，3.0 當量） 之水（1.0 ml)溶液。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。隨後 令反應物經2N HC1 (0.2 ml)中和，經濃縮並經逆相製備性 HPLC純化以生成實施例2之（5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(4-甲基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基甲 硫基）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（27 mg，44%)。 ]\43(1114) 543_2[]^ + 11]+1^1^(：滯留時間：4.92分鐘（含 有0.05 % TFA之5-95 %乙腈：含有0.05 % TFA之水）。 藉由如實施例84或85所述之相同方法並使用適當之雜 環硫醇作爲基質，合成實施例86至108之化合物。 實施例86 -化合物86: 3-(Ν-(4-(1，3,4-噻二唑-2-基硫）環 己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基） 噻吩-2-羧酸 -150- 201116525
MS (m/z) 546 [M + H]+ HPLC 滯留時間：3.3分鐘（50- 籲 98%乙腈：含有0.05% TFA之水；進行6分鐘）。 實施例87 -化合物87 :5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4 -甲 基-N-(4-(吡啶-4-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧 酸
MS (m/z) 539 [M + H]+ HPLC 滯留時間：4.08 分鐘（6 分 鐘HPLC方法；含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例88 -化合物88 :5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4 -甲 基.-N·4-(吡啶-2-基硫-N-氧化物）環己基）環己烷羧醯胺基）£ ' -151- 201116525 噻吩-2-羧酸
化合物88 厘3(111/2) 5 5 5 [14 + 11]+：«?1^滯留時間：2.43分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之50-98 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例89 -化合物89: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基硫）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺 基）噻吩-2-羧酸
化合物89 MS (m/z) 5 5 6 [M + H]+ HPLC滯留時間：4.19分鐘（含有 0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 -152- 201116525 實施例90 -化合物90: 3·(Ν-(4-(4-環丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基硫）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
化合物90 MS(m/z) 5 69 [M + H]+HPLC滯留時間：4.66分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例91 -化合物91 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲
基-N_(4-(喹啉-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧 酸
MS.(m/z) 5 8 9 [M + H]+ HPLC 滯留時間：4.37 分鐘（含有 201116525 0.05%三氟乙酸之50-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例92 -化合物92: 3-(Ν-(4-([1，2,4]-三唑並[4,3-a]吡 啶-3-基硫）環己基）-4 -甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
化合物92 MS (m/z) 579 [M + H]+ HPLC滯留時間：2.44分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之5 0-9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例93 -化合物93 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲 基-N-(4-(噻吩-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧 酸
化合物93 -154- 201116525 1^3(111/2) 544 [厘 + 11]+1^1^(：滯留時間：4.36分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之50-98%乙腈：水；進行6分鐘）》 實施例94 -化合物94: 3-(Ν-(4-(1Η-咪唑-2-基硫）環己基 )-4·甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
MS (m/z) 528 [M + H]+ HPLC 滞留時間：3.92 分鐘（含有 Φ 0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例95 -化合物95: 3-(N-(4-(5-胺基-ZH-1，2,4·三唑_3_ 基硫）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）噻吩-2-羧酸 -155- 201116525
化合物95 1^8(111/2)544[1^ + 11]+11?1^滯留時間：3.99分鐘（含有 0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水：進行6分鐘）。 實施例96 - 化合物96: 3-(Ν-(4-(3Η-1，2,3-三唑-4-基硫）環 己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基） 噻吩-2-羧酸
化合物96 143(111/2) 529 [1^ + ^1]+11?1^滯留時間：4.85分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例97 -化合物97: 3-(Ν-(4-(1Η-1，2,4-三唑-3-基硫）環 己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-f甲基-丁 -1-炔基） -156- 201116525 噻吩-2-羧酸
q 化合物97 MS (m/z) 529 [M + H]+ HPLC滯留時間：4.59分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例98 ·化合物98: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲 基- N-(4-(5 -甲基-1，3,4-噚二唑-2-基硫）環己基）環己烷羧醯 胺基）噻吩-2-羧酸
MS (m/z) 540 [M + H]+ HPLC滯留時間：5.21 分鐘（含有 0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水：進行6分鐘）° -157f- 201116525 實施例99 -化合物99: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲 基-N_(4-(吡啶-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧 酸
MS (m/z) 539 [M + H]+ HPLC 滯留時間：5.23 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈··水；進行6分鐘 實施例100 -化合物1〇〇: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2- 殘酸 籲
MS(m/z) 540 [M + H]+HPLC滯留時間：5.58分鐘（含有 -158- 201116525 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例101 -化合物101 : 5-(3,3-二甲基-丁 -卜炔基）-3-(4- 甲基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫）環己基）環己烷羧醯胺 基）噻吩-2-羧酸
化合物101 MS (m/z) 5 43 [M + H]+ HPLC 滯留時間：4.42 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 ® 實施例102 -化合物102 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2·基硫）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物102
S -159- 201116525 1^18(111/2) 560 []^ + 11]+1^1^(：滞留時間：5.42分鐘（含有 0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例103 -化合物103: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(5-甲基·1，3,4-噻二唑-2-基硫）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
]^13(111化）560 [1^ + >1]+1^1^滞留時間：5.33分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 Φ 實施例1〇4 -化合物104: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(l-甲基-1Η-四唑-5-基硫）環己基）環己烷羧醯胺 基）噻吩-2-羧酸 -160- 201116525
化合物104 MS (m/z) 544 [M + H]+ HPLC滞留時間：4.99分鐘（含有 φ 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例105 - 化合物105: 3-(Ν-(4-(1，3,4-噻二唑-2-基硫） 環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺.基）-5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基 )噻吩-2-羧酸
MS (m/z) 546.2 [M + H]+ HPLC 滯留時間：2.61 分鐘（含 有0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例106 -化合物106 : 5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(噻唑-2-基硫）環己基）環己烷羧.醯胺基）噻吩-2- -161 - 201116525 羧酸
Ό<. Ο
化飾106 1^8(111/2) 545.2 [1^ + 11]+1^1^滯留時間：3.2分鐘（含 有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例107 -化合物107: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-Ν-(4-(噻唑-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2-羧酸
化合物107 MS (m/z) 545.1 [Μ + ΗΓ HPLC 滯留時間：3.15 分鐘（含 有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水；進行6分鐘）。 -162- 201116525 實施例108 -化合物l〇8: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-2-基硫）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2-羧酸
MS (m/z) 540.2 [M + H]+ HPLC 滯留時間：2.89 分鐘（含 有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 藉由與過氧乙酸進行氧化反應，自對應之硫化合物合 成實施例109至1 1 1之化合物。 實施例109 -化合物109: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基磺醯基）環己基）環己烷羧醯 胺基）噻吩-2-羧酸
-163- 201116525 MS (m/z) 5 5 8 [M + H]+ HPLC 滯留時間：4_09 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之50-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例110 -化合物110: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基磺醯基）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物110 MS (m/z) 576 [M + H]+ HPLC 滯留時間：4_95 分鐘（含有 0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例1 1 1 -化合物1 1 1 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- ((lr，4S)-4-甲基-N-(4-((R)-l-甲基-1H-四嗖-5-基亞磺醯基） 環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸 -164- 201116525
化合物m \13(111/2) 560 [1^ + 11]+1^1^滯留時間：4.73分鐘（含有 φ Ο . Ο 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例138 -化合物138 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[3_(吡啶-3-基氧）-乙基]-胺基}-噻 吩-2-羧酸
令3_胺基- 5·(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）_噻吩-2-羧酸甲酯 (1〇〇 mg，0.42毫莫耳）、（吡啶-3-基氧乙醛（96 mg，〇7毫 莫耳）及AcOH (300 mg, 5鼋旲耳）於dce (2 ml)中之混合物 與NaBH(OAc)3 (179 mg，0.9毫莫耳）反應j 6小時。令反應 公 201116525 物經水（10 ml)驟冷並經Eto Ac萃取。隨後令粗產物溶解於 吡啶（5 ml)中並與純反式-4-甲基·環己烷羰基氯（0.132 g， 0.825毫莫耳）反應。令反應物於85 °C下經加熱16小時並經 飽和氯化銨溶液驟冷。令反應混合物經EtO Ac稀釋，經水 和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾和濃縮。令粗產 物溶解於THF : MeOH :水（3: 2: 1)之混合液（5 ml)中並與 氫氧化鋰單水合物（0.69 g，1.65毫莫耳）反應且經加熱至 6(TC達1小時。減壓下蒸發有機揮發物並令粗產物經HP LC 純化以生成標的化合物。MS (m/z) : 470.0 [Μ + ΗΓ ; HPLC 滯留時間：3.36分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈： 水）。 實施例139 -化合物139: 5-(3,3-二甲基-丁 -卜炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[3-(吡啶-2-基氧）-乙基]-胺基}-噻 吩-2-羧酸
藉由類似實施例138所述之方法’利用（吡啶-2-基氧）-乙醛以替代（吡啶-3-基氧）_乙醛，合成標的化合物。MS -166- 201116525 (m/z) ： 468.9 [M-H]+ ； 0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 % HPLC滞留時間：4·47分鐘（含有 乙睛：水；進行30分鐘）。 實施例1 4 3 -化合物1 4 3 (3,3·二甲基-丁 -1-炔基）-3_{( 反式-4-甲基-環己烷羰基 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 )_[1_(s)-甲基- 3-(嘧啶-5-基氧）-丙
π 5-(3,3 -一甲基-丁 -1-炔基）_3_以3羥基甲基_ 丙基Μ反式-4-甲基-環己院羰基）_胺基]_唾吩_2_殘酸tfa 鹽（1〇〇 mg，0.2 3 9毫莫耳）和5-氯^定（i37 mg，1 Μ毫莫 耳）溶解於DMSO (2㈤中。室溫下對該溶液加入一份 tBuOK (107 mg，0.956毫莫耳）。令反應物於室溫下經攪拌 1小時並隨後經加熱至60°(：達U小時。加入額外之tBu〇K (50 mg)和5-氯-嘧啶（69 mg)並令該反應於6(rc下再進行1小 時。隨後再加熱該反應物至100。(：達1小時。加入額外之 tBuOK (50 mg)和5-氯嘧啶（69 mg)並令該反應於1 00°C下 隔夜進行。令反應物冷卻至室溫並經20% (Wv)乙酸水溶液 驟冷。令反應物經甲醇稀釋並藉由逆相HP LC分離爲TF A鹽 之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式·4_甲基·環己垸羰基
• S -167- 201116525 )-[l-(S)-甲基- 3-(嘧啶-5-基氧）-丙基]-胺基卜噻吩-2-羧酸（4 m g，2.7 % ) 〇 LC/MS (m/z) ： 497.8 8 [M+l]
滯留時間：2.56分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm><4.6 mm 溶劑：含有〇. 1 %甲酸之乙腈，含有0.1 %甲酸之水 梯度：〇分鐘-0.1分鐘5% ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-100% ACN, 1.95 分鐘-3.5 分鐘 100% ACN，3.5 分鐘- 3.55 分 鐘100%-5%ACN，3.55分鐘-4分鐘5%ACN 實施例144 -化合物144: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- [[3-(2-乙氧基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧）-l_(S)-甲基-丙基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
令5-(3,3-二甲基-丁-卜炔基）-3-[(3-羥基-1-(S) -甲基-丙基）-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸TF A 鹽（100 mg, 0.239毫莫耳）和4-氯-7-甲氧基-2-乙氧基-8-甲 -168- 201116525 基-喹啉（301 mg，1.195毫莫耳）溶解於DMSO (3 ml)中。室 溫下對該溶液加入一份tBuOK (1〇7 mg，0.956毫莫耳）。令 該反應於室溫下進行1 5分鐘並隨後於冰浴中經冷卻。令反 應物經2〇% (v/v)乙酸水溶液驟冷。令反應物分佈於水和 E10 A c中。分離相層並令有機相經鹽水萃取。令有機相經 鹽水萃取並隨後經濃縮。令殘餘物懸浮於甲醇中並藉由過 濾除去殘留之固體。令濾液經濃縮，懸浮於甲醇中並經再 φ 次過濾。使用小量之EtOAc使濾液澄清並藉由逆相Hplc分 離爲TFA鹽之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3-[[3-(2 -乙氧基- 7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧）-l-(S)-甲基-丙基]-(4-甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸（29 mg，16%)。 LC/MS (m/z) ： 635.00 [M+1]
滯留時間：2.73分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC
MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm><4.6 mm 溶劑：含有o.l %甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水 梯度：〇分鐘-0.1分鐘5% ACN，0.1分鐘-1·95分鐘5%-100% ACN，1.95 分鐘-3.5 分鐘 100 % ACN, 3.5 分鐘-3.55 分 鐘 1 00%-5% ACN，3·5 5分鐘-4分鐘 5% ACN 實施例145 -化合物145: 5-(3,3-二甲基-丁-卜炔基）-3-{( 反式-4-甲基-環己烷羰基）-[順式- 3-(吡啶-3-基氧-Ν-氧化物 )-環丁基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 £ -169- 201116525
化合物145 藉由實施例20所述之相同方法，利用3_氯吡啶氧化 物以替代3 -氟卩比D定進行製備。MS (m/z): 511·1 [M + H]+; 1^1^滯留時間：4.00分鐘。 實施例146 -化合物146: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基- N-(3-(吡啶-2-基氧）環丁基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2_ 羧酸
化合物146 藉由實施例2 0所述之相同方法，利用2 -氟吡啶以替代 3-氟吡啶進行製備。MS (m/z): 495.1 [M + H]+; HPLC滯留 時間：4.5 7分鐘。 實施例147 -化合物147: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基 -170- 201116525 反式-4-甲基-環己烷羰基）-[反式-4·(2-側氧基-12 —二氫-嘧 啶-4-基氧）-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧酸
於0°C下令氫化鈉（110 mg，2.8毫莫耳，60%油分散液） ^ 分批與5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3·[(反式-4-羥基-環己基 )-(反式-4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸（211 mg， 0.46毫莫耳）之DMF (2 ml)溶液反應。令該混合物於〇乞下 經攪拌30分鐘並逐滴加入2,4-二氯嘧啶（210 mg，1.4毫莫耳 )之DMF (1 ml)溶液。令該反應混合物回溫至室溫並於室 溫下經擾泮。經兀全後’加入乙酸乙醋（2至3 m 1)並令該混 合物小心地經檸檬酸（1 〇 %水溶液，2至3 m 1)驟冷。加入水 並令該混合物經乙酸乙酯（2x30 ml)萃取。令結合之有機層 置於硫酸鎂上乾燥並經過濃和濃縮。令殘餘物通過较膠管
S -171 - 201116525 塞（0-5% MeOH : DCM溶析液）並經濃縮以生成爲不純之黑 色油的5-(3,3-二甲基-丁-1_炔基）_3_{(反式-4_甲基-環己烷 羰基）-[反式-4-(2•氯-嘧啶-4-基氧）-環己基]-胺基卜噻吩- 2-羧酸（162 mg)’其係未經進一步之純化而逕行使用。 令（3,3-二甲基-丁-炔基反式-4_甲基-環己烷羰 基）-[反式-4-(2-氯-嘧啶-4-基氧）-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧 酸（16211^，0.29毫莫耳）粗樣品溶解於二噁烷：水（1:1)混 合液（8 ml)中並與碳酸鉀（120 mg，0.87毫莫耳）和DABCO (27 mg，0.24毫莫耳）反應。令該混合物於70〇c下經加熱4小 時且隨後分佈於水和乙酸乙酯中。加入檸檬酸水溶液以中 和水相並隨後經乙酸乙酯（3x30 ml)萃取。令結合之有機層 置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經HPLC (G e m i n i管柱；2 5 %乙腈：水，2分鐘；2 5 - 1 0 0 %乙腈：水，1 6 分鐘；100%乙腈，3分鐘；該兩種溶劑皆含有〇.1 %三氟乙酸 )純化。生成白色粉末之標的化合物（22.6 mg ;經2步驟爲 8%產率；丁？入鹽）。1^13(111/2):537.9 [1^-11]-;11?1^(：滯留時 間：4.14分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例148 -化合物148: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(N-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）噻 吩-2-羧酸 -172- 201116525
藉由實施例1所述之相同方法，利用2-氯-5-乙基嘧啶 以替代2-氟吡啶進行製備^ MS (m/z) : 552.1 [M + H]+ ； 犯]^。滯留時間：5.07分鐘。 實施例149 -化合物149: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(2-(吡咯啶-1-基）吡啶-3_基氧）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
!n b 藉由實施例1所述之相同方法，利用3 _氟-2 _吡咯啶-1 _ 基-吡啶以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 5 92.2 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.76分鐘。 實施例150 -化合物150: 5-(3,3_二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基_N_(4_(6-(吡咯啶―丨-基）嘧啶-4基氧）環己基）環己烷羧
S -173- 201116525 醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物150 藉由實施例1所述之相同方法，利用4-氯-6-吡咯啶-1-基-嘧啶以替代2 -氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 5 9 3.0 [M + H]+; HPLC滯留時間：3_73分鐘。 實施例151 -化合物151 : 3-(N-(4-(4-(二甲基胺基）-5-氟嘧 啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
化合物151 藉由實施例1所述之相同方法，利用（2-氯-5-氟-嘧啶-4-基）-二甲胺以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 5 8 5.0 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.70分鐘。 實施例152 -化合物152 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4- -174- 201116525 甲基-N-(4-(6-(吡咯啶-1-基）吡啶-2-基氧）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由實施例1所述之相同方法，利用2-溴-6-吡咯啶-1-基-吡啶以替代2 -氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 592.1 [M + H]+ ; HPLC滯留時間：4.04分鐘。 實施例153 -化合物153 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(6-(吡咯啶-1-基）吡哄-2-基氧）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物153 藉由實施例1所述之相同方法，利用2-氯-6-吡咯啶-1-基-吡哄以替代2 -氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 5 93.0 [厘+引+;1^]^(：滯留時間：4.40分鐘。
S -175- 201116525 實施例154 -化合物154: 5-(3,3-二甲基-丁-卜炔基）3(4· 甲基-Ν_(4-(3-甲基-丨’2,4 —噻二唑-5-基氧）環己基）環己院錢 醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由實施例1所述之相同方法，利用5 _氯_3 _ $ 3 [1，2,4]-噻二唑以替代2-氟吡啶進行製備。Ms (m/z) 541.8[1^ + "+:^1?1^滯留時間：5.10分鐘。 合成2-氯-4-(吡咯啶-1-基甲基）-噻唑
CI
令2_氯-4-氯甲基-噻唑（61011^，3,6毫莫耳）、耻格陡 (0.4 ml，4.8毫莫耳）及碳酸鉀（1.05 g，7.6毫莫耳）&DMF (6 ml)中經攪拌5小時。經反應完全後’令反應混合物分佈於 乙酸乙酯和水中。令水相經乙酸乙酯萃取3次並令結合之 有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。 令殘餘物經矽膠層析（0-5% [8 : 1 EtOH : NH4OH(aq)]/DCM) -176- 201116525 純化。生成白色固體之標的化合物（4 57 mg，63 %產率）° 實施例155 -化合物155: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(4-(吡咯啶-1-基甲基）噻唑-2-基氧）環己基）環己 烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由實施例1所述之相同方法，利用2 -氯-4 -(吡咯啶-卜基甲基）-噻唑以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z): 612.1[1^ + 11]+;1^1^滯留時間：3.66分鐘。
實施例156 -化合物156: 3-(N-(4-(4-((二甲基胺基）甲基） 噻唑-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
-177- 201116525 藉由實施例1所述之相同方法，利用2 -氣- 4- (二甲基胺 基甲基）-噻哩（如同製備2 -氯_4_(耻略旋-1-基甲基）-噻哗之 相同方法進行製備’其係以二甲胺替代吡咯啶）以替代2-氟 吡啶進行製備。MS (m/z): 586.1 [M + H]+; HPLC滯留時間 :3.59分鐘。 實施例157 -化合物157: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基氧-N-氧化物）環己基）環己烷羧醯胺 基）噻吩-2-羧酸
化合物157 藉由實施例1所述之相同方法，利用4-硝基-吡啶-1-氧 化物以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z): 539.0 [M + H] + ;HPLC滞留時間：3.73分鐘。 實施例158 -化合物158 : 3-(N-(4-(6-(二甲基胺基）嘧啶-4-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）噻吩-2-羧酸 -178- 201116525
藉由實施例1所述之相同方法，利用（6-氯-嘧啶-4-基）-二甲胺以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 566.9 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.67分鐘。 實施例159 -化合物159: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基- N-(4-(6-(吡咯啶-1-基）嗒哄-3-基氧）環己基）環己烷羧 醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由實施例1所述之相同方法，利用3_氯-6_吡咯啶4 _ 基-嗒哄以替代2-氟吡啶進行製備。ms (m/z) : 592.9 [M + H]+; HPLC滯留時間：3.59分鐘。 實施例160 -化合物160: 3-(N-(4-(6-(二甲基胺基）嗒哄-3-基氧）環己基）-4 -甲基環己烷羧醯胺基）_5_(3,3_二甲基_丁-1-炔基）噻吩-2-羧酸 -179- 201116525
化合物160 藉由實施例1所述之相同方法，利用（6-氯-嗒哄-3-基）-二甲胺以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 564.9 [ΜΗ]·; HPLC 滯 留時間 ： 3.51 分鐘。 實施例161 -化合物161 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4- 甲基-Ν-(4-(3-(吡咯啶-1-基甲基）-1，2,4-噻二唑-5-基氧）環 己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物161 藉由實施例1所述之相同方法，利用5-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基）-[1，2,4]-噻二唑以替代2-氟吡啶進行製備。MS (m/z): 613.1 [M + H]+; HPLC 滯留時間：4.88 分鐘。 實施例162 -化合物162: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4- -180- 201116525 甲基-N-(4-(嘧啶-5-基氧）環己基）環己院殘醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物162 藉由實施例1所述之相同方法’利用5 -氯-嘧啶以替代 2-氟吡啶進行製備。MS (m/z) : 524.〇 [M + H]+ ; HPLC滯留 時間：4 · 5 8分鐘。 實施例163 -化合物163: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-Ν·(4-(嘧啶·4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由實施例1所述之相同方法，利用4 -氯-嘧啶以替代 2-氟吡啶進行製備。MS (m/z): 529.1 [M-H]·; HPLC滯留 時間：4.14分鐘。
S -181 - 201116525 實施例166 -化合物166: 5-(3,3-二甲基-丁-卜炔基）-3·(4· 甲基-Ν-(4-(4-(吡咯啶-1-羰基）吡啶-2-基氧）環己基）環己烷 羧醯胺基）噻吩-2-羧酸鈉
於下將純2-氯-異菸鹼醯氯（500 mg，2.84毫莫耳）逐 滴加入至吡咯啶（1.18 ml, 14.2毫莫耳）之二氯甲烷（20 ml) 溶液中。經30分鐘後，除去冰浴並令反應物回溫至室溫。 令反應混合物蒸發至乾燥狀態並令殘餘物分佈於乙醚和飽 和NaHC03铪液中。分離水層並經乙醚萃取，且令結合之 有機層經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成濃 稠油之產物（614 mg,定量）。該產物未經進一步之純化而 用於下一個步驟中。 於〇°C下暌NaH (50 mg，60%油分散液，1.14毫莫耳）分 -182- 201116525 批加入至5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3_[(4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸（128 mg，0.287毫 莫耳）和得自先前步驟之（2-氯-吡啶-4·基）-吡咯啶-1-基-甲 酮（300 mg，1·42毫莫耳）之THF (5.0 ml)溶液中。經5分鐘 後，令反應物回溫至室溫並隨後於8 5 °C下經隔夜加熱。冷 卻反應物，加入NaOH水溶液（0·1 ml，1.0 N溶液）並令反應 物經蒸發至乾燥狀態以生成固體殘餘物。令該固體懸浮於 φ 乙醚中並經超音波處理數分鐘。移除乙醚層以生成橙色固 體，其係經真空下乾燥及逆相C18矽膠管柱層析（100%水至 2 0 %乙腈/水）純化。集中含有產物之分級液並經冷凍乾燥 以生成無色固體之所欲產物（30 mg，16%)。MS (m/z): 618.0 [M-H] ; HPLC滯留時間：6_43分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例167 -化合物167: 3-(N-(4-(4-((i-甲基哌啶-4-基） • 胺甲醯基）耻症_2-基氧）環己基甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3- 一甲基-丁 -1-炔基）嚷吩-2-竣酸納 -183- 1 201116525
化合物167
於〇 °C下將純2-氯-異菸鹼醯氯（1.0 g, 5.6 9毫莫耳）逐滴 加入至1-甲基-哌啶-4-基胺（1.0 g, 8.75毫莫耳）和三乙胺 (2.4 ml，17.22毫莫耳）之二氯甲烷（25 ml)溶液中。經1小時 後，令反應混合物蒸發至乾燥狀態並分佈於乙醚和飽和 NaHC03溶液中。分離水層並經乙醚萃取，且令結合之有 機層經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成淡黃 色固體之產物（190 mg，13%)。該產物未經進一步之純化而 用於下一個步驟中。 藉由類似實施例166所述之方法，使用得自先前步驟 之2-氯-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-異菸鹼醯胺以替代（2-氯-吡 啶-4-基）-吡咯啶-1-基-甲酮，合成標的化合物（23 mg， 20%)。MS (m/z) : 663.1 []^ + 11]+;11?1^(：滯留時間：5.59分 鐘（含有〇.〇5%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 -184- 201116525 實施例168 -化合物168 : 3-(N-(4-(4-(四氫吖唉-丨_羯基）D比 啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）_5_(3,3_二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸鈉
化合物168 於〇°C下將四氫吖唉（800 mg，14.01毫莫耳）逐滴加入至 2 -氯-異菸鹼醯氯（500 mg，2.84毫莫耳）之二氯甲院（2〇 mi) 溶液中。令反應物經9 0分鐘緩慢回溫至室溫並隨後蒸發至 乾燥狀態。令殘餘物分佈於乙醚和飽和N a H C Ο 3溶液中。 分離水層並經乙醚萃取，且令結合之有機層經鹽水沖洗， 置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成無色固體之產物（291 mg, 5 5%)。該產物未經進一步之純化而用於下—個步驟中 〇 於〇°C下將NaH (60 mg,.60%油分散液，1.50毫莫耳）分 批加入至5*-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-羥基-環己基）-s f -185- 201116525
(4 -甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸（130 mg，0.291毫 莫耳）和得自先目II步驟之四氮[Tf唉-1-基- (2 -氯-卩比陡-4 -基）-甲酮（290 mg, 1.47毫莫耳）之DMF (3.0 ml)溶液中。經30分 鐘後，令反應物回溫至室溫並隨後於8 5 °C下經加熱3.5小 時。冷卻反應物，加入NaOH水溶液（0.5 ml，1.0 N溶液）並 令反應物經蒸發至乾燥狀態以生成固體殘餘物。令該固體 經逆相C18矽膠管柱層析（100%水至20%乙腈/水）純化。集 中含有產物之分級液並經冷凍乾燥以生成無色固體之所欲 產物（140 mg, 77%)。HPLC滯留時間：6.41分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例169 -化合物169 : 3-(Ν-(4-(4·(3-(二甲基胺基）吡咯 啶-1-羰基）吡啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸鈉
藉由類似實施例168所述之方法’使用二甲基-吡咯啶-3·基胺以替代四氫吖唉且於第2個步驟中反應物係於65 °C -186- 201116525 下經加熱，合成標的化合物（87 mg，38%)。MS (m/z): 663.1 [厘+ 11]+;1^1^滯留時間：5.18分鐘（含有〇.〇5%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例170 -化合物170: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(5-((2-側氧基吡咯啶-1-基）甲基）吡啶-2-基氧） 環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸鈉
於〇°C下將NaH (520 mg，60%油分散液，13.00毫莫耳） 分批加入至2-吡咯啶酮（1.1 g，13.00毫莫耳）之DMF/THF (60 ml，1 : 10)溶液中。於該溫度下經攪拌1.5小時後，加 入2-氯-5-氯甲基-吡啶（2.0 g, 12.34毫莫耳）固體和催化用 量之TBAI »令反應物回溫至室溫並經隔夜攪拌。藉由加入 飽和NH4C1水溶液使反應物水解，經濃縮至接近乾燥狀態 -187- 201116525 並分佈於乙酸乙酯和水中。分離有機層，經5% Li Cl水溶 液和鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成暗橙色 殘餘物。藉由矽膠閃爍管柱層析（其中溶析液爲乙酸乙酯） 進行純化，生成淡黃色固體之所欲產物（942 mg，36%)。 藉由類似實施例I68所述之方法，使用得自先前步驟 之1-(6 -氯-卩比D定-3-基甲基）-卩比略陡·2·嗣以替代四氨jj»「唉， 合成標的化合物（22 mg，10%)。MS (m/z): 618 〇 HPLC滞留時間：6.00分鐘（含有0_05%三氟乙酸之2_98%乙 腈：水）。 實施例171 -化合物171 : 5-(3,3-二甲基-丁-丨炔基）_3_(4_ 甲基-N-((lR)-4-(P比淀-2-基氧）-3-(P比略陡-i_基甲基）環己 基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸鈉
化合物171 201116525 將5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[ (4-甲基-環己烷羰基）-(4-側氧基-環己基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（3 5 0 mg，0·76 毫莫耳）、吡咯啶HC1 (160 mg，1.48)及聚甲醛（100 mg)置 入乙醇（2.5 ml)中。加入催化滴液之濃HC1並令反應物於85 °C下經加熱24小時。令反應物經冷卻並分佈於乙酸乙酯和 飽和NaHC03水溶液中。令水層經萃取並令結合之有機層 經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成泡沫，該 φ 泡沫經矽膠閃爍管柱層析（其中溶析液爲1 〇%甲醇之二氯甲 烷溶液）純化，生成無色泡沫之所欲產物（262 mg，63%)。 將NaBH4 (40 mg，1.05毫莫耳）分爲數份加入至冷卻至 〇°C下之得自先前步驟的酮（262 mg，0.484毫莫耳）之MeOH (5.0 ml)溶液中。經攪拌2小時後，加入稀HC1並令反應物 經濃縮至乾燥狀態以生成殘餘物，且令該殘餘物分佈於乙 酸乙酯和飽和NaHC03/鹽水中。分離有機層，經鹽水沖洗 ，置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成灰色泡沫之產物（275 • mg,定量）。
於〇°C下將NaH (10 mg，60%油分散液，0.25毫莫耳）一 次加入至得自先前步驟之醇（43 mg, 0.08毫莫耳）之THF (1.0 ml)溶液中。經攪拌5分鐘後，加入2-氟吡啶（〇.〇7 ml， 0.8 1毫莫耳）並令反應物回溫至室溫且隨後於80°C下經隔夜 加熱。經冷卻至室溫後，加入1.0 N NaOH (0.10 ml)並令 反應物經濃縮爲乾燥狀態以生成橙色固體。令該固體經逆 相C18矽膠管柱層析（100%水至50%乙腈/水）純化且經冷凍 乾燥後，生成無色固體之所欲產物（15 mg，30%) ° MS -189 - 201116525 (m/z) : 606.2 [M + H] ; HPLC滯留時間：5 9〇分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水 實施例173 -化合物173 ·· 5-(3,3·二甲基_丁_丨_炔基）_3_(4_ 甲基-Ν-(4·(1-甲基-6-側氧基_1，6_二氫嗒哄_3_基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸鈉
於〇°C下將PPh3 (157 mg，0.60毫莫耳）加入至5_(3,3_二 甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-經基-環己基）_(4 -甲基-環己院碳基 )-胺基]-噻吩-2-竣酸甲醋（250 mg，0.54毫莫耳）和6 -經基-2_ 甲基-2H-嗒哄-3-酮（86 mg，0.68毫莫耳）之THF (4.0 ml)溶 液中。逐滴加入DIAD (0·12 ml，0.60毫莫耳）並令反應物緩 慢回溫至室溫且經隔夜攪拌。加入飽和NH4C1溶液並令反 應混合物經乙醚萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗， 190 - 201116525 置於Na2S04上乾燥且經濃縮以生成淡黃色泡沫。藉由矽膠 閃爍管柱層析（其中溶析液爲3%甲醇之二氯甲烷溶液）進行 純化，生成無色泡沫之所欲產物（3 3 5 mg)，該產物經氧化 三苯膦污染。 室溫下將NaOH水溶液（0.75 ml，1.0N溶液）加入至得自 先前步驟之甲酯（3 3 5 mg，假定爲0.50毫莫耳）之甲醇（0.75 ml)和THF (0.75 ml)溶液中。經攪拌90分鐘後，令反應物 濃縮至乾燥狀態以生成淡黃色固體。經逆相C ! 8矽膠管柱 層析（100%水至5%乙腈/水）純化且經冷凍乾燥後，生成無 色固體之所欲產物（28 mg，經2步驟爲9%)。HPLC滞留時 間：6 · 0 0分鐘（含有0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例174 -化合物174: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物174 -191 - 201116525 室溫下將Cs2C03 (90 mg，0.28毫莫耳）加入至（5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(6-側氧基-1,6-二氫-嗒哄-3-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯 (50 mg，0.09毫莫耳）之DMF (2.0 ml)溶液中《經攪拌5分鐘 後’加入純甲基碘（40 mg，0.28毫莫耳）並令反應物經攪拌2 小時。令反應物經過濾、濃縮且分佈於乙酸乙酯和5% LiCl水溶液中。分離有機層並經鹽水沖洗，置於Na2S04上 乾燥且經濃縮以生成橙色泡沬，該產物未經進一步之純化 而用於下一個步驟中。 於〇°C下將NaOH水溶液（0.10 ml, 1.0N溶液）加入至得 自先前步驟之粗甲酯（假定爲0.09毫莫耳）之甲醇（0_50 ml) 和THF (0.50 ml)溶液中。令反應物回溫至室溫並經90分鐘 後，令反應物經蒸發至乾燥狀態以生成無色固體。經逆相 C18矽膠管柱層析（100%水至20%乙腈/水）純化以生成無色 固體，將該固體置入最少量之水中並經1·〇Ν HC1酸化以生 成無色沉澱物，令該沉澱物經過濾收集並經真空下乾燥以 生成所欲之產物（19 mg，經2步驟爲37%)。MS (m/z): 5 5 3.9 [M + ] ; HPLC滞留時間：4.50分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例175 -化合物175: 3-(N-(4-(4-((二甲基胺基）甲基） 吡啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸鈉 -192- 201116525
φ 於0 °C下將Ν a Η (6 5 m g，6 0 %油分散液，1 . 6 2毫莫耳）加 入至5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-羥基-環己基）-(4 -甲 基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（155 mg，0.34毫莫 耳）和（2-氟-吡啶-4-基甲基）-二甲基-胺（130 mg，0.84毫莫 耳）之DMF (4.0 ml)溶液中。經5分鐘後，令反應物回溫至 室溫並隨後於6 5 °C下經加熱2小時。冷卻反應物，加熱 NaOH水溶液（0.5 ml，1.0N溶液）並令反應混合物蒸發至乾 燥狀態。經逆相C18矽膠管柱層析（100%水至2〇%乙腈/水） φ 純化且經冷凍乾燥後，生成無色固體之所欲產物（62 mg, 31%)。MS (111/2):580.2 [1^ + 11];.1^1>(：滯留時間：5.05分 鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例176 -化合物176: 5-(3,3-二甲基-丁·卜炔基）-3-(N-(4-(咪唑並[1，2-b]嗒哄-6-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯 胺基）噻吩-2-羧酸鈉 -193- 201116525
室溫下將NaH (30 mg，60%油分散液，0.75毫莫耳）加入 至5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲基_ 環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（100 mg，0.22毫莫耳） 和6-氯-咪唑並[1,2-b]嗒哄（167 mg，1.08毫莫耳）之THF (4.〇 ml)溶液中。令反應物於8 0 °C下經隔夜加熱，經冷卻，加 入NaOH水溶液（1.0 ml, 1.0N溶液）並令反應物經蒸發至乾 燥狀態以生成褐色固體。經逆相c18矽膠管柱層析（100%水 至30%乙腈/水）純化且經冷凍乾燥後，生成固體之所欲產 物（17 mg, 14%)。MS (m/z): 563.0 [M + H]; HPLC 滞留時 間：5 · 5 5分鐘（含有0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 藉由實施例173或175所描述之相同方法，經由取代該 適當之雜環，製備實施例177至183之化合物。 實施例177 -化合物177: 3-(N-(4-(6-氯嗒哄-3-基氧）環己 基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻 吩-2-羧酸 -194- 201116525
化合物177 MS (m/z): 558.1 [M + H]; HPLC 滞留時間：3.16分鐘（ Φ 含有〇 · 〇 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例178 -化合物178: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(Ν-(4-(6-羥基嗒哄-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）噻 吩-2-羧酸
化合物178 MS (m/z): 540.2 [M + H]; HPLC 滯留時間：2_96 分鐘（ 含有0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例179 -化合物179: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4- 甲基-N-(4-(嘧啶-5-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2- -195- Γ 201116525 羧酸
MS (m/z) : 524.2 [M + H] ; HPLC滯留時間：2.46分鐘（ 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例180 -化合物180: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
MS (m/z): 523.2 [M + H]; HPLC 滯留時間：2_14 分鐘（ 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 -196- 201116525 實施例181 -化合物181 : 5-(3，3-二甲基-丁·卜炔基）-3-(4- 甲基_N-(4-(嘧啶-2-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2-羧酸
化合物181 MS (m/z): 524.2 [M + H]; HPLC 滯留時間：2.49 分鐘（ 含有0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例182 -化合物182: 3-(N-(4-(5-氯吡哄-2-基氧）環己 ® 基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻 吩-2-羧酸
化合物182 -197- 201116525 MS (m/z): 5 5 8.1 [M + H]; HPLC 滯留時間：4.09 分鐘（ 含有0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例183 -化合物183: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-Ν-(4-(嗒阱-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩- 2- 羧酸
MS (m/z) ： 524.2 [M + H]; HPLC 滯留時間：4〇2 分鐘 < 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 藉由實施例1所描述之相同方法，經由取代; 雜環，製備實施例184和185之化合物。 實施例184 -化合物184: 3-(N-(4-(5-氯吡哄基氧）環己 基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3，3-二甲基-丁-丨纟央基）(1 吩-2-羧酸 -198- 201116525
化合物184 MS (m/z): 558.1 [M + H]; HPLC滯留時間：4.32分鐘（ • 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例185 -化合物185: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(嗒哄-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物185 MS (m/z): 524.1 [M + H]; HPLC 滯留時間：3.71 分鐘（ 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例187 -化合物187 : 3-[[4-(6-吡咯啶-1-基甲基-吡啶- 2-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(.3,3-二甲 -199- ^ 201116525 基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物187
藉由類似實施例27所描述之方法，利用（2-氟·吡啶-6· 基甲基）啦咯啶（藉由類似實施例27所描述之方法，自2-氟-吡啶-6-醛和吡咯啶製備）以替代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 606.2 [M + H]+ ; HPLC 滞留時間3.65分鐘（含有0_05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水） 〇 實施例188 - 化合物188:3-[[4-(6 -味啉-1-基甲基-吡啶- 2-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基_ 丁 -1-炔基）-噻吩羧酸
化飾188 藉由類似實施例27所描述之方法，利用4-(2-氯-耻陡- -200- 201116525 2~氯- (m/2). 氟乙 6-基甲基）味啉（自2-氯-吡啶-6-醛和味啉製備）以胃# 4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。Ms 622_0[1^ + 11]+;1^1^滯留時間3.58分鐘（含有〇〇5〇/ 酸之2-98%乙腈：水）。 實施例189 -化合物189: 3-[[4-(4-吡咯啶_2_酾,# 明-1 -基甲基_ 卩比陡-2-基氧）-環己基]_(4_甲基-環己烷羰基）_胺基](3 3 φ 二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物189 藉由類似實施例27所描述之方法，利用4_(2_氯_啦陡_ 4_基甲基）吡咯啶_2_酮（自4_溴甲基_2_氯-吡啶和吡咯啶 酮製備）以替代2_氯_4_吡咯啶基甲基_吡啶，合成標的化 合物。MS (m/z) : 618·3 [M + H]+ ;扑…滯留時間4 2〇分鐘 (含有0·05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 貫施例19〇 _化合物190: 3-[[4-[4-(3 -羥基-吡咯啶-1-基甲 基）-吡啶-2-基氧]-環己基]_(4·甲基-環己烷羰基）胺基]_5_ (3,3_二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
S -201 - 201116525
化合物190 0 藉由類似實施例27所描述之方法，利用4-(2-氟-吡啶-4-基甲基）吡咯啶-3-醇（自2-氟-吡啶-4-醛和吡咯啶-3-醇製 備）以替代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物 。MS (m/z) : 622.1 [M + H]+ ; HPLC滯留時間 3.55 分鐘（含 有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例191 -化合物191 : 3-[[4-[4-{[(2-羥基-乙基）-甲基- 胺基]-1-基甲基}-吡啶-2-基氧]-環己基]-(4-甲基-環己烷羰 基）-胺基]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物191 藉由類似實施例27所描述之方法，利用2-[(2-氟-吡 啶-4-基甲基）-甲基-胺基]-乙醇（自2-氟-吡啶-4-醛和2-甲基 201116525 胺基-乙醇製備）以替代2-氯-4-吡咯啶-1 -基甲基-吡啶，合 成標的化合物。MS (m/z): 610.1 [M + H]+; HPLC滯留時間 3.54分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水）。 實施例192 -化合物192: 3-[[4-(5-二甲基胺基甲基-吡啶-3-基氧）-環己基]-(4 -甲基-環己烷羰基）_胺基]_5-(3,3-二甲 基-丁 -1-诀基）-嘻吩-2-殘酸
化合物192 藉由類似實施例27所描述之方法，利用（5_氟-吡啶_3 _ 基甲基）-二甲基-胺（自5-氟-吡啶-3-醛和二甲胺製備）以替 鲁 代2 -氯-4 -卩比略D定-1 -基甲基-耻陡，合成標的化合物。μ S (m/z) : 5 80.2 [M + H]+ : HPLC 滯留時間 4 3〇 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例193 -化合物193 : 3-[[4-(5-吡咯啶-卜基甲基-吡啶_ 3 -基氧）-環己基]-(4 -甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸 -203- 201116525
化合物193 藉由類似實施例27所描述之方法，利用（3-氟-5-吡略 啶-1-基甲基）-吡啶（自5-氟-吡啶-3-醛和吡咯啶製備）以替 代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) ： 606.2 [M + H]+ ; HPLC 滯留時間 3.38 分鐘（含有 0.〇5%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例194 -化合物194: 3-[[4-(5-味啉-4-基甲基-D比陡_3_ 基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]_5_(3,3_二甲基_ 丁-卜炔基）-噻吩-2-羧酸
化飾194 藉由類似實施例2 7所描述之方法，利用（5盤 、-鲰.吡啶_ 3 - 基甲基）-味啉（自5-氟-吡啶-3-醛和味啉製備）以替 — 2 -氯 4 吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。, (m/2): 622.2 [1^ +引+;1^1^滯留時間3.39分鐘（含有0〇5。/ = 。二氟乙 •204- 201116525 酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例195 -化合物195 : 3-[[4-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基 ]-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例27所描述之方法，利用[1-(3-氟-吡 啶-4-基甲基）-吡咯啶-3-基]-二甲基-胺（自3-氟-吡啶-4-醛 和二甲基-吡咯啶-3-基-胺製備）以替代2-氯-4-吡咯啶-1-基 甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) : 649.3 [M + H]+ ; φ HPLC滯留時間2.98分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈 :水）。 實施例196 -化合物196 : 3-[ [4-(4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二甲 基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸 -205- 201116525
化合物196 藉由類似實施例27所描述之方法，利用3-氟-4-(¾ % 啶-1-基甲基-吡啶（自3_氟-吡啶-4-醛和吡咯啶製備）以替代 2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。Ms (m/z) ： 606.2 [M + H]+ ; HPLC 滞留時間 3·23 分鐘（含有 0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例197 -化合物197: 3-[[4-(4-四氫吖唉-1-基甲基-口比 啶-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二 甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化雜197
藉由類似實施例27所描述之方法，利用4-四氫吖唉-1-基甲基-3-氟-吡啶（自3-氟-吡啶-4-醛和四氫吖唉製備）以替 代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡D定，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 92.3 [M + H] + ; HP LC 滯留時間 3 · 1 8 分鐘（含有 -206- 201116525 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例198 -化合物198: 3-[[4-(4 -二甲基胺基甲基-吡啶-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物198 藉由類似實施例2 7所描述之方法，利用（3 -氟-吡啶-4 -基甲基）-二甲基-胺（自3-氟-吡啶-4-醛和二甲胺製備）以替 代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) ： 580.2 [M + H]+ : HPLC 滯留時間 3.18 分鐘（含有 • 0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例1 9 9 -化合物1 9 9 : 3 - [[ - 4 - (2 -吡咯啶-1 -基甲基-吡 啶-4-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物199
S -207- 201116525 藉由類似實施例27所描述之方法，利用4 -氯-2-吡咯 陡-1-基甲基-啦陡（自4_氯-卩比陡-2-酸和耻略d定製備）以替代 2 -氯-4 -吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物e MS (m/z) : 606·1 [M + H]+ ; HPLC 滯留時間 3.46 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例200 -化合物200 : 3-[[-4-(2-二甲基胺基甲基-吡 啶-4-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3，3-二 甲基-丁-卜炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物200 藉由類似實施例27所描述之方法，利用（4-氯-吡啶-2-基甲基）-二甲基-胺（自4-氯-吡啶-2-醛和二甲胺製備）以替 代2-氯-4-吡咯啶-1-基甲基-吡啶，合成標的化合物。MS (m/z) ： 5 80.1 [M + H]+ ; HPLC 滯留時間 3.43 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例201 -化合物201: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4-甲基-環己烷羰基甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-哌 -208- 201116525 啶-4-基]-胺基卜噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1 4 〇所描述之方法，利用1 -甲基-1 Η -咪唑-4 -磺醯氯以替代吡啶-2 -羰基氯，合成標的化合物。 MS (m/z) ： 5 7 5.1 [ Μ + Η ] ; Η P L C 滯留時間 4 _ 3 4 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例202 -化合物202 : 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4 -甲基-環己烷羰基）-[1-(4Η-[1,2,4]三唑-3-磺醯基）-哌 啶-4-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物202 藉由類似實施例140所描述之方法，利用三 唑-3-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z) : 561.7 [M + H]，HPLC滞留時間 4.34分鐘（含有 0.05% £ -209- 201116525 三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例203 -化合物203 : 5·(3,3-二甲基-丁-卜炔基）·3-{(4 -甲基-環己烷羰基）-[1-(2 -甲基_2Η-啦哩-3-擴醯基）·脈 啶_4_基]-胺基卜噻吩-2-羧酸
化雜203 藉由類似實施例140所描述之方法，利用2-甲基-2 Η-吡唑-3-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。 MS (m/z) : 5 75‘1 [M + H] ; HPLC滯留時間 4.85 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例204 -化合物204: 3 -[[1-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-磺 醯基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲 基-丁 -卜炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物204 -210 - 201116525 藉由類似實施例140所描述之方法，利用2-二甲基胺 基-嘧啶-5-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物 。MS (m/z): 616.1 [M + H]; HPLC 滯留時間 5.00 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例205 - 化合物205: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- φ {(4-甲基-環己烷羰基）-[1·(噻吩-3-磺醯基）-哌啶-4-基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例140所描述之方法，利用噻吩-3-磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): 5 76·9 [M + H]; HPLC滯留時間4.94分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例206 -化合物206: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-哌啶-4-基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
S -211 - 201116525
化雜206 藉由類似實施例14〇所描述之方法，利用1，2 -二甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物 。MS (m/z) : 589.1 [M + H] ; HPLC 滯留時間 4.14分鐘（含有 0.0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例207 -化合物207: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(噻吩-2-磺醯基）-哌啶-4-基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸
化合物207 藉由類似實施例140所描述之方法，利用噻吩-2_磺醯 氯以替代吡啶_2·羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): 576.9 [M + H]; HPLC滯留時間5.02分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 -212- 201116525 實施例208 -化合物2 08 : 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(2-側氧基-1，2-二氫-嘧啶-5-磺醯 基）-哌啶-4-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例1 40所描述之方法，利用2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-5-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的 化合物。MS (m/z) : 589.1 [M + H] ; HPLC 滯留時間 4.22 分 鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例209 -化合物209 : 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基Ml-(吡啶-2-磺醯基）-哌啶-4_基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸
-213- 201116525 藉由類似實施例1 4 0所描述之方法，利用吡啶-2 -磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): 572.2 [M + H] ; HPLC滯留時間4·71分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例210 -化合物210: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(吡啶-3-磺醯基）-哌啶-4-基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸
化合物210 藉由類似實施例14〇所描述之方法，利用吡啶-3-磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): 572.2 [M + H] ; HPLC滞留時間4.67分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例211 -化合物211 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3_ {(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(噻吩-3-磺醯基）-吡咯啶-3-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -214- 201116525
化合物211 藉由類似實施例142所描述之方法，利用噻吩-3-磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): Φ 563.0 [M + H] ; HPLC滯留時間4.82分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例212 -化合物212 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- [[1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-吡咯啶-3-基]-(4-甲 基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
212 藉由類似實施例142所描述之方法，利用i，2 -二甲基_ 1H-咪唑_4-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物 。1^(111怂）：575.1 [1^ + 11];1^1^滯留時間4.13分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 -215- 201116525 實施例213 -化合物213 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(噻吩-2-磺醯基）-吡咯啶-3-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物213 藉由類似實施例142所描述之方法，利用噻吩-2-磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/Z): 563.1 [M + H]; HPLC滯留時間4.88分鐘（含有0.05 %三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例214 -化合物214: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4_甲基-環己烷羰基側氧基-1，2-二氫-嘧啶-5-磺醯 基）-吡咯啶-3-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物214 -216- 201116525 藉由類似實施例1 42所描述之方法，利用2-側氧基-1，2·二氫-嘧啶-5-磺醯氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的 化合物。1^3(111/2):575.1|^ + 引；1^1^滞留時間4.10分 鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例215 -化合物215:5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）·3-φ {(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(吡啶-2-磺醯基）-吡咯啶-3-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例142所描述之方法，利用吡啶-2-磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯，合成標的化合物。MS (m/z): 5 5 8.2 [M + H]; HPLC滯留時間4.47分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例216 -化合物216: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[1-(吡啶-3-磺醯基）-吡咯啶-3-基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
S -217- 201116525
藉由類似實施例142所描述之方法’利用吡啶-3 -磺醯 氯以替代吡啶-2-羰基氯’合成標的化合物。MS (m/z): 5 5 8.2 [M + H] ; HPLC滯留時間4·56分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例219和220 -化合物219: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基 )-3-((lr，4R)-4 -甲基-N-((lr，4R)-4-(四氫-2Η -哌喃-4-基氧） 環己基）環己院羧醯胺基）噻吩-2-殘酸和 化合物 220 : 5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）_3_((lr 4R)_4-甲基 _ N-((ls，4S)-4·(四氫-2H-哌喃-4_基氧）環己基）環己烷羧醯胺 基）噻吩-2-羧酸 -218- 201116525
^O^/IS
TMSCI，咪唑 CH2CI2
S 令四氯-4-哌喃醇（1 g，9,8毫莫耳）溶解於二氯甲烷（3〇 ml)中。對該溶液先後加入咪唑（l7 g，24.5毫莫耳）和 TMSC1 (1·5 ml，II·76毫莫耳）。令反應物於室溫下經隔夜 攪拌。.藉由過濾除去不溶物並令濾液經半飽和碳酸氫鈉水 -219- 201116525 溶液和鹽水沖洗且置於MgS04上乾燥。過濾固體並於減壓 下除去溶劑以生成澄清液體之三甲基（四氫-2H-哌喃-4-基 氧）矽烷（1.6 g)。 於和氬氣下且於攪拌下，將三甲基（四氫-2 H-哌喃-4-基氧）矽烷（77 mg，0.44毫莫耳）和三乙基矽烷（31 μΐ， 0.264毫莫耳）連續加入至氯化鐵（111)(3.6 mg，0.022毫莫耳） 和 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4-甲基-N-(4-側氧 基環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸甲酯（100 mg，0.22 毫莫耳）之硝基甲烷（0.7 ml)混合物中。令反應物回溫至室 溫並於室溫下經攪拌2小時。令反應物經磷酸鹽緩衝液驟 冷。令有機物經二氯甲烷萃取，經鹽水沖洗並置於MgS04 上乾燥。過濾固體並於減壓下除去溶劑。令殘餘物經逆相 HPLC(經含有0.1% TFA之乙腈/H20洗提）純化以生成5_ (3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4-甲基-N-((lr，4R)-4-( 四氫- 2H-哌喃-4-基基）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧 酸甲酯（36 mg;前峰）和5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4-甲基-N-((ls，4S)-4-(四氫- 2H-哌喃-4-基氧）環己 基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸甲酯（20 mg:後峰）》 令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4 -甲基-N-((lr，4R)-4-(四氫-2H_哌喃-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基 )噻吩-2-羧酸甲酯（30 mg)溶解於THF: H20: MeOH (2 ml， 3: 1: 2)中並加入IN LiOH (0.3 ml)。令反應物於室溫下 經攪拌5小時。除去溶劑並藉由逆相HP LC(經含有〇. 1 % TFA之乙腈/H20洗提）純化，生成白色固體之5-(3,3-二甲 -220- 201116525 基-丁 -1-炔基）-3-((lr,4R)-4 -甲基-N-((lr，4R)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸（24 mg) 。MS (m/z) : 529·7 [M + H] ; HPLC滯留時間：4.76分鐘（含 有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。
令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(( lr，4R)-4 -甲基-Ν-((ls，4S)-4-(四氫- 2H -哌喃-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基 )噻吩-2-羧酸甲酯（15 mg)溶解於THF: H20: MeOH (1 ml, 3: 1: 2)中並加入IN LiOH (0·15 ml)。令反應物於室溫下 經攪拌5小時。除去溶劑並藉由逆相HP LC(經含有0.1% TFA之乙腈/H20洗提）純化，生成白色固體之5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4 -甲基-N-((ls，4S)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸（7 mg) 。MS (m/z): 530.0 [M + H]; HPLC 滯留時間：4.94 分鐘（含 有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 φ 實施例221 -化合物221 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- ((1 r，4R)-4-甲基-N-(4-((3S，3aS，6aR)-四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩_2·羧酸
化合物221
S -221 - 201116525 藉由類似實施例219所描述之方法，利用 (3S，3aS，6aR)-四氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃-3-醇以替代四 氫-4-哌喃醇，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 5 8.2 [M + H] ;HPLC滯留時間：4.67分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98% 乙腈：水；進彳了 6分鐘）。 實施例222 -化合物222: 3-(Ν-(4-(1·(三級丁氧羰基）哌 啶-4-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲 基-丁 -1-炔基）噻吩-2-殘酸
化合物222 藉由類似實施例21 9所描述之方法，利用4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯以替代四氫-4 -哌喃醇，合成標的化合物。 MS (m/z) : 629.3 [M + H]; HPLC 滞留時間：5.47 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例2 23 -化合物223: 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(哌啶-4_基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩_2_ 羧酸 -222- 201116525
室溫下令實施例2 2 2之化合物與2 0 % T F A之二氯甲烷 溶液反應4小時，合成標的化合物。M S (m / z) : 5 2 9 · 1 [M + H] ; HPLC滯留時間：3.20分鐘（含有0.05%三氟乙酸之 2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例224 -化合物224: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）_3_(4-甲基-N-(4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻 吩-2-羧酸
藉由類似實施例2 1 9所描述之方法，利用四氫呋喃-3 -醇以替代四氫_4_哌喃醇，合成標的化合物。MS (m/z): 516_2 [M + H]; HPLC滞留時間：4.824分鐘（含有0·05%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例 225 -化合物 225 : 3 -(.N-((lS，4R)-4-((S)-l-(三級丁 £ -223 - 201116525 氧羰基）吡咯啶-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
化合物225 藉由類似實施例2 1 9所描述之方法，利用3 -羥基吡咯 啶-1-羧酸（S)-三級丁酯以替代四氫-4-哌喃醇，合成標的化 合物。^[3(111/2):615.3[1^ + 11];1^1^滯留時間：5.36分 鐘（含有0.05%三氟乙酸之2_98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例226 -化合物226: 5·(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4- 甲基-N-(4-((S)-吡咯啶_3_基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻 吩-2-羧酸
化合物226 MS (m/z) ： 515.2 室溫下令實施例225之化合物與20% TFA之二氯甲烷 溶液反應4小時，合成標的化合物。 -224- 201116525 [M + H] ; HPLC滯留時間：3_12分鐘（含有〇·〇5%三氟乙酸之 2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例227 -化合物227 :5-(3,3-二甲基-丁 _1-炔基）-3- ((lR，2S，4R)-2-羥基-4 -甲基-Ν-(4-(四氫呋喃-3-基氧）環己 基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例21 9所描述之方法，起初利用5·(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-側氧基環己基胺基）噻吩-2-羧酸甲 酯和四氫呋喃-3-醇以替代5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-^ 甲基-Ν-(4-側氧基環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸甲 酯和四氫-4-哌喃醇，合成標的化合物；隨後藉由逆相 HP LC純化以生成2個產物。經分離前峰，起初產物係經 (1S,2R，5 R)-2-(氯羰基）-5-甲基環己基乙酸酯醯化並隨後經 LiOH進行酯水解。MS (m/z) : 532.2 [M + H] ; HPLC滯留時 間：4.530分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例228 -化合物228 :5-(3,3-二甲基-丁 - ：! -炔基）-3-((lR，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-N-(4-((R)-四氫呋喃-3-基氧）環
S -225- 201116525 己基）環己烷羧醢胺基）噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例227所描述之方法但係自第一反應所 分離之第二峰產物，合成標的化合物。MS (m/z) : 5 3 2.2 [M + H] ; HPLC滯留時間：4.5 82分鐘（含有0.05%三氟乙酸 之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例229 -化合物229: 5-(2-環丙基乙炔基）-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶_2_基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
化合物229 藉由實施例1所描述之相同方法，利用5_(2_環丙基乙 炔基）-3·(Ν-(4-羥基環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）噻吩_ 2-羧酸作爲起始物’合成化合物22^ [Μ + Η + ] = 5〇71 ; -226- f 201116525 14卩1^(：滯留時間4.65分鐘（6分鐘方法；含有0_05%三氟乙酸 之2 - 9 8 %乙腈：水）。
實施例23 0 -化合物23 0: 3 -(N-(4-((R)-l-(三級丁氧羰基） 吡咯啶-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(3，3·二 甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例2 1 9所描述之方法，利用3 -羥基吡咯 啶-1·羧酸（R)-三級丁酯以替代四氫-4-哌喃醇，合成標的 化合物。MS (m/z) : 615.3 [M + H] ; HPLC滯留時間：5·429 φ 分鐘（含有〇·〇5%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行6分鐘） 實施例231 -化合物231 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(4-甲基_N-(4_((R)-吡咯啶-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）噻 吩-2-羧酸 -227- 201116525
化合物231
室溫下令實施例23 0之化合物與20% TFA之二氯甲烷 溶液反應4小時，合成標的化合物。MS (m/z) : 515.2 [M + H];HPLC滞留時間：3.418分鐘（含有0·05%三氟乙酸 之2-98%乙腈：水；進行6分鐘）。 實施例301 -化合物301:合成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）- 3-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基 氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)
-228- 201116525
反應圖1
1.) OH ί (COCI)2, DMF, CH2CI2 2-)吡啶
令3·胺基- 5-(3,3-二甲基·丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯 (2.62 g，11.06毫莫耳）、4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-環己酮 (1.7呂，9.22毫莫耳）、丁？八（2.84 1111，36_9毫莫耳）及三乙基 矽烷（2.94 ml，18.44毫莫耳）於CH2C12 (15 ml)中之混合物 於室溫下經攪拌2 4小時°令反應物經真空下濃縮以除去揮 發物並令該粗油溶解於甲苯（5〇 ml)中且經濃，縮（重複）以生 -229- 201116525 成黃色固體。令該粗固體經管柱層析（己院/乙酸乙酯）純化 以生成單一異構物之5-(3,3·二甲基-丁-1-炔基）_3-[4-(四 氫-呋喃-3-基氧）-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（1.35 g， 3 .33毫莫耳）。 令4,6-3-二甲基-環己-3-烯-18-羧酸（944 11^，6.17毫莫 耳）溶解於CH2C12 (10 ml)中並加入DMF (20 μΐ)。令該溶液 冷卻至0°C並隨後緩慢加入（COCl)2 (700 μl,7.38毫莫耳）。 令該反應物於冰浴中經攪拌1小時並隨後經濃縮。將殘餘 物置於己烷中並經濃縮；該己烷共同蒸發經重複一次。對 該殘餘物加入5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-反式-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（500 mg， 1.23毫莫耳）和吡啶（3 ml)。令該溶液於90 °C下經隔夜加熱 。令該反應物冷卻至室溫，經濃縮並置於最少量之CH2C12 中。令所生成之2個異構物經矽膠管柱層析（經EtOAc和己 烷之混合物洗提）純化並彼此分離。異構物A產率115 mg且 異構物B產率162 mg » 令異構物A (1 0 5 m g，0.1 9毫莫耳）溶解於T H F (1 m 1)和 MeOH (0‘5 ml)中。對該溶液加入 LiOHH2〇 (39.8 mg，0.95 毫莫耳）之水（0.5 ml)溶液。令該反應物於室溫下經攪拌3 小時並隨後經TF A驟冷。將完整之反應混合物注入逆相 HPLC並分離化合物3 0 1 (77 mg) » LC/MS = 5 28 (M + +l)
滯留時間：5.7 1分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC -230- 201116525 M S : F i η n i g a n L C Q A d v a n t a g e M A X 質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm x 4.6 mm 溶劑：（B):含有0.1%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘5%-100%八^6.5分鐘-9.0分鐘100%八01^,9.0分鐘-9.1 分鐘 100 %- 5 % ACN，9.1 分鐘-9.5 分鐘 5 % ACN
合成（lS，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯羧酸 反應圖2
30% H2〇2 (aq), LiOH H2〇. THF, Η20,隨後 Na2S03 (aq) ® 令4S-苄基-3-(4,6S-二甲基-環己-3-烯- IS-羰基）-噚唑 啶-2-酮（由類似文獻 J. Am. Chem. Soc. 110(4)，1 98 8, 1 23 8 - 1 2 5 6所描述之方法製備）溶解於THF ( 1 000 ml)和H20 (3 5 0 ml)中。令該溶液於冰浴中冷卻並緩慢加入30% h202 (36 ml, 3 54 毫莫耳）且隨後一次加入 LiOHH2O(s)(9.90 g， 2 63毫莫耳）。令反應物緩慢回溫至室溫並經攪拌16小時。 令該反應物於冰浴中冷卻。令NazSCh (60 g，472毫莫耳）溶 解於HzO (400 ml)中並極緩慢地加入至該經冷卻之反應混 合物中。令該溶液經攪拌1小時並隨後分離相層。於減壓 S. -231 - 201116525 下移除有機物。將水相加回至該有機濃縮物中並經CH2C12 (2 X 5 00 ml)沖洗。藉由緩慢加入濃HC1以調整水溶液之pH 至2。利用EtOAc (4 X 300 ml)萃取該水溶液並置於 Na2S04上乾燥。減壓下除去有機物並與己烷共蒸發以生成 白色固體之（〗S，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯羧酸（14.14 g, 7 8%) 〇 合成4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-環己酮 反應圖3
Dess-Martin 過澳院, CH2CI2, rt
於氮氣下令4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-環己醇（40.86毫 莫耳）溶解於DCM (200 ml)中。將Dess-Martin過碘院（20.78 g, 49.03毫莫耳）分成4份加入。室溫下攪拌反應物3小時直 至TLC顯示反應完全。令反應物冷卻至〇°C並加入100 ml之 1 : 1 NaS203飽和水溶液：NaHC03飽和水溶液。令反應物 回溫至室溫並經攪拌1小時。分離相層。令水層經DCM (50 ml X 2)萃取。令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥，經過濾 和濃縮。令4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-環己酮經矽膠層析 純化以生成黃色油（5.2 g，69%)。 實施例302 -化合物302 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- -232- 201116525 {(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物2)
Ο 化合物302 類似製備5-(3,3-二甲基-丁 -卜炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-燃裁基）-[4-(四氮-咲喃- 3- (S)-基氧）-反式-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧酸（異構物1)之方法，製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋 喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（化合物 3 02卜 LC/MS = 5 2 8 (M + + 1 )
滯留時間：5.65分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC MS : F i nn i g an L C Q A d v an t age Μ AX 質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm χ 4.6 mm 溶劑：（B):含有0.1%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘 5%-10 0% ACN，6.5 分鐘-9.0分鐘 100 % ACN，9.0 分 鐘-9 . 1 分鐘 1 0 0 % - 5 % A C N, 9 , 1 分鐘-9.5 分鐘 5 % A C N £ -233- 201116525 實施例303 -化合物303: 5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)
類似製備5·(3,3-二甲基-丁-l·炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-稀親基）-[4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-反式-環己基]_ 胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物l)之方法，使用方法A，唯其使 用4,6R-二甲基-環己-3-烯-1R-羧酸（經類似製備4,6S_二甲 基-環己-3-嫌-1S -竣酸之方法製備，其使用手性輔助劑4R· 苄基-噚唑啶-2-酮）以替代4,6S-二甲基-環己-3-烯-1S-羧酸 ，製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6R-二甲基-環己- 3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己基卜胺基}_ 噻吩-2-羧酸（化合物3 03 )。 LC/MS = 528 (M + +1) 滞留時間：5.64分鐘
LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm χ 4.6 mm -234- 201116525 溶劑：（B):含有0.1%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5 % ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘 5%-100% ACN，6.5 分鐘-9.0分鐘 100% ACN，9.0分 鐘-9l分鐘100%-5%ACN，9·l分鐘-9.5分鐘5%ACN 實施例3 04 -化合物3 04: 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-φ {(4,611-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃-3-(3)-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
Ο 化合物304
類似製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3_{(4,6S-二甲基· 環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3- (S)-基氧）-反式-環己基]_ 胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)之方法，唯其使用4,6R_二甲 基-環己-3-烯-1R -羧酸以替代4,6S-二甲基-環己-3-烯- is-羧 酸，製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6R-二甲基-環己-3-燦羯基）-[4-(四氫-呋喃- 3- (S)-基氧）-反式-環己基]-胺基 }-噻吩-2-羧酸（化合物3 04)。 LC/MS = 528 (M + +1) 滯留時間：5.3 1分鐘
S -235- 201116525
LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 3 0 mm χ 4.6 mm 溶劑：（B):含有0_1%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN, 0.5分鐘-6.5 分鐘5%-100%八〇>1，6.5分鐘-9.0分鐘100%八0>1，9_0分鐘-9.1 分鐘 100 %- 5 % ACN，9.1 分鐘-9.5 分鐘 5 % ACN 實施例305 - 化合物305 :5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)
類似製備5-(3,3-二甲基-丁-炔基）-3_{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃_3_(s)_基氧）-反式-環己基]_ 胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物丨）之方法，唯其使用4_(四氫呋 喃- 3- (R)-基氧）-環己酮以替代4-(四氫-呋喃- 3- (S)-基氧）-環 己酮且使用4,6R-二甲基-環己-3_烯_1S-羧酸以替代4,6S_二 甲基-環己-3-烯-1S-羧酸，製備5_(3,3_二甲基·丁-丨_炔基卜 -236- 201116525 3-{(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)-基 氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（化合物3 05 )。 LC/MS = 5 2 8 (M + +1)
滯留時間：5.59分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀
管柱：Phenomenex Polar RP 3 0 mm x 4.6 mm 溶劑：（B):含有0.1 %甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘 5%-100% ACN, 6.5 分鐘-9.0分鐘 100% ACN，9.0分鐘-9.1 分鐘 100 %- 5 % ACN，9.1 分鐘- 9.5 分鐘 5 % ACN 實施例3 06 -化合物306 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)-基氧 φ )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物2)
類似製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3·烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)·基氧）-反式-環己基]- -237- 201116525 胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)之方法，唯其使用4-(四氫-呋 喃-3-(R)-基氧）-環己酮以替代4-(四氫-呋喃- 3-(S)·基氧）_環 己酮且使用4,6R-二甲基-環己-3-烯-1S-羧酸以替代4,6S_二 甲基-環己-3-烯-1S -羧酸，製備5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）_ 3-{(4,6R-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃-3-(R)-基 氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（化合物306)。 LC/MS = 5 2 8 (M + +l)
滯留時間：5.66分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm χ 4.6 mm 溶劑：（8):含有0.1%甲酸之乙腈；（人）：含有0.1%甲 酸之水 梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘 5%-100% ACN，6.5分鐘-9·0分鐘 100% ACN，9.0分鐘-9.1 分鐘 100 %- 5 % ACN，9.1 分鐘- 9.5 分鐘 5 % ACN 實施例307 -化合物307: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4,63-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃-3-(尺）-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)
化合物307 -238- 201116525 類似製備5-(3,3-二甲基-丁 u·炔基）_3_{(4,6S_二甲基_ 環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 基氧反式-環己基]_ 胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物1)之方法，唯其使用4_(四氫-呋 喃- 3- (R) -基氧）-環己酮以替代4-(四氫-呋喃- 3- (S) -基氧）-環 己酮’製備5-(3,3-二甲基-丁 - i_炔基）_3-{(4,6S-二甲基-環 己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃_3-(R)_基氧）_反式-環己基]_胺 φ 基}-噻吩-2-羧酸（化合物307)。 LC/MS = 5 2 8 (M + +1)
滞留時間：5.30分鐘 L C :熱電子觀測儀Η P L C MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm χ 4.6 mm 溶劑：（B):含有0.1%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-0.5分鐘5% ACN，0.5分鐘-6.5 分鐘5%-100%八€1^，6.5分鐘-9.0分鐘100%八€1^，9.0分鐘· 9·l分鐘100%-5%ACN，9·l分鐘-9·5分鐘5%ACN 實施例308 -化合物308: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)-基氧 )-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物2)
S -239- 201116525
類似製備5-(3,3-二甲基-丁-l_炔基）-3-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃_3-(S)-基氧）_反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（異構物l)之方法，唯其使用4-(四氫-呋 喃- 3- (R)-基氧）-環己酮以替代4-(四氫-呋喃- 3- (S) -基氧）-環 己酮，製備5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3_{(4,6S·二甲基-環 己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)-基氧）-反式-環己基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸（化合物308)。 LC/MS = 5 2 8 (M + +1) 滯留時間：5.2 1分鐘 LC :熱電子觀測儀HPLC MS : Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀 管柱：Phenomenex Polar RP 30 mm χ 4.6 mm 溶劑：（B):含有〇_l%甲酸之乙腈；（A):含有0.1%甲 酸之水
梯度：2 ml/分鐘，0分鐘-〇·5分鐘5% ACN, 0.5分鐘-6.5 分鐘 5 %-100 % ACN，6.5 分鐘- 9.0 分鐘 100 % ACN，9.0 分鐘_ 9.1 分鐘 100 %-5 % ACN，9.1 分鐘-9,5 分鐘 5 % ACN 實施例3 09 -化合物309: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- 201116525 ((lR，2S，4R)-2-經基-4-甲基-N-(4-(四氮咲喃- 3- (S)-基氧）環 己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例301所描述之方法，利用（1S，2R，5R)-2-(氯羰基）-5-甲基環己基乙酸酯進行醯化反應，合成化合 物 309。MS (m/z) : 53 2.2 [M + H] ; HPLC滯留時間：4.530 分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例310 -化合物310: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lR，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-N-(4-(四氫呋喃-3-(R)-基氧）環 ® 己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2-羧酸
S 藉由類似實施例3 03所描述之方法，利用（1S，2R，5R)-2-(氯羰基）-5-甲基環己基乙酸酯進行醯化反應，合成化合 -241 - 201116525 物 3 10。MS (m/z) : 532.2 [M + H] ; HPLC滯留時間：4.530 分鐘（含有0.05 %三氟乙酸之2-98 %乙腈：水）。 實施例311 -化合物311: 5-[3,3-二甲基-4-(四氫-哌喃-2-基氧）-丁 -1-炔基]-3-{(4·甲基-環己烷羰基）-[4-(吡啶-2-基 氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 反應圖4
將p-TsOH‘H2〇 (100 mg，0·53毫莫耳）加入至新戊二醇 (6.0§，57.6毫莫耳）和3,4-二氫-211-哌喃（2.64 1111，28.94毫 -242- 201116525 莫耳）之2 : 1 THF /二氯甲烷（135 ml)溶液中並令反應物經 隔夜攪拌。加入固體NaHCCh並經迅速攪拌15分鐘後令反 應物經過濾和濃縮以生成灰色液體。經矽膠閃爍管柱層析 (50 %乙酸乙酯之己烷溶液）純化，生成灰色液體之2,2_二甲 基- 3- (四氫-哌喃·2·基氧）-丙-1-醇（3_21 g，59%)。 於-78 °C下將DMSO (2.69 ml，50.97毫莫耳）逐滴加入至 草醯氯（2.87 ml, 3 3.98毫莫耳）之二氯甲烷（85.0 ml)溶液中 ^ 。經數分鐘後，逐滴加入純2，2 -二甲基-3 -(四氫·哌喃_ 2 -基 氧）-丙-1 -醇（3 · 2 g，1 6.9 9毫莫耳）並於-7 8 °c下經攪拌1小時 後，加入三乙胺（9.5 ml，6 8.0毫莫耳）。令反應物回溫至室 溫並經攪拌30分鐘。加入飽和NhCl溶液並分離有機層。 令水層經乙酸乙酯萃取並經鹽水沖洗。結合有機層，置於 NasSO4上乾燥且經濃縮以生成灰色液體。令粗液體通過短 矽膠管柱並經5〇%乙酸乙酯之己烷溶液洗提且於減壓下除 去溶劑後，生成灰色液體之2,2-二甲基-3-(四氫-哌喃_2-基 •氧）-丙醛（3.09 g，97%)。 室溫下將（1-重氮基-2-側氧基-丙基）_膦酸二甲酯（486 mg, 2.54毫莫耳）加入至2,2-二甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧）_ 丙醛（315 mg，1.69 毫莫耳）和 K2C03 (700 mg，5.07毫莫耳） 之甲醇（2〇.0 ml)攪拌懸浮液中。經隔夜攪拌後，令反應物 經二乙酸稀釋，經飽和N a H C Ο3溶液和鹽水沖洗，置於 NazSCU上乾燥並經濃縮以生成粗油。經矽膠閃爍管柱層析 (20 %乙醚之己烷溶液）純化，生成灰色液體之2_(22二甲 基-丁 - 3-炔基氧）-四氫-哌喃（147 mg，48%)。 -243- 201116525 令2-(2,2 -—甲基-丁 -3-炔基氧）-四氫-哌喃（147 mg, 0.806毫莫耳）' 3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5·碘-噻吩-2-羧酸甲酯（3 26 mg，0.645毫莫耳）及三乙 胺（1.0 ml，7.17毫莫耳）之DMF (1.0 ml)溶液經氮氣脫氣1〇 分鐘。加入 PdCl2(PPh3)2 (20 mg，0.028 毫莫耳）和 Cul (5.0 mg, 0.〇2 6毫莫耳）並令所生成之混合物再經氮氣脫氣5分鐘 ，隨後令反應物於6 0 °C油浴中經加熱4小時。令反應物經 冷卻並分佈於乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液中。分離有機 層’經5% UC1溶液和鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥並經 濃縮以生成暗橙褐色泡沫。經矽膠閃爍管柱層析（20%己烷 之乙酸乙酯溶液）純化，生成淡黃色泡沫之所欲產物（251 m g，6 9 %)。 將NaH (45 mg，60%油分散液，1.1 2毫莫耳）一次加入至 5-[3,3-二甲基-4-(四氫-哌喃-2-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-羥 基-環己基）-(4 -甲基·環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯 (124 mg，0.221毫莫耳）和2-氟吡啶（0.095 ml, 1.1毫莫耳）之 乾DMF (2.0 ml)溶液中。經數分鐘後，令反應物於以七油 浴中經加熱4小時。冷卻反應物，加入水（〇 . 5 〇 m丨）並令反 應混合物蒸發至乾燥狀態以生成固體殘餘物。令該固體先 後經乙醚/己烷和水沖洗，經離心收集並先後經乙醚和水 沖洗。收集該固體並經真空下乾澡以生成灰白色固體之5-[3,3-二甲基-4-(四氫-哌喃-2·基氧）_丁 -1-炔基]-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(吡啶-2-基氧）-環己基]-胺基}-唾吩-2-羧 酸（化合物 311)(60 mg，42%)。MS (m/z): 528.3 [M + H-(2- -244- 201116525 羥基吡啶）]+; HPLC滯留時間：4.61分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例312 -化合物312: 5-[3,3-二甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氧）-丁 -1-快基]-3-[(4-(卩比U定-2-基氧）-環己基）-(4 -甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸 反應圖5
於〇°C下將TMSC1 (2.30 ml, 0.018莫耳）逐滴加入至3- % -245- 201116525 羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯（2.0 g，0.015莫耳）和三乙胺 (3.16 ml，0.023莫耳）之二氯甲烷溶液中。經攪拌1小時後 ，令反應物回溫至室溫並再經攪拌1.5小時。減壓下除去 揮發物以生成固體，並令該固體於乙醚和己烷之混合物中 形成漿泥。藉由過瀘以除去固體並令濾液經濃縮以生成黃 色液體，該黃色液體於減壓下經球對球蒸餾純化以生成無 色液體之2,2-二甲基-3-三甲基矽烷氧基-丙酸甲酯（2.8 g， 9 1%)。 於〇°C下將2，2-二甲基-3-三甲基矽烷氧基-丙酸甲醋 (478 mg，2.34毫莫耳）加入至二氫呋喃-3-酮（168 mg, 1.95 毫莫耳）和FeCl3 (16 mg, 0.097毫莫耳）之硝基甲烷（6.0 ml) 溶液中。加入三乙基矽烷（0.374 ml，2.33毫莫耳）並令反應 物回溫至室溫且經攪拌2小時。加入飽和NaHC03溶液並令 反應物經二氯甲烷萃取。分離有機層，經鹽水沖洗，置於 Na2S04上乾燥並經濃縮以生成灰色液體。經矽膠閃爍管柱 層析（3 0%乙酸乙酯之己烷溶液）純化，生成無色液體之二 甲基- 3-(四氫-呋喃-3-基氧）-丙酸甲酯（3 5 3 mg，75%)。 於-78°C下將DIBAL (1.74 ml，1.0M己烷溶）逐滴加入 至2，2-二甲基- 3-(四氫-呋喃-3·基氧）-丙酸甲酯（353 mg， 1.74毫莫耳）之二氯甲烷（9.0 ml)溶液中。於該溫度下經2小 時後，加入額外當量之D IB A L並經1小時後，令反應物回 溫至〇°C。於〇°C下再經1小時後，逐滴加入1.〇 n HC1以使 該反應驟冷。令該反應物回溫至室溫並分佈於二氯甲烷和 鹽水中。分離相層並令水層經二氯甲烷萃取。令結合之有 -246- 201116525 機層置於N a2 S Ο 4上乾燥並經濃縮以生成油。經矽膠閃爍管 柱層析（50 %乙酸乙酯之己烷溶液）純化，生成無色油之2,2-二甲基-3-(四氫-呋喃-3-基氧）-丙-卜醇（250 mg，82%)。 於-78 °C下將DMSO (0.226 ml，4.29毫莫耳）逐滴加入至 草醯氯（0.242 ml，2·86毫莫耳）之二氯甲烷（6.0 ml)溶液中 。經數分鐘後，逐滴加入2,2 -二甲基- 3- (四氫-呋喃-3-基氧 )-丙-1-醇（250 mg，1.43毫莫耳）之二氯甲烷（1.0 ml,經額 φ 外1.0 ml輕洗）溶液並於-78t下經攪拌1小時後，加入三乙 胺（0.8 00 ml，5.72毫莫耳）。令反應物回溫至室溫並經攪拌 30分鐘。加入飽和NH4C1溶液並令反應混合物經二氯甲烷 萃取。令有機層經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮 以生成黃色殘餘物。令該殘餘物通過短矽膠塞（經50%乙酸 乙酯之己烷溶液洗提）以生成呈綠褐色油之2,2 -二甲基- 3- ( 四氫-呋喃-3-基氧）-丙醛（245 mg，99%)。 室溫下將（1-重氮基_2-側氧基-丙基）-膦酸二甲酯（418 • mg，2.17毫莫耳）加入至2,2 -二甲基- 3- (四氫-呋喃-3-基氧）-丙醛（250 mg，1.45 毫莫耳）和 K2C03 (601 mg, 4.35 毫莫耳） 之甲醇（17.0 ml)攪拌懸浮液中。經隔夜攪拌後，藉由旋轉 蒸發以除去大部分甲醇並令反應混合物分佈於乙醚和 NaHC〇3溶液中。分離有機層，經鹽水沖洗，置於Na2S〇4 上乾燥且經濃縮以生成粗油。先後經砂膠閃爍管柱層析 (30%乙酸乙酯之己烷溶液）純化和減壓下球對球蒸餾，生 成無色液體之3-(2,2-二甲基-丁 - 3-炔基氧）-四氫-呋喃（169 mg, 6 9%) » -247- 201116525 令3-(2，2-二甲基-丁 -3-炔基氧）-四氫-呋喃（169 mg， 1.00毫莫耳）、3-[ (4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯（404 mg, 0.80毫莫耳）及三乙 胺（1.2 ml，8.61毫莫耳）之DMF (1.2 ml)溶液經氮氣脫氣1〇 分鐘。加入 PdCl2(PPh3)2 (25 mg，0.036 毫莫耳）和 Cul (6.0 mg，0.03 1毫莫耳）並令所生成之混合物再經氮氣脫氣5分鐘 ，隨後令反應物於6 5 °C油浴中經加熱2 · 5小時。令反應物 經冷卻並分佈於乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液中。分離有 機層，經5% LiCl溶液和鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥並 經濃縮以生成暗褐色泡沫。經矽膠閃爍管柱層析（先後經 5 0%乙酸乙酯之己烷溶液和5%甲醇之乙酸乙酯溶液洗提） 純化，生成淡黃色泡沬之5-[3,3-二甲基-4-(四氫-呋喃- 3-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基 )-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（331 mg，75%)。 如製備化合物311之相同方法，使用5-[3,3 -二甲基- 4- ( 四氫-呋喃-3-基氧）-丁 -1-炔基]·3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲 基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯，可製備化合物 3 12° 實施例313 -化合物313: 5-[3,3-二甲基-4-(四氫-哌喃- 4-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-((吡啶-2-基氧）-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基）-噻吩-2-羧酸 合成5-[3,3·二甲基-4-(四氫-哌喃-4-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-((羥基）-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基）-噻吩-2- -248- 201116525 羧酸甲酯
藉由類似實施例3 12製備5-[3,3-二甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰 基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯之方法，使用四氫-哌喃-4-酮 以替代二氫-呋喃-3-酮，合成此噻吩酯（126 mg, 51%)。
如製備化合物31 1之相同方法，使用5-[3,3-二甲基-4-( 四氫-哌喃-4-基氧）-丁 -1-炔基]-3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲 基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯，可製備化合物 3 13°
S 實施例314 -化合物314: 5-(5-羥基-3,3-二甲基-戊-卜炔 基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(四氫-呋喃-3-基氧）-環己 f -249- 201116525 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 反應圖6 Ο
將 TMSC1 (9.38 ml 74 1 7¾ — ’ 74· 17毫旲耳）逐滴加入至經冷卻至 〇°C下之3 -羥基四氫呋喃ί<；π , ^ _ X两（5.0 ml，61.85毫莫耳）和三乙胺 (13.0 ml, 93.27¾旲耳）的二氯甲烷溶液中。令反應物回溫 至室溫並隨後經隔夜攪拌。減壓下除去揮發物以生成暗紅 色固體’並令該固體通過短矽膠管柱過濾（經乙醚洗提）。 濃縮濾液以生成橙色油並令該油於減壓下經球對球蒸餾純 化以生成無色液體之5-碘-3-{(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(四 氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩_2·羧酸甲酯（9.2 g, 9 3%) 〇 將純三甲基·（四氫-呋喃基氧）·矽烷（955 mg，5.95毫 莫耳）加入至經冷·卻至〇°C下之5·碘_3_[(4 -甲基-環己院羰基 f -250- 201116525 )-(4-側氧基-環己基）-胺基]_噻吩-2-羧酸甲酯（2_5 g，4.96毫 莫耳）和FeCl3 (41 mg，0.252笔旲耳）之硝基甲院（15.0 ml) 懸浮液中，隨後逐滴加入三乙基矽烷（0.947 ml，5.92毫莫 耳）。令反應物緩慢回溫至室溫並經隔夜攪拌。加入飽和 NaHC03溶液並令反應混合物經二氯甲烷萃取。令有機層 經鹽水沖洗，置於Na2 S 04上乾燥並經濃縮以生成固體。令 該粗固體經於甲醇中加熱，經冷卻並藉由過濾收集以生成 φ 無色固體之3-[ (4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基 ]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯（1.27 g, 44%)。 令3-[ (4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯（3 03 mg，0.53毫莫耳）、3,3-二甲基-戊-4-炔-1-醇（70 mg，0.63毫莫耳）及三乙胺（1.2 ml, 8.61毫 莫耳）之DMF (1.2 ml)溶液經氮氣脫氣10分鐘。加入 PdCl2(PPh3)2 (17 mg，0.024 毫莫耳）和 Cul (5.0 mg, 0.026 毫 莫耳）並令所生成之混合物再經氮氣脫氣5分鐘，隨後令反 φ 應物於6 5 °C油浴中經加熱1 . 5小時。令反應物經冷卻並分 佈於乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液中。分離有機層，經5°/〇 LiCl溶液和鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥並經濃縮以生成 暗黑色泡沫。經矽膠閃爍管柱層析（1 〇〇%乙酸乙酯）純化’ 生成淡黃色泡沫之5-(5-羥基-3,3-二甲基-戊-1-炔基）-3-{(4 -甲基-環己院鑛基）-[4_(四氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-胺 基}-噻吩-2-羧酸甲酯（157 mg, 53%)» 室溫下將NaOH (0.500 ml, 1.0 N水溶液）逐滴加入至5-(5-羥基-3,3-二甲基-戊-1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）_ -251 - 201116525 [4-(四氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯 (157 mg, 0.28 毫莫耳）之甲醇（1.5 ml)和 THF (1.5 ml)溶液 中。攪拌反應物直至TLC顯示所有起始物皆耗盡。令反應 物經蒸發至乾燥狀態以生成固體殘餘物’並令該殘.餘物經 逆相C 18矽膠管柱層析（1 〇 〇 %水至5 %乙腈/水）純化。令含有 產物之分級液集中並經蒸發以生成固體之5-(5-羥基_3，3·二 甲基-戊-1-炔基）-3-{(4 -甲基-環己院幾基）-[4-(四氫-呋喃· 3 _基氧環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（化合物314)(52 mg， 33%)。1^8(111/2):546.0 []^ + "+:叩[(：滞留時間3.75分鐘 (含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例317 -化合物317: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[4-(4-順式-經基-四氫-咲喃-3-基氧）_環己基]-(4 -甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸 -252- 201116525 反應圖8
# 於0°C下將TMSCl (8.0 ml，63.3 2毫莫耳）逐滴加入至 1,4-脫水赤藻糖醇（3.0 g，28.81毫莫耳）、三乙胺（9.2 ml, 66.0毫莫耳）及DMAP (少數結晶）之二氯甲烷（200 ml)溶液 中。令反應物經1小時緩慢回溫至室溫並隨後經攪拌3小時 。過濾固體並濃縮濾液以生成固體。令該固體經通過短矽 膠管柱（經3 3 %己烷之乙醚溶液洗提）過濾。減壓下除去溶 劑以生成無色液體之3,4-雙-三甲基矽烷氧基-四氫-呋喃 (7 · 7 g，〜1 0 0 %)。 將TMSOTf (0.020 ml，0.109毫莫耳）加入至經冷卻至-
S -253- 201116525 78°C下之3,4-雙-三甲基矽烷氧基-四氫-呋喃（595 mg，2.39 毫莫耳）之二氯甲烷（5·〇 ml)溶液中。隨後逐滴加入5_(3,3_ 二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(4-甲基-環己烷羰基）-(4-側氧基-環 己基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（1.0 g, 2.18毫莫耳）之二氯甲 烷（7.0 ml)溶液並令反應物緩慢回溫至室溫且隨後經隔夜 攪拌。加入飽和NaHC03溶液並令反應混合物經二氯甲烷 萃取。令有機層置於Na2S04上乾燥並經濃縮以生成藍綠色 固體。令該粗固體經乙醚和己烷碾製以生成灰白色固體之 所欲的縮酮（5 25 mg，44%)。 將三乙基矽烷（0.255 ml, 1.59毫莫耳）加入至經冷卻 至- 78°C下之得自先前反應的縮酮（332mg，0.61毫莫耳）之 二氯甲烷（3.0 ml)溶液中。隨後經5分鐘逐滴加入TiCl4 (1.34 ml, 1 ·0 Μ二氯甲烷溶液）。令反應物於-78°C下經攪 拌2小時並隨後回溫至室溫。經攪拌2小時後，加入額外當 量之三乙基矽烷和TiCl4並持續攪拌直至經TLC顯示反應完 全。加入鹽水並隨後小心地逐滴加入飽和NaHC03溶液。 令反應物經水稀釋並經二氯甲烷萃取。令有機層經鹽水沖 洗，置於Na2S04i乾燥並經濃縮以生成橙色油。經矽膠閃 爍管柱層析（3%甲醇之二氯甲烷溶液）純化’生成無色泡沬 之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[4-(4-羥基-四氫-呋喃-3-基 氧）-環己基]_(4·甲基-環己烷羰基）·胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯 (267 mg，80%)。 室溫下將NaO Η (0.25 ml，1.0 N水溶液）逐滴加入至5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）_3-[[4-(4-順式-經基-四氫-呋喃·3- -254- 201116525
基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲 酯（80 mg，0.147 毫莫耳）之甲醇（ι·〇 ml)和 THF (1_0 ml)溶 液中。經2小時後’加入額外當量之Na〇H並攪拌反應物直 至所有起始物皆耗盡。令反應物經蒸發至乾燥狀態以生成 殘餘物’並令該殘餘物經逆相C18矽膠管柱層析（100%水至 2 0 %乙腈/水）純化。令含有產物之分級液集中並經蒸發以 生成透明泡沬之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[4-(4_順式-羥基-四氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）·胺 基]-噻吩-2-羧酸（化合物 317)(53 mg，65%)。MS (m/z): 5 3 2.2 [M + H]+; HPLC滯留時間：4·24分鐘（含有0.05%三氟 乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例318 -化合物318 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3- [[4-(4-反式-羥基-四氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸 £ -255- 201116525 反應圖9
化合物318 先後將二本膦（462 mg，1.76毫莫耳）和〇1八1) (〇29 ml， 1.47毫莫耳）加入至經冷卻至下之5_(3,3_二甲基_丁 炔基）-3-[[4-(4-順式-羥基-四氫-呋喃_3_基氧）_環己基]_(4_ 甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（267 mg，0.49毫 莫耳）之乾THF (9.0 ml)溶液中。經5分鐘後，加入4-硝基 苯甲酸（2 9 5 mg, 1.7 6毫莫耳）固體並經攪拌1小時後，令反 應物回溫至室溫。經3小時後，令反應物經濃縮至乾燥狀 態並分佈於乙酸乙酯、飽和NaHC03溶液及水中。分離相 層並令水層經乙酸乙酯萃取。令結合之有機層經水、u N HC1、飽和NaHC03溶液及鹽水汁洗’置於Na2S〇4上乾燥 -256- 201116525 並經濃縮以生成黏稠油。經矽膠閃爍管柱層析（3%甲醇之 二氯甲烷溶液）純化，生成淡黃色泡沫之5-(3,3-二甲基-丁- 1- 炔基）-3-((4-甲基-環己烷羰基）-{4·反式-[4-(4-硝基-苯甲 醢氧基）-四氫-呋喃-3-基氧]-環己基}-胺基）_噻吩-2-羧酸甲 酯（3 2 8 mg，96%)。NMR分析顯示存有因DIAD之少量雜 質。 室溫下將K2C〇3 (100 mg, 0.72毫莫耳）固體加入至5-φ (3, 3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((4-甲基-環己烷羰基）-{4-反式-[4-(4-硝基-苯甲醯氧基）-四氫-呋喃-3-基氧]-環己基}-胺基 )-噻吩-2-羧酸甲酯（3 20 mg, 0.46毫莫耳）之甲醇（3.0 ml)溶 液中。經1小時後，令反應物經蒸發至乾燥狀態並隨後分 佈於乙醚和水中。令有機層經飽和N aH C Ο 3溶液和鹽水沖 洗，置於Na2S04上乾燥並經濃縮以生成蠟狀固體。經矽膠 閃爍管柱層析（3%甲醇之二氯甲烷溶液）純化’生成灰色泡 沬之5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[[4-(4-反式-羥基-四氫-φ 呋喃-3-基氧）·環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩- 2- 羧酸甲酯（191 mg，76%)。 室溫下將NaOH (0.22 ml，1.0 N水溶液）加入至5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3·[[4-(4-羥基-四氫-呋喃-3-基氧）-環己 基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（80 mg， 0.147毫莫耳）之TFH (1.0 ml)和甲醇（1.0 ml)溶液中"經攪 拌48小時後，令反應物經蒸發至乾燥狀態以生成殘餘物， 並令該殘餘物經逆相C18矽膠管柱層析（100 %水至10%乙腈/ 水）純化。令含有產物之分級液集中並經蒸發以生成無色
S -257- 201116525 固體之5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[ [4-(4-反式-羥基-四 氫-呋喃-3-基氧）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻 吩-2-羧酸（化合物 3 1 8)(53 mg, 43%)。MS (m/z) ： 5 3 2.2 []^ + 11]+;1^1^滯留時間4.17分鐘（含有0.05%三氟乙酸之 2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例319 -化合物319: 5-[3,3 -二甲基- 5- (四氫-哌喃-4-基氧）-戊-1-炔基]-3-[(4-(吡啶-2-基氧）-環己基）-(4-甲基-環 己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸 反應圖1 0
化合物319 -258- 201116525 令3,3-二甲基-戊-4-炔-1-醇（600 mg，5.36毫莫耳）、3-[[4-(三級丁基·二甲基-矽烷氧基）-環己基]-(4-甲基-環己烷 羰基）-胺基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯（2767 mg, 4.46毫莫耳） 及三乙胺（10.8 ml, 77.48毫莫耳）之DMF (25 ml)溶液經氮 氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(PPh3)2 (314 mg，0.45毫莫耳）和 Cul (170 mg，0.90毫莫耳）並令所生成之混合物再經氮氣脫 φ 氣5分鐘，隨後令反應物於8 0 °C油浴中經加熱3 · 5小時。令 反應物經冷卻並分佈於乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液中。 分離有機層，經5% LiCl溶液和鹽水沖洗，置於Na2S04上 乾燥並經濃縮以生成暗褐色泡沫。經矽膠閃爍管柱層析（ 先後經3 0 %乙酸乙酯之己烷溶液和5 %甲醇之乙酸乙酯溶液 洗提）純化，生成淡黃色泡沫之3-[[4-(三級丁基-二甲基-矽 烷氧基）-環己基]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(5-羥基-3,3-二甲基-戊-1-炔基）-噻吩_2-羧酸甲酯（2_438,90%)。 鲁於〇°C下將TMSC1 (0.08 ml，0.596毫莫耳）逐滴加入至 3-[[4-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基]-(4 -甲基-環己 院撰基）-胺基]-5-(5 -經基-3, 3-二甲基-戊-1-炔基）_噻吩_2_ 竣酸甲醋（3〇〇 mg，0.497毫莫耳）和三乙胺（O.ii mi, 0.745 毫莫耳）之二氯甲烷溶液中。經攪拌1小時後，令反應物回 溫至室溫並再經攪拌1 .5小時。令該溶液經水和鹽水沖洗 ，再經乾燥和濃縮以生成粗3-[[4-(三級丁基-二甲基_较院 氧基）-環己基]-(4 -甲基-環己院鑛基）-胺基]-5-(3，3-二甲基_ 5_三甲基矽烷氧基-戊-1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲醋（33〇 mg) -259- 201116525 ，該產物未經進一步純化而用於下一個步驟中。 於0°C下將3-[[4·(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）_環己基 ]-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二甲基_5_三甲基砂燒 氧基-戊-1-炔基）-噻吩-2-羧酸甲酯（2 30 mg，0.34毫莫耳）加 入至四氫-哌喃-4-酮（29 mg，0.29毫莫耳）和Feci3 (2.8 mg， O.OI7毫莫耳）之硝基甲烷（5.0 ml)溶液中。加入三乙基矽院 (0·〇54 ml，0.34毫莫耳）並令反應物回溫至室溫且經攪拌2 小時。加入飽和NaHCCh溶液並令反應物經二氯甲烷萃取 。分離有機層，經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥並經濃縮 以生成粗產物。經 HPLC (CH3CN(〇.1%TFA)/H2〇( 0.1%丁？八））純化，生成固體之5-[3,3-二甲基-5-(四氫-哌喃_ 4-基氧）-戊-1-炔基]-3-[(4-羥基-環己基）-(4-甲基-環己烷羰 基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（8 mg，4%)。 如製備化合物311之相同方法，利用5-[3,3 -二甲基-5-( 四氫-哌喃-4-基氧）-戊-1-炔基]_3_[(4-羥基-環己基）-(4 -甲 基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2 -羧酸甲酯，可製備化合物 3 19。 實施例321 -化合物321 : 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((4-甲基-環己烷羰基）-{1-[2-(吡啶·2·基氧）-乙基]-吡咯啶-3-基}-胺基）-噻吩-2-羧酸 -260- 201116525
室溫下將NaBH(OAc)3 (〇_〇92 g，0.428毫莫耳）加入至 5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(4-甲基-環己烷羰基）_吡咯 • 啶-3-(S)-基-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（ο」g, 〇·214毫莫耳） 和乙酸（3 7 μ 1)之乾二氯甲烷（1 m 1)溶液中。室溫下經攪拌 90分鐘後’令反應物經真空下濃縮以除去揮發物。令該粗 油溶解於甲醇（2 ml)中，經HC1 (I·7 ml, 1M甲醇溶液）處理 並經加熱至6 0 °C達1小時。於冷卻下，令反應物經濃縮， 經乙酸乙酯稀釋並經N a H C 0 3溶液中和。令有機層經飽和 NaCl溶液（30 ml)沖洗，置於Na2S04上乾燥，經過濾、濃 縮及矽膠管柱層析純化。於-78°C下令5-(3,3-二甲基-丁 -1- # 炔基）-3-[[1-(2-羥基-乙基）-吡咯啶-3-基]-(4-甲基-環己烷 羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（化合物32 1 )(0.083 g，0.175 毫莫耳）之THF (1 ml)溶液與KHMDS (0.42 ml, 0,2毫莫耳， 0.5 Μ甲苯溶液）反應。經30分鐘後，加入2-氟-吡啶（30 μΐ, 0.35毫莫耳）。經1小時後，令反應物經飽和NH4 Cl溶液驟 冷並收集有機相且經濃縮。令粗產物經逆相HP LC純化以 生成標的化合物。MS (m/z): 538·2 [Μ + ΗΓ; HPLC滯留時 間：3 · 5 5分鐘（含有0 · 〇 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水；進 行6分鐘）。 -261 - 201116525 實施例322 -化合物322: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(4-甲基-環己烷羰基）_[4_(4_甲基環己烷羰基氧）_4-(四氫-呋喃-3-基氧甲基）_環己基卜胺基卜噻吩·2_羧酸
令4_甲基-環己烷羧酸（57 mg, 0.4毫莫耳）溶解於 CH2C12 (5 ml)中並力口入〇1^ (2 μΐ)。令該溶液冷卻至0°C並 隨後緩慢加入（C0C1)2 (175 μΐ，2毫莫耳）。令反應物於冰 浴中經攪拌1小時並隨後經濃縮。將殘餘物置入己烷中並 經濃縮；此己烷共蒸發經重複一次。對該殘餘物加入5-(3,3-二甲基-丁-1_炔基）-3-[4-(四氫-呋喃_3_(11)-基氧）_反 式-環己基胺基]-噻吩-2·羧酸甲酯（84 mg，0.2毫莫耳）和吡 啶（3 ml)。令該溶液經隔夜加熱至85°C。令反應物冷卻至 室溫’經濃縮並置入THF/MeOH (5: 1)中。令該溶液與 LiOH (1毫莫耳，41 mg)反應並經加熱至“艽達丨小時。真 空下除去揮發物並令所生成之殘餘物經HPLC (CH3CN( (K1%TFA)/H2〇(〇.1%TFA))純化以生成無色固體之化合物 322 "MS (m/z): 516.3 [M + H]+; HPLC 滞留時間 8.53 分鐘（ 含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水；進行30分鐘）。 -262- 201116525 實施例3 2 5 -化合物3 2 5: 3 -[[4-(4-二甲基胺基甲基-吡啶-2-基氧）-環己基]-(4-伸甲基-環己烷羰基）-胺基]-5-(3,3-二 甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸 反應圖1 3
藉由類似製備實施例3 1 1之化合物之方法，合成化合 物 325。MS (m/z) : 579.0 [M + H]+ ; HPLC滞留時間 3.48分 鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。
實施例3 26 -化合物3 26: 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(4-甲基-環己烷羰基）-[4-(6-側氧基-1，6-二氫-嘧啶-2-基氧 )-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物326 -263- 201116525 反應圖1 4
Cl
令2,4-二氯-嘧啶（2.〇〇8，13.4毫莫耳）之1^?(3〇1111)溶 液與氫化鈉（670 mg，60 %油分散液，16.8毫莫耳）反應，隨 後經15分鐘與分批之2 -二甲基砂院基-乙醇（2.〇1 mi，14.1 毫莫耳）反應。令反應混合物經攪拌1 6小時並與1 M HC1 (20 ml)反應。加入水（20 ml)並令該混合物先後經1 : 1乙酸 乙酯：己烷（1〇〇 ml)和乙酸乙酯（100 ml)萃取。令結合之有 機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。經閃爍層析（1 〇-30% EtOAc:己烷，80 g管柱）純化，生成爲位置異構物之 混合物的2-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基）-嘧啶（2·45. g, -264- 201116525 7 9 %產率）。 令2 -氯-4-(2 -三甲基矽烷基-乙氧基）-嘧啶（388 mg, 1.68毫莫耳）和5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(4-羥基-環己 基）-(4-甲基-環己烷羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸（150 mg， 0.337毫莫耳）溶解於DMF (2 ml)中並與氫化鈉（67 mg, 60% 油分散液，1.68毫莫耳）反應。氮氣下攪拌該混合物直至氣 泡產生減緩，隨後密封該混合物並經微波加熱（90°C，65分 φ 鐘）。加入另一份2-氯-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基）-嘧啶 ‘ （388 mg，1.68毫莫耳）和氫化鈉（67 mg, 60 %油分散液，1.68 毫莫耳）並於氮氣下攪拌該混合物直至氣泡產生減緩。密 封該混合物並經微波加熱（100 °c，45分鐘）。經冷卻後，令 該混合物經乙酸乙酯（約5 ml)稀釋並經10%檸檬酸（約2 ml) 驟冷。加入水並令該混合物經乙酸乙酯萃取2次。經濃縮 後，令所生成之殘餘物經HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H2O( 0.1 %TFA))純化以生成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((4-甲 φ 基-環己烷羰基）-{4-[4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基）-嘧啶-2-基氧]-環己基}-胺基）-噻吩-2-羧酸（39 mg)。 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((4-甲基-環己烷羰基）-{4-[4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基）-嘧啶-2-基氧]-環己基}-胺 基）-噻吩-2-羧酸（37 mg，0.05 8毫莫耳）之THF (1 ml)溶液與 四丁基氟化銨（0.087 ml，1M THF溶液，0.087毫莫耳）反應 並於周溫下經攪拌1 .5小時。加入另一份四丁基氟化銨 (0.29 0 ml)並令該反應混合物於周溫下經攪拌3小時。經濃 縮後，令殘餘物經 HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H2〇(
S -265- 201116525 0.1%TFA))純化以生成化合物3 26 ( 1 8 mg，58%產率）。MS (111/2):5 3 7.9 [1^ + ^1]-;1^1^(：滯留時間4.28分鐘（含有0.05% 三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 反應圖1 5
令丙烯酸4,4_二甲基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基酯 (R)(2.92 g, 15.9毫莫耳）之二氯甲烷（20 ml)和己烷（3 ml)溶 液冷卻至-l〇°C並與四氯化鈦（2.4 ml, 2.4 Μ二氯甲烷溶液， 2.4毫莫耳）反應。令該紅色溶液經攪拌15分鐘並與經5分鐘 逐滴加入之異戊間二烯（2.4 ml, 2 3.8毫莫耳）反應。經攪拌 1 . 5小時後，加入另一份異戊間二烯（2.4 m 1，2 3 · 8毫莫耳） 並令反應混合物於-10至〇°C下經攪拌2·5小時。經冷卻至-1 0 ° c後，令該反應混合物經氯化銨（飽和水溶液）驟冷。加 入水和乙酸乙酯：己烷（1: 1)。分離有機層並令水層再經 乙酸乙酯：己烷（1: 1)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉 上乾燥並經過濾和濃縮。令殘餘物經閃爍層析（10-40% EtOAc ： Hex, 8 0 g管柱）純化以生成澄清油之4-甲基-環己-3-(S) -烯羧酸4,4-二甲基-2-側氧基-四氫-呋喃-3-基酯（3.35 -266- 201116525 g，84%產率）。 令4-甲基-環己-3-(S)-烯羧酸4,4-二甲基-2-側氧基-四 氫-呋喃-3-基酯（3.34 g，13.2毫莫耳）之THF (25 ml)、水 (2.5 ml)及甲醇（2.5 ml)溶液與氫氧化鋰單水合物（2.8 g， 66.2毫莫耳）反應並於攪拌下經溫熱至50°C。經1小時後’ 令反應混合物經1M HC1 (約25 ml)處理。令該混合物經己 烷：乙酸乙酯（200 ml : 15 ml)萃取，置於硫酸鈉上乾燥 φ ，經過濾和濃縮以生成白色半固體（2.4 g)。令殘餘物再溶 解於己烷：二氯甲烷（1〇〇 ml, 95: 5)中，經水沖洗，置於 硫酸鈉上乾燥，再經過濾和濃縮以生成白色粉末之（lS)-4-甲基-環己-3-烯羧酸（1.68 g，91 %產率）。 令已經自甲苯蒸發而共沸乾燥之（lS)-4-甲基-環己-3-烯羧酸（2〇9 mg，I·5毫莫耳）與三，驗價磷酸鉀（383 mg，1.8毫 莫耳）反應，懸浮於二氯甲烷（4 ml)中並與二甲基甲醯胺（2 滴）反應。令反應混合物冷卻至〇°C並逐滴地與草醯氯（0.3 φ ml，3.2毫莫耳）反應。令該反應混合物回溫至周溫並同時 經攪拌2小時。經過濾固體後’令該溶液經濃縮，經己烷 處理並再經濃縮以生成淡黃色油之4 -甲基-環己-3-烯羰基 氯（S)’該產物係立即用於下一個步驟中。 實施例3 2 7 -化合物3 3 1 : 5 - (3，3 -二甲基-丁-丨_炔基3 - {( 反式-4 -甲基-環己烷羰基）-[4_(四氫-呋喃- 3- (S)-基氧）-反 式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 化合物3 3 2 : 5-(3,3 -二甲基-丁 -i_炔基）-3_{(反式_4_甲
S -267- 201116525 基-環己烷羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-順式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物331 化合物332 反應圖1 7
2.) LiOH.H2〇 3:1:1 THF:MeOH:THF
室溫下令3-胺基- 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧 酸甲酯（2.41 g, 10.2毫莫耳）、4-(四氫-呋喃-3-(5)-基氧）- -268- 201116525 環己酮（1.6 g，8.5毫莫耳）' TFA (2.6 ml，34毫莫耳）及三乙 基矽烷（2.7 ml, 17毫莫耳）於CH2C12 (12 ml)中之混合物經 攪拌22小時。令反應物經真空下濃縮並令粗油溶解於甲苯 (5〇 ml)中且經再次濃縮以生成黃色固體。令粗固體經管柱 層析（10-25%乙酸乙酯/己烷）純化以生成呈異構物之混合物 的5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[4-(四氫-呋喃- 3- (S) -基氧）-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（2.28 g，5.63毫莫耳）。 φ 令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[4-(四氫-呋喃-3-(S)- 基氧）-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（105 mg, 0.26毫莫耳， 反式：順式異構物之6 : 4混合物）溶解於吡啶（1 m 1)中並加 入反式-4-甲基環己烷羰基氯（160 mg，1.0毫莫耳）。令該溶 液於90 °C下經攪拌1 8小時。令反應物冷卻至周溫並分佈於 乙酸乙酯和水中，且令水相經乙酸乙酯萃取3次。令結合 之有機層先後經飽和氯化銨水溶液和鹽水沖洗，置於硫酸 鎂上乾燥，經過濾、濃縮及管柱層析（0-70%乙酸乙酯/己 φ 烷）純化以生成呈異構物之混合物的5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔 基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基 氧）-環己基]-胺基卜噻吩-2-羧酸甲酯（90 mg，0.17毫莫耳） 〇 令5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷 羰基）-[4-(四氫-呋喃_3_(S)_基氧環己基]-胺基}_噻吩- 2-羧酸甲酯（90 mg, 0.17毫莫耳）溶解於THF (1.5 ml)、MeOH (0.5 ml)及 Η2〇 (0·5 ml)中。對該溶液加入 LiOHH20 (74 mg，1_8毫莫耳）。令反應物於45»c下經攪拌1小時並隨後經
S -269- 201116525 1 0% HCl(aq)酸化。令反應溶液經乙酸乙酯萃取3次，置於 硫酸鎂上乾燥，經過濾、濃縮及逆相HPLC純化以生成5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環己烷羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（ 化合物 3 3 1 )(3 9 mg，0· 08毫莫耳；MS (m/z) : 516.0 [M + H] + ;HPLC滯留時間4.64分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙 腈：水））和5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(反式-4-甲基-環 己烷羰基）-[4-(四氫-呋喃-3-(S)·基氧）-順式-環己基]-胺基 }-噻吩-2-羧酸（化合物3 32)(9 mg, 0.02毫莫耳；MS (m/z): 515.9 [M + H]+; HPLC滯留時間4.70分鐘（含有0.05%三氟乙 酸之2-98%乙腈：水））。 實施例333 - 化合物333: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(1S)_4-甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物333 -270- 201116525 反應圖1 8
室溫下令3-胺基- 5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩·2_竣 酸甲酯（2.41 g，10.2毫莫耳）' 4-(四氫-呋喃- 3- (S) -基氧 環己酮（1.6 g，8.5毫莫耳）、TFA (2.6 ml，34毫莫耳）及三乙 基矽烷（2.7 ml，17毫莫耳）於Ch2C12 (12 ml)中之混合物經 φ 攪拌22小時。令反應物經真空下濃縮並令粗油溶解於甲苯 (5〇 ml)中且經再次濃縮以生成黃色固體。令該粗固體經管 柱層析（10-2 5 %乙酸乙酯/己烷）純化以生成呈單一異構物之 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3-[4-(四氫-呋喃-3-基氧）-反式- 環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（1.09 g，2.69毫莫耳）。 令（lS)-4-甲基·環己-3-烯-1-羧酸（130 mg, 0.93毫莫耳 )溶解於 CH2C12 (2 1111)中。加入 κ3Ρ04 (400 mg，1.9 毫莫耳） 和DMF (2〇 μΐ)。令該溶液冷卻至〇°C並隨後緩慢加入 (COCl)2 (200 μΐ，2.1毫莫耳p令反應物回溫至室溫並經攪 拌2小時。令反應溶液自不溶之κ3Ρ04傾析並經濃縮。將殘 -271 - 201116525 餘物置入己烷中並經濃縮：該己烷共蒸發經重複一次。對 該殘餘物加入5-(3,3-二甲基-丁-l-炔基）-3-[4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-反式-環己基胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯（l00mg, 0.25 毫莫耳）、K3P〇4 (200 mg, 0.98 毫莫耳）及 DCE (1.2 ml) 。令該溶液經隔夜加熱至90°C。令反應物冷卻至室溫並分 佈於乙酸乙酯和水中，且令水相經乙酸乙酯萃取3次。令 結合之有機層先後經飽和氯化敍水溶液和鹽水沖洗，置於 硫酸鎂上乾燥，經過濾、濃縮及管柱層析（0-70%乙酸乙酯 /己烷）純化以生成5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(lS)-4-甲 基-環己-3-烯羰基}-[4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己 基]-胺基卜噻吩-2-羧酸甲酯（24 mg，0.05毫莫耳）。 令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(lS)-4-甲基-環己-3-烯羰基}-[4·(四氫-呋喃- 3-(S)-基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸甲酯（19 mg，0.04毫莫耳）溶解於THF (0.6 ml) 、MeOH (0.2 ml)及H20 (0.2 ml)中》對該溶液加入
LiOHH20 (20 mg，0.5毫莫耳）》令反應物於室溫下經攪拌 1小時，經水稀釋並經10% HCl(aq)酸化。令反應溶液經乙 酸乙酯萃取3次，置於硫酸鎂上乾燥，經過濾、濃縮及逆 相HPLC純化以生成5·(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(lS)-4-甲 基-環己-3-烯羰基}-[4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-反式-環己 基]-胺基}-噻吩-2-羧酸（化合物3 33 )( 1 1 mg，0.02毫莫耳）。 MS (m/Z) : 514.0 [M + H]+: HPLC 滯留時間 4.53 分鐘（含有 0 · 0 5 %三氟乙酸之2 - 9 8 %乙腈：水）。 -272- 201116525 實施例3 3 4 -化合物3 3 4: 5 -(3,3 -二甲基丁-卜炔基）-3-{(lS)-4 -甲基-環己-3-稀羯基）-[4-(四氫-咲喃- 3- (R)-基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
〇 藉由類似製備實施例333之化合物（MS (m/z): 514 1 []^ + 11]+;1^1^(：滯留時間4_53分鐘（含有0.05%三氟乙酸之 2-98%乙腈：水））的方法，使用4-(四氫-呋喃-3-(R)_基氧）· 環己酮以替代4-(四氫-呋喃-3-(S)-基氧）-環己酮，製備 合物 3 3 4。MS (m/z) : 516.0 [M + H]+; HPLC滞留時間 464 分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例3 3 5 -化合物3 3 5 : 5 - (3，3 -二甲基-丁 -1 _炔基）_ 3 _ {(lR)-4-甲基-環己-3-烯羰基）-[4-(四氫-呋喃- 3-(R)_基氧）_ 反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
Ο -273-
S 201116525 藉由類似製備實施例333之化合物的方法，使用4-(四 氫-呋喃- 3-(R)-基氧）-環己酮以替代4-(四氫-呋喃- 3-(S)-基 氧）-環己酮且使用（1R)-4 -甲基-環己-3-烯-1-羧酸以替代 (lS)-4-甲基-環己-3 -嫌-1-幾酸，製備化合物335。MS (m/z) ： 514.1 [M + H]+ ; HPLC 滯留時間 4.52 分鐘（含有 0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水）。 實施例3 3 6 -化合物3 3 6: 5 -(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3-{(lR)-4 -甲基-環己-3-嫌擬基）-[4-(四氣-咲喃- 3- (S) -基氧）-反式-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化合物336
藉由類似製備實施例3 3 3之化合物的方法，使用（1R)-4-甲基-環己-3-烯-1-羧酸以替代（lS)-4-甲基-環己-3-烯-1-羧酸，製備化合物 3 3 6。MS (m/z): 514_0 [M + H]+; HPLC 滯留時間4.53分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈：水） 〇 實施例337 -化合物3 3 7: 3 -[[4-(4-二甲基胺基甲基-吡啶-2-基氧）-反式-環己基]-(4-甲基-環己-3-烯羰基）-胺基]-5- -274- 201116525 (3, 3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-2-羧酸
化合物337
令已經自甲苯蒸發而共沸乾燥之（lS)-4-甲基-環己- 3- 烯-1-羧酸（250 mg，1.78毫莫耳）溶解於二氯甲烷（4 ml)中並 與二甲基甲醯胺（1滴）反應。令反應混合物冷卻至0°C並逐 滴地與草醯氯（0.42 ml, 4.5毫莫耳）反應。令該反應混合物
回溫至周溫並同時經攪拌4小時。令該溶液經濃縮，經己 S -275- 201116525 院處理並再經濃縮以生成淡黃色油之（lS)-4 -甲基-環己- 3-烯-1-羧酸氯，該產物係立即用於下一個步驟中。 令（1S)-4-甲基-環己-3-烯-1-羧酸氯（1·8毫莫耳）、5-(3，3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基胺基 )-噻吩-2-羧酸甲酯（3 3 6 mg, 0.89毫莫耳）及DMAP (217 mg， 1.8毫莫耳）溶解於二氯乙烷（2.2 ml)中，經加蓋密封並經加 熱至8 0 °C。經2小時後，令溫度升高至9 0 °C並令該溶液經 攪拌1 6小時。再令該反應混合物經加熱至1 〇 〇乞，經攪拌 24小時且分佈於水和乙酸乙酯：己烷（1: 1)中◊分離相層 並令水層再次經乙酸乙酯：己烷（1: 1)萃取。令結合之有 機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和濃縮。經閃燦層析 (5%EtOAc :己烷5分鐘及隨後5-40%Et〇Ac :己烷20分鐘， 24 g管柱），生成白色泡沬之所欲的5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔 基）-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-(4-甲基-環己-3·烯羰 基）-胺基]-噻吩-2·羧酸甲酯（250 mg, 56%產率）。 令5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5] 癸-8-基）-(4-甲基-環己-3-烯羰基）-胺基]-噻吩-2-羧酸甲酯 (240 mg，0.48毫莫耳）溶解於THF (3_2 ml)中並經4M HC1 (1.6 ml, 0.8毫莫耳）處理。令反應混合物經加熱至45 t並 於周溫下經攪拌。經2小時後，加入甲醇（15-20滴）並令該 溶液經攪拌3小時。加入另一份4M HC1 (1.6 ml，0.8毫莫耳 )和甲醇（1 ml)並令該溶液於周溫下經攪拌16小時，隨後再 於40 °C下經攪拌4小時。令該溶液分佈於水和乙酸乙酯中 。令有機層經碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水沖洗，置於硫酸 -276- 201116525 鈉上乾燥並經濃縮以生成白色泡沫之所欲的5 _ (3，3 -二甲 基-丁 -1-炔基）-3-[(4-甲基-環己-3-烯羰基）-(4-側氧基-環己 基）-胺基]-噻吩羧酸甲酯（233 mg,定量產率 令5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）_3_[(4_甲基-環己-3_烯羰 基）-(4-側氧基-環己基）_胺基卜噻吩-2_羧酸甲酯（233 mg， 0.51暈莫耳）之THF (3 ml)和水（0.3 ml)溶液與氫硼化鈉（19 mg，0.48毫莫耳）反應。經攪拌2〇分鐘後，加入水並令反應 • 混合物經乙酸乙酯萃取2次。令結合之有機層置於硫酸鈉 上乾燥並經過濾和濃縮。經閃爍層析（丨〇 % E t 〇 A c :己烷4 分鐘及10-70%EtOAc:己烷12分鐘，12 g管柱），生成所欲 之5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）_3_[(4·羥基-反式-環己基）（4_ 甲基-環己-3-烯羰基胺基]_噻吩-2_羧酸甲酯（13〇 mg，59% 產率）。 令5-(3,3-二甲基-丁-丨_炔基）_3_[(4_羥基-反式-環己基 )-(4-甲基-環己-3_烯羰基）_胺基]_噻吩-2羧酸甲酯（4〇 mg, • 0.088毫莫耳）和（NN_二甲基）_(2_氟·吡啶-4_基甲基）胺（84 mg，0.55毫莫耳）之DMF (1 ml)溶液與氫化鈉（22 mg，60%油 分散液，0.55毫莫耳）反應。經氣泡產生減緩後，隨後密封 該反應混合物並經微波加熱（9〇艺，7〇分鐘）。令該反應混 合物先後經10%檸檬酸（2-3 ml)和水（2-3 ml)處理。令有機 相'經乙酸乙酯萃取2次，置於硫酸鈉上乾燥，再經過濾和 濃縮。令殘餘物經逆相HP LC純化以生成化合物3 3 7 ( 1 8 mg，35%產率）。MS (m/z) : 578.0 [M + H]+ ; HPLC滯留時間 3.53分鐘（含有〇〇5%三氟乙酸之298%乙腈：水）。 -277- 201116525 實施例 3 3 8 -化合物 3 3 8: 3 -((lr，4R)-N-((lr,4R)-4-(4-((二 甲基胺基）甲基）吡啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺 基）-5-((1-(三氟甲基）環丁基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖2 0
將HATU (14.9 g，3 9_3毫莫耳，1.1當量）和N，0-二甲基 -278- 201116525 羥基胺氫氯化物（3.9 g, 39.3毫莫耳，1.1當量）載入含有二 氯甲烷（200 ml)之圓底燒瓶中。加入三乙胺（14.9 ml, 107 毫莫耳，3.0當量）並隨後加入（1-三氟甲基）環丁烷羧酸（6.0 g，35.7毫莫耳，1.0當量）之DCM (2 5 ml)溶液。室溫下攪拌 該反應物直至該羧酸已完全耗盡。令該溶液經真空下濃縮 以除去揮發物並令殘餘物分佈於DCM (200 ml)和飽和 NH4C1溶液（100 ml)中。令水相經DCM (200 ml)萃取並令 φ 結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥且隨後經濃縮。令殘餘物 經矽膠層析純化以生成無色油之產物（5.64 g，27毫莫耳， 75%產率）。 令圓底燒瓶中的3-((lr，4R)-N-((lr，4R)-4-(三級丁基二 甲基矽氧基）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-碘噻吩-2-羧酸甲酯（620 mg, 1毫莫耳，1.0當量）之DCM (5.0 ml)溶液 經冷卻至-78°C。逐滴加入異丙基氯化鎂（2.0 M THF溶液， 1.1毫莫耳，1.1當量）並隨後經攪拌30分鐘。緩慢加入醯ΐ安 φ (23 2 mg，1.1毫莫耳，1.1當量）之DCM (1.0 ml)溶液並令所 生成之溶液逐漸回溫至室溫且經隔夜攪拌》將反應物倒入 至飽和NH4C1溶液（100 ml)中並經DCM (2 X 1〇〇 ral)萃取。 令結合之有機相置於硫酸鈉上乾燥並隨後經濃縮。令粗產 物經矽膠層析純化以生成白色固體之產物（186 mg, 0.3毫 莫耳，2 9 %產率）。 令 3-((11"，41〇->1-((1]：，411)-4-(三級丁基二甲基矽氧基） 環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(1-(三氟甲基）環丁烷 羰基）噻吩-2-羧酸甲酯（5 5 0 mg，0.85毫莫耳）溶解於乙腈（5 -279- 201116525 ml)、H20 (1 ml)及三氟乙酸（〇」ml)*。室溫下攪拌反應 物直至起始物完全耗盡。經濃縮以除去揮發物後，令所生 成之殘餘物經矽膠層析純化以生成白色固體之產物（430 mg，0.81毫莫耳，95 %產率）。 將K2C〇3 (2 5 9 mg, 1.9毫莫耳，2.5當量）加入至3-((lr，4R)-N-((lr,4R)_4-羥基環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺 基）-5-(1-(三氟甲基）環丁烷羰基）噻吩-2-羧酸甲酯（4 00 mg， 0·75毫莫耳，1.0當量）和1-重氮基-2-側氧基丙基膦酸二甲 酯（232 mg，1.2毫莫耳，1_6當量）之MeOH (3.0 ml)溶液中。 室溫下令所生成之溶液經隔夜攪拌。令反應物分佈於 EtOAc (1 00 ml)和 IN HC1 (100 ml)中。令有機相置於 Na2S04上乾燥並隨後經濃縮。令粗產物經逆相製備性 HPLC純化以生成白色固體之產物（200 mg，0.38毫莫耳， 5 1 %產率）。 將 NaH (20 mg, 0 · 5 毫莫耳）加入至3-((11"，411)-：^ ((lr，4R)-4-羥基環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-((1-(三 氟甲基）環丁基）乙炔基）噻吩-2-羧酸甲酯（50 mg，0.1毫莫 耳）之DMF (1 ml)溶液中。室溫下經攪拌10分鐘後，加入 (N，N-二甲基）-(2-氟-吡啶-4-基甲基）胺（46 mg，0.3毫莫耳） 並令反應物於80°C下經隔夜攪拌。經冷卻至室溫後，令該 混合物經逆相製備性HP LC純化以生成白色固體之化合物 3 3 8 (27 mg，0.042 毫莫耳，42%)。MS (m/z) 646.3 [M + H] + ;HPLC滯留時間1.76分鐘（含有0.05% TFA之50-95%乙腈 :含有0.05% TFA之水）。 -280- 201116525 實施例 3 3 9 -化合物 339: 3-((lr，4R)-N-((lr,4R)-4-(6-羥基 嗒畊-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-((1-(三氟 甲基）環丁基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖2 1
將 KOtBu (168 mg, 1‘5毫莫耳）加入至3-((11"，411)-1\[-((lr，4R)-4-羥基環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-((1-(三 氟甲基）環丁基）乙炔基）噻吩-2-羧酸甲酯（50 mg，0.1毫莫 耳）之DMSO (2 ml)溶液中。室溫下經攪拌1〇分鐘後，加入 卜（2-氟吡啶-4-基）-N，N-二甲基甲胺（149 mg，1.0毫莫耳）並 令反應物於微波反應器中且於8 (TC下經加熱1小時。經冷 卻至室溫後，令該混合物經逆相製備性HP LC純化。 令前步驟之產物溶解於AcOH (2.0 ml)中並加入NaOAc
S -281 - 201116525 (8 2 mg，1毫莫耳）。令該混合物於1 10 °C下經隔夜攪拌。經 除去揮發物後，令所生成之殘餘物經逆相製備性HP LC純 化以生成白色固體之化合物338 (18 mg，0.03毫莫耳，30%) 。MS (m/z) 606.1 [M + H]+; HPLC滯留時間 3.1 分鐘（含有 0.05%TFA之 5-95%乙腈：含有 0.05%TFA之水）。 實施例 340 -化合物 340: 3-((lr，4R)-N-((lr，4R)-4-(4-((二 甲基胺基）甲基）吡啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺 基）-5-((1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖2 2
340 藉由實施例338所描述之相同途徑，唯其於形成 Weinreb醯胺中經1-(三氟甲基）環丙烷羧酸取代，製備化合 物 340。1^(111/2) 632.2 [1^ + 1^+:犯]^滯留時間：3.96分 -282- 201116525 鐘（含有0.05% TFA之50-95 %乙腈：含有0.05% TFA之水）。 實施例 341 -化合物 341:3-((lr，4R)-N-((lr，4R)-4-(4-((二 甲基胺基）甲基）吡啶-2-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺 基）-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖23
藉由實施例3 3 8所描述之相同途徑’唯其於形成 Weinreb醯胺中經3,3,3 -三氟- 2,2 - 一甲基丙酸取代，製備化 合物 341。MS (m/z) 634.3 [M + H]+; HPLC 滯留時間：4.10 分鐘（含有〇·〇5 % TFA之5-95%乙腈：含有0.05% TFA之水）
S 實施例 342 -化合物 342: 3 -(( 1 1*，411)-：^-((11"，411)-4-(6_羥基 嗒哄-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）_5-((1_(三氟 -283- 201116525 甲基）環丙基）乙炔基）唾吩-2-羧酸 反應圖2 4
1. KOtBu, DMSO, 80 °C 2. NaOAc, AcOH, 100 °C
藉由實施例339所描述之相同途徑，唯其於醚形成中 經上述之不同二級醇中間產物取代，製備化合物3 4 2 » M S (m/z)614·l[M + Na]+;HPLC滯留時間：4.34分鐘（含有 0.0 5 % T F Α 之 5 - 9 5 % 乙腈：含有 〇 _ 〇 5 % T F Α 之水）。 實施例 3 43 -化合物 3 43: 3 -((lr，4R)-N-((lr，4R)-4-(6-羥基 嗒哄-3-基氧）環己基）-4-甲基環己烷羧醯胺基）-5-(4,4,4-三 氟-3，3-二甲基-丁 -1-炔基）噻吩-2-羧酸 -284- 201116525
反應圖25
1. KOtBu, DMSO, 80 °C 2. NaOAc, AcOH, 100 eC
化合物343 藉由實施例339所描述之相间途徑，唯其於醚形成中 經上述之不同二級醇中間產物取代，製備化合物3 4 3。M s (m/z) 616.2 [M + Na]+ ; HPLC 滯留時間：4.48 分鐘（含有 0.05%丁？人之5-95%乙腈：含有0.05%丁？八之水）。 實施例 344 -化合物 344: 3-((lr,4R)-4-甲基-N-((lr，4R)_4_ (嘧啶-4-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基 )環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 S- -285- 201116525 反應圖2 6
藉由實施例3 4 0所描述之相同途徑’唯其於最終酸形 成步驟中經作爲親電子劑之4-氯嘧啶氫氯化物取代’製備 化合物 344。MS (m/z) 5 74.3 [Μ-ΗΓ ; HPLC滯留時間： 4.38分鐘（含有0.05% TFA之5-95%乙腈：含有〇_〇5% TFA之 水）。
實施例 3 45 -化合物 3 45: 3 -((lr，4R)-4-甲基-N-((lr，4R)-4- (四氫呋喃·3·基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟 甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖27
化合物345 -286- 201116525 先後將純三甲基-(四氫-呋喃-3-基氧）-矽烷（200 mg， 1.25毫莫耳）和三乙基矽烷（0.051 ml，0.322毫莫耳）加入至 經冷卻至0°C下之3-((lr，4R)-4-甲基-N-((lr，4R)-4-(側氧基 環己基）環己烷羧醢胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙快 基）噻吩-2-羧酸甲酯（82 mg，0.161毫莫耳）和FeCl3 (3 mg, 0.016毫莫耳）於硝基甲烷（1 ml)中之懸浮液中。令反應物 φ 緩慢回溫至室溫並經隔夜攪拌。加入磷酸鹽緩衝液（pH 4 · 5 )並令反應混合物經二氯甲烷萃取。令有機層置於 Na2S04 上乾燥並經濃縮。經，HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/ H2O(0.1%TFA))純化，生成 3-((lr，4R)-4-甲基-N-((lr,4R)-4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三 氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸甲酯和3-((lr，4R)-4-甲 基-N-((ls，4S)-4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺 基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2_羧酸甲酯。 • 隨後該每個非鏡像異構物分別經酯水解。 令 3-((lr，4R)-4 -甲基-N-((lr，4R)-4-(四氫呋喃 _3_基氧） 環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔 基）噻吩-2-羧酸甲酯（75 mg, 0.129毫莫耳）溶解於四氫呋喃 (1 ml)中。加入2N NaOH (0.65 ml, 1.3毫莫耳）和2滴甲醇 並令該溶液於室溫下經攪拌1小時。令該反應.溶液分佈於 乙酸乙酯（30 ml)和2N HC1 (30 ml)中。令水層經乙酸乙醋 (30 ml)沖洗一次並令結合之有機層經濃縮。經hplc (CH3CN(0.1%TFA)/H20(0.1%TFA))純化，生成白色固體之 -287- 201116525 3-((lr，4R)-4-甲基- N-((lr，4R)-4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）唾吩_ 2-羧酸（31 mg, 0,55 毫莫耳，42%)。MS (m/z) 568.2 [M + H] + ;1^1^滯留時間2.61分鐘（含有0.05%丁？八之50-95%乙腈 :含有0.05% TFA之水）。 實施例 346 -化合物 3 46: 3 -((lr，4R)-4-甲基-N-((ls，4S)-4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟 甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖2 8
令 3-((lr，4R)-4-甲基-N-((ls，4S)-4-(四氫呋喃-3-基氧） 環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔 基）噻吩-2-羧酸甲酯（12 mg，0.021毫莫耳）溶解於四氫呋喃 (1 ml)中。加入2N NaOH (0.2 ml，0_4毫莫耳）和2滴甲醇並 令該溶液於室溫下經攪拌1小時。令該反應溶液分佈於乙 酸乙酯（15 ml)和2N HC1 (15 ml)中。令水層經乙酸乙酯（15 ml)沖洗一次並令結合之有機層經濃縮。經HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H20(0.1%TFA))純化，生成白色固體之 -288 - 201116525 3-((lr，4R)-4 -甲基-N-((ls，4S)-4-(四氫呋喃-3-基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩_ 2-羧酸（4 mg，0.007 毫莫耳，34%)。MS (m/z) 5 6 8.2 [M + H] + ;11?[(：滯留時間2.73分鐘（含有〇.〇5%丁[八之50-95%乙腈 :含有0.05% TFA之水）。 實施例347 -化合物347: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3- ((lr，4R)-4 -甲基-N-((ls，4S)-4-(環氧丙烷-3-基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）-5_(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸 反應圖2 9
S 289- 201116525 先後將純（1，3-二噚烷-3_基氧）三甲基矽烷（1 〇5 mg, 6 毫旲耳）和二乙基砂院（0.59 ml, 4·37毫莫耳）加入至經冷卻 至 〇°C 下之 5-(3,3-二甲基-丁 _丨_ 炔基）_3_((lr，4r)4 甲基 _Ν_ 4-(側氧基環己基）環己烷羧醯胺基）噻吩-2_羧酸甲酯（1〇 g， 2.185毫莫耳）和FeCl3(35mg，0·22毫莫耳）於硝基甲烷（15 m 1)中之懸浮液中。令反應物緩慢回溫至室溫並經隔夜攪 拌。加入磷酸鹽緩衝液（pH 4·5)並令反應混合物經二氯甲 烷萃取。令有機層置於Na：!S〇4上乾燥並經濃縮。令粗產物 經矽膠層析（45%乙酸乙酯之己烷溶液）純化以生成黃色油 之醚產物（704 mg，1.29 毫莫耳，59 % 產率）。MS (m/z) 546.5 [M + H]+; HPLC滯留時間4.13分鐘（含有0.05% TFA之so-pS%乙腈 ：含有 0.05% TFA之水 ）。 令該油 溶解於 ι，4-二噁 烷（3 m 1)和2 N H C 1 (7 m 1)中並隨後經加熱且於回流下經隔 夜攪拌。令反應物經冷卻並經水（50 ml)稀釋。令該混合物 經乙酸乙酯（100 ml)萃取2次。令結合之乙酸乙酯萃取液經 鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥且經濃縮。將粗產物直接用 於下一個步驟中。 令二甲基胺基吡啶（1"75 mg，1·434毫莫耳）和該粗二醇 起始物（255 mg，0.478毫莫耳）溶解於二氯甲烷（4 ml)中。 加入4-甲苯磺醯氯（109 mg, 0.574毫莫耳）並令該溶液於室 溫下經攪拌30分鐘。藉由NH4C1水溶液（30 ml)使過量之甲 苯磺醯氯驟冷並令該混合物經二氯甲烷（3〇 ml)萃取2次。 令有機層置於Na2S04上乾燥並經濃縮。令殘餘物溶解於四 -290- 201116525 氫呋喃（4 ml)中並加入氫化鈉（1〇 mg, 1.191毫莫耳）。令反 應物於1〇°C下經隔夜攪拌。加入2n HC1 (3〇 ml)並令該溶 液經乙酸乙酯（1〇 ml)萃取2次。令有機層置於Na2s〇4上乾 燥並經濃縮。經 HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H20(0.1%TFA)) 純化’生成灰白色固體之5_(3,3_二甲基-丁-炔基）_3_ ((11'，411)-4-甲基->^((13,43)_4_(環氧丙烷-3_基氧）環己基） 環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩· _ 2_羧酸甲酯（32 mg，0.62毫莫耳，13%)。MS (m/z) 516.2 [M + H]+ ; HPLC滯留時間3.02分鐘（含有0.05% TFA之50-9 5 %乙腈：含有〇 · 〇 5 % T F A之水）。 令 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr,4R)-4 -甲基-N-((ls，4S)-4-(環氧丙烷-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）·5-(2-(1-(三氟甲基）環丙基）乙炔基）噻吩_2_羧酸甲酯（92 mg， 0.184毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5 mi)中。加入2N NaOH (0.92 ml，1.84毫莫耳）和2滴甲醇並令該溶液於室溫下經攪 φ 拌30分鐘。令該反應溶液經2N HC1 (1 .5 ml)酸化。令該混 合物經乙酸乙酯（30 ml)萃取2次並經濃縮。經HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA))純化，生成白色固體之 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-((lr，4R)-4-甲基- N-((ls，4S)-4-(環氧丙烷-3-基氧）環己基）環己烷羧醯胺基）-5-(2-(1-(三氟 甲基）環丙基）乙炔基）噻吩-2-羧酸（10 mg, 0.02毫莫耳， 11%)。MS (m/z) 502.2 [M + H]+; HPLC滯留時間 5.03 分鐘（ 含有0.05% TFA之5-95%乙腈：含有0.05% TFA之水）。 -291 - 1 201116525 實施例 348 -合成 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-3-[(lS，6S)-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基）-(4-羥基-環己基）-胺基]-噻吩-2-羧酸
令（lS，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯-羧酸（3.04 g，19_7 毫 莫耳）溶解於CH2C12 (30 ml)中並加入DMF (20 μΐ)。冷卻該 -292- 201116525 溶液至〇°C並隨後緩慢加入（C0C1)2 (3.7 ml，39毫莫耳）。 令反應物於冰浴中經攪拌2小時並經濃縮。將殘餘物置入 己烷中並經濃縮；此己烷共蒸發經重複一次。於〇°C下將 [5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(1,4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8-基）-胺（4.16§，13毫莫耳）、二異丙基乙胺（4_5 ml, 26毫莫耳）及1，2-二氯乙烷（4〇 ml)加入至該殘餘物中。 令該溶液回溫至室溫並經隔夜攪拌。令反應物經〇112(：12稀 φ 釋，經飽和NH4C1水溶液沖洗2次，置於MgS〇4上乾燥，再 經過濾、濃縮及矽膠管柱層析（經〇-75%EtOAc/己烷混合物 洗提）純化以生成單一異構物之（lS，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯-羧酸[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(1，4-二氧 雜-螺[4.5]癸-8-基）-醯胺（5_6g，12毫莫耳）。 令（lS，6S)-4,6-二甲基·環己-3-烯-羧酸[5-(3,3-二甲基-丁 -1-块基）-噻吩-3-基]-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-醯胺 (5.6 g，12毫莫耳）溶解於THF (70 ml)中並經4M HC1 (35 # ml)處理。令反應混合物經加熱至45°C並經攪拌2.5小時。 真空下除去THF並令水層經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有 機層經飽和NaHC03水溶液、水及鹽水沖洗，置於MgS04上 乾燥，再經過濾和濃縮以生成（lS,6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯-羧酸[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(4-側氧基-環己基）-醯胺（5.05 g，12毫莫耳）。 於〇°C下令（lS，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯-羧酸[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(4-側氧基-環己基）_醯胺 (2.08，4.9毫莫耳）之]^〇11(1001111)溶液與氫硼化鈉（230 -293- 201116525 mg，6.0毫莫耳）反應。經攪拌3〇分鐘後，加入4M HCl (6 ml)並令該反應混合物經乙酸乙酯萃取2次。令結合之有機 層經飽和NaHC03水溶液和鹽水沖洗，置於MgS〇4上乾燥， 再經過濾和濃縮。經矽膠層析（20-60%乙酸乙酯/己烷），生 成所欲之（lS，6S)-4,6 -二甲基-環己-3 -烯-羧酸[5-(3,3 -二甲 基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(反式-4-羥基-環己基）-醯胺 (1.74 g，4.2毫莫耳）。 令（lS，6S)-4,6-二甲基-環己-3-烯-羧酸[5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-噻吩-3-基]-(反式-4-羥基-環己基）-醯胺（1.74 g， 4.2毫莫耳）之1'^(5〇1111)溶液冷卻至-78。(：並與二異丙基 胺鋰（8.4 ml，2.0M庚烷/THF/PhEt溶液，16.8毫莫耳）反應且 經2小時回溫至〇°C。C02自該反應溶液激烈冒出達10分鐘 。令反應物經加入之iPrOH驟冷，經乙酸乙酯稀釋，經飽 和NhCl水溶液沖洗，置於MgS〇4上乾燥，再經過濾和濃 縮。經矽膠層析（0-1 00%乙酸乙酯/二氯甲烷），生成標的化 合物（530 mg，1.2 毫莫耳）。MS (m/z): 458.1 [M + H]+; HPLC滯留時間4.35分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈 :水）。 實施例349 -化合物349: 5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）_3. {(13,63)-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基）-[反式-4-(嘧陡_2_基 氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -294- 201116525 反應圖2
• 令 5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基）-33-[(4,63-二甲基_環己 3_烯羰基）-(4-羥基-環己基）-胺基]-噻吩羧酸（51 mg 0.11毫莫耳）和2-氯嘧啶（100 mg，0.87毫莫耳）溶解於dmf (0.5 ml)中並與氫化鈉（49 mg, 60 %油分散液，1·2毫莫耳^反 應。氮氣下攪拌該混合物直至氣泡產生減緩，隨後，經密 並經微波加熱（9 0 °C，3 0分鐘）。經冷卻後，令該混合物經 乙酸乙酯（約5 ml)稀釋並經10%檸檬酸（約2 ml)驟冷。加入 水並令該混合物經乙酸乙酯萃取2次。經濃縮後，令所生 9 成之殘餘物經 HPLC (CH3CN(0.1%TFA)/H2〇(〇.1%TFA)純化 以生成化合物 349 (39 mg)。Ms (m/z): 533.9 [M-H]-: HPLC滯留時間4.93分鐘（含有0.05%三氟乙酸之2-98%乙腈 :水）。 實施例350 -化合物350: 5-(3,3·二甲基-丁 -1-炔基）_3-{(13,68)-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基）_[反式_4-(嘧啶-4-基 氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸 -295- 201116525
化合物350 藉由類似實施例3 4 9之方法，使用4 -氯嘧啶氫氯化物 以替代2-氯嘧啶，合成化合物3 5 0。MS (m/z) : 534.0 [ΜΗ]-; HP LC 滯 留時間 4.27 分鐘 （含有 0.05 % 三氟 乙酸之 2-98 % 乙腈：水）。 實施例351 -化合物351 : 5-(3,3-二甲基·丁 -1-炔基）-3S-{(4,6S-二甲基-環己-3-烯羰基）-[反式-4-(吡啶-2-基氧）-環 己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
化挪351 藉由類似實施例349之方法，使用2_氯吡啶以替代2_氯
嘧啶，合成化合物 35 1。MS (m/z) : 532.9 [M-H]- ; jjPLC 滯留時間4.75分鐘（含有〇·〇5%三氟乙酸之2-98%乙腈：水） -296 - 201116525 實施例3 5 2 -化合物3 5 2: 5-(3,3 -二甲基-丁 -1-炔基）-3- {(lS,6S)-(4,6-二甲基-環己-3-烯羰基）-[反式- 4-(1-氧基-吡 啶-3-基氧）-環己基]-胺基}-噻吩-2-羧酸
藉由類似實施例3 49之方法，使用3 -氟吡啶-N-氧化物 以替代2-氯嘧啶，合成化合物3 52。MS (m/z) : 551_1 []^ + ：9]+;1^1^滯留時間4.21分鐘（含有0.05%三氟乙酸之 2 - 9 8 %乙腈：水）。 實施例3 5 3 -化合物3 5 3
p 如實施例3 1 4所描述之相同方法，可製備化合物3 5 3。 實施例3 5 4 -化合物3 5 4 · S. -297- Γ 201116525
如實施例3 14所描述之相同方法 可製備化合物3 54。
實施例3 5 5 -化合物3 5 5
如實施例314所描述之相同方法，可製備化合物355() 實施例3 56 -化合物356
化合物356 -298- 201116525 使用3,6·二氯嗒哄以 如實施例3 49所描述之相同方法， 替代2-氯嘧啶，可製備化合物3 56。 實施例3 5 7 -化合物3 5 7
化合物357 使用2-氯-4-(2-(三 ，可製備化合物3 5 7 如實施例3 49所描述之相同方法 甲基矽基）乙氧基）嘧啶以替代2_氯嚼陡 • 額外預告性實施例 實施例。 利用類似技術可合成下述之預告 芳香族雜環變異體 -299- 201116525
-300- 201116525
-301 - 201116525
ο
經取代之R3和其他R3變異體 -302- 201116525
-303- 201116525
生物性實施例 抗病毒活性 本發明之另一方面關於抑制病毒感染之方法，其包含 使用本發明之組成物處理/治療被懷疑需要該抑制作用之 樣品或個體的步驟。 於本發明之內文中，被懷疑含有病毒之樣品包括天然 -304- 201116525 或人造之物，諸如活生命體、組織或細胞培養物、生物樣 品（諸如生物材料樣品（血液 '血清、尿液、腦脊液、眼淚 、痰 '唾液、組織樣品及類似者））、實驗室樣品、食物、 水或空氣樣品、生物產品樣品（諸如細胞（特別是合成所欲 之糖蛋白的重組細胞）之萃取物）及類似者。典型上，該樣 品將被懷疑含有能引起病毒感染之生命體，通常係致病性 生命體（諸如腫瘤病毒）。樣品可存在於任何基質（其包括水 φ 和有機溶劑/水混合物）中。樣品包括活生命體（諸如人）和 人造物（諸如細胞培養物）。 如所欲地，在施予包含本發明之化合物的組成物之後 ’藉由偵測抗病毒活性之任何方法（其包括直接和間接之 方法），可觀察本發明之化合物的抗病毒活性。測定該抗 病毒活性之定量、定性及半定量方法皆爲吾人所欲。典型 上施予上述篩選方法之一；然而，亦可施予任何其他之方 法，諸如觀察活生命體之生理性質。 • 利用習知之標準篩選方法，可測定本發明之化合物的 抗病毒活性。例如，利用下述之一般方法，可測定化合物 之抗病毒活性。 以細胞爲基礎之黃病毒免疫測定分析 令BHK2 1或A549細胞經胰蛋白酶裂解，經計數且於經 補充2%牛胎血清（FBS)和1 %青黴素/鏈黴素之Hams F-12培 養基（針對A549細胞）或RPMI-1 640培養基（針對BHK21細胞 )中稀釋爲2x1 05細胞/ml。令2x1 04個細胞/孔槽配置於透明
S -305- 201116525 96孔槽組織培養盤中且於37°C和5% C02下經隔夜培養。次 日，令細胞於37°C和5% (：02下且於不同濃度之測試化合物 的存在下經病毒感染（感染倍數（M 01)爲0.3) 1小時達另一 48小時。令該細胞經PBS沖洗一次且經冰冷甲醇固定達10 分鐘。經PBS沖洗兩次後，令經固定處理後之細胞於室溫 下經含有1% FBS和0.05% Tween-20之PBS加以阻斷達1小 時。隨後加入原始抗體溶液（4G2;濃度爲1 : 20至1 : 100 之含有1% FBS和0.05% Tween-20之PBS)達3小時。令該細 胞經PBS沖洗3次，隨後經與辣根過氧化酶（HRP)共軛之抗 小鼠IgG (Sigma，1 : 2000稀釋）培育1小時。經PBS沖洗3次 後，經2分鐘對每個孔槽加入50 ml之3,3’，5,5’-四甲基聯苯 胺（TMB)受質溶液（Sigma)。藉由加入0.5 Μ硫酸使反應中 止。於45 0 nm吸收下對該等盤讀取病毒負荷定量測定。經 測定後，令該細胞經PBS沖洗3次並隨後經與碘化丙啶培育 5分鐘。令該等盤經Tecan SafireTM讀數儀（於53 7 nm下激發 :於6 1 7 nm下放射）讀數以進行細胞數目定量測定。由平 均吸光度對測試化合物之濃度的對數（log)値作圖畫出劑量 反應曲線。藉由非線性回歸分析計算EC5q値。可使用陽性 對照組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。 以細胞爲基礎之黃病毒致細胞病變作用分析 對測試針對西尼羅病毒或日本腦炎病毒之功效，令 BHK21細胞經胰蛋白酶裂解且於經補充2% FBS和1%青黴 素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中稀釋爲濃度4xl05細胞/ml -306- 201116525 。爲測試針對登革熱病毒之活性，令Huh7細胞經胰蛋白酶 裂解且於經補充5% FBS和1%青黴素/鏈黴素之DMEM培養 基中稀釋爲濃度4xl05細胞/ml。將50 ml細胞懸浮液（2xl04 細胞）配置於96孔槽透光底部以PIT聚合物爲底質之盤 (Nunc)的每個孔槽內。令細胞於培養基中且於37 °C和 5%C02下隔夜生長並隨後於測試化合物之不同濃度的存在 下經MOI = 0.3之西尼羅病毒（例如B956株）或日本腦炎病毒 (例如Nakayama株）感染或經MOI = 1之登革熱病毒（例如 DEN-2 NGC株）感染。含有病毒和化合物之盤再於37 °C和 5%C02下經培育72小時。培育終了時，對每個孔槽加入 100 ml CellTiter-GloTM試劑。在軌道搖動器上混合內容物 2分鐘以引起細胞裂解。室溫下培育該等盤10分鐘以穩定 發光訊號。使用盤讀數計記錄發光讀數。可使用陽性對照 組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。 φ 登革熱病毒感染之小鼠模型的抗病毒活性 使用登革熱病毒感染之小鼠模型活體內測試化合物 (Schul et al. J. Infectious Dis. 2 0 0 7; 1 95 : 665 -74) ° 於各 別之通風籠內圈養6至10週大之AG129小鼠（B&K Universal Ltd，Hll, UK)。對小鼠進行腹膜內注射0.4 ml TSV01登革 熱病毒2懸浮液。於異氟烷麻醉下藉由眼窩後穿刺，抽取 血液樣品。利用含有檸檬酸鈉之管收集血液樣品至最終濃 度爲0.4%且令所得之樣品立即於6000g下經離心3分鐘以得 到血漿。令血漿（20 ml)經780 ml RPMI-1640培養基稀釋並 -307- 201116525 於液態氮中經銳聲（snap)冷凍以供蝕菌斑測定分析。保留 殘餘之血漿以供細胞因子和NS 1蛋白量測定。小鼠於數天 內發展登革熱病毒血症，其尖峰位於感染後第3天。 爲測試抗病毒活性，令本發明之化合物溶解於載體液 (例如10%乙醇、30% PEG 3 00及60% D5W (5%右旋糖水溶 液）或 6N HC1 (1.5 當量）：IN NaOH (pH經調整爲 3.5): 100 mM檸檬酸緩衝液 PH 3.5 (0.9% v/v : 2.5% v/v : 96.6% v/v))中。將36隻6至10週大之AG129小鼠分爲6組， 每組6隻小鼠。所有小鼠經如上述之登革熱病毒感染（第〇 天）。第1組小鼠經口服灌食給予200 ml/小鼠之0.2 mg/kg 的本發明之化合物一天兩次（清晨一次和黃昏一次）自第〇天 起連續3天（在登革熱病毒感染之前稍早給予第一劑）。利用 相同之方式，對第2、3及4組小鼠分別給予1 mg/kg、5 mg/kg及25 mg/kg之化合物。可使用陽性對照組（諸如 (2R，3R，4R，5R)-2-(2-胺基-6-羥基·嘌呤-9-基）-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇，其係如對上述小鼠之相同方 式經口服灌食給予200 ml/小鼠）。另一組小鼠係僅經載體 液處理。
在感染後第3天，於異氟烷麻醉下藉由眼窩後穿刺， 抽取小鼠之血液樣品（約100 ml;含有檸檬酸鈉以抗凝固） 。藉由離心以得到每個血液樣品之血漿並令所得之血漿於 液態氮中經銳聲（snap)冷凍以供蝕菌斑測定分析。利用 Schul et al.所述之蝕菌斑測定以分析所收集之血漿樣品。 亦利用Schul所述之方法以分析細胞因子。利用PlateiiaTM -308- 201116525 套組（BioRad Laboratories)分析NS1蛋白量。細胞因子量及 /或NS1蛋白量之減少係表示抗病毒功效。 典型上’利用本發明之化合物的5-50 mg/kg每天兩次 之劑量能減輕病毒血症約5-100倍，較典型地10-60倍且最 典型地20-30倍。 HCV測定方法 φ 使用含有HCV複製子之人肝腫瘤Huh-7細胞株以測試 本發明之化合物的抗HCV活性。該測定包含下述之步驟： 步驟1 :化合物製備和系列稀釋 系列稀釋係於384孔槽盤內且於100 % DMSO中進行。 利用100% DMSO製備含有化合物濃度爲最終系列稀釋濃度 之225倍的起始溶液並對聚丙烯384孔槽盤之第3或13欄的 預先特定孔槽加入該起始溶液（15 ul)。對該3 84孔槽盤之 φ 其餘孔槽（除了第23和24欄之孔槽之外）加入1〇〇% DMSO (10 ul)，隨後加入500 uM HCV蛋白酶抑制劑（ITMN-191) 之100% DMSO (10 ul)溶液。該HCV蛋白酶抑制劑係作爲 100%抑制HCV複製之對照組。該盤隨後被置入Biomek FX Workstation以起始系列稀釋。自第3至12欄或第13至22欄 進行3倍稀釋之1 〇次循環的系列稀釋。 步驟2 :細胞培養盤製備和化合物加入 對黑色聚丙烯384孔槽盤之每個孔槽，利用Biotek
S -309- 201116525 uFlow Workstation加入細胞培養基（90 μΐ)’其含有1600個 懸浮之Huh-7 HCV複製子細胞。於 Biomek FX Workstation 上將化合物溶液（體積0.4 μΐ)自系列稀釋盤轉移至細胞培 養盤。最終測定條件下之DMSO濃度係〇_44°/。。該等盤於 3 7。C、5 % C Ο 2及8 5 %溼度下經培育3天。 步驟3 :偵測細胞毒性和抑制病毒複製 a) 評估細胞毒性：利用Biotek EL4〇5盤-沖洗器對該 384孔槽細胞培養盤內之培養基吸氣。利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔槽加入含有400 nM Calcein AM之100% PBS溶液（50 μΐ)。令該盤於室溫下經培育30分 鐘，隨後利用Perkin Elmer Envision盤讀數計測量螢光訊 號（發射波長490 nm,激發波長520 nm)。 b) 評估對病毒複製之抑制作用：利用Biotek EL405 盤·沖洗器對該384孔槽細胞培養盤內之該calcein-PBS溶液 吸氣。利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔槽加 入 Dual-Glo螢光素酶緩衝液（20 μΐ; Promega, Dual-Glo螢 光素酶分析試劑，批號E29 8 B)。令該盤於室溫下經培育1〇 分鐘。隨後利用Biotek uFlow Workstation對該盤之每個孔 槽加入含有Dua卜Glo中止和Glo受質（Promega，Dual-Glo螢 光素酶分析試劑，批號E313B)與Dual-Glo中止和Glo緩衝 液（Promega，Dual-Glo螢光素酶分析試劑，批號E314B)的1 :100混合物之溶液（20 μΐ)。令該盤於室溫下經培育10分 鐘，隨後利用Perkin Elmer Envision盤讀數計測量蛋光訊 -310- 201116525 號。 步驟4 :計算 藉由calcein AM轉化爲螢光產物以測定細胞毒性％。 自DMSO對照組孔槽發出之平均螢光訊號被定義爲100%無 毒性。自測試化合物處理之孔槽發出之各別螢光訊號除以 自該DMSO對照組孔槽發出之平均螢光訊號，隨後再乘以 φ 1 〇〇%以得到存活％。藉由比較測試孔槽發出之螢光訊號與 DMSO對照組孔槽發出之螢光訊號，測定抗HCV複製活性％ 。藉由自HCV蛋白酶抑制劑處理孔槽發出之平均螢光訊號 測定背景訊號，且自該測試孔槽和DMSO對照組孔槽發出 之訊號均扣除該背景訊號。經多次3倍系列稀釋後，藉由 代入各別濃度下之抑制作用％至下述之方程式以計算EC50 和C C 5 〇値： 抑制作用 ％ = 1 00%/[(EC50/[I])b + 1 ] • 其中b係Hill氏係數。參閱文獻例如Hill，A. V.，The
Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Hemoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40 : iv-vii · (1910)。 亦可利用上述之方程式計算特定濃度（例如2 μΜ)下之 抑制作用％。 經測試後，如表1所示，本發明之某些化合物能抑制 病毒複製：
S -311 - 201116525 表1 化合物 2μΜ下抑制作用％ 1 99.8 2 99.6 3 100 4 99.9 5 99.8 6 99.9 7 99.8 8 96.7 9 99.3 10 56.2 11 99.9 12 99.7 13 99.3 14 100.0 15 99.6 16 75.1 17 67.6 20 99.8 21 98.8 22 96.2 23 99.5 24 99.9 25 99.3 26 99.8 27 100 28 99.7 29 100 30 70.7 58 99.9 59 99.9 60 97.5 61 99.9 -312- 201116525
62 100 63 100 84 99.9 85 99.6 86 100 87 99.5 88 98.5 89 99.4 90 100 91 99.8 92 100 93 98.1 94 99.9 95 99.9 96 99.9 97 99.9 98 100 99 97.7 100 gg.g 101 100 102 99.9 103 98.3 104 98.7 105 99.9 106 99.9 107 98.9 108 99.3 109 99.9 110 100 111 99.8 138 99.7 139 96.4 143 100
S -313- 201116525 144 95.4 145 99.5 146 99.2 147 99.9 148 96.6 149 99.0 150 99.6 151 99.4 152 73.7 153 100 154 99.7 155 100 156 100 157 99.9 158 99.9 159 99.8 160 99.9 161 99.9 162 99.9 163 100 166 99.9 167 99.9 168 99.9 169 100 170 gg.g 171 99.7 173 100 174 100 175 100 176 99.8 177 99.6 178 100 179 99.5 314- 201116525
180 99.6 181 98.3 182 99.0 183 100 184 97.8 185 84.7 187 100 188 100 189 99.9 190 100 191 100 192 100 193 100 194 99.9 195 99.7 196 100 197 99.9 198 99.9 199 99.9 200 100 201 100 202 96.4 203 99.8 204 99.1 205 99.9 206 100 207 99.8 208 63.8 209 100 210 100 211 99.7 212 99.3 213 99.9 -315- 201116525 214 69.9 215 100 216 100 219 100 220 100 221 100 222 97.7 223 100 224 99.9 225 98.4 226 gg.g 227 100 228 99.9 229 82.6 230 98.4 231 99.9 301 99.82 302 99.99 303 99.87 304 99.99 305 99.99 306 99.99 307 99.99 308 99.99 309 99.99 310 99.99 311 95.25 314 99.89 317 99.98 318 99.66 321 99.91 322 99.96 325 99.99 -316 201116525 326 99.93 331 99.95 ' 332 99.92 333 99.97 334 99.87 335 99.93 336 100.0 337 99.99 338 99.94 339 99.93 340 99.97 341 99.97 342 99.96 343 99.96 344 99.85 345 99.95 346 99.54 347 99.97 表1之非限制性較佳化合物包括化合物3、1 4、2 4、2 7 、29 、85、 96、 101、 104、 110、 143、 147、15 5、156、 158、 162、 169、 178、 179、 180、 183' 185、 187、 190、 19 1、 192、 193、 196、 197、 198、 199、 200 、 209 、 210、 220、 221及224 〇
依據且取決於所選用之特定活性化合物或是否存在藥 學載劑以及所使用之調製劑類型和給藥模式，所觀察之特 定藥理和生化反應可能會有所改變，且依據本發明之實務 ，該結果上將發生之變化或差異係爲吾人所預期的。 雖然本文詳細說明並揭露本發明之特定較佳體系，但
S -317- 201116525 是本發明並不限於該等特定較佳體系。上述之詳細說明係 作爲本發明之例示且不應被解釋成爲本發明之任何限制。 可作之修改係爲熟習此技藝之人士所顯而易知’且於不偏 離本發明之精神下所作之所有修改係欲含括於所附之申請 專利範圍所請之範圍內。 -318-

Claims (1)

  1. 201116525 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：
    式ω 或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中 R1係選自任意經取代之烷基、任意經取代之Cm 烯基、任意經取代之C2七炔基、任意經取代之cm環烷基 、任意經取代之c0_M芳基、任意經取代之3至14員雜芳基 代之3至12員雜環基M壬意經取代之3至18員雜 芳基垸基、任意經取代之3至18員雜環基院基或任意經取 代之Cm8芳基烷基，其中每個經取代之R1係經一或多個Qi 取代： 每個Q1係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_N〇2 ' -N(，、-SR»。、，叫】。、_s(〇hRl。、-s(〇)2NRi〇Rii 、-NR'WR"、_Nr1Qc(0)nrur12、韻iQs(〇)R" _ NR10S(O)2R丨 1、-0P(0)R11R12、_p } R ' -P(0)0Rn R12、-PCOKOR^OrU、 c(〇)NRi112 任意經取代之Cm 院基、任意經取代之C2·6烯基、任意經 一 V Z C2-6炔基、 任意經取代之〇3_6環院基、任意經取代之^ 一 < c6_12方基烷基、 £ 任意經取代之Cm芳基、任意經取代之3_14員雜芳基、任 -319- 201116525 意經取代之Cl.6院氧基、任思經取代之C2-6稀氧基、任意 經取代之C2.6炔氧基、任意經取代之C3-6環烷氧基、任意 經取代之c6-12芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基、 任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之 烷基、任意經取代之-C(〇)C2-6烯基、任意經取代之_ C(〇)C2.6炔基、任意經取代之-c(o)c3.6環烷基、任意經取 代之-C(0)C6_12芳基、任意經取代之-C(0)-3至14員雜芳基 、任意經取代之-c (O) C 6 _ 1 2芳基院基、任意經取代之3至1 0 員雜環基、-OH、-NRMR12、-C(0)OR1()、-CN、-N3、-C( = NRl3)NR, JR12 、 -C( = NR,3)OR10 、 -NR,0C( = NR13) NRnR12 ' -NR1 1C(0)OR10^ -0C(0)NR1'R12 ； 每個R1Q、R11及R12係各別選自H、任意經取代之C丨.12 烷基、任意經取代之C2_12烯基、任意經取代之C2-12炔基、 任意經取代之C3·! 2環烷基、任意經取代之C6·! 4芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至1 8員雜芳基烷基或任意經取代之c6_ i 8芳 基烷基； 或R11和R1 2及與彼等連接之原子一起形成3至1〇員雜環 基； 每個R13係各別選自Η、任意經取代之Cm烷基、任意 經取代之C2.! 2烯基、任意經取代之C2·! 2炔基、任意經取代 之Cm環烷基、任意經取代之C6_14芳基、任意經取代之3 至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6q8芳基烷基、_ -320- 201116525 CN、-C(〇)R14、-CHO或-S(0)2R14; 每個Ri4係各別任意經取代之Cl_12院基； 其中每個經取代之Q 1、經取代之R 1 Q、經取代之R i ,、 經取代之R>2、經取代或經取代之rM係各別經—或多 個Q0取代； R係選自任意經取代之2烷基、任意經取代之C212 烯基、任意經取代之C 2 ^ 2炔基、任意經取代之c 3 ^ 2環烷基 Φ 、任意經取代之C 6 -1 4芳基、任意經取代之3至1 4員雜芳基 、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取代之3至18員雜 芳基院基或任意經取代之C6_18芳基烷基； 其中每個經取代之R2係經一或多個Q2取代； 每個Q2係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、_N〇2 ' -N( = 〇) . _SR2〇 . _S(〇)R20 ^ -S(〇)2r2〇 , -S(O)2NR20R21 、-NR20c(〇)r2 丨、-NR20C(O)NR21R22、_NR2〇S(〇)R21、_ NR20S(〇)2r2> . -0P(0)R2,R22 > -P(0)R21R22，-P(〇)〇R21 R 、_p(0)(〇R2i)〇R22、-c(〇)nr21r22、任意經取代之 Cl.6 烷基、任意經取代之C2-6烯基、任意經取代之c2_6炔基、 任意經取代之c3_6環烷基、任意經取代之c6-12芳基烷基、 任意經取代之C 6 · 1 2芳基、任意經取代之3至1 4員雜芳基、 任意經取代之Ci-6烷氧基、任意經取代之C2_6烯氧基、任 意經取代之C2_6炔氧基、任意經取代之c3_6環烷氧基、任 意經取代之c6.12芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基 、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-C(0)Cl-6院基、 任意經 取代之 -C(0)C2-6烯基 、任 意經取 代之- S -321 - 201116525 c(o)c2.6炔基、任意經取代之-C(0)C3-6環烷基、任意經取 代之- 0(0)(:^2芳基、任意經取代之- C(0)-3至14員雜芳基 、任意經取代之-c (〇) C6 · 12芳基院基、任意經取代之3至1 〇 員雜環基、-OH、-NR21R22、-C(0)0R2C>、-CN、-N3、- C( = NR23)NR21R22 、 -C( = NR23)OR20 、 -NR2〇C( = NR23) NR21R22、-NR21C(0)OR20或-0C(0)NR2 丨 R22 ; 每個R2fl、R21及R22係各別選自H、任意經取代之Cl-12 烷基、任意經取代之Cm烯基、任意經取代之2炔基、 任意經取代之C3_12環烷基、任意經取代之C6_14芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之（：6.18芳 基院基 ； 或R21和R22及與彼等連接之原子一起形成3至1〇員雜環 基； 每個R23係各別選自Η、任意經取代之（^_12烷基、任意 經取代之C2_12烯基、任意經取代之（：2_12炔基、任意經取代 之Cm環烷基、任意經取代之C6-14芳基、任意經取代之3 至Μ員雜芳基、任意經取代之3至i 2員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6_18芳基烷基、-CN、-C(〇)R24、-CHO或-S(〇)2R24; 每個R24係各別任意經取代之（^.12烷基； 其中每個經取代之Q2、經取代之R2G、經取代之R21、 經取代之R22、經取代之R23或經取代之R24係各別經一或多 個Q6取代； -f322 - 201116525 R3係選自任意經取代之伸烷基、^^伸締基、 糸莖 取代之Cw2伸烯基、C2-,2伸炔基、經取代之Cu2伸块基 c3 -1 2伸環院基、經取代之c m伸環院基、任意經 /L"*、 Τ\, ^ c 6 -1 4伸芳基、任意經取代之3至1 4員伸雜芳基、任意，健$ 代之3至1 2員伸雜環基、任意經取代之3至1 8員雜芳基伸户 基或任意經取代之C 6 · 1 8芳基伸院基； 其中每個經取代之R3係經一或多個Q3取代；
    每個Q3係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、 、-N( = 〇)、-SR3。、_S(0)r3。' _S(〇)2R3。' _s(〇)2NR、3: 、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR3lR32、_nr3〇s(〇)r31、 NR30S(O)2R31 > -〇P(〇)R31R32 > -P(〇)R3.R32 -p(〇) or31r32、-P(〇)(〇R31)or32、_c(0)nr31r32、任意經取代 之c h 6院基、任意經取代之c 2 _6烯基、任意經取代之c 2 4块 基、任意經取代之C3 -6環院基、任意經取代之c 6 2芳基燒 基、任意經取代之C 6 -! 2芳基、任意經取代之3至i 4員雜芳 基、任思經取代之c , -6烷氧基、任意經取代之C2 _6烯氧基 、任意經取代之C2-6炔氧基、任意經取代之C3_0環烷氧基 、任意經取代之Cm芳氧基、任意經取代之3至M員雜芳 氧基、任意經取代之4至1 2員雜環氧基、任意經取代之 CHCOCm烷基、任意經取代之<(0)(：2_6烯基、任意經取代 之-C(0)C2_6炔基、任意經取代之<(0)(：3 6環烷基任意經 取代之-C(0)C6-12芳基、任意經取代之-(:(0)-3至14員雜芳 基、任思經取代之_ C (〇) c 6 ^ 2芳基烷基、任意經取代之3至 10員雜環基、-〇H、.NR31R32、-C(0)0R3。、_CN ' -N3、. £ •323- 201116525 C( = NR33)NR31R32 、 -C( = NR33)OR30 、 -NR30C( = NR33) nr31r32、-nr31c(o)or30或-oc(o)nr3Ir32 ; 每個R3G、R31及R32係各別選自H、任意經取代之C1-l2 烷基、任意經取代之C2_l2烯基、任意經取代之Cn 2炔基、 任意經取代之C：3·,2環烷基、任意經取代之C^M芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6.l8$： 基烷基； 或R31和R32及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜_ 基： 每個R33係各別選自Η、任意經取代之C^12烷基、任意 經取代之C2.12烯基、任意經取代之C2.12炔基、任意經取# 之C3_12環烷基、任意經取代之C6_14芳基、任意經取代；^ 3 至I4員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之C6_18芳基烷基、、 CN、-C(0)R34、-CHO或-S(0)2R34; 每個R34係各別任意經取代之C丨·丨2烷基； 其中每個經取代之Q3、經取代之R3()、經取代之、 經取代之R32、經取代之R33或經取代之R34係各別經一或多 個Q6取代： L係選自-〇-、-S·、-S(O) -或- S(〇)2-; Het係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3 至14員雜芳基： 其中每個經取代之H e t係經一或多個q 4取代； -324- 201116525 每個Q係各別選自_素、側氧基、氧化物、-N 〇 2 、-Ν( = 0)、-SR40、_S(0)R40、-S(〇)2r40、_s(O)2NR40R41 、-NR40C(O)R41 ^ -NR40C(O)NR41R42 , -NR40S(O)R41 ' - NR40S(O)2R41 ' -0P(0)R41R42 ' -P(〇)R41R42 ' -P(0)0R41 R42、-P(0)(0R41)0R42、_c(〇)nr41r42、任意經取代之 Cl 6 烷基、任意經取代之C2-6烯基、任意經取代之c2-6炔基、 任意經取代之C3_6環烷基、任意經取代之c6_12芳基烷基、 φ 任意經取代之c6.12芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、 任意經取代之C !. 6烷氧基、任意經取代之c 2 _ 6烯氧基、任 意經取代之C2_6炔氧基、任意經取代之C3 6環烷氧基、任 意經取代之c6.12芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基 、任意經取代之4至1 2員雜環氧基、任意經取代之 6烷基、任意經取代之-c(o)c2_6烯基、任意經取代之-C(0)C2-6炔基、任意經取代之-C(0)C3_6環烷基、任意經取 代之-C(0)c6_12芳基、任意經取代之-C(0)_3至14員雜芳基 φ 、任意經取代之-C(0)C6-12#基烷基、任意經取代之3至10 員雜環基、-OH、-NR41R42 ' -C(0)0R4()、-CN、-N3、-C( = NR43)NR41R42 、 -C( = NR43)OR40 、 -NR40C( = NR43) nr41r42 ' -nr41c(o)or40或-oc(o)nr41r42 ; 每個R4a、R41及R42係各別選自H、任意經取代之（^·12 烷基、任意經取代之2烯基、任意經取代之Cn 2炔基、 任意經取代之c3-12環烷基、任意經取代之c6-14芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至1 8員雜芳基烷基或任意經取代之C6., 8芳 S -325- 201116525 基烷基； 或R41和R42及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜壞 基； 每個R43係各別選自Η、任意經取代之2烷基、任意 經取代之C2-12烯基、任意經取代之（：2_12炔基、任意經取代 之C3_12環烷基、任意經取代之C6.14芳基、任意經取代之3 至14員雜芳基、任意經取代之3至12員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之（：6-18芳基烷基、-CN、-C(0)R44、-CHO或-S(0)2R44: 每個R44係各別任意經取代之（^.12烷基； 其中每個經取代之Q4、經取代之R4Q、經取代之R41、 經取代之R42、經取代之R43或經取代之R44係各別經一或多 個Q5取代； 每個Q5係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-N02 、-N( = 〇)、_SR50、-S(0)R50、-S(0)2R50、-S(O)2NR50R51 、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、- NR50S(O)2R51、-〇p(〇)R51R52、-P(〇)r51r52、_p(〇)〇r51 r52、-p(o)(or51)or52、-c(0)nr51r52、任意經取代之 Cu 烷基、任意經取代之c2.6烯基、任意經取代之c2_6炔基、 任意經取代之c3.6環烷基、任意經取代之c6.12芳基烷基、 任意經取代之C6^2芳基、任意經取代之3至14員雜芳基、 任意經取代之（^_6烷氧基、任意經取代之C2-6烯氧基、任 意經取代之C2-6炔氧基、任意經取代之C3.6環烷氧基、任 意經取代之2芳氧基、任意經取代之3至14員雜芳氧基 -326- 201116525 、任意經取代之4至12員雜環氧基、任意經取代之-(：(0)(：,_ 6烷基、任意經取代之-C(0)C2.6烯基、任意經取代之-C(0)C2-6炔基、任意經取代之-c(o)c3.6環烷基、任意經取 代之-C(0)C6_l2芳基、任意經取代之-C(0)-3至14員雜芳基 、任意經取代之-C(0)C6_12芳基烷基、任意經取代之3至10 員雜環基、-OH、-NR51R52、-C(0)〇R5。、_CN、_N3、_ C( = NR53)NR51R52、-C( = NR53)OR50 > -NR50C( = NR53)NR51 • R52、-nr51c(o)or50或-oc(o)nr51r52 ; 每個R5Q、R51及R52係各別選自H、任意經取代之（^.12 烷基、任意經取代之C2_12烯基、任意經取代之C2_12炔基、 任意經取代之C3_12環烷基、任意經取代之C6-, 4芳基、任意 經取代之3至1 4員雜芳基、任意經取代之3至1 2員雜環基、 任意經取代之3至18員雜芳基烷基或任意經取代之C6.,8芳 基烷基； 或R51和R52及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 φ 基； 每個R53係各別選自Η、任意經取代之C^l2烷基、任意 經取代之C2_l2烯基、任意經取代之¢:2^ 2炔基、任意經取代 之C3_12環烷基、任意經取代之c6_,4芳基、任意經取代之3 至1 4員雜芳基、任意經取代之3至〗2員雜環基、任意經取 代之3至18員雜芳基烷基、任意經取代之c6-18#基烷基、-CN、-C(〇)r54、-CHO或-S(0)2R54; 每個R54係各別任意經取代之Cuu烷基； 其中每個經取代之Q5、經取代之R5Q、經取代之R51、 £ -327- 201116525 經取代之R52、經取代之R53或經取代之R54係各別經一或多 個Q6取代； 每個Q6係各別選自鹵素、側氧基、氧化物、-N〇2 、-N( = 〇)、-SR60、-S(0)R60、-S(0)2R60、-S(O)2NR60R61 、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61、-NR60S(〇)2R61 > -0P(0)R61R62 ' -P(0)R61R62 ' -P(0)0R61 R62、-P(0)(0R61)0R62、-C(0)NR61R62、Cu烷基、c2.6烯 基、C2-6炔基、c3.6環烷基、C6-12芳基烷基、c6-12芳基、3 至14員雜芳基、C,-6烷氧基、C2_6烯氧基、C2.6炔氧基、 C3-6環烷氧基、（：6.12芳氧基、3至14員雜芳氧基、4至12員 雜環氧基、-CUCOCm烷基、-c(o)c2.6烯基、-c(o)c2-6 炔 基、-c(o)c3-6環烷基、鹵烷基、-c(o)c6-12芳基 、-C(0)-3至14員雜芳基、-c(0)c6-12芳基烷基、3至10員 雜環基、-OH ' -NR61R62、-C(O)ORe0 ' -CN、-N3、- C( = NR63)NR61R62、-C( = NR63)OR60、-NR60C( = NR63)NR61 R62、-NR6 丨 C(0)OR60或-0C(0)NR61R62 ; 每個R60、R61及R62係各別選自H、Cnz烷基、（：2-12烯 基、C；2-12诀基、C3-12環院基、Ci-12鹵院基、Ce-14芳基、3 至14員雜芳基、3至I2員雜環基、3至18員雜芳基烷基或 <：6.18芳基烷基： 或R61和R62及與彼等連接之原子一起形成3至10員雜環 基； 每個R63係各別選自H、C丨·丨2烷基' C2·丨2烯基、C2-12 炔基、C3.l2環烷基、C6.14芳基、3至14員雜芳基、3至12員 -328- 201116525 雜環基' 3至is員雜芳基烷基、C618芳基烷基、_CN、. C(0)R64、-CHO或·3(0)2Ι164;且 每個R64係各別爲Chu烷基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係任意經 取代之Cs-C?二級或三級烷基或任意經取代之c3_c5環烷基 〇 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係任意經 φ 取代之甲基環己基或任意經取代之甲基環己烯基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係如式π所示
    或彼之醫藥上可接受之鹽和酯。 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中R2係
    201116525 6.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中R2係
    7.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中R3係任意經取代之（^-12伸烷基、/3.12伸環烷基、經取代 之C 3 - 1 2伸環院基、任意經取代之C 6 · i 4伸芳基或任意經取代 之3至· 1 2員伸雜環基。 8 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中R3係任意經取代之伸環己基。 9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中H e t係任意經取代之3至1 2員雜環基或任意經取代之3至 Η員雜芳基’其中該任意經取代之3至12員雜環基或任意 經取代之3至I4員雜芳基包含1至4個選自〇、3或]^之雜原 子。 10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中Het係任意經取代之吡啶基、任意經取代之嗒畊基、任 意經取代之四氫-2H-哌喃基 '任意經取代之哌啶基、任意 經取代之啦略陡基、任意經取代之四氫噻吩基、任意經取 代之卩比哄基、任意經取代之1 H _四唑基、任意經取代之四 氯ίΤ唉基、任意經取代之四氫呋喃基、任意經取代之四 -330- 201116525 氫-2H-呋喃並[2,3-b]呋喃基、任意經取代之噻唑基、任意 經取代之1 Η -咪唑基、任意經取代之4 Η -1，2，4 ·三唑基、任 意經取代之1Η-吡唑基、任意經取代之1，3,4-噻二唑基、任 意經取代之喹啉基、任意經取代之[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡 啶基、任意經取代之噻吩基、任意經取代之1，2,4_噻二哇 基、任意經取代之嘧啶基、任意經取代之1H-1，2,3_三I^基 、任意經取代之1，3,4-卩弯二唑基或任意經取代之味嗤並 φ H，2-b]嗒畊基。 1 1 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中H et係任意經取代之四氫呋喃基或任意經取代之卩比陡_ 2-基。 1 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其係
    -331 - 201116525
    -332- 201116525
    ν^-〇η
    S 333- 201116525
    -334- 201116525
    S -335- 201116525
    -336- 201116525
    -337- 201116525
    »
    -338- 201116525
    339 201116525
    -340- 201116525
    S -341 - 201116525
    4 w
    I
    -342- 201116525
    S. -343 201116525
    -344- 201116525
    -345- 201116525
    -346- 201116525
    S -347- 201116525
    -348- 201116525
    £ -349- 201116525
    -350- 201116525
    S 351 - 201116525
    352- 201116525
    S -353- 201116525
    υ〇
    ;或彼之醫藥上可接受之鹽或酯。 13· —種醫藥組成物，其包含治療上有效量之如申請 專利範圍第1至12項中任一項之化合物及醫藥上可接受之 載體或賦形齊ij。 14·如申請專利範圍第U項之醫藥組成物，其進一步 包含至少一種選自干擾素、三氮唑核苷或彼之類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑 制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫.羧酶拮抗劑、腎素-血管緊 -354- 201116525 張肽系統拮抗劑、內皮素拮抗劑、其他抗纖維變性劑、 HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合 酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親 環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑 或治療HCV之其他藥物的額外治療劑或彼等之混合物。 1 5 . —種如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合 物於製備供治療哺乳動物的黃熱病毒科病毒感染的藥物之 φ 用途。 16.如申請專利範圍第15項之用途，其中該病毒感染 係由C型肝炎病毒引起。 1 7 .如申請專利範圍第1 5或1 6項之用途，其中該藥物 進一步包含至少一種選自干擾素、三氮唑核苷或彼之類似 物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶 1抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管 緊張肽系統拮抗劑、內皮素拮抗劑、其他抗纖維變性劑、 φ HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合 酶之非核苷抑制劑、H C V N S 5 Α抑制劑、T L R - 7激動劑、親 環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物代謝動力增強劑 或治療HCV之其他藥物的額外治療劑或彼等之混合物。 1 8 .—種如申請專利範圍第丨3或丨4項之醫藥組成物 於製備供治療哺乳動物的黃熱病毒科病毒感染或C型肝炎 病毒感染的藥物之用途。 £ -355- 201116525 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 201116525 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    式（D
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