CN115362004A - 1’-氰基取代的碳核苷类似物的吸入制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或它们的药学上可接受的盐和含水溶媒的药物制剂。本公开的这些药物制剂可用于治疗和预防对其有需要的受试者的病毒感染，并且是用于通过吸入施用。

Description

1’-氰基取代的碳核苷类似物的吸入制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时专利申请的优先权：2020年4月6日提交的美国临时专利申请号63/005,724；2020年5月8日提交的美国临时专利申请号63/022,290；2020年6月2日提交的美国临时专利申请号63/033,679；以及2021年3月12日提交的美国临时专利申请号63/160,622。这些申请的全部内容以引用方式整体并入本文中。
技术领域
提供了适用于治疗病毒感染的可吸入药物制剂，诸如沙粒病毒科(Arenaviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)或副黏液病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染。特别地，本文提供了吸入制剂，该吸入制剂包含如本文所述的式I、式Ia或式Ib的化合物或者它们的药学上可接受的盐，以及含水溶媒。
背景技术
预防或治疗一些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、正黏液病毒、肺病毒科和副黏液病毒科病毒感染存在挑战，因为缺乏用于预防或管理由这些科的病毒引起的感染的疫苗或暴露后治疗模式。在一些情况下，患者仅接受支持疗法，诸如电解质和体液平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。
化合物(S)-2-乙基丁基2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，在本文中称为式Ia的化合物，已知对几个病毒科(包括沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、副黏液病毒科和黄病毒科病毒)表现出抗病毒特性(参见例如，Warren,T.等人，Nature，2016年，第531卷，第381-385页；Lo MK等人，Sci.Reports，2017年，第7卷，第43395页；Sheahan TP等人，Sci.Transl.Med.2017年，第9卷，第eaal3653页；Agostini ML等人，MBio，2018年，第9卷第2期，第e00221-18页；Cell Research，2020年，第30卷，第269-271页；以及WO 2017/184668)。需要开发包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物。此类药物制剂可以是有用的，尤其是在呼吸道感染的治疗中。
将治疗剂直接递送到受影响的呼吸道具有几个优点。通过靶向到呼吸道的递送，药物到达靶组织，而无需首先进入全身循环，药物分子在体循环中经受稀释、代谢、分布和排泄。在肺部可达到高局部药物浓度，而全身浓度保持在可能导致不良副作用的水平以下。吸入疗法还可用于将药物递送到血流并且最终被递送到所需作用位点。
发明内容
本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含：
i.式I、式Ia或式Ib的化合物：
Figure BDA0003867611320000021
Figure BDA0003867611320000031
或它们的药学上可接受的盐；和ii.含水溶媒；
其中药物制剂适合经由吸入施用。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，这些药物制剂包含：
i.式I的化合物：
Figure BDA0003867611320000032
或其药学上可接受的盐；和ii.含水溶媒；
其中药物制剂适合经由吸入施用。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，这些药物制剂包含：
i.式Ia的化合物：
Figure BDA0003867611320000033
或其药学上可接受的盐；和ii.含水溶媒；
其中药物制剂适合经由吸入施用。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，该药物制剂包含：
i.式Ib的化合物：
Figure BDA0003867611320000041
或其药学上可接受的盐；和ii.含水溶媒；
其中药物制剂适合经由吸入施用。
本文还提供了治疗或预防对其有需要的人的病毒感染的方法，其中这些方法包括向该人施用本公开的药物制剂，其中该施用是通过吸入。
附图说明
图1.示出了本公开的示例性药物制剂的悬浮稳定性。
图2.示出了粒度对本公开的示例性药物制剂的悬浮稳定性的影响。
图3.示出了包含15mg/mL式Ia的化合物、PBS和0.1％HPMC的预研磨示例性药物制剂的显微镜图像。
图4.示出了包含15mg/mL式Ia的化合物、PBS和0.1％HPMC的研磨后示例性药物制剂的显微镜图像。
图5.示出了包含15mg/mL式Ia的化合物、150mM NaCl、0.1％HPMC和0.5％泊洛沙姆237的研磨后示例性药物制剂的显微镜图像。
图6.示出了包含15mg/mL式Ia的化合物、150mM NaCl和0.5％泊洛沙姆237的研磨后示例性药物制剂的显微镜图像。
图7.示出了两种示例性制剂在食蟹猕猴模型中静脉注射10mg/Kg剂量的式Ia后的血浆浓度-时间曲线。
图8.示出了非洲绿猴吸入0.168mg/kg式Ia的沉积剂量后血浆中式Ia及其代谢物的浓度-时间曲线(平均±SD，n＝4)。
图9.示出了非洲绿猴吸入0.536mg/kg式Ia的沉积剂量后血浆中式Ia及其代谢物的浓度-时间曲线(平均±SD，n＝4)。
图10.示出了非洲绿猴吸入0.168mg/kg或0.536mg/kg式Ia的沉积剂量后PBMC中化合物E的浓度-时间曲线(平均±SD，n＝4)。
图11.示出了在非洲绿猴吸入0.168mg/kg或0.536mg/kg式Ia的沉积剂量后24小时处鼻和鼻咽粘膜中化合物E与ATP的LC-MS/MS峰面积比(平均±SD，n＝4)。
图12.示出了在非洲绿猴吸入0.168mg/kg式Ia的沉积剂量后24小时处呼吸组织中化合物C、D和E的浓度(平均±SD，n＝4)。
图13.示出了在非洲绿猴吸入0.536mg/kg式Ia的沉积剂量后24小时处呼吸组织中化合物C、D和E的浓度(平均±SD，n＝4)。
图14.示出了在非洲绿猴吸入0.168mg/kg或0.536mg/kg式Ia的沉积剂量后24小时处肝脏和肾脏中总磷酸化代谢物的浓度(平均±SD，n＝4)。
图15.示出了吸入施用后两种示例性环糊精制剂(低环糊精制剂：75mg/mL环糊精，和高环糊精制剂：150mg/mL)在AGM猴中的血浆PK曲线。如图所见，这两种制剂的全身暴露是相当的。
图16.示出了吸入施用后两种示例性环糊精制剂(低环糊精制剂：75mg/mL环糊精，和高环糊精制剂：150mg/mL)在AGM猴中的PBMC三磷酸盐水平。如图所见，两种制剂的血浆PK曲线是相当的。
图17.示出了吸入施用后两种示例性环糊精制剂(低环糊精制剂：75mg/mL环糊精，和高环糊精制剂：150mg/mL)在AGM猴中的化合物C、D和E的呼吸道组织水平。如图所见，两种制剂之间的组织水平相似。
图18.示出了在AGM猴吸入两种示例性环糊精制剂(低环糊精制剂：75mg/mL环糊精，和高环糊精制剂：150mg/mL)后24小时处肝脏和肾脏中的总核苷酸水平。如图所见，这些核苷酸水平对于两种制剂是相当的。相对于IV给药，吸入途径还导致肝脏和肾脏浓度较低。
图19.示出了吸入施用后两种示例性环糊精制剂(低环糊精制剂：75mg/mL环糊精，和高环糊精制剂：150mg/mL)在AGM猴中的粘膜化合物E/ATP比。在低环糊精组中的粘膜样品中检测到化合物E，但TP/ATP比可能由于样品中的血液污染而较低。
图20.示出了吸入施用后两种示例性制剂(环糊精溶液制剂和0.1％HPMC悬浮液制剂)在AGM猴中的血浆PK曲线。如图所见，悬浮液和悬浮液制剂示出类似的AUC，但悬浮液制剂相对于溶液制剂示出对式Ia的化合物和化合物B的延长暴露。
图21.示出了吸入施用后两种示例性环糊精制剂(75mg/mL环糊精溶液制剂和0.1％HPMC悬浮液制剂)在AGM猴中的PBMC三磷酸盐水平。如图所见，这两种制剂示出类似的PBMC三磷酸盐水平。
图22.吸入施用后两种示例性环糊精制剂(75mg/mL环糊精溶液制剂和0.1％HPMC悬浮液制剂)在AGM猴中的化合物C、D和E的呼吸道组织代谢物水平。给药后24h收集组织样品。如图所见，虽然肺部水平类似，但悬浮液制剂在其他组织中的水平稍低。
图23.示出了在AGM猴吸入施用两种示例性制剂(75mg/mL环糊精溶液制剂和0.1％HPMC悬浮液制剂)后24小时处肝脏和肾脏中的总核苷酸水平。如图所见，这些核苷酸水平对于两种制剂是相当的。相对于IV给药，吸入途径还导致肝脏和肾脏浓度较低。
图24.示出了吸入施用后两种示例性制剂(75mg/mL环糊精溶液制剂和0.1％HPMC悬浮液制剂)在AGM猴中的粘膜化合物E/ATP比。在两组中均检测到三磷酸盐(化合物E)，但悬浮液制剂的TP/ATP比较低。粘膜样品中注意到的血液污染会影响生物分析。
具体实施方式
I.概述
本发明包括药物制剂，该药物制剂包含式I、式Ia或式Ib的化合物和含水溶媒，其中该药物制剂用于经由吸入施用。
II.定义
“式I的化合物”是指以下化合物：
Figure BDA0003867611320000071
式I的化合物公开于WO2012/012776中。式I的化合物的IUPAC名称是((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯
“式Ia的化合物”是指以下化合物：
Figure BDA0003867611320000072
式Ia的化合物公开于WO2016/069826中。式Ia的化合物的IUPAC名称是(S)-2-乙基丁基2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，并且CAS登记号为1809249-37-3。式Ia的化合物也称为瑞德西韦和GS-5734。
“式Ib的化合物”是指以下化合物：
Figure BDA0003867611320000081
式Ib的化合物公开于WO2016/069826中。式Ib的化合物的IUPAC名称是(R)-2-乙基丁基2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
以式I、式Ia和式Ib为例的本公开的化合物具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此，本公开的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或所有不对称、手性原子处富集或拆分的光学异构体。换句话讲，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映异构体混合物两者以及分离或合成的单独光学异构体(基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体)都在本发明的范围内。通过适宜技术将外消旋混合物分离成它们单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性的助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体盐，然后将非对映异构体盐转化回光学活性物质。在大多数情况下，期望的光学异构体通过立体特异性反应合成，从期望原料的适当立体异构体开始。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，“McGraw-HillDictionary of Chemical Terms”(1984年)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel,E和Wilen,S，“Stereochemistry of Organic Compounds”(1994年)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l、D和L或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光旋转符号，其中S、(-)或1表示化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是相同的，不同的是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，缺乏光学活性。
在某些情况下，本发明的化合物也可以互变异构的异构体存在。尽管仅可以描述一种离域共振结构，但所有此类形式都被考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系，可以存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式I、式Ia或式Ib的化合物，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I、式Ia或式Ib的化合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢的个数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I、式Ia或式Ib的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。鉴于本公开，此类化合物通过本领域已知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I、式Ia或式Ib的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(例如，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
如本文所用，术语“聚乙二醇”或“PEG”是指通用化学式为H(OCH2CH2)n OH的聚合物，也称为(α-氢-ω-羟基聚-(氧基-1,2-乙烷二基)，其中“n”大于或等于4。该术语涵盖任何取代或未取代的PEG。PEG可从许多供应商(例如，CarbowaxTM(Dow Chemical,Midland,Mich.)和
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(Arch Chemicals,Norwalk,Conn.))商购获得。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，组合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“DI水”(也称为去离子水、DIW、去-离子水、脱矿质水或DM水)是已经去除了基本上所有其矿物离子(诸如阳离子，包括钠、钙、铁和铜，以及阴离子，诸如氯离子和硫酸根)的水。
如本文所用，“体积平均直径”或VMD是指具有与给定样品的平均体积相同的假设颗粒的直径。
术语“高渗盐水”意指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水含有3％(w/v)NaCl。
III.药物制剂
此处所述的所有药物制剂包含式I、式Ia或式Ib的化合物，或它们的药学上可接受的盐，和含水溶媒。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和含水溶媒。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐和含水溶媒。在一些实施方案中，本文提供的药物制剂包含式Ib的化合物或其药学上可接受的盐和含水溶媒。含水溶媒包含水和选自共溶剂、表面活性剂、悬浮剂、张力剂、缓冲剂、环糊精和抗微生物剂或防腐剂的任选的一种或多种组分。本文所公开的药物制剂用于通过吸入向受试者施用(用于例如人)，例如药物制剂用于以雾化或气溶胶形式通过吸入施用。
1.式I、式Ia或式Ib的化合物
式I、式Ia或式Ib的化合物可以任何合适的量使用以实现药物制剂中的期望浓度。例如，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量可为每一mL药物制剂0.1mg至1000mg，或每一mL药物制剂0.1mg至800mg、0.1mg至600mg、0.1mg至400mg、0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.5mg至1000mg、0.5mg至800mg、0.5mg至600mg、0.5mg至500mg、0.5mg至400mg、0.5mg至200mg、0.5mg至100mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、1mg至800mg、1mg至600mg、1mg至400mg、1mg至200mg、1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至1000mg、10mg至800mg、10mg至600mg、10mg至500mg、10mg至400mg、10mg至200mg、10mg至100mg、10mg至50mg、10mg至30mg、50mg至1000mg、50mg至800mg、50mg至600mg、50mg至400mg、50mg至200mg、50mg至100mg、100mg至1000mg、100mg至800mg、100mg至600mg、100mg至400mg、100mg至200mg、200mg至1000mg、200mg至800mg、200mg至600mg、200mg至400mg、300mg至1000mg、300mg至800mg、300mg至600mg、300mg至400mg、400mg至1000mg、400mg至800mg、400mg至600mg、400mg至500mg、500mg至1000mg、500mg至800mg、500mg至600mg、600mg至1000mg、600mg至900mg、600mg至800mg、600mg至700mg、700mg至1000mg、700mg至900mg、700mg至800mg、800mg至1000mg、800mg至900mg、900mg至100mg。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL药物制剂约10mg至约500mg，例如每一mL药物制剂约10mg至约400mg或约10mg至约200mg。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL药物制剂约10mg至约40mg。
在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL药物制剂约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg、约5mg至约20mg或约5mg至约10mg。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL药物制剂约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg。在一些实施方案中，药物制剂每一mL药物制剂包含约15mg的式I、式Ia或式Ib的化合物。
式I、式Ia或式Ib的化合物可以任何合适的形式使用。例如，式I、式Ia或式Ib的化合物可以是无定形的或结晶的。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是无定形的。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是结晶的。
可用于本发明的方法和组合物中的式Ia的化合物的结晶形式描述于美国专利申请公开号20180346504中。例如，式Ia的化合物可以是结晶形式I、形式II、形式III、形式IV，如美国专利申请公开号20180346504中所述，或它们的组合。在一些实施方案中，式Ia的化合物是结晶的。
在一些实施方案中，式Ia的化合物是结晶形式II。在一些实施方案中，式Ia的结晶化合物的特征在于具有选自由22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3°、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°和37.1°±0.2°2-θ组成的组的至少三个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°和16.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°和16.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或多者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°和16.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°和16.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的结晶形式II具有包括选自由22.3°、16.9°、16.2°、13.8°和12.7°组成的组的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.5°、10.6°和14.5°下进一步包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在22.5°、10.6°和14.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或多者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在22.5°、10.6°和14.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在22.5°、10.6°和14.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的晶体形式II具有在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°和14.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图。在一些实施方案中，式Ia的化合物的结晶形式II具有包括选自由22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°和14.5°组成的组的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，式Ia的化合物是结晶形式II和结晶形式IV的混合物。在一些实施方案中，式Ia的化合物是如美国专利申请公开号20180346504中所述的混合物I、混合物II或混合物III。
在一些实施方案中，式Ia的化合物是具有在15.9°、22.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案的混合物I。在一些实施方案中，混合物I具有在15.9°、22.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物I具有在15.9°、22.6°、14.1°和12.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物I具有包括选自由15.9°、22.6°、14.1°和12.5°组成的组的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，式Ia的化合物是具有在16.1°、22.4°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案的混合物II。在一些实施方案中，混合物II具有在16.1°、22.4°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在24.2°、16.8°、8.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或多者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物II具有在16.1°、22.4°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在24.2°、16.8°、8.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物II具有在16.1°、22.4°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在24.2°、16.8°、8.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物II具有在16.1°、22.4°和12.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在24.2°、16.8°和8.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的三者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物II具有在16.1°、22.4°、12.7°、24.2°、16.8°和8.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物II具有包括选自由16.1°、22.4°、12.7°、24.2°、16.8°、8.1°、13.9°、17.5°、11.1°、10.7°、14.7°和19.8°组成的组的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，式Ia的化合物是具有在16.7°、12.6°和17.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案的混合物III。在一些实施方案中，混合物III具有在16.7°、12.6°和17.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在19.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或多者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物III具有在16.7°、12.6°和17.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在19.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物III具有在16.7°、12.6°和17.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在19.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物III具有在16.7°、12.6°、17.2°、19.6°和14.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，混合物III具有包括选自由16.7°、12.6°、17.2°、19.6°和14.1°组成的组的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
式I、式Ia或式Ib的化合物可具有任何合适的纯度。例如，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约90％、或至少约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或至少约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或至少约99.9％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度为至少约99.1％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度为至少约99.3％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度为至少约99.5％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度为至少约99.7％。
式I、式Ia或式Ib的化合物中存在的杂质可包括未反应的起始材料、不期望的副产物和其他材料。代表性杂质包括杂质A：
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杂质A的存在量可小于约0.5％、或小于约0.45％、约0.40％、约0.35％、约0.30％、约0.25％、约0.20％、约0.15％、约0.10％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％或小于约0.01％。杂质A的量可如通过HPLC测量以％AN(％面积归一化)测量，或者可基于重量(w/w)。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物包含的杂质A小于约0.10％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物包含的杂质A小于约0.05％。
在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约99.1％，并且包含的杂质A小于约0.10％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约99.1％，并且包含的杂质A小于约0.05％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约99.1％，并且包含的杂质A小于约0.04％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约99.5％，并且包括的杂质A小于约0.04％。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的纯度可为至少约99.5％，并且包含的杂质A小于约0.04％。
在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是微粉化形式。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d90小于50μm。例如，微粉化形式的d90小于45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d90为约0.1μm至50μm，例如，约0.1μm至45μm、0.1μm至40μm、0.1μm至35μm、0.1μm至30μm、0.1μm至25μm、0.1μm至20μm、0.1μm至15μm、0.1μm至10μm、0.1μm至9μm、0.1μm至8μm、0.1μm至7μm、0.1μm至6μm、0.1μm至5μm、0.1μm至4μm、0.1μm至3μm、0.1μm至2μm、约0.5μm至50μm、约0.5μm至45μm、0.5μm至40μm、0.5μm至35μm、0.5μm至30μm、0.5μm至25μm、0.5μm至20μm、0.5μm至15μm、0.5μm至10μm、0.5μm至9μm、0.5μm至8μm、0.5μm至7μm、0.5μm至6μm、0.5μm至5μm、0.5μm至4μm、0.5μm至3μm、0.5μm至2μm、约1μm至50μm、约1μm至45μm、1μm至40μm、1μm至35μm、1μm至30μm、1μm至25μm、1μm至20μm、1μm至15μm、1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、1μm至4μm、1μm至3μm或1μm至2μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d90≤约10μm，例如≤约5μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d90为约1μm至10μm，例如0.1μm至约5μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d90为约0.1μm至5μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d90为约4μm至5μm。
在一些实施方案中，微粉化形式具有的d50小于30μm。例如，微粉化形式的d50小于25μm、20μm、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d50为约0.1μm至30μm，例如，约0.1μm至25μm、0.1μm至20μm、0.1μm至15μm、0.1μm至10μm、0.1μm至9μm、0.1μm至8μm、0.1μm至7μm、0.1μm至6μm、0.1μm至5μm、0.1μm至4μm、0.1μm至3μm、0.1μm至2μm、约0.1μm至1μm、0.5μm至30μm、0.5μm至25μm、0.5μm至20μm、0.5μm至15μm、0.5μm至10μm、0.5μm至9μm、0.5μm至8μm、0.5μm至7μm、0.5μm至6μm、0.5μm至5μm、0.5μm至4μm、0.5μm至3μm、0.5μm至2μm、0.5μm至1μm、1μm至30μm、1μm至25μm、1μm至20μm、1μm至15μm、1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、1μm至4μm、1μm至3μm或1μm至2μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d50为约1μm至10μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d50为约1μm至5μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d50为约4μm、3μm、2μm和1μm。在一些实施方案中，微粉化形式具有的d50为约3μm至4μm。
在一些实施方案中，微粉化形式的d10小于20μm。例如，微粉化形式的d10小于15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm、0.2μm或0.1μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约0.1μm至20μm，例如，约1μm至20μm、1μm至15μm、1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、1μm至4μm、1μm至3μm、1μm至2μm、0.1μm至15μm、0.1μm至10μm、0.1μm至9μm、0.1μm至8μm、0.1μm至7μm、0.1μm至6μm、0.1μm至5μm、0.1μm至4μm、0.1μm至3μm、0.1μm至2μm或0.1μm至1μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约0.1μm至10μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约0.1μm至5μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约0.5μm至5μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约4μm、3μm、2μm、1μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm、0.2μm或0.1μm。在一些实施方案中，微粉化形式的d10为约1μm至3μm。
在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物不是微粉化的(也称为非微粉化或未微粉化)。
2.溶剂和共溶剂
本文所述的药物制剂包含含水溶媒中的式I、式Ia或式Ib的化合物。含水溶媒中的水可以是任何合适的水，诸如DI水、蒸馏水或无菌水。在一些实施方案中，水是DI水。
在一些实施方案中，含水溶媒进一步包含共溶剂。示例性共溶剂包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇或PEG(聚乙二醇，例如PEG 100)、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。在一些实施方案中，共溶剂是乙醇、甘油、丙二醇、PEG(例如PEG 100)或它们的组合。在一些实施方案中，共溶剂是乙醇、甘油、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或它们的组合。在一些实施方案中，共溶剂是乙醇、甘油、丙二醇或它们的组合。
式I、式Ia或式Ib的化合物可以任何形式存在于药物制剂中。例如，式I、式Ia或式Ib的化合物可作为含水溶媒中的溶液、悬浮液或乳液存在。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物作为含水溶媒中的溶液存在。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物作为含水溶媒中的悬浮液存在。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物作为含水溶媒中的乳液存在。
3.表面活性剂
本文所述的药物制剂进一步包含表面活性剂。可用于形成所述的药物制剂的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂以及它们的混合物。也就是说，可采用亲水性表面活性剂或者两种或更多种亲水性表面活性剂的混合物，可采用亲脂性表面活性剂或者两种或更多种亲脂性表面活性剂的混合物，或者可采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
可在本文公开的药物制剂中使用的一些有用的表面活性剂包括但不限于以商品名Mednique 6322和Emersol 6321(来自Cognis Corp.,Cincinnati,Ohio)获得的油酸；氯化十六烷基吡啶(来自Arrow Chemical,Inc.Westwood,N.J.)；以商品名Epikuron 200(来自Lucas Meyer Decatur,Ill.)获得的大豆卵磷脂；以商品名吐温20(来自ICI SpecialtyChemicals,Wilmington,Del.)获得的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；以商品名吐温60(来自ICI)获得的聚氧乙烯(20)一硬脂酸脱水山梨醇酯；以商品名吐温80(来自ICI)获得的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；以商品名Brij 76(来自ICI)获得的聚氧乙烯(10)硬脂醚；以商品名Brij 92(来自ICI)获得的聚氧乙烯(2)油基醚；以商品名Tetronic150R1(来自BASF)获得的聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物；以商品名普朗尼克L-92、普朗尼克L-121端普朗尼克F68(来自BASF)获得的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物；以商品名Alkasurf CO-40(来自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario,Canada)获得的蓖麻油乙氧基化物；以及它们的混合物。
用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。HLB值较低的表面活性剂更亲脂或疏水，并且在油中具有较大的溶解度，而HLB值较高的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有较大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是通常用于实现工业、制药和化妆品乳液的制剂的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂和其衍生物；溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基烯基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
在前述组内，以举例的方式，一些离子表面活性剂包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂以及它们的衍生物。肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基烯基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂染色剂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸、硬脂酰乳酸、琥珀酰化甘油单酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、四乙酰硫酸盐、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱以及它们的盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基葡糖苷；月桂基聚氧乙烯甘油酯；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
在一些实施方案中，本文提供的药物制剂包含非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯或泊洛沙姆。例如，表面活性剂是聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)、聚山梨酸酯85(吐温85)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯，例如表面活性剂是聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)或聚山梨酸酯85(吐温85)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)。
在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆。例如，表面活性剂是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆237。
仅以举例的方式，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在该组内，一些亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯以及它们的混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
任何期望量的表面活性剂可用于本文所述的药物制剂中。通常，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.01％至约2.0％重量/体积。例如，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.01％至约1.5％或约0.01％至约1.0％重量/体积。在一些实施方案中，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.5％。
在一些示例中，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.01％至约1.0％重量/体积。在一些示例中，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.01％至约0.05％。例如，相对于药物制剂的体积，表面活性剂的存在量为约0.02％重量/体积。
在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约2.0％重量/体积。例如，表面活性剂是泊洛沙姆，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.5％或约0.01％至约1.0％重量/体积。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.5％重量/体积。
在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约2.0％重量/体积。例如，表面活性剂是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.5％或约0.01％至约1.0％重量/体积。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.5％重量/体积。
在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆237，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约2.0％重量/体积。例如，表面活性剂是泊洛沙姆237，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.5％或约0.01％至约1.0％重量/体积。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆237，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.5％重量/体积。
在一些示例中，表面活性剂是聚山梨酸酯，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.0％重量/体积。例如，表面活性剂是聚山梨酸酯，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约0.05％。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.02％重量/体积。
在一些示例中，表面活性剂是聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)或聚山梨酸酯85(吐温85)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.0％重量/体积。例如，表面活性剂是聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)或聚山梨酸酯85(吐温85)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约0.05％。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)或聚山梨酸酯85(吐温85)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.02％重量/体积。
在一些示例中，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01重量％至约1.0％重量/体积。例如，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约0.05％。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯80(吐温80)，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.02％重量/体积。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.01％至约0.05％，例如，约0.02％)重量/体积的聚山梨酸酯80(吐温80)。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.5％(例如，或约0.01％至约1.0％，例如，约0.5％)重量/体积的泊洛沙姆237。
4.悬浮剂
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂进一步包含悬浮剂。在一些示例中，悬浮剂是聚合物，例如，基于纤维素的聚合物。
在一些实施方案中，悬浮剂选自由以下项组成的组：羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、微晶纤维素、羧甲基纤维素和纤维素。在一些实施方案中，悬浮剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮(例如，聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90)。在一些实施方案中，悬浮剂选自由羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组。在一些实施方案中，悬浮剂是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，悬浮剂是羟丙基甲基纤维素。
可使用任何量的悬浮剂。在一些实施方案中，相对于药物制剂的体积，悬浮剂的量为约0.01％至约5.0％重量/体积。例如，相对于药物制剂的体积，悬浮剂的量为约0.01％至4.5％、0.01％至4.0％、0.01％至3.5％、0.01％至3.0％、0.01％至2.5％、0.01％至2.0％、0.01％至1.5％、0.01％至1.0％、0.01％至0.5％、0.05％至5.0％、0.05％至4.5％、0.5％至4.0％、0.05％至3.5％、0.05％至3.0％、0.05％至2.05％、0.05％至2.0％、0.05％至1.5％、0.05％至1.0％、0.05％至0.5％重量/体积。在一些实施方案中，相对于药物制剂的体积，悬浮剂的量为约0.01％至约1.0％重量/体积，例如相对于药物制剂的体积约0.05％至约1.5％重量/体积。在一些实施方案中，相对于药物制剂的体积，悬浮剂的量为约0.1％重量/体积。
在一些实施方案中，悬浮剂是羟丙基纤维素，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.01％至约1.0％重量/体积，例如相对于药物制剂的体积约0.05％至约1.5％重量/体积。在一些实施方案中，悬浮剂是羟丙基纤维素，并且相对于药物制剂的体积，其存在量为约0.1％重量/体积。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含：(i)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.5％(例如，或约0.01％至约1.0％，例如，约0.5％)重量/体积的泊洛沙姆237；以及(ii)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.05％至约1.5％，例如，约0.1％)的羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含：(i)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.01％至约0.05％，例如，约0.02％)重量/体积的聚山梨酸酯80(吐温80)；以及(ii)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.05％至约1.5％，例如，约0.1％)的羟丙基纤维素。
5.张力剂
在一些实施方案中，本文公开的药物制剂进一步包括张力剂。在一些实施方案中，张力剂可增强患者的整体舒适度。在一些实施方案中，张力调节剂用于将药物组合物的渗透压调节到约150至约1200mOsm/Kg。在一些实施方案中，张力剂用于将药物组合物的渗透压调节到约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg，例如约200mOsm/Kg至约600mOsm/Kg、约250mOsm/Kg至约500mOsm/Kg、约250mOsm/Kg至约350mOsm/Kg、约275mOsm/Kg至约325mOsm/Kg。在一些实施方案中，张力剂用于将药物组合物的渗透压调节到约300mOsm/Kg。
可在本文公开的药物制剂中使用的张力调节剂包括但不限于氯化钠、硫酸钠、右旋糖、乳糖、磷酸钠、山梨糖醇、甘露醇和蔗糖或它们的组合。在一些实施方案中，张力调节剂是氯化钠或硫酸钠。在一些实施方案中，张力调节剂是氯化钠。在一些实施方案中，张力调节剂是硫酸钠。
在一些实施方案中，使用氯化钠或硫酸钠将药物组合物的渗透压调节到约150至约1200mOsm/Kg，例如约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg。在一些实施方案中，使用氯化钠或硫酸钠将药物组合物的渗透压调节到约300mOsm/Kg。
在一些实施方案中，使用氯化钠将药物组合物的渗透压调节到约150至约1200mOsm/Kg，例如约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg。在一些实施方案中，使用氯化钠将药物组合物的渗透压调节到约300mOsm/Kg。
在一些实施方案中，使用硫酸钠将药物组合物的渗透压调节到约150至约1200mOsm/Kg，例如约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg。在一些实施方案中，使用硫酸钠将药物组合物的渗透压调节到约300mOsm/Kg。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含：(i)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.5％(例如，或约0.01％至约1.0％，例如，0.5％)重量/体积的泊洛沙姆237；(ii)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.05％至约1.5％，例如，约0.1％)的羟丙基纤维素；以及(iii)氯化钠的量使得药物组合物的渗透压为约150mOsm/Kg至约1200mOsm/Kg(例如，约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg，例如，300mOsm/Kg)。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂每一mL药物制剂包含量为约10mg至约40mg(例如，约15mg)的式I、式Ia或式Ib的化合物(例如，式Ia)以及含水溶媒，其中含水溶媒包含：(i)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.01％至约0.05％，例如，约0.02％)重量/体积的聚山梨酸酯80(吐温80)；(ii)量为相对于药物制剂的体积约0.01％至约1.0％(例如，约0.05％至约1.5％，例如，约0.1％)的羟丙基纤维素；以及(iii)氯化钠的量使得药物组合物的渗透压为约150mOsm/Kg至约1200mOsm/Kg(例如，约200mOsm/Kg至约800mOsm/Kg，例如，300mOsm/Kg)。
6.缓冲剂
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂还可包含pH调节剂(或缓冲剂)。出于以下原因中的一者或多者，缓冲剂用于将药物组合物的pH调节或维持到期望范围：(1)提供用于更好的产物稳定性的环境，(2)在施用时为患者提供更好的舒适度(极端pH可能会对施用部位产生刺激和/或不适)，以及(3)为更好的抗微生物防腐剂活性提供pH范围。
本公开的药物制剂可与一种或多种药学上可接受的缓冲剂一起配制，使得药物组合物的pH介于约3至约8之间，例如介于3至约7之间、介于3至约6.5之间、介于3至约6.0之间、介于3至约5.5之间、介于3至约5之间、介于4至约5之间。可使用的缓冲剂的示例包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、氨溶液、碳酸铵、硼酸钠、碳酸钠、三羟乙基胺、三乙醇胺和氢氧化钠。
在一些实施方案中，缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂，其也可充当掩味剂或调味剂。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约3至约6.5，并且缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。任何药学上可接受的柠檬酸盐缓冲剂可用于本文公开的药物制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂包含柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸或它们的组合。在一些示例中，柠檬酸盐缓冲剂包含柠檬酸钠。在一些实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂由柠檬酸钠和柠檬酸的混合物产生。在一些示例中，柠檬酸盐缓冲液包括柠檬酸钾。在一些实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂由柠檬酸钾和柠檬酸的混合物产生。
在一些实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约6至约8，并且缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。任何药学上可接受的磷酸盐缓冲剂可用于本文公开的药物制剂中。在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸或它们的组合。
7.环糊精
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂进一步包含环糊精。环糊精是通常具有6个、7个或8个糖单元的环状化合物的化学家族。在一些实施方案中，环糊精包含6个糖单元(阿尔法-环糊精(α-环糊精))。在一些实施方案中，环糊精包含7个糖单元(贝塔-环糊精(β-环糊精))。在一些实施方案中，环糊精包含8个糖单元(伽马-环糊精(γ-环糊精))。
Figure BDA0003867611320000281
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含环糊精衍生物。环糊精衍生物是其中-OH基团中的一个或多个基团被修饰为-OR基团的环糊精。环糊精衍生物的非限制性示例包括但不限于其中-OH基团被修饰为-OR的环糊精，其中每个R独立地是烷基、羟烷基、葡糖基或麦芽糖基基团，或-(CH2)4SO3 -Na+。
本文所述的药物制剂中使用的商业环糊精衍生物的非限制性示例包括但不限于
Figure BDA0003867611320000282
和
Figure BDA0003867611320000283
Figure BDA0003867611320000284
(本文称为Captisol)是Ligand公司的注册商标。Captisol是指Ligand Pharmaceuticals公司销售或许可的磺丁基烷基醚-β-环糊精(磺酸钠盐)。
Figure BDA0003867611320000285
(本文称为Cavitron)是Wacker Chemie AG公司的注册商标。Cavitron是一种赋形剂，通过取代天然环糊精上的羟基基团来制备羟丙基-β-环糊精(HPBCD)获得，这一过程显著提高了它们的溶解度，并且使它们更适合于药物增溶。
Figure BDA0003867611320000286
(本文称为Dexolve-7)是CycloLabsLimited的注册商标。Dexolve-7是磺丁基烷基醚-β-环糊精钠盐，一种用于药物制剂以提高溶解度的赋形剂。
Figure BDA0003867611320000287
(本文称为Kleptose)是美国伊利诺伊州日内瓦市Roquette Pharmaceuticals公司的注册商标。Kleptose是一种羟丙基-β-环糊精的品牌。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂中使用的环糊精是选自由以下项组成的组的β-环糊精衍生物：磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠和羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精磺丁基醚钠。在一些实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，环糊精具有下式：
Figure BDA0003867611320000291
其中R是-H或CH2CH2CH2CH2SO3 -Na+。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、环糊精和任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水、环糊精和任选的pH调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、β-环糊精和任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水、β-环糊精和任选的pH调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、β-环糊精和任选的pH调节剂，其中β-环糊精是磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中β-环糊精是磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中β-环糊精是β-环糊精磺丁基醚钠。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中β-环糊精是β-环糊精磺丁基醚钠。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、β-环糊精和至少一种pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、β-环糊精和至少两种pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水、β-环糊精以及pH调节剂HCl和NaOH。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水、β-环糊精和至少一种pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水、β-环糊精和至少两种pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水、β-环糊精以及pH调节剂HCl和NaOH。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至175mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至110mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含145mg至165mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，组合物包含100mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含150mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至175mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至110mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含145mg至165mg的式Ia的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，组合物包含100mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含150mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至175mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至110mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含145mg至165mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含150mg的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至175mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含90mg至110mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含145mg至165mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含150mg的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中pH调节剂是NaOH和HCl。
在本文所述的药物制剂的一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约5％到30％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约14％至21％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约20％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为20％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为8％至12％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，环糊精的存在量为10％w/v。
在本文所述的药物制剂的一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约5％到30％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约14％至21％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约20％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为20％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为8％至12％w/v。在一些实施方案中，相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为10％w/v。
在本文提供的药物制剂的一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约1.0mg/mL至10.0mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约4.0mg/mL至8.0mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约5.0mg/mL至7.0mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约5.0mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约6.7mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为5.0mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ib或式Ib的化合物的存在量为6.7mg/mL。
在本文提供的药物制剂的一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约1.0mg/mL至10.0mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约4.0mg/mL至8.0mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约5.0mg/mL至7.0mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约5.0mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约6.7mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为5.0mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为6.7mg/mL。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至30％w/v。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约14％至21％w/v。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约8％至12％w/v。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约8％至12％w/v。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约6.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约10％w/v。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约8％至12％w/v。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至15％w/v。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约8％至12％w/v。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约6.0至7.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约10％w/v。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约5％至30％w/v。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约4.0至8.0mg/mL，并且β-环糊精的存在量为约14％至21％w/v。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约5％至30％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约14％至21％w/v。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约5％至30％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约10％至25％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0至7.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约14％至21％w/v。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约5.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约15％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约6.7mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约20％w/v。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约5.0mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约15％w/v。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的存在量为约6.7mg/mL，并且相对于药物组合物的体积，β-环糊精的存在量为约20％w/v。
在一些实施方案中，本文公开的用于吸入的药物制剂通过固体或粉末状制剂的重构获得。在一些示例中，本文公开的用于吸入的药物制剂通过冻干制剂的重构获得，例如通过WO2019/014247公开的冻干制剂的重构获得。
冻干制剂
在一些实施方案中，本文公开的用于吸入的药物制剂通过包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐和环糊精的冻干或脱水组合物的重构获得。在一些实施方案中，本文公开的用于吸入的药物制剂通过包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐和环糊精的冻干组合物的重构获得。冻干组合物可以呈任何合适的固体形式，诸如粉末。
式I、式Ia或式Ib的化合物可以1％至10％w/w，例如1％至5％、或2％至4％、或3％至4％，或3至3.5％w/w的量存在于冻干组合物中。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为2％至4％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3％至3.5％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为1％至10％w/w，例如1％至5％、2％至4％、3％至4％或3％至3.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为1％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为1％至5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为2％至4％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为3％至3.5％w/w。
在一些实施方案中，冻干制剂包含的式I、式Ia或式Ib的化合物相对于药物制剂的重量的量为约1％至10％w/w，例如约1至5％w/w、约2％至4％w/w、约3％至4％w/w或约3％至3.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物相对于药物制剂的重量的量为约1％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约1％至5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约2％至4％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约3％至3.5％w/w。
在一些实施方案中，冻干制剂包含的式Ia的化合物相对于药物制剂的重量的量为约1％至10％w/w，例如约1至5％w/w、约2％至4％w/w、约3％至4％w/w或约3％至3.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物相对于药物制剂的重量的量为约1％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约1％至5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约2％至4％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约3％至3.5％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为约1％w/w、1.5％w/w、2％w/w、2.1％w/w、2.2％w/w、2.3％w/w、2.4％w/w、2.5％w/w、2.6％w/w、2.7％w/w、2.8％w/w、3.9％w/w、3％w/w、3.1％w/w、3.2％w/w、3.3％w/w、3.4％w/w、3.5％w/w、3.6％w/w、3.7％w/w、3.8％w/w、3.9％w/w、4％w/w、4.5％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或约10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的量为约3.2％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约1％w/w、1.5％w/w、2％w/w、2.1％w/w、2.2％w/w、2.3％w/w、2.4％w/w、2.5％w/w、2.6％w/w、2.7％w/w、2.8％w/w、3.9％w/w、3％w/w、3.1％w/w、3.2％w/w、3.3％w/w、3.4％w/w、3.5％w/w、3.6％w/w、3.7％w/w、3.8％w/w、3.9％w/w、4％w/w、4.5％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或约10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的量为约3.2％w/w。
在一些实施方案中，环糊精以约90％至99％w/w的量存在于冻干组合物中，例如约95％至99％w/w、约96％至98％w/w、或约96.5％至97％w/w的量。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约90％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约95％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约96％至98％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约96.5％至97％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约90％w/w、约91％w/w、约92％w/w、约93％w/w、约94％w/w、约95％w/w、约95.1％w/w、约95.2％w/w、约95.3％w/w、约95.4％w/w、约95.5％w/w、约95.6％w/w、约95.7％w/w、约95.8％w/w、约95.9％w/w、约96％w/w、约96.1％w/w、约96.2％w/w、约96.3％w/w、约96.4％w/w、约96.5％w/w、约96.6％w/w、约96.7％w/w、约96.8％w/w、约96.9％w/w、约97％w/w、约97.1％w/w、约97.2％w/w、约97.3％w/w、约97.4％w/w、约97.5％w/w、约97.6％w/w、约97.7％w/w、约97.8％w/w、约97.9％w/w、约98％w/w或约99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的β-环糊精磺丁基醚钠的量为约96.8％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约3.2％w/w，并且环糊精的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约96.8％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约3.2％w/w，并且环糊精的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约96.8％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至10％w/w，例如1％至5％、或2％至4％、或3％至4％、或3％至3.5％，并且环糊精的量为90％至99％w/w，例如95％至99％、或96％至98％、或96.5％至97％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至10％w/w，并且环糊精的量为90％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至5％w/w，并且环糊精的量为95％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约2％至4％w/w，并且环糊精的量为96％至98％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3％至3.5％w/w，并且环糊精的量为96.5％至97％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为1％至10％w/w，例如1％至5％、或2％至4％、或3％至4％、或3％至3.5％，并且环糊精的量为90％至99％w/w，例如95％至99％、或96％至98％、或96.5％至97％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为1％至10％w/w，并且环糊精的量为90％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为1％至5％w/w，并且环糊精的量为95％至99％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约2％至4％w/w，并且环糊精的量为96％至98％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为3％至3.5％w/w，并且环糊精的量为96.5％至97％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约3.2％w/w，并且环糊精的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物为3.2％w/w，并且环糊精为96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为约3.2％w/w的式I、式Ia或式Ib的化合物以及量为约96.8％w/w的环糊精组成。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由3.2％w/w的式I、式Ia或式Ib的化合物以及量为96.8％w/w的环糊精组成。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约3.2％w/w，并且环糊精的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为3.2％w/w，并且环糊精的量为96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为约3.2％w/w的式Ia的化合物以及量为约96.8％w/w的环糊精组成。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由3.2％w/w的式Ia的化合物以及量为96.8％w/w的环糊精组成。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为约3.2％w/w的式I、式Ia或式Ib的化合物以及量为约96.8％w/w的β-环糊精磺丁基醚钠组成。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为3.2％w/w的式I、式Ia或式Ib的化合物以及量为96.8％w/w的β-环糊精磺丁基醚钠组成。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为3.2％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为96.8％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为约3.2％w/w的式Ia的化合物以及量为约96.8％w/w的β-环糊精磺丁基醚钠组成。在一些实施方案中，冻干组合物基本上由量为3.2％w/w的式Ia的化合物以及量为96.8％w/w的β-环糊精磺丁基醚钠组成。
冻干组合物的环糊精可包括如上所述的任何合适的环糊精。例如，环糊精可以是β-环糊精，诸如磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，冻干组合物包含β-环糊精。在一些实施方案中，冻干组合物包含磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，冻干组合物包含β-环糊精磺丁基醚钠。
在一些实施方案中，冻干组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3％±1％w/w，并且β-环糊精的量为97％±1％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约3％±0.5％w/w，并且β-环糊精的存在量为约97％±0.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约3.2％w/w，并且β-环糊精的存在量为约96.8％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物的存在量为约3％±1％w/w，并且β-环糊精的存在量为97％±1％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物的存在量为约3％±0.5％w/w，并且β-环糊精的存在量为约97％±0.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐和β-环糊精以及任选的pH调节剂，其中式Ia的化合物的存在量为约3.2％w/w，并且β-环糊精的存在量为约96.8％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为5％至10％w/w。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为5％至7％w/w。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为6％至7％w/w。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为6.0％至6.5％w/w。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的存在量为约6.3％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为5％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为5％至7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为6％至7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为6.0％至6.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为约6.3％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为5％至10％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为5％至7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为6％至7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I的化合物的量为6.0％至6.5％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I的量为约6.3％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约90％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约93％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约93％至94％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的环糊精的量为约93.7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93.7％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为约5％至7％w/w，并且环糊精的量为约93％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为约5％至7％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93％至95％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约5％至7％w/w，并且环糊精的量为约93％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约5％至7％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93％至95％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为约5％至7％w/w，并且环糊精的量为约93％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为约5％至7％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93％至95％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约5％至7％w/w，并且环糊精的量为约93％至95％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约5％至7％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93％至95％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为约6.3％w/w，并且环糊精的量为约93.7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐的量为约6.3％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93.7％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约6.3％w/w，并且环糊精的量为约93.7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约6.3％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93.7％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为约6.3％w/w，并且环糊精的量为约93.7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的量为约6.3％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93.7％w/w。
在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约6.3％w/w，并且环糊精的量为约93.7％w/w。在一些实施方案中，冻干组合物包含的式Ia的化合物的量为约6.3％w/w，并且β-环糊精磺丁基醚钠的量为约93.7％w/w。
冻干组合物可包含各种形式的式I、式Ia或式Ib的化合物。例如，式I、式Ia或式Ib的化合物可以是无定形的或结晶的，或它们的混合物。在一些实施方案中，冻干组合物包含式I、式Ia或式Ib的无定形化合物。
用于吸入的重构冻干制剂
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中药物组合物通过如上所述的冻干制剂的重构获得。
在一些实施方案中，本公开提供了用于通过吸入施用的药物组合物，其中药物组合物通过如上所述的冻干制剂的重构获得。
用于通过吸入施用的重构组合物包含上述冻干组合物和水。在一些实施方案中，本发明提供了用于通过吸入施用的药物组合物，这些药物组合物包含(I)相对于药物组合物的体积为0.1％w/v至10％w/v的量的式I、式Ia或式I的化合物或它们的药学上可接受的盐，(ii)相对于药物组合物的体积为10％至50％w/v的环糊精；和(iii)水。在一些实施方案中，本发明提供了用于通过吸入施用的药物组合物，这些药物组合物包含(I)相对于药物组合物的体积为0.1％w/v至10％w/v的量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)相对于药物组合物的体积为10％至50％w/v的环糊精；和(iii)水。
用于吸入的重构冻干组合物的环糊精可包括如上所述的任何合适的环糊精。例如，环糊精可以是β-环糊精，诸如磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含β-环糊精。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含β-环糊精磺丁基醚钠。
用于吸入的重构冻干组合物中的水可以是任何合适类型的水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的水是DI水、蒸馏水或无菌水。
用于吸入的重构冻干组合物包含任何合适量的式I、式Ia或式Ib的化合物，例如0.1％至10％w/v。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为约0.1％至5％w/v、约0.1％至4％w/v、约0.1％至3％w/v、约0.1％至2％w/v、约0.1％至1％w/v、约0.2％至0.8％w/v、约0.3％至0.7％w/v或约0.4％至0.6％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v或约1％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约0.1％至10％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约0.1％至1％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约0.5％w/v。
用于吸入的重构冻干组合物包含任何合适量的式Ia的化合物，例如0.1％至10％w/v。在一些实施方案中，式Ia的化合物的存在量为约0.1％至5％w/v、约0.1％至4％w/v、约0.1％至3％w/v、约0.1％至2％w/v、约0.1％至1％w/v、约0.2％至0.8％w/v、约0.3％至0.7％w/v或约0.4％至0.6％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v或约1％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约0.1％至10％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约0.1％至1％w/v。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约0.5％w/v。
用于吸入的重构冻干组合物包含任何合适量的式I、式Ia或式Ib的化合物，例如约0.1mg/mL至100mg/mL。在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物可以0.1mg/mL至100mg/mL的量存在于用于吸入的重构冻干组合物中，例如0.1mg/mL至50mg/mL、0.5mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、2mg/mL至8mg/mL、3mg/mL至7mg/mL、4mg/mL至6mg/mL或4.5mg/mL至5.5mg/mL的量。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL、约5mg/mL、约5.1mg/mL、约5.2mg/mL、约5.3mg/mL、约5.4mg/mL、约5.5mg/mL、约6mg/mL、约6.5mg/mL、约7mg/mL、约7.5mg/mL、约8mg/mL、约8.5mg/mL、约9mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL或约25mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约1mg/mL至10mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约4mg/mL至6mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式I、式Ia或式Ib的化合物的量为约5mg/mL。
用于吸入的重构冻干组合物包含任何合适量的式Ia的化合物，例如约0.1mg/mL至100mg/mL。在一些实施方案中，式Ia的化合物可以0.1mg/mL至100mg/mL的量存在于用于吸入的重构冻干组合物中，例如0.1mg/mL至50mg/mL、0.5mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、2mg/mL至8mg/mL、3mg/mL至7mg/mL、4mg/mL至6mg/mL或4.5mg/mL至5.5mg/mL的量。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL、约5mg/mL、约5.1mg/mL、约5.2mg/mL、约5.3mg/mL、约5.4mg/mL、约5.5mg/mL、约6mg/mL、约6.5mg/mL、约7mg/mL、约7.5mg/mL、约8mg/mL、约8.5mg/mL、约9mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL或约25mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约1mg/mL至10mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约4mg/mL至6mg/mL。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物中的式Ia的化合物的量为约5mg/mL。
用于吸入的重构冻干组合物还包含任何合适量的环糊精，例如相对于药物制剂的体积约5％至50％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约5％至25％w/v或约10％至20％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约11％w/v、约12％w/v、约13％w/v、约14％w/v、约15％w/v、约16％w/v、约17％w/v、约18％w/v、约19％w/v、约20％w/v、约25％w/v、约30％w/v、约35％w/v、约40％w/v、约45％w/v或约50％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约5％至50％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约10％至20％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约15％w/v。在一些实施方案中，β-环糊精磺丁基醚钠的存在量为约15％w/v。
在一些实施方案中，重构冻干组合物包含的环糊精的量为约5％至10％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约6％至8％w/v。在一些实施方案中，环糊精的存在量为约7％至8％w/v。在一些实施方案中，β-环糊精磺丁基醚钠的存在量为约7.5％w/v。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含如上所述的量的任何合适的组合的式I、式Ia或式Ib的化合物、环糊精和水。例如，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)相对于药物制剂的体积约0.1％至5％w/v、约0.1％至4％w/v、约0.1％至3％w/v、约0.1％至2％w/v、约0.1％至1％w/v、约0.2％至0.8％w/v、约0.3％至0.7％w/v或约0.4％至0.6％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)相对于药物制剂的体积约5％至50％w/v、约5％至25％w/v、约10％至20％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v或约1％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约11％w/v、约12％w/v、约13％w/v、约14％w/v、约15％w/v、约16％w/v、约17％w/v、约18％w/v、约19％w/v、约20％w/v、约25％w/v、约30％w/v、约35％w/v、约40％w/v、约45％w/v或约50％w/v的量的环糊精和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)0.1％至10％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)5％至50％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)0.1％至1％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)10％至20％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)约15％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。
在一些实施方案中，重构冻干组合物包含(i)0.1％至1％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐，(ii)5％至10％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐，(ii)约6％至8％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐，(ii)约7％至8％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物或它们的药学上可接受的盐，(ii)约7.5％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)约7.5％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式Ia的化合物，(ii)约7.5％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含如上所述的量的任何合适的组合的式Ia的化合物、环糊精和水。例如，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.1％至5％w/v、约0.1％至4％w/v、约0.1％至3％w/v、约0.1％至2％w/v、约0.1％至1％w/v、约0.2％至0.8％w/v、约0.3％至0.7％w/v或约0.4％至0.6％w/v的量的式Ia或式Ib的化合物，(ii)约5％至50％w/v、或约5％至25％w/v、或约10％至20％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.1％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约0.6％w/v、约0.7％w/v、约0.8％w/v、约0.9％w/v或约1％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约11％w/v、约12％w/v、约13％w/v、约14％w/v、约15％w/v、约16％w/v、约17％w/v、约18％w/v、约19％w/v、约20％w/v、约25％w/v、约30％w/v、约35％w/v、约40％w/v、约45％w/v或约50％w/v的量的环糊精和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)0.1％至10％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)5％至50％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)0.1％至1％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)10％至20％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I的化合物，(ii)约15％w/v的量的环糊精，和(iii)水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含(i)约0.5％w/v的量的式I、式Ia或式Ib的化合物，(ii)约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠，和(iii)水。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积0.1％至10％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积10％至20％w/v的量的环糊精。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的环糊精和水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物基本上由相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的环糊精和水组成。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积0.1％至10％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积10％至20％w/v的量的环糊精。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的环糊精和水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物基本上由相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的环糊精和水组成。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积0.1％至10％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积10％至20％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠和水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物基本上由相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠和水组成。
在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积0.1％至10％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积10％至20％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物包含相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠和水。在一些实施方案中，用于吸入的重构冻干组合物基本上由相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式Ia的化合物，相对于药物制剂的体积约15％w/v的量的β-环糊精磺丁基醚钠和水组成。
用于吸入的重构冻干组合物可包含在任何合适的容器中，诸如密封的小瓶或喷雾器。在一些实施方案中，本发明提供了包含用于吸入的重构冻干组合物的密封小瓶。在一些实施方案中，本发明提供了包含用于吸入的重构冻干组合物的喷雾器。在一些实施方案中，本发明提供了包含可注射组合物的喷雾器，该可注射组合物基本上由相对于药物制剂的体积约0.5％w/v的式I、式Ia或式Ib的化合物、相对于药物制剂的体积约15％w/v的环糊精和水组成。
8.抗微生物剂或防腐剂
本文公开的药物制剂可另外包含抗微生物剂或防腐剂，这可帮助改善药物制剂的稳定性。抗微生物剂或防腐剂的示例包括但不限于氨基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸酯)、季铵化合物(例如苯扎氯铵(BKC)、苄索氯铵、溴棕三甲铵)、芳基酸(例如苯甲酸)、芳基醇(例如苯甲醇)、双胍(例如洗必泰)、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲醛供体(例如，咪脲、溴代硝基丙二醇)、烷基酸(例如，丙酸和山梨酸)、酚类化合物(例如，间甲酚)、苯汞盐(例如，乙酸盐、硼酸盐和硝酸盐)和苯氧基乙醇、硫柳汞。
在一些实施方案中，抗微生物剂或防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯扎氯铵、氯化十六烷吡啶、百里酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸氢钠、EDTA或它们的组合。在一些实施方案中，抗微生物剂或防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯扎氯铵、硫酸钠或它们的组合。
9.掩味/调味剂
本文公开的药物制剂可进一步包括掩味剂或调味剂。可利用各种药学上相容的调味剂。此类调味剂包括选自合成风味油和调味芳香剂和/或油、油树脂和衍生自植物、叶、花、水果等的提取物以及它们的组合的天然和人造调味剂。可使用的调味剂的示例包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、薄荷醇或糖精钠。
IV.试剂盒
本公开还提供了包含本文公开的药物制剂的试剂盒的用途。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包含本文公开的药物制剂和注射器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)本文公开的冻干药物制剂，(ii)用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)和(iii)注射器。在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)包含本文公开的冻干药物制剂的第一小瓶，(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的第二小瓶，和(iii)注射器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于第一小瓶和第二小瓶的小瓶适配器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)包含具有35mg至45mg的式Ia的化合物的冻干药物制剂的第一小瓶，(ii)包含5mL至15mL用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的第二小瓶，和(iii)注射器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于第一小瓶和第二小瓶的小瓶适配器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)包含具有40mg的式Ia的化合物的冻干药物制剂的第一小瓶，(ii)包含10mL用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的第二小瓶，和(iii)注射器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于第一小瓶和第二小瓶的小瓶适配器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)本文公开的冻干药物制剂和(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的注射器。在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括(i)包含本文公开的冻干药物制剂的小瓶和(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的注射器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括小瓶适配器。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒包括多套，其中每套包括：(i)本文公开的冻干药物制剂和(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的注射器。在一些实施方案中，试剂盒中的套数等于治疗天数(即，每个治疗日使用一套)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒包括多套，其中每套包括：(i)包含本文公开的冻干药物制剂的小瓶和(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的注射器。在一些实施方案中，每套进一步包括小瓶适配器。在一些实施方案中，试剂盒中的套数等于治疗天数(即，每个治疗日使用一套)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒包括五套，其中每套包括：(i)包含本文公开的冻干药物制剂的小瓶和(ii)包含用于重构冻干药物制剂的水(例如，注射用水)的注射器。在一些实施方案中，每套进一步包括小瓶适配器。在一些实施方案中，五套用于五个治疗日(每日一套)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒包括五套，其中每套包括(i)包含具有30mg至40mg的式Ia的化合物的冻干药物制剂的小瓶和(ii)包含5mL至10mL用于重构冻干药物制剂的注射用水的注射器。在一些实施方案中，每套进一步包括小瓶适配器。在一些实施方案中，五套用于五个治疗日(每日一套)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒包括五套，其中每套包括(i)包含具有38mg的式Ia的化合物的冻干药物制剂的小瓶和(ii)包含7.8mL用于重构冻干药物制剂的注射用水的注射器。在一些实施方案中，每套进一步包括小瓶适配器。在一些实施方案中，五套用于五个治疗日(每日一套)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括用于使用药物制剂的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒进一步包括喷雾器。可使用任何合适的喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是玻璃喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是手持灯泡喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是喷射式喷雾器或振动网状喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是喷射式喷雾器(例如，VixOneTM、
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Pari
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Plus)。在一些示例中，喷雾器是振动网格喷雾器(例如，
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rapid)。在一些实施方案中，喷雾器是超声喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是适应性气溶胶递送喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是定量剂量吸入器(例如，定量剂量液体吸入器)。
V.使用方法
本公开还提供了治疗或预防对其有需要的受试者(例如，人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的药物制剂，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的受试者(例如，人)的病毒感染的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用本文所述的药物制剂，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者(例如，人)的病毒感染的方法，该方法包括通过吸入向受试者施用本文公开的药物制剂和至少一种附加活性治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的受试者(例如，人)的病毒感染的方法，该方法包括通过吸入向受试者施用本文公开的药物制剂和至少一种附加活性治疗剂。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的药物制剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的药物制剂以及至少一种附加活性治疗剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
此处还提供了本文公开的药物制剂用于治疗或预防对其有需要的受试者的病毒感染的用途。例如，本文提供了本文公开的药物制剂用于治疗对其有需要的受试者的病毒感染的用途。
在一些实施方案中，病毒感染是副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的人的副黏液病毒科感染的方法，该方法包括向人施用本文公开的药物制剂，其中施用是通过吸入。副黏液病毒科病毒包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹、腮腺炎和副流感病毒。
在一些实施方案中，病毒感染是肺病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用本文提供的药物制剂，其中通过吸入施用。肺病毒科病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒(metapneumovirus)感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的药物制剂，用于治疗对其有需要的人的肺病毒科病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的人的RSV感染的方法，该方法包括向人施用本文提供的药物制剂，其中施用是通过吸入。在一些实施方案中，人患有慢性呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，人急性感染了RSV。
在一些实施方案中，提供抑制RSV复制的方法，其中该方法包括向对其有需要的人施用本文公开的药物制剂，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低与RSV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括向感染了RSV的人施用本文公开的药物制剂，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，病毒感染是小核糖核酸病毒科(picornaviridae)病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用本公开的药物制剂，其中通过吸入施用。小核糖核酸病毒科病毒是引起包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征(人鼻病毒感染)、非麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸肌痛(通常发生在流行病中发生的急性、发热、感染性疾病)、手足口综合征、小儿和成人胰腺炎和重症心肌炎在内的异质性感染的肠道病毒。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，用于治疗对其有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是黄病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的人的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用本文所述的药物组合物，其中通过吸入施用。代表性黄病毒科病毒包括但不限于登革热、黄热病、西尼罗病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是日本脑炎病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的药物制剂用于治疗对其有需要的人的黄病毒科病毒感染的用途。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是丝状病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的人的丝状病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用本文公开的药物制剂，其中通过吸入施用。代表性丝状病毒科病毒包括但不限于埃博拉病毒(变种Zaire、Bundibugio、Sudan、Tai Forest或Reston)和马尔堡病毒。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，用于治疗对其有需要的人的丝状病毒科病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的人的冠状病毒病毒感染的方法，其中该方法包括向人施用本文提供的药物制剂，其中通过吸入施用。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。本文提供的药物制剂可用于治疗所有SARS-CoV-2感染(COVID-19)，例如用于治疗轻度、中度或严重SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，本文提供的用于吸入的药物制剂用于治疗严重SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，本文提供的用于吸入的药物制剂用于治疗中度SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，本文提供的用于吸入的药物制剂用于治疗轻度SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，当病毒主要在受试者的上呼吸道中复制时，本文提供的用于吸入的药物制剂用于治疗早期SARS-CoV-2感染。
在一些实施方案中，本文提供的用于吸入的药物制剂用于治疗人畜共患冠状病毒感染，在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少70％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少80％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少90％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少95％序列同源性的病毒引起的。
在一些实施方案中，病毒感染是由SARS-CoV-2的变体引起的，例如由B.1.1.7变体(英国变体)、B.1.351变体(南非变体)、P.1变体(巴西变体)、B.1.1.7和E484K变体、B.1.1.207变体、B.1.1.317变体、B.1.1.318变体、B.1.429变体、B.1.525变体或P.3变体。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的B.1.1.7变体引起。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的B.1.351变体引起。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的P.1变体引起。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，用于治疗对其有需要的人的冠状病毒病毒感染。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。
在一些实施方案中，病毒感染是沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗对其有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的方法，该方法包括向人施用本文公开的药物制剂，其中通过吸入施用。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了药物制剂，用于治疗对其有需要的人的沙粒病毒科病毒感染。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C感染。
在一些实施方案中，人通过静脉施用接受至少一个另外剂量的式I、式Ia或式Ib的化合物。在一些实施方案中，人通过静脉施用接受至少一个另外剂量的式Ia的化合物。
在一些实施方案中，治疗或预防本文提供的病毒感染的方法进一步包括通过静脉施用向人施用至少一个剂量的式I、式Ia或式Ib的化合物。在一些实施方案中，治疗或预防本文提供的病毒感染的方法进一步包括通过静脉施用向人施用至少一个剂量的式Ia的化合物。可在本文公开的药物制剂的吸入施用之前、期间或之后提供该至少一个另外剂量。
本文提供的用于吸入的药物制剂还可用于治疗和或预防肾功能受损的人的病毒感染。在一些示例中，本文提供的药物制剂用于治疗和或预防估计的肾小球滤过率(eGFR)eFGR小于90(例如eFGR为60至89、45至59、30至44、15至29或小于15)的人的病毒感染。在一些示例中，本文提供的药物制剂用于治疗和或预防eFGR小于30(例如eFGR为15至29)的人的病毒感染。在一些示例中，本文提供的药物制剂用于治疗和或预防eFGR小于15的人的病毒感染。
如本文更充分所述，本文所述的药物制剂可与一种或多种附加治疗剂一起施用于感染了病毒感染的个体(例如，人)。附加治疗剂可与本公开的药物制剂同时或在施用本公开的药物制剂之前或之后向受感染的个体施用。
VI.组合疗法
本文所述的化合物还可与一种或多种附加治疗剂组合使用。因此，本文还提供了治疗对其有需要的受试者的病毒感染的方法，其中这些方法包括向受试者施用所公开的药物制剂和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、HCVNS5A/NS5B抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：碘尿苷、三氟尿苷、溴夫定[BVDU]以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿糖腺苷、恩替卡韦(ETV)、替米夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦、β-D-N4-羟基胞苷或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸或膦酰基乙酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他以及它们的组合。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦、利巴韦林、丹诺瑞韦、法达普韦、维多普韦、索伐普韦、deldeprefir、那拉普韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、度鲁特韦、埃替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、雷特格韦、度鲁特韦、卡博特韦、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、度鲁特韦和卡博特韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、帕利珠单抗、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VZIG])以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环鸟苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为万乃洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV NS5A/NS5B抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷/核苷酸类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是基质2抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b和利巴韦林。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：福米韦生、普达非洛、咪喹莫特、酚瑞净以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：贝西福韦、硝唑尼特、REGN2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝卡布韦、FV100和莱特莫韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗RSV的药剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是利巴韦林、ALS-8112或普瑞托韦。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是ALS-8112或普瑞托韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：乙内酰脲、盐酸胍、L-丁硫氨酸亚砜亚胺、Py-11以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是芦平曲韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗疟疾的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是氯喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗冠状病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶、萘莫司他、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、RSV-IGIV
Figure BDA0003867611320000621
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韦、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)、rVSV-EBOV以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是ZMapp、mAB114、REGEN-EB3以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HCV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：索非布韦、GS-6620、PSI-938、利巴韦林、tegobuvir、拉达布韦(radalbuvir)、MK-0608以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：诸如GS-9256、维多普韦、伏西瑞韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨或它们的组合。附加抗HBV剂的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014--01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007、索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦
Figure BDA0003867611320000641
恩曲他滨
Figure BDA0003867611320000642
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003867611320000643
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0003867611320000644
马来酸恩替卡韦、替比夫定
Figure BDA0003867611320000645
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0003867611320000646
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HIV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、进入抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些示例中，附加治疗剂是HIV组合药物。HIV组合药物的示例包括但不限于
Figure BDA0003867611320000651
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000652
(比卡格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；
Figure BDA0003867611320000653
(
Figure BDA0003867611320000654
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000655
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000656
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0003867611320000657
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000658
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0003867611320000659
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
Figure BDA00038676113200006510
(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA00038676113200006511
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00038676113200006512
(
Figure BDA00038676113200006513
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00038676113200006514
(
Figure BDA00038676113200006515
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00038676113200006516
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
Figure BDA00038676113200006517
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他。在一些示例中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、阿巴卡韦、拉米夫定、比卡格韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。在一些示例中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩夫韦肽、马拉韦罗以及它们的组合。HIV进入抑制剂的另外的示例包括但不限于赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
Figure BDA0003867611320000671
和VIDEX
Figure BDA0003867611320000672
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、islatravir、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461以及它们的组合。
在一些示例中，附加治疗剂是HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加药剂选自由以下项组成的组：达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韦林rilp(VM-1500)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自
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(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000682
(
Figure BDA0003867611320000683
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000684
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000685
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0003867611320000686
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0003867611320000687
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0003867611320000688
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
Figure BDA0003867611320000689
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
Figure BDA00038676113200006810
(
Figure BDA00038676113200006811
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00038676113200006812
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00038676113200006813
(
Figure BDA00038676113200006814
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00038676113200006815
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。
在一些实施方案中，附加治疗剂是Bruton酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、阿卡替尼、丹伐特生以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂A9(A9)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KRAS抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)，以及K-Ras(G12D)选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡非佐米。
在一些实施方案中，附加治疗剂是疫苗。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA疫苗、RNA疫苗、减毒活疫苗、治疗性疫苗、预防性疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是mRNA-1273。在一些实施方案中，附加治疗剂是INO-4800或INO-4700。在一些实施方案中，附加治疗剂是减毒活RSV疫苗MEDI-559、抗RSV的人单克隆抗体REGN2222、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B和recombivax HB。在一些实施方案中，附加治疗剂是VZV疫苗，例如zostavax和varivax。在一些实施方案中，附加治疗剂是HPV疫苗，例如cervarix、gardasil9和gardasil。在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒疫苗。例如，(i)甲型流感单价疫苗(例如，甲型流感[H5N1]病毒单价疫苗和甲型流感[H1N1]2009病毒单价疫苗)，(ii)甲型和乙型流感病毒三价疫苗(例如，Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin和Fluzone)，以及(iii)甲型和乙型流感病毒四价疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone和FluLaval)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人腺病毒疫苗(例如，腺病毒4型和7型疫苗，活的，口服)。在一些实施方案中，附加治疗剂是轮状病毒疫苗(例如，轮状病毒血清型G1、G3、G4或G9的Rotarix和轮状病毒血清型G1、G2、G3或G4的RotaTeq)。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲型肝炎病毒疫苗(例如，Havrix和Vaqta)。在一些实施方案中，附加治疗剂是脊髓灰质炎病毒疫苗(例如，Kinrix、Quadracel和Ipol)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄热病病毒疫苗(例如，YF-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是日本脑炎病毒疫苗(例如，Ixiaro和JE-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是麻疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是腮腺炎疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是风疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是水痘疫苗(例如，ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是狂犬病疫苗(例如，Imovax和RabAvert)。在一些实施方案中，附加治疗剂是天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些实施方案中，附加治疗剂是戊型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如，HEV239)。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCov疫苗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自由以下项组成的组的抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是aPD-1抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是西多福韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是RNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：6'-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、SSYA10-001、griffithsin、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氢丹参酮E-64-C和E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素A、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、K11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物N30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是与冠状病毒结合的抗体，例如与SARS或MERS结合的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCoV病毒抗体。
本发明的组合物还与其他活性成分组合使用。对于2019-nCoV病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗冠状病毒感染的活性，例如抗2019-nCoV病毒感染的活性。本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有2019-nCoV病毒感染的患者提供的一般护理，包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬或类固醇)、皮质类固醇诸如甲泼尼龙、免疫调节药物(例如，干扰素)、靶向2019-nCoV的其他小分子或生物制剂抗病毒剂(诸如但不限于洛匹那韦/利托那韦、EIDD-1931、法匹拉韦、利巴韦林、中和抗体等)、疫苗、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是双氢青蒿素/哌喹。在一些实施方案中，附加治疗剂是EIDD-2801(MH-4482，莫努匹韦)。
在一些示例中，附加治疗剂是免疫调节剂。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；羟氯喹(羟化氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。在一些实施方案中，附加治疗剂是指芬戈莫德、来氟米特或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是沙利度胺。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-6抑制剂，例如托珠单抗、沙利鲁单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNF抑制剂。例如，附加治疗剂是阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是JAK抑制剂，例如附加治疗剂是巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是炎症抑制剂，例如吡非尼酮。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于继发性细菌性肺炎的抗生素。例如，附加治疗剂是大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素和肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae))、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星和左氧氟沙星)、四环素类(例如，多西环素和四环素)，或它们的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与肺炎护理标准组合使用(参见例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines，CID 2011:53(10月1日))。肺炎的治疗通常涉及治愈感染和预防并发症。具体治疗将取决于若干因素，包括肺炎的类型和严重程度、个体的年龄和整体健康状况。选项包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽药，和(iii)退烧药/止痛药(例如，阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)和对乙酰氨基酚(泰诺等))。在一些实施方案中，附加治疗剂是溴己新止咳剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与来自治愈的COVID-19患者的免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。
在一些示例中，附加治疗剂是TLR激动剂。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
在一些示例中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：硼替佐米、氟西泮、普纳替尼、索拉非尼、帕拉米松、氯可托龙、氟氯西林、舍吲哚、氯维地平、阿托伐他汀、西诺西泮、氯法齐明、福沙吡坦以及它们的组合。
在一些示例中，附加治疗剂是可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、GD31(根瘤菌属)、NLRP炎症小体抑制剂或α-酮胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒孔蛋白治疗剂。例如，附加治疗剂是BIT-314或BIT-225。在一些实施方案中，附加治疗剂是冠状病毒E蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是BIT-009。附加治疗剂的另外的示例包括在WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148和WO-2009018609中所述的那些。
还可以将本发明的任何化合物与一种或多种附加活性治疗剂以单一剂型组合，用于同时或按顺序向患者施用。组合疗法可作为同时或连续的方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本发明的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其他活性治疗剂的秒、分钟或小时内施用本发明的化合物。例如，可首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。另选地，可首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明的化合物。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的本发明的化合物。
组合疗法可提供“增效”和“协同”，即当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)在组合制剂中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独制剂交替或并行递送；或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时，当化合物依次施用或递送时，可以获得协同作用。一般来说，在交替疗法期间，顺序(即，连续)施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中各化合物的预测纯相加效应。
1.用于治疗肺病毒科的组合疗法
本文提供的药物制剂还与其他活性治疗剂组合使用。对于肺病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗肺病毒科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染和/或偏肺病毒感染的活性。这些具有抗RSV活性的其他活性治疗剂的非限制性示例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
Figure BDA0003867611320000751
MEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。具有抗呼吸道合胞病毒感染活性的其他活性治疗剂的其他非限制性示例包括呼吸道合胞病毒蛋白F抑制剂，诸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585和普沙托韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢米西他滨和ALS-8112；抗RSV G蛋白抗体，诸如抗G蛋白mAb；病毒复制抑制剂，诸如硝唑尼特。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防RSV的疫苗，包括但不限于MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2和RSV融合糖蛋白亚单位疫苗。
具有抗偏肺病毒感染活性的其他活性治疗剂的非限制性示例包括唾液酸酶调节剂，诸如DAS-181；RNA聚合酶抑制剂，诸如ALS-8112；以及用于治疗偏肺病毒感染的抗体，诸如EV-046113。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防偏肺病毒感染的疫苗，包括但不限于mRNA-1653和rHMPV-Pa疫苗。
2.用于治疗小核糖核酸病毒科的组合疗法
本文提供的药物制剂还与其他活性治疗剂组合使用。对于小核糖核酸病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染、特别是肠病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是衣壳结合抑制剂，诸如普来可那利、BTA-798(伐喷达韦(vapendavir))和Wu等人(US 7,078,403)和Watson(US 7,166,604)公开的其它化合物；融合唾液酸酶蛋白，诸如DAS-181；衣壳蛋白VP1抑制剂，诸如VVX-003和AZN-001；病毒蛋白酶抑制剂，诸如CW-33；磷脂酰肌醇4激酶β抑制剂，诸如GSK-480和GSK-533；抗EV71抗体。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防小核糖核酸病毒科病毒感染的疫苗，包括但不限于EV71疫苗、TAK-021和基于EV-D68腺病毒载体的疫苗。
3.用于呼吸道感染的组合疗法
许多肺病毒科和小核糖核酸病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可与本文提供的药物制剂组合使用。所述附加治疗剂优选地口服或通过直接吸入而施用。例如，与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的附加治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素
1950年首次作为哮喘疗法介绍的糖皮质激素(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)仍然是针对这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重的不良副作用相关联，诸如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质丢失和心理影响，所有这些限制了其作为长期治疗剂的用途(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可与本文提供的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性示例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、氟地松、AZD-7594、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
抗炎剂
通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。应用“抗炎信号转导调节剂”(在该文本中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性的)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制作用阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是一种切断炎症的逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数目的常见细胞内途径-作为抗炎治疗干预的关键点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与本文提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为
Figure BDA0003867611320000781
和
Figure BDA0003867611320000782
)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及本文所提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
β2肾上腺素受体激动剂的其他示例是贝多拉君、维兰特罗、茚达特罗、奥达特罗、妥洛特罗、福莫特罗、阿比替罗、沙丁胺醇、阿福特罗、左旋沙丁胺醇、非诺特罗和TD-5471。
抗胆碱能剂
对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在用途，因此可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已被证明在人类中用于控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek,1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮
Figure BDA0003867611320000783
-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮
Figure BDA0003867611320000784
-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮
Figure BDA0003867611320000785
-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷
Figure BDA0003867611320000793
1-[1-(3-氟苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮
Figure BDA0003867611320000792
-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛、甘罗溴铵、芜地溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、苯环喹溴铵。
粘液溶解剂
本文提供的药物制剂还可与粘液溶解剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。粘液溶解剂的非限制性示例是氨溴索。类似地，药物制剂可与祛痰剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。祛痰剂的非限制性示例是愈创甘油醚。
雾化高渗盐水用于改善肺部疾病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。因此，本文提供的化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当病毒感染并发毛细支气管炎时。本文提供的药物制剂与高渗盐水的组合还可以包含上文所讨论的任何附加药剂。在一个实施方案中，使用雾化的约3％高渗盐水。
4.用于治疗黄病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物和组合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于黄病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗黄病毒科病毒感染的活性。
对于登革热病毒感染的治疗，其他活性治疗剂的非限制性示例是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006；芬维A胺ABX-220、BRM-211；α-葡糖苷酶1抑制剂，诸如西戈斯韦；血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂，诸如莫地帕泛；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；NS4B抑制剂，诸如JNJ-8359；病毒RNA剪接调节剂，诸如ABX-202；NS5聚合酶抑制剂；NS3蛋白酶抑制剂；以及TLR调节剂。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防登革热的疫苗，包括但不限于TetraVax-DV、
Figure BDA0003867611320000801
DPIV-001、TAK-003、活减毒登革热疫苗、四价登革热疫苗、四价DNA疫苗、rDEN2delta30-7169；以及DENV-1PIV。
5.用于治疗丝状病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的药物制剂还与其他活性治疗剂组合使用。对于丝状病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗丝状病毒科病毒感染、特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奎瓦病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是：利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
Figure BDA0003867611320000802
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韦、瑞德西韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如加利司韦、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、JK-05；宿主细胞因子调节剂，诸如GMV-006；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；以及用于治疗埃博拉的抗体，诸如REGN-3470-3471-3479和ZMapp。
其他具有抗埃博拉有活性的非限制性活性治疗剂包括α-葡糖苷酶1抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CD29拮抗剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、雌激素受体拮抗剂、因子VII拮抗剂、HLA II类抗原调节剂、宿主细胞因子调节剂、干扰素α配体、中性α葡糖苷酶AB抑制剂、尼曼-皮克C1蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、聚合酶辅因子VP35抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织因子抑制剂、TLR-3激动剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂和埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防埃博拉的疫苗，包括但不限于VRC-EBOADC076-00-VP、基于腺病毒的埃博拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB载体、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、埃博拉重组糖蛋白疫苗、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301和GOVX-E302。
本文提供的药物制剂还可与氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)组合使用，这些寡聚体是设计成通过与特定RNA序列形成碱基对双链体而干扰翻译过程的合成反义寡核苷酸类似物。PMO的示例包括但不限于AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002和AVI-6003。
本文提供的药物制剂还旨在随着为有丝状病毒科病毒感染的患者提供的一般护理一起使用，这些一般护理包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬)、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。
VII.制备药物制剂的方法
本文还提供了制备本文所述的药物制剂的方法。制备本文所述的药物制剂的方法通常包括将式I、式Ia或式Ib的化合物与含水溶媒组合。在一些实施方案中，该方法进一步包括通过在水中(例如在DI水、蒸馏水或无菌水中)混合适量的所需赋形剂来制备水性制剂。赋形剂包括选自共溶剂、表面活性剂、环糊精、悬浮剂、缓冲剂/pH调节剂、张力调节剂、抗微生物/防腐剂和/或如本文详述的掩味/调味剂的一种或多种试剂。可以任何合适的顺序混合赋形剂。在一些实施方案中，同时混合赋形剂。在一些实施方案中，依次混合赋形剂。
在一些实施方案中，制备本文公开的药物制剂的方法进一步包括研磨以使式I、式Ia或式Ib的化合物微粉化。可在将式I、式Ia或式Ib的化合物添加到含水溶媒中之前(干磨)或之后(湿磨)进行研磨。
在一些实施方案中，制备本文公开的药物制剂的方法包括(i)通过使式I、式Ia或式Ib的化合物与含水溶媒混合来制备预研磨制剂以及(ii)研磨预研磨的制剂以减小式I、式Ia或式Ib的化合物的粒度以形成研磨后的悬浮液。在一些实施方案中，这些方法进一步包括稀释研磨后的悬浮液以达到药物制剂的目标浓度。
VIII.实施例
实施例1：制备溶液制剂的通用程序
在将溶媒与式I、式Ia或式Ib的化合物组合之前制备预期制剂溶媒的本体溶液。通过将适当的赋形剂(例如，共溶剂、表面活性剂、增溶聚合物诸如环糊精、缓冲剂/pH调节剂、张力调节剂、抗微生物剂/防腐剂和/或掩味/调味剂)溶解在DI水中形成溶液来制备溶媒。然后，将式I、式Ia或式Ib的化合物的适当形式(例如，式I、式Ia或式Ib的化合物在共溶剂中的游离形式、盐、共晶体或溶液)溶解在溶媒中以形成最终制剂的目标浓度的溶液。
实施例2：制备悬浮液制剂的通用程序
在将式I、式Ia或式Ib的化合物与溶媒组合之前制备预期制剂溶媒的本体溶液。通常，通过将适当的赋形剂(例如，共溶剂、表面活性剂、环糊精、悬浮剂、缓冲剂/pH调节剂、张力调节剂、抗微生物剂/防腐剂和/或掩味/调味剂)溶解在DI水中以形成所需浓度的赋形剂溶液来制备溶媒。然后，通过将式I、式Ia或式Ib的固体化合物与溶媒混合以形成粗浆液来制备式I、式Ia或式Ib的浓缩化合物的预研磨制剂中间体。将浆液湿磨以将式I、式Ia或式Ib的化合物的粒度减小至目标尺寸并形成悬浮液。测量悬浮液中式I、式Ia或式Ib的化合物的浓度，并用溶媒稀释悬浮液以达到最终制剂的目标浓度。
实施例3：本公开的示例性含水溶媒的制备
0.1％w/v HPMC、0.5％w/v泊洛沙姆237和0.9％w/v氯化钠的水溶液：将搅拌棒和330mL DI水添加到1000mL培养基瓶中并加热至约90℃。然后搅拌水直到形成涡流，并将1.00克HPMC添加到涡流中。将混合物搅拌15min。然后将混合物从热中移除，并且将670mL的冷DI水添加到瓶中。然后添加8.75g氯化钠和5.00g泊洛沙姆237。随着溶液冷却至环境温度，继续搅拌。
0.1％HPMC的PBS溶液：将搅拌棒和330mL DI水添加到1000mL培养基瓶中并加热至约90℃。然后搅拌水直到形成涡流，并将1.00克HPMC缓慢添加到涡流中。将混合物搅拌15min。然后将混合物从热中移除，并且将670mL的冷DI水添加到瓶中。然后添加8.75g氯化钠、0.850g磷酸二氢钠一水合物和5.05g磷酸氢二钠七水合物，并随着溶液冷却至环境温度，继续搅拌。
0.5％w/v泊洛沙姆237和0.9％w/v氯化钠的水溶液。将搅拌棒、5.00g泊洛沙姆237、8.75g NaCl和1000mL DI水添加到1000mL培养基瓶中。搅拌混合物直到形成溶液。
实施例4：本公开的示例性药物制剂的制备
含有0.1％w/v HPMC、0.5％w/v泊洛沙姆237和0.9％氯化钠的水中的15mg/mL的式Ia化合物：如上文实施例3所述制备含有赋形剂HPMC、泊洛沙姆237和氯化钠的含水溶媒。然后将4.00mL溶媒、98.83mg式Ia的化合物和12g 0.5mm氧化锆研磨珠添加到7mL大小的软组织均化小瓶中。将小瓶封盖，短暂涡旋，然后放置于Bertin Instruments
Figure BDA0003867611320000831
Evolution共混机中。使用共混机湿磨混合物15×30秒循环，循环之间有120秒的休息时间。共混机的速度为7,200rpm，并将冷却设置设置为高。研磨后，通过使用带有1.5"25G针头的注射器从小瓶中取出悬浮液，将研磨过的悬浮液与珠子分离。浓缩悬浮液的回收体积为2.97mL，并且浓度为25.8mg/mL。用2.14mL溶媒稀释悬浮液以获得15mg/mL的目标浓度。最终制剂的测量渗透压为285mOsm/kg，pH为6.89，并且体积平均直径粒度为3.65μm。
含有0.1％w/v HPMC、0.5％w/v泊洛沙姆237和0.9％氯化钠的水中的100mg/mL的式Ia化合物：如上文实施例3所述制备含有赋形剂HPMC、泊洛沙姆237和氯化钠的悬浮液溶媒。然后通过将150mL溶媒与25.0g的式Ia的固体化合物混合来制备预研磨制剂中间体。使用Netzsch DeltaVita(R)15-300研磨机通过湿磨来减小预研磨制剂中间体中的式Ia的化合物的粒度。该研磨机配置有200mL贮存器、50z连续研磨室(包含150g 0.5μm氧化锆珠)、300μm筛网和UltracoolTMUC4工艺循环冷却器。冷却器设置为30℉，泵设置为100rpm，并且搅拌器设置为3000rpm。用100mL溶媒灌注泵，并且灌注后的前80mL流量被送入废液。然后将研磨机设置为再循环，同时继续进料，加入150mL预研磨制剂中间体，随后用25mL溶媒冲洗。使制剂通过研磨机再循环1小时，然后将流引导至收集瓶。在瓶中收集到100mL浓缩悬浮液制剂后，将溶媒套进料到研磨机中。当回收的体积达到250mL时停止收集。通过偏振光显微术，最终制剂中式Ia的化合物的粒度<5μm，其中测量浓度为99.9mg/mL。
实施例5：式Ia的化合物的药物制剂的悬浮稳定性
根据上文所述的方法制备以下式Ia的化合物的制剂。
小瓶编号 制剂溶媒
1 PBS/0.1％HPMC
2 150mM NaCl/0.5％泊洛沙姆237
3 150mM NaCl/0.1％HPMC/0.5％泊洛沙姆237
4 75mM NaCl/0.1％HPMC/0.5％泊洛沙姆237
5 0.1％HPMC/0.5％泊洛沙姆237
6 0.5％泊洛沙姆237
7 75mM NaCl/0.1％HPMC/0.02％吐温80
8 0.1％HPMC/0.02％吐温80
通过目视检查评价每种制剂的沉降。这些实验的结果在图1中示出。如图1中所见，在静置四小时后，小瓶3、4和5中的制剂示出与评价的其他制剂相比降低的沉降。
实施例6：粒度的影响。
制备以下式Ia的化合物的制剂并通过目视检查和显微镜分析进行评价。
制剂溶媒 粒度 结果示于
PBS/0.1％HPMC >5μM 图3
PBS/0.1％HPMC <5μM 图4
150mM NaCl/0.1％HPMC/0.5％泊洛沙姆237 <5μM 图5
150mM NaCl/0.5％泊洛沙姆237 <5μM 图6
这些实验的结果在图2至图6中示出。如图2所示，与研磨后的制剂(第2瓶和第3瓶；粒度<5μM)相比，来自预研磨的悬浮液的样品更容易沉降(每张图中的第1瓶和第3瓶)。在24小时静置后，在预研磨样品中观察到完全沉降，但在研磨后样品中只有部分沉降(右图)。
此外，如图3至图6中所见，与研磨后的制剂(图4至图6)相比，预研磨的制剂示出研磨制剂(图3)示出增强的聚集。在三种研磨后的制剂中，具有150mM NaCl和0.5％泊洛沙姆237的制剂(图6)示出最大聚集。
实施例7.本公开的示例性溶液制剂(预冻干)的稳定性研究
在一定范围的SBECD(磺丁基醚β-环糊精钠，也称为β-环糊精磺丁基醚钠)浓度下制备式Ia(6.7mg/mL)的预冻干溶液制剂，并在存在和不存在结晶式Ia的晶种下保持在环境和冷藏条件下。还制备并测试了用于冻-融循环的样品。对于每种条件，物理稳定性测量为％LS(标签强度)，并与T＝0时的％LS进行比较。这些实验的结果列于下表1中。如图所见，当保持在室温和2℃至8℃下48小时时，在存在和不存在接种下，20％和10％SBECD制剂都是物理稳定的。20％和10％SBECD制剂在冷冻/融化循环(执行三个循环)下也是物理稳定的。当保持在室温和2℃至8℃下24小时时，在存在和不存在接种下，7.5％SBECD制剂是物理稳定的。7.5％SBECD制剂在冷冻/融化循环(执行三个循环)下也是稳定的。在5％SBECD下观察到在某些条件下的沉淀。
表1.示例性制剂的稳定性数据
Figure BDA0003867611320000861
*24h时间点
**以大约10％的固体结晶式Ia为晶种
实施例8.示例性溶液制剂(预冻干)在高达pH 3.8的应力条件下的稳定性研究
设置具有pH值3.8和4.0的式Ia(6.7mg/mL)和SBECD(10％w/v SBECD)的预冻干溶液并分析其物理稳定性。对于每种条件，物理稳定性测量为％LS，并与T＝0时的％LS进行比较。这些研究的结果呈现于下表2至表4中。如图所见，当保持在室温和2℃至8℃时，在存在和不存在接种下，在pH＝3.8下预冻干溶液物理稳定72小时，并且可稳定3个冻-融循环。
表2.在pH 4.0和3.8下示例性制剂的稳定性数据。
Figure BDA0003867611320000871
表3.在pH 4.0和3.8下示例性制剂的稳定性数据(在存在接种下)。
Figure BDA0003867611320000872
**用大约7.5％(20μL，200mg/mL)的结晶式Ia悬浮液接种。
表4.在pH 4.0和3.8下示例性制剂的稳定性数据(3个冻-融循环)
Figure BDA0003867611320000873
**用大约7.5％(20μL，200mg/mL)的结晶式Ia悬浮液接种。
实施例9.示例性溶液制剂(预冻干)在pH 1.8、2.0、3.5、3.8和4.0下的化学稳定性 研究
设置具有可变pH值的式Ia(6.67mg/mL)和10％w/w SBECD的预冻干制剂并分析其化学稳定性。对于每种条件，在环境和冷藏条件下对样品进行分级。分析样品的％测定/降解、外观、重构时间、pH，并与T＝0时进行比较。这些研究的数据列于下表5和表6中。关键杂质/代谢物的结构如下所示。这些实验的结果表明，该制剂是化学稳定的。
Figure BDA0003867611320000881
表5.在pH 2.0和1.8下示例性预冻干溶液制剂的化学稳定性(降解同一性表示为 与T＝0的差异)
Figure BDA0003867611320000891
表6.在pH 4.0、3.8和3.5下示例性预冻干溶液制剂的化学稳定性(降解同一性表 示为与T＝0的差异)
Figure BDA0003867611320000901
实施例10.示例性冻干制剂的稳定性测试。
制备以下式Ia的冻干药物产品并将其置于温度和湿度受控室中预定的时间间隔并取出用于测试。使用确定为稳定性指示的分析方法(诸如液相色谱法)对药物产品小瓶进行测试，以监测产品纯度。这些稳定性实验的结果汇总于表7至表9中。
Figure BDA0003867611320000911
表7.在80℃下示例性冻干制剂的四周稳定性数据
Figure BDA0003867611320000912
表8.在40℃下示例性冻干制剂的加速化学稳定性。75％RH
Figure BDA0003867611320000913
Figure BDA0003867611320000921
表9.示例性冻干制剂在60℃和-20℃下的化学稳定性
Figure BDA0003867611320000922
实施例11.示例性重构冻干制剂的稳定性测试
制备模拟的重构溶液并且将其稀释到生理盐水(0.9％NaCl)中，模拟稀释液到50mL和500mL IV袋中。在环境和冷藏条件下随时间分析目标pH和pH规格的上限。如下表4中呈现的数据中所见，一旦稀释到生理盐水中并保持在环境和冷藏条件下，所有pH溶液在长达24h内都是物理稳定的。
表10.不同pH的重构溶液的稳定性。
Figure BDA0003867611320000931
实施例12.示例性重构冻干制剂的稳定性比较
制备以下冻干制剂。
Figure BDA0003867611320000932
将冻干的饼用SWFI(无菌注射用水)重构，并且随后将其稀释到生理盐水(0.9％NaCl)中，模拟稀释液到50mL和500mL IV袋中。对10％SBECD制剂和20％SBECD制剂的物理稳定性进行了头对头比较。这些结果汇总于下表11和表12中。如图所见，一旦稀释到生理盐水中，10％SBECD在环境和冷藏条件下可物理稳定长达48小时(不存在接种下)。
表11.示例性重构制剂的稳定性数据
Figure BDA0003867611320000941
表12.示例性重构制剂的稳定性数据
Figure BDA0003867611320000942
*用10％结晶式Ia(悬浮液)接种注意：通过添加19mL SWFI重构冻干饼来制备测试溶液；然后稀释25倍或2.5倍以达到目标浓度。
实施例13.重构溶液的使用测试
制备以下冻干制剂：
预冻干 冻干
6.67mg/mL式Ia；10％SBECD；pH 3.5 93.75％w/w式Ia；97.25％SBECD
重构冻干饼并且将其稀释到IV袋中，最终式Ia浓度为2.0mg/mL和0.3mg/mL。随时间推移对IV袋和IV管进行采样，并测试％测定/降解。这些研究的数据列于下表13中。如图所见，当保持在室温长达24小时和保持在2℃至8℃下48小时时，测试的制剂是稳定的。类似地，当在管中放置长达6小时(比假设的30min输注时间长12倍)时，该制剂是稳定的。
表13.示例性制剂的使用稳定性数据
Figure BDA0003867611320000951
结果表示为％w/w。
A＝“化合物A”；C＝“化合物C”；F＝“化合物F”；G＝“化合物G”
实施例14.示例性制剂的药代动力学谱
用以下示例性冻干制剂在食蟹弥猴中进行PK研究(10mg/Kg静脉剂量的式Ia)。通过将19mL无菌注射用水添加到冻干饼中然后搅拌以确保均匀的重构溶液来制备每种制剂。然后在30分钟的过程中通过IV施用之前将重构溶液无菌过滤。每种制剂以5mg/mL的浓度和2mL/kg的剂量体积施用于n＝3只雄性食蟹弥猴，总剂量为10mg/kg。对于每种制剂，在以下时间间隔收集血浆样品：给药前、0.25小时、0.48小时(在输注结束之前)、给药后0.58小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时(基于输注开始)。对于每种制剂，在给药后4小时和24小时(基于输注开始)的间隔收集PBMC分析的样品。
Figure BDA0003867611320000961
这些实验的结果列于下表14中并示于图7中。如图所见，两种示例性制剂表现出类似的浓度-时间曲线。
表14.示例性制剂的PK数据
Figure BDA0003867611320000962
实施例15.SARS-CoV-2抗病毒筛选。
在白色不透明96孔板(Corning，目录号3916)的每个孔中接种补充有2％FBS的50μL无酚红DMEM培养基中的1.2×104个A549-hACE2细胞。第二天，在DMSO中制备化合物的2倍连续稀释液。将化合物在2％FBS培养基中进一步稀释100倍。取出细胞培养液，与50μL稀释的化合物溶液和50μL SARS-CoV2-纳米病毒(MOI 0.025)一起温育。在感染后48h，向每个孔中加入50μL纳米荧光素酶底物(Promega，目录号N1150)。使用SynergyTM Neo2多模式微孔板酶标仪(BioTek)测量荧光素酶信号。通过将化合物处理组的荧光素酶信号归一化为DMSO处理组的荧光素酶信号(以百分比表示)来计算相对荧光素酶信号。在软件GraphPad Prism 8中绘制相对荧光素酶信号(Y轴)与化合物浓度的log10值(X轴)。使用非线性回归模型(四个参数)计算EC50(荧光素酶信号减少50％的化合物浓度)。
使用这一测定，式Ia的化合物的EC50计算为110nM。
实施例16.在吸入施用后，测定AGM PBMC、鼻粘膜、呼吸道、肝脏和肾脏组织中的式 Ia的化合物及其代谢物。
在雄性和雌性非洲绿猴(AGM)中进行了使用式Ia的化合物(RDV、瑞德西韦或GS-5734)的单剂量药代动力学研究。使用压缩空气喷雾器将瑞德西韦IV制剂(含有105mg式Ia的化合物(3.23％w/w)和3146mg磺丁基醚-β-环糊精钠盐(SBECD，β-环糊精磺丁基醚钠；96.77％w/w)的冻干粉剂，用19mL注射用水重构，获得pH 3.6(范围为3.0至4.0)的5mg/mL式Ia的化合物和150mg/mL SBECD的溶液)雾化。经由头罩装置将式Ia的雾化化合物通过吸入向AGM施用30分钟(第1组；n＝4)和90分钟(第2组；n＝4)。暴露时间导致平均呈现剂量分别为0.672mg/kg和2.14mg/kg。平均沉积剂量分别以0.168mg/kg和0.536mg/kg计算。在本研究中收集血浆、外周血单核细胞(PBMC)、气管、支气管、肺叶、肝脏、肾脏、鼻粘膜和鼻咽粘膜样品。
血浆：通过LC/MS/MS在血浆中测定如下所示的式Ia的化合物及其两种代谢物A(腺苷核苷类似物)和B(中间代谢物)的浓度。在头罩吸入施用0.168mg/kg和0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后雄性和雌性AGM中的式Ia的化合物及其代谢物的平均血浆浓度分别报告于表15和表16中。血浆药代动力学参数汇总于表17中。式Ia的化合物及其代谢物在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量水平下的平均血浆浓度-时间曲线分别绘制于图8和图9中。
Figure BDA0003867611320000981
表15.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后，式Ia的化合物 及其代谢物的平均血浆浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320000982
BLQ：低于定量下限。对于式Ia：0.001μm；对于B：0.019μM；对于A：0.001μM。
表16.在非洲绿猴吸入0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后，式Ia的化合物 及其代谢物的平均血浆浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320000983
BLQ：低于定量下限。对于式Ia：0.001μm；对于B：0.019μM；对于A：0.001μM
表17.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg或0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后， 式Ia的化合物及其代谢物的平均PK参数(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320000991
在以0.168mg/kg或0.536mg/kg的计算沉积剂量吸入施用式Ia的化合物后，式Ia的化合物的血浆水平在吸入暴露期间增加，然后在剂量停止后迅速从全身循环中清除，其中消除半衰期分别为0.273h或0.342h。代谢物A缓慢出现在血浆中，并在24小时的时间过程中持续存在，其中在分别以0.168mg/kg或0.536mg/kg给药后，平均估计的终末消除半衰期为7.58h或7.10h。
PBMC：通过LC/MS/MS测定式Ia的化合物和如下所示的代谢物A、B、C、D和E在PBMC和组织中的浓度。在头罩吸入0.168mg/kg和0.536mg/kg的式Ia的化合物后AGM中B、A、C、D和E的平均PBMC浓度分别报告于表18和表19中。
Figure BDA0003867611320001001
表18.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后，A、B、C、D和E的 PBMC浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001002
表19.在非洲绿猴吸入0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后，A、B、C、D和E的 PBMC浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001003
式Ia的化合物在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量水平下的三磷酸盐E的平均PBMC浓度-时间曲线绘制于图10中。
鼻粘膜和鼻咽粘膜：通过测量鼻粘膜和鼻咽粘膜中三磷酸盐E和内源性ATP的LC-MS/MS峰面积进行定性分析。粘膜含有异质细胞群，并且难以表征；没有进行细胞计数。刮屑中存在极少量并且无法测量组织重量。
对于鼻粘膜和鼻咽粘膜，在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量的RDV后测定三磷酸盐E/ATP的平均峰面积比，以评估RDV在上呼吸道的分布和活化。数据分别报告于表20和表21中以及图11中。
表20.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后24小时鼻粘膜和 鼻咽粘膜中三磷酸盐E的LC-MS/MS峰面积(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001011
表21.在非洲绿猴吸入0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后24小时鼻粘膜和 鼻咽粘膜中三磷酸盐E的LC-MS/MS峰面积(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001012
其他选择组织：使用LC-MS/MS方法测量式Ia的化合物、A、B、C、D和E在AGM肺部、气管、支气管、肝脏和肾脏中的浓度。在安乐死后收获肝脏和肾脏，观察到磷酸化代谢物不稳定性增加的证据，其中在分离和快速冷冻肝脏和肾脏样品时似乎已经发生了不同数量的去磷酸化。为了评估组织样品的完整性，还测定了每个组织中的天然核苷酸水平(AMP、ADP和ATP)。给药后24小时在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量水平的RDV下的式Ia的化合物、A、B、C、D和E在呼吸组织中的平均浓度分别报告于表22和表23中。给药后24小时在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量水平的RDV下的C、D和E在呼吸组织中的平均浓度分别绘制于图12和图13中。
表22.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后24小时的式Ia的 化合物、A、B、C、D和E的化合物呼吸组织浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001021
表23.在非洲绿猴吸入0.536mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后24小时的式Ia的 化合物、A、B、C、D和E的呼吸组织浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001022
对于肝脏和肾脏组织，在0.168mg/kg和0.536mg/kg剂量水平的RDV下包括式Ia的化合物、A、B、C、D和E的总代谢物在这些组织中的平均浓度分别报告于表24和表25中并且如图14所示。
表24.在非洲绿猴吸入0.168mg/kg的式Ia的化合物的沉积剂量后24小时的式Ia的 化合物和总核苷酸代谢物的肝脏和肾脏浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001031
表25.在非洲绿猴吸入0.536mg/kg的RDV的沉积剂量后24小时的式Ia的化合物和 总核苷酸代谢物的肝脏和肾脏浓度(平均±SD，n＝4)
Figure BDA0003867611320001032
吸入的式Ia的化合物分布到呼吸道的所有部分以及在给药后24小时收集的其他组织中。在上气管、下气管、主干支气管和下支气管以及下肺叶中观察到三磷酸盐E的有效形成，在0.168mg/kg剂量下浓度分别为0.069nmol/g组织、0.266nmol/g组织、0.762nmol/g组织、0.562nmol/g组织和0.518nmol/g组织，并且在0.536mg/kg剂量下分别为0.208nmol/g组织、0.266nmol/g组织、1.99nmol/g组织、1.61nmol/g组织和1.58nmol/g组织。在肝脏和肾脏中也观察到化合物A、C、D和E，在0.168mg/kg剂量下总核苷(式Ia的化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E)浓度为0.446和0.445nmol/g组织，并且在0.536mg/kg剂量下为0.695和1.23nmol/g组织。在吸入式Ia的化合物后，还在鼻粘膜和鼻咽粘膜中测量到三磷酸E，证明RDV的分布及其对上呼吸道中药理活性代谢物的活化。
实施例17.式Ia的化合物的静脉施用
在IV施用式Ia的化合物后的药代动力学研究在非洲绿猴(AGM)中进行。在这些研究中使用了与上述实施例15中使用的相同的式Ia制剂(含有105mg式Ia的化合物(3.23％w/w)和3146mg磺丁基醚-β-环糊精钠盐(SBECD，β-环糊精磺丁基醚钠；96.77％w/w)的冻干粉剂，用19mL注射用水重构，获得pH 3.6(范围为3.0至4.0)的5mg/mL式Ia的化合物和150mg/mL SBECD的溶液)。这些研究的结果示于下表26中。
表26.式Ia的化合物的IV施用
组织 10mg/kg IV AGM
式Ia AUC<sub>0-t</sub>(μM×h) 7.26
B AUC<sub>0-t</sub>(μM×h) 9.47
A AUC<sub>0-t</sub>(μM×h) 9.06
PBMC TP(E)(μM) 7.54
肺部TP(nmol/g组织) 1.03
上气管TP(nmol/g组织) 0.54
下气管TP(nmol/g组织) 0.53
上支气管TP(nmol/g组织) 0.81
下支气管TP(nmol/g组织) 1.12
肝脏代谢物(nmol/g组织) 17.3
肾脏代谢物(nmol/g组织) 39.8
实施例18.PBMC(外周血单核细胞)体外细胞内三磷酸盐形成测定。
使用以下方案，针对式I、式Ia或式Ib的化合物，测量体外细胞内三磷酸盐形成。新鲜分离的PBMC源自健康供体，并在实验开始之前使其悬浮在培养基(含有L-谷氨酰胺的RPMI 1164)中达到5百万个细胞/mL的浓度。将10mL的PBMC等分试样转移到盖松开的50mL锥形管中，并且添加化合物达到2μM的最终浓度。然后将每份样品1mL等分试样转移到24孔板的孔中。在轻轻搅动下，将PBMC-化合物混合物在37℃/5％CO2处孵育2小时。孵育后，将PBMC以5000RPM旋转3min，并且抽吸上清液而不扰乱细胞团块。对于接受立即分析的样品，将样品重悬于预先冷却的1x Tris缓冲盐水中并且转移到含有0.5mL的nyosil M25的1.5mL锥形管中。然后将样品/油等分试样以13,000RPM旋转1min。离心后，从管中抽吸所有培养基而不扰乱油层。在油层上添加水，并且重复旋转/抽吸过程，接着进行另外的水洗涤。在第二次洗涤步骤之后，去除所有油和水，并将细胞团块在干冰上快速冷冻并在-80℃处储存直至进一步加工。将未接受立即分析的样品用无血清培养基洗涤2次，重悬于1mL培养基中并在37c/5％CO2处孵育直至按前述方案对它们进行加工。用500μL干冰冷萃取缓冲液(70％甲醇，含有0.5μM氯-腺苷三磷酸作为内标)处理每份PBMC样品。将上述溶液涡旋5分钟，然后以20,000×g离心20分钟。将上清液转移到干净的1.5mL埃彭多夫小瓶中并上样到离心蒸发器上。一旦干燥，就将样品用80μL流动相A重构，以20,000×g离心20分钟，并且将上清液转移到HPLC注射小瓶中进行分析。将10μL的等分试样注入Sciex 6500LC/MS/MS系统中。基于每份样品的化合物的pmol构建PBMC的标准校准曲线。然后将来自每份样品的值除以样品中的细胞总数以得到每百万个细胞的pmol。然后使用每个细胞0.2pL的细胞内体积导出微摩尔浓度。
实施例19.动物药代动力学测定
使用以下方案进行对式I、式Ia或式Ib的化合物的动物PK研究。体重3kg至6kg的动物用于研究的活体部分。测试物品经由吸入给药于雄性食蟹弥猴。在施用后0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血浆样品，并且在施用后2小时和24小时收集PBMC样品。
将血样(大约1mL)收集到含有K2EDTA的预冷收集管中并在4℃处离心以分离等血浆。对于PBMC收集，在室温下将大约8mL血样收集到含有肝素钠的CPT真空采血管中用于分离。在每次终末收集时，将动物麻醉并且在动物活着的同时收获肺部。在取出后立即将收集的肺部在液氮中快速冷冻。
通过添加最终浓度为75％的含有5-碘代杀结核菌素作为内标的乙腈，来自药代动力学研究的血浆样品进行蛋白质沉淀。在4μm 150×2mm Synergi Max-RP柱(Phenomenex,Torrance,CA)上，使用含有0.2％甲酸的流动相和2％至100％乙腈的线性梯度以250μL/min的流速在7min内分离血浆样品中的分析物。在空白血浆中制备的八点标准曲线覆盖5.1nM至5000nM的浓度，并且显示超过R2值0.99的线性度。在每个样品组开始和结束时分析在血浆中单独制备的120nM和3,000nM的质量控制样品，以确保在20％以内的准确度和精度。
用在70％甲醇中含67mM乙二胺四乙酸(EDTA)的500μL萃取缓冲液处理每份PBMC样品，以0.5μM氯-腺苷三磷酸作为内标。将萃取缓冲液在干冰上冷却。将上述溶液涡旋5分钟，然后以20,000×g离心20分钟。将上清液转移到干净的1.5mL埃彭多夫小瓶中并上样到离心蒸发器上。一旦干燥，就将样品用80μL的1mM磷酸铵缓冲液(pH＝7)重构，以20,000×g离心20分钟，并且将上清液转移到HPLC注射小瓶中进行分析。将10μL的等分试样注入API5000LC/MS/MS系统中。为了计算细胞内代谢物浓度，使用总DNA计数方法确定每份样品中的细胞总数(Benech等人，Peripheral Blood Mononuclear Cell Counting Using a DNA-detection-based Method.2004年7月1日；第330卷第1期：第172-174页)。基于每份样品的化合物的pmol构建PBMC的标准校准曲线。然后将来自每份样品的值除以样品中的细胞总数以得到每百万个细胞的pmol。然后使用每个细胞0.2pL的细胞内体积导出微摩尔浓度。
通过切成较小的片并分配到预称重的15mL锥形管中来制备肺部样品，将锥形管保持在干冰上。将冰冷提取缓冲液(0.1％KOH和67mM乙二胺四乙酸在含0.5μM氯-腺苷三磷酸作为内标的70％甲醇中，约2mL)添加到各约0.5g的肺部样品中。使用带有一次性硬组织均化器探头的Omni-Tip THTM(Omni International)，将混合物迅速均化。通过使用0.2μm 96孔聚丙烯过滤板(Varian CaptivaTM)过滤匀浆等分试样。将滤液蒸发至干，并在LC-MS/MS分析之前用等体积的1mM磷酸铵缓冲液(pH＝7)重构。
核苷三磷酸定量使用离子配对核苷酸检测LC-MS/MS方法。分离分析物通过2.5μm2.0×50mm Luna C18柱(Phenomenex,Torrance,CA)，使用含有3mM磷酸铵(pH 5)和10mM二甲基己胺(DMH)的离子配对缓冲液及10％至50％乙腈的多级线性梯度以160μL/min的流速在11min内分离分析物。在空白基质中制备的七点标准曲线覆盖24.0nM至17,500nM的浓度，并且显示出超过R2值0.99的线性度。
实施例20：式Ia的化合物的代表性环糊精溶液制剂和HPMC悬浮液制剂的比较研 究。
如上所述制备示例性制剂，并且使用以下研究设计进行AGM猴的PK研究：
Figure BDA0003867611320001071
这些实验的结果呈现于图15至图24中和下表27至表36中。
表27.制剂1和制剂3的PK曲线。
Figure BDA0003867611320001072
表28.制剂1和制剂3的PBMC三磷酸盐(化合物E；TP)水平。
Figure BDA0003867611320001073
表29：用于制剂1和制剂3的化合物C、D和E的呼吸道组织水平。
Figure BDA0003867611320001081
MP＝化合物C；DP＝化合物D；TP＝化合物E。
表30.使用制剂1和制剂3在24小时内肝脏和肾脏中的总核苷酸水平。
Figure BDA0003867611320001082
表31.粘膜样品：制剂1和制剂3的化合物E/ATP比。
Figure BDA0003867611320001083
表32.制剂1和制剂2的血浆PK。
Figure BDA0003867611320001091
表33.制剂1和制剂2的PBMC代谢物水平。
Figure BDA0003867611320001092
表34.制剂1和制剂2的呼吸道组织代谢物水平。
Figure BDA0003867611320001093
MP＝化合物C；DP＝化合物D；TP＝化合物E。
表35.吸入施用制剂1和制剂2后24小时肝脏和肾脏中的总核苷酸水平。
Figure BDA0003867611320001101
表36.粘膜样品：制剂1和制剂2的GS-443902/ATP比。
Figure BDA0003867611320001102
如图所见，在AGM中的制剂1和3之间看到组织和PBMC中的等效的血浆PK曲线和三磷酸盐水平。
此外，虽然利用悬浮液制剂较慢地清除了式Ia(制剂2)，但是血浆暴露与溶液制剂(制剂1)类似。通常，制剂1和制剂2之间的组织和PBMC水平类似。在显著更短的暴露持续时间(10分钟对90分钟)下，悬浮液制剂2实现了与溶液制剂1类似的PK曲线。
实施例21.示例性制剂的喷雾器性能数据。
通过PARI
Figure BDA0003867611320001103
PRO气溶胶输送系统(PARI
Figure BDA0003867611320001104
Sprint喷射雾化器与PARI
Figure BDA0003867611320001105
PRO压缩机相结合；本文称为
Figure BDA0003867611320001106
Sprint)将含有5mg/mL式Ia、15％w/v SBECD的水溶液以8mL装料进行雾化，直至雾化结束。在收集的气溶胶或喷雾器贮存器中的残留药物溶液中都没有观察到式Ia或其鉴定的杂质的％峰面积的显著变化。
上文引用的所有出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。
已经参考各种特定和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，本领域的技术人员将理解，在保持在本发明的实质和范围内的同时，可进行许多变化和修改。

Claims (105)

1.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
i.式I、式Ia或式Ib的化合物：
Figure FDA0003867611310000011
Figure FDA0003867611310000012
或它们的药学上可接受的盐；和
ii.含水溶媒；
其中所述药物制剂适合经由吸入施用。
2.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
i.式I的化合物：
Figure FDA0003867611310000021
或其药学上可接受的盐；和
ii.含水溶媒；
其中所述药物制剂适合经由吸入施用。
3.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
i.式Ia的化合物：
Figure FDA0003867611310000022
或其药学上可接受的盐；和
ii.含水溶媒；
其中所述药物制剂适合经由吸入施用。
4.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
i.式Ib的化合物：
Figure FDA0003867611310000023
或其药学上可接受的盐；和
ii.含水溶媒；
其中所述药物制剂适合经由吸入施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含所述式I、式Ia或式Ib的化合物在所述含水溶媒中的溶液。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含所述式I、式Ia或式Ib的化合物在所述含水溶媒中的乳液。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含所述式I、式Ia或式Ib的化合物在所述含水溶媒中的悬浮液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂进一步包含共溶剂。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述共溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或它们的组合。
10.根据权利要求8或9所述的药物制剂，其中所述共溶剂是乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL所述药物制剂约1mg至约500mg。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL所述药物制剂约10mg至约400mg。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL所述药物制剂约10mg至约200mg。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL所述药物制剂约10mg至约40mg。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的存在量为每一mL所述药物制剂约15mg。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的体积平均直径为约0.5μm至约10μm。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物制剂，其中所述式I、式Ia或式Ib的化合物的体积平均直径为约3μm至约5μm。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物制剂，其中所述含水溶媒包含表面活性剂。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是离子表面活性剂。
20.根据权利要求18或19所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是阴离子表面活性剂。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
22.根据权利要求18或19所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是阳离子表面活性剂。
23.根据权利要求18、19或22所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是苯扎氯铵。
24.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是两亲性表面活性剂。
25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是卵磷脂。
26.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
27.根据权利要求18或26所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯或泊洛沙姆。
28.根据权利要求18、26和27中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自由以下项组成的组：聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯40(吐温40)、聚山梨酸酯60(吐温60)、聚山梨酸酯65(吐温65)、聚山梨酸酯80(吐温80)和聚山梨酸酯85(吐温85)。
29.根据权利要求18和26至28中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80。
30.根据权利要求18、26和27中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
31.根据权利要求18、26、27和30中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆237。
32.根据权利要求18至31中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的体积，所述表面活性剂的存在量为约0.01％至约2.0％重量/体积。
33.根据权利要求18至32中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的所述体积，所述表面活性剂的存在量为约0.01％至约1.0％重量/体积。
34.根据权利要求18至33中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的所述体积，所述表面活性剂的存在量为约0.02％重量/体积。
35.根据权利要求18至33中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的所述体积，所述表面活性剂的存在量为约0.5％重量/体积。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的药物制剂，其中所述含水溶媒进一步包含悬浮剂。
37.根据权利要求36所述的药物制剂，其中所述悬浮剂是聚合物。
38.根据权利要求36或37所述的药物制剂，其中所述悬浮剂是基于纤维素的聚合物。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的药物制剂，其中所述悬浮剂选自由以下项组成的组：羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、微晶纤维素和纤维素。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的药物制剂，其中所述悬浮剂是HPMC。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的所述体积，所述悬浮剂的存在量为约0.01％至1.0％重量/体积。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述药物制剂的所述体积，所述悬浮剂的存在量为约0.1％重量/体积。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的药物制剂，其中所述含水溶媒进一步包含张力剂。
44.根据权利要求43所述的药物制剂，其中所述张力剂以使得所述药物制剂的渗透压为150mOsm/kg至约1200mOsm/kg的浓度存在于所述含水溶媒中。
45.根据权利要求43或44所述的药物制剂，其中所述张力剂以使得所述药物制剂的渗透压为约200mOsm/kg至约800mOsm/kg的浓度存在于所述含水溶媒中。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的药物制剂，其中所述张力剂以使得所述药物制剂的渗透压为约300mOsm/kg的浓度存在于所述含水溶媒中。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的药物制剂，其中所述张力剂是氯化钠或硫酸钠。
48.根据权利要求43至46中任一项所述的药物制剂，其中所述张力剂是NaCl。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的药物制剂，其中所述含水溶媒进一步包含缓冲剂。
50.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
i.式I、式Ia或式Ib的化合物：
Figure FDA0003867611310000061
Figure FDA0003867611310000071
Figure FDA0003867611310000072
或它们的药学上可接受的盐；
ii.水；和
iii.环糊精；
其中所述药物制剂适合经由吸入施用。
51.根据权利要求50所述的药物制剂，其中所述
i.式Ia的化合物：
Figure FDA0003867611310000073
或其药学上可接受的盐；
ii.水；和
iii.环糊精。
52.根据权利要求1至49中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂适合以雾化形式经由吸入施用。
53.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至52中任一项所述的药物制剂。
54.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括使用所述药物制剂的说明。
55.一种吸入装置，所述吸入装置包括根据权利要求1至52中任一项所述的药物制剂。
56.根据权利要求55所述的吸入装置，其中所述吸入装置是喷雾器。
57.一种治疗或预防对其有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至52中任一项所述的药物制剂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述药物制剂经由吸入向所述人施用。
59.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述方法包括向所述人施用至少一种附加治疗剂。
60.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
61.根据权利要求57至60中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
62.根据权利要求57至61中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS病毒感染。
63.根据权利要求57至61中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是MERS病毒感染。
64.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
67.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
69.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易斯脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒病毒感染或HCV感染。
71.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
73.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是正黏液病毒感染。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
75.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是副黏液病毒科病毒感染。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述副黏液病毒科病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
77.一种制备用于治疗或预防对其有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
78.一种根据权利要求1至52中任一项所述的药物制剂在制造用于治疗或预防对其有需要的人的病毒感染的药物中的用途。
79.根据权利要求78所述的用途，其中所述药物与至少一种附加治疗剂一起使用。
80.根据权利要求1至52中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂用于治疗或预防对其有需要的人的病毒感染。
81.根据权利要求80所述的药物制剂，其中所述药物制剂与至少一种附加治疗剂一起使用。
82.一种治疗或预防对其有需要的人的病毒感染的方法，所述方法包括通过吸入向所述人施用重构冻干制剂；其中所述冻干药物制剂包含：
i.式I、式Ia或式Ib的化合物：
Figure FDA0003867611310000101
Figure FDA0003867611310000102
或它们的药学上可接受的盐；和
ii.环糊精。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述冻干制剂包含：
i.所述式Ia的化合物；和
ii.环糊精。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至10％w/w，并且环糊精的量为90％至99％w/w。
85.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为5％至10％w/w，并且环糊精的量为90％至95％w/w。
86.根据权利要求82至85中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为5％至7％w/w，并且环糊精的量为93％至95％w/w。
87.根据权利要求82至86中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为6％至7％w/w，并且环糊精的量为93％至94％w/w。
88.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为6.25％w/w，并且环糊精的量为93.75％w/w。
89.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为1％至5％w/w，并且环糊精的量为95％至99％w/w。
90.根据权利要求82至84和89中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为2％至4％w/w，并且环糊精的量为96％至98％w/w。
91.根据权利要求82至84、89和90中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3％至3.6％w/w，并且环糊精的量为96.5％至97％w/w。
92.根据权利要求82至91中任一项所述的方法，其中所述环糊精是β-环糊精。
93.根据权利要求82至92中任一项所述的方法，其中所述环糊精是选自由以下项组成的组的β-环糊精：磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠和羟丙基-β-环糊精。
94.根据权利要求82至93中任一项所述的方法，其中所述环糊精是β-环糊精磺丁基醚钠。
95.根据权利要求82至94中任一项所述的方法，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为3.2％w/w，并且所述环糊精β-环糊精磺丁基醚钠的量为96.8％w/w。
96.根据权利要求57至95中任一项所述的方法，其中所述人通过静脉输注接受至少一个剂量的瑞德西韦。
97.根据权利要求96所述的方法，其中在施用所述药物制剂之前，所述人通过静脉输注接受至少一个剂量的瑞德西韦。
98.一种冻干制剂，所述冻干制剂包含：
(i)量为5％至10％w/w的式I、式Ia或式Ib的化合物；和
(ii)量为90％至95％w/w的环糊精。
99.根据权利要求98所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为5％至7％w/w，并且环糊精的量为93％至95％w/w。
100.根据权利要求98或99所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为6％至7％w/w，并且环糊精的量为93％至94％w/w。
101.根据权利要求98至100中任一项所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂包含的所述式I、式Ia或式Ib的化合物的量为6.25％w/w，并且环糊精的量为93.75％w/w。
102.根据权利要求98至101中任一项所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂包含所述式Ia的化合物。
103.根据权利要求98至102中任一项所述的冻干制剂，其中所述环糊精是β-环糊精。
104.根据权利要求98至103中任一项所述的冻干制剂，其中所述环糊精是选自由以下项组成的组的β-环糊精：磺丁基烷基醚-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚钠和羟丙基-β-环糊精。
105.根据权利要求98至104中任一项所述的冻干制剂，其中所述环糊精是β-环糊精磺丁基醚钠。
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