JP2023521051A - １’－シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤 - Google Patents

１’－シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び水性ビヒクルの医薬製剤を提供する。本開示の医薬製剤は、ウイルス感染症の治療及び予防を、それを必要とする対象において行うことに有用であり、吸入による投与のためのものである。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／００５，７２４号、２０２０年５月８日に出願された米国仮特許出願第６３／０２２，２９０号、２０２０年６月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０３３，６７９号、及び２０２１年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１６０，６２２号の優先権の利益を主張するものである。これらの出願の全内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
例えば、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ、又はＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症などのウイルス感染症の治療に好適である吸入可能な医薬製剤が提供される。特に、本明細書に記載の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び水性ビヒクルを含む吸入製剤が本明細書で提供される。
いくつかのＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｕｓ、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ、及びＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を予防又は治療することは、これらのファミリー由来のウイルスによって引き起こされる感染症を予防又は管理するためのワクチン又は曝露後の治療モダリティの欠如による課題を提示する。いくつかの場合では、患者は、電解質及び体液平衡、酸素、血圧維持、又は二次感染の治療などの支持療法を受けるだけである。
本明細書で式Ｉａの化合物と称する化合物（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７）－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、及びＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスを含むいくつかのウイルス科に対して抗ウイルス特性を示すことが既知である（例えば、Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３１：３８１－３８５、Ｌｏ ＭＫ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７；７：４３３９５、Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１７；９：ｅａａｌ３６５３、Ａｇｏｓｔｉｎｉ ＭＬ，ｅｔ ａｌ．ＭＢｉｏ ２０１８；９（２）：ｅ００２２１－１８；Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０２０）３０：２６９－２７１、及び国際公開第２０１７／１８４６６８号を参照されたい）。式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む吸入可能な医薬組成物を開発する必要がある。そのような医薬製剤は、特に呼吸器感染症の治療に有用であり得る。
罹患した呼吸器に治療薬を直接送達することは、いくつかの利点を有する。呼吸器への送達を標的化することにより、薬物は、薬物分子が希釈、代謝、分配、及び排泄に供される全身循環に最初に入ることなく、標的組織に到達する。全身濃度を、有害な副作用を引き起こす可能性が高い濃度未満に維持しながら、高い局所濃度の薬物を肺に到達させることができる。吸入療法はまた、血流に送達され、最終的には所望の作用部位に送達される薬物に使用され得る。
国際公開第２０１７／１８４６６８号
Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３１：３８１－３８５ Ｌｏ ＭＫ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７；７：４３３９５ Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１７；９：ｅａａｌ３６５３
ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000002
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、
ｉ．式Ｉの化合物：
Figure 2023521051000003
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、
ｉ．式Ｉａの化合物：
Figure 2023521051000004
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、
ｉ．式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000005
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ． 水性ビヒクル、
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤が本明細書で提供される。
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本開示の医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が本明細書で提供される。
本開示の例示的な医薬製剤の懸濁安定性を示す。
本開示の例示的な医薬製剤の懸濁液安定性に対する粒径の影響を示す。
１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、ＰＢＳ、及び０．１％ＨＰＭＣを含む、粉砕前の例示的な医薬製剤の顕微鏡画像を示す。
１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、ＰＢＳ、及び０．１％ＨＰＭＣを含む、粉砕後の例示的な医薬製剤の顕微鏡画像を示す。
１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ＨＰＭＣ、及び０．５％のポロキサマー２３７を含む、粉砕後の例示的な医薬製剤の顕微鏡画像を示す。
１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０．５％のポロキサマー２３７を含む、粉砕後の例示的な医薬製剤の顕微鏡画像を示す。
２つの例示的な製剤についてのカニクイザルモデルにおける式Ｉａの１０ｍｇ／Ｋｇ静脈内投与後の血漿濃度－時間プロファイルを示す。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．１６８ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後の血漿中の式Ｉａ及びその代謝物の濃度－時間プロファイル（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．５３６ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬後の血漿中の式Ｉａ及びその代謝物の濃度－時間プロファイルを示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．１６８又は０．５３６ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後のＰＢＭＣにおける化合物Ｅの濃度－時間プロファイルを示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．１６８又は０．５３６ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後２４時間での鼻及び鼻咽頭粘膜におけるＡＴＰに対する化合物ＥのＬＣ－ＭＳ／ＭＳピーク面積比を示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．１６８ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後２４時間での呼吸組織における化合物Ｃ、Ｄ、及びＥの濃度を示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．５３６ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後２４時間での呼吸組織中の化合物Ｃ、Ｄ、及びＥの濃度を示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
アフリカミドリザルに式Ｉａの０．１６８又は０．５３６ｍｇ／ｋｇの吸入沈着量を投薬した後２４時間での肝臓及び腎臓における全リン酸化代謝産物の濃度を示す（平均±標準偏差、ｎ＝４）。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（低シクロデキストリン製剤：７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン及び高シクロデキストリン製剤：１５０ｍｇ／ｍＬ）の血漿ＰＫプロファイルを示す。見られるように、２つの製剤の全身曝露は同等である。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（低シクロデキストリン製剤：７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン及び高シクロデキストリン製剤：１５０ｍｇ／ｍＬ）のＰＢＭＣ三リン酸塩レベルを示す。見られるように、２つの製剤の血漿ＰＫプロファイルは同等である。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（低シクロデキストリン製剤：７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン及び高シクロデキストリン製剤：１５０ｍｇ／ｍＬ）の化合物Ｃ、Ｄ、及びＥの呼吸組織レベルを示す。見られるように、組織レベルは、２つの製剤間で同様であった。
アフリカミドリザルに２つの例示的なシクロデキストリン製剤（低シクロデキストリン製剤：７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン及び高シクロデキストリン製剤：１５０ｍｇ／ｍＬ）を吸入投与した後２４時間での肝臓及び腎臓における総ヌクレオチドレベルを示す。見られるように、ヌクレオチドレベルは、２つの製剤で同等であった。吸入経路はまた、ＩＶ投薬と比較して、より低い肝臓及び腎臓の濃度をもたらした。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（低シクロデキストリン製剤：７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン及び高シクロデキストリン製剤：１５０ｍｇ／ｍＬ）の粘膜化合物Ｅ／ＡＴＰ比を示す。化合物Ｅは低シクロデキストリン群の粘膜試料で検出されたが、ＴＰ／ＡＴＰ比は、おそらく試料中の血中汚染に起因して低かった。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的な製剤（シクロデキストリン溶液製剤及び０．１％ＨＰＭＣ懸濁製剤）の血漿ＰＫプロファイルを示す。見られるように、懸濁液及び懸濁製剤は同様のＡＵＣを示したが、懸濁製剤は、溶液製剤と比較して式Ｉａ及び化合物Ｂの化合物への長期曝露を示した。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン溶液製剤及び０．１％ＨＰＭＣ懸濁液製剤）のＰＢＭＣ三リン酸塩レベルを示す。見られるように、２つの製剤は、同様のＰＢＭＣ三リン酸塩レベルを示した。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的なシクロデキストリン製剤（７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン溶液製剤及び０．１％ＨＰＭＣ懸濁液製剤）についての化合物Ｃ、Ｄ、及びＥの呼吸組織代謝物レベルを示す。組織試料を投与後２４時間で収集した。見られるように、肺でのレベルは同様であったが、他の組織でのレベルは懸濁液製剤で幾分低かった。
アフリカミドリザルに２つの例示的製剤（７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン溶液製剤及び０．１％ＨＰＭＣ懸濁製剤）を吸入投与した後２４時間での肝臓及び腎臓における総ヌクレオチドレベルを示す。見られるように、ヌクレオチドレベルは２つの製剤で同等であった。吸入経路はまた、ＩＶ投薬と比較して、低い肝臓及び腎臓の濃度をもたらした。
吸入投与後のアフリカミドリザルにおける２つの例示的な製剤（７５ｍｇ／ｍＬシクロデキストリン溶液製剤及び０．１％ＨＰＭＣ懸濁液製剤）の粘膜化合物Ｅ／ＡＴＰ比を示す。三リン酸塩（化合物Ｅ）は両方の群で検出されたが、ＴＰ／ＡＴＰ比は懸濁液製剤では低い。粘膜試料に示された血液汚染は、生体分析に影響を及ぼす。
Ｉ． 概論
本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び水性ビヒクルを含み、吸入による投与のためのものである、医薬製剤を含む。
ＩＩ． 定義
「式Ｉの化合物」は、以下の化合物を指す。
Figure 2023521051000006
式Ｉの化合物は、国際公開第２０１２／０１２７７６号に開示されている。式Ｉの化合物のＩＵＰＡＣ名は、２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナートである。
「式Ｉａの化合物」は、以下の化合物を指す。
Figure 2023521051000007
式Ｉａの化合物は、国際公開第２０１６／０６９８２６に開示されている。式Ｉａの化合物のＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートであり、ＣＡＳ登録番号は、１８０９２４９－３７－３である。式Ｉａの化合物は、レムデシビル及びＧＳ－５７３４とも称される。
「式Ｉｂの化合物」は、以下の化合物を指す。
Figure 2023521051000008
式Ｉｂの化合物は、国際公開第２０１６／０６９８２６号に開示されている。式Ｉｂの化合物のＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。
式Ｉ、式Ｉａ、及び式Ｉｂによって例示される本開示の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素又はリン原子を有する。したがって、本開示の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体を含む、全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、任意の又は全ての非対称のキラル原子に濃縮又は分解された光学異性体を含む。換言すると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体又はラセミ混合物として提供される。ラセミ体とジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まない個々の単離された光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤、例えば、酸又は塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、続いて光学活性物質への逆の変換などの適切な技術により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
本明細書で使用される立体化学的定義及び規則は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、Ｄ、及びＬ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光光の回転の表示を示すために用いられ、Ｓ、（－）、又は１は、化合物が左旋性である一方で、Ｒ、（＋）、又はｄの接頭辞を有する化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得るラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本発明の化合物はまた、特定の場合では、互変異性異性体として存在し得る。１つの非局在化共振構造のみが描写され得るが、そのような形態は全て本発明の範囲内で企図される。例えば、エン－アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系について存在し得、それらの可能な互変異性体の全ては、本発明の範囲内である。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む、本明細書で与えられる任意の式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、あるいは患者の放射性処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって交換され、ｎが分子中の水素の数である、式Ｉ、式Ｉａ、及び式Ｉｂの化合物を含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合に、式Ｉ、式Ｉａ、及び式Ｉｂの任意の化合物の半減期を延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌを参照されたい。Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。本開示を考慮して、このような化合物は、当技術分野で既知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発物質を使用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（distribution,metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、投薬必要量の低減及び／又は治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉ、式Ｉａ、及び式Ｉｂの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは容態を安定化すること、疾患若しくは容態の悪化若しくは進行を予防する若しくは遅滞させること、及び／又は疾患若しくは容態の拡散（例えば、転移）を予防する若しくは遅滞させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患若しくは容態を改善すること、疾患若しくは容態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。
本明細書で使用される「ポリエチレングリコール」又は「ＰＥＧ」という用語は、（α－ヒドロ－ω－ヒドロキシポリ－（オキシ－１，２－エタンジイル）としても既知である、一般化学式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨのポリマーを指し、式中、「ｎ」は４以上である。置換された又は非置換の任意のＰＥＧは、この用語に包含される。ＰＥＧは、多くの販売会社（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．）及びＰｏｌｙ－Ｇ（登録商標）（Ａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．））から市販されている。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクを有するか又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「ＤＩ水」（脱イオン（deionized）水、ＤＩＷ、脱イオン（de-ionized）水、脱塩水、又はＤＭ水）は、ナトリウム、カルシウム、鉄、及び銅を含むカチオン、並びに塩化物及び硫酸塩などのアニオンなどの、本質的に全てのミネラルイオンを除去した水である。
本明細書で使用される「体積平均直径」又はＶＭＤは、所与の試料の平均体積と同じ平均体積を有する仮想粒子の直径を指す。
「高張生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）を超えるＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。例えば、３％高張生理食塩水は、３％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有するであろう。
ＩＩＩ． 医薬製剤
本明細書に記載の全ての医薬製剤は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び水性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩及び水性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩及び水性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び水性ビヒクルを含む。水性ビヒクルは、水、及び任意選択で、共溶媒、界面活性剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤、シクロデキストリン、及び抗菌剤又は防腐剤から選択される１つ以上の成分を含む。本明細書に開示される医薬製剤は、吸入による対象（例えば、ヒト）への投与のためのものであり、例えば、医薬製剤は、噴霧又はエアロゾル形態での吸入による投与のためのものである。
１． 式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤中の所望の濃度を達成するために任意の好適な量で使用することができる。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤１ｍＬ当たり０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、又は医薬製剤１ｍＬ当たり０．１ｍｇ～８００ｍｇ、０．１ｍｇ～６００ｍｇ、０．１ｍｇ～４００ｍｇ、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～３０ｍｇ、０．５ｍｇ～１０００ｍｇ、０．５ｍｇ～８００ｍｇ、０．５ｍｇ～６００ｍｇ、０．５ｍｇ～５００ｍｇ、０．５ｍｇ～４００ｍｇ、０．５ｍｇ～２００ｍｇ、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～８００ｍｇ、１ｍｇ～６００ｍｇ、１ｍｇ～４００ｍｇ、１ｍｇ～２００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～８００ｍｇ、１０ｍｇ～６００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～８００ｍｇ、５０ｍｇ～６００ｍｇ、５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～８００ｍｇ、１００ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～４００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～１０００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～４００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇ、３００ｍｇ～８００ｍｇ、３００ｍｇ～６００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～１０００ｍｇ、４００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～６００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、５００ｍｇ～８００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～１０００ｍｇ、６００ｍｇ～９００ｍｇ、６００ｍｇ～８００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～１０００ｍｇ、７００ｍｇ～９００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～１０００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤１ｍＬ当たり約１０～約５００ｍｇ、例えば、医薬製剤１ｍＬ当たり約１０～約４００ｍｇ又は約１０～約２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、医薬製剤１ｍＬ当たり約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、又は約１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、医薬製剤１ｍＬ当たり約１５ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、任意の好適な形態で使用することができる。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、非晶質であることも結晶性であることもできる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、非晶質である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、結晶性である。
本発明の方法及び組成物において有用な式Ｉａの化合物の結晶形態は、米国特許出願公開第２０１８／０３４６５０４号に記載されている。例えば、式Ｉａの化合物は、米国特許出願公開第２０１８／０３４６５０４号に記載される結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、又はそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、結晶形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、式Ｉａの結晶性化合物は、２２．３°、１６．２°、２２．５°、１３．８°、１２．７°、１６．９°、１０．６°、１４．５°、２４．３、２４．０°、１７．６°、２３．４°、８．１°、１１．０°、２６．８°、２８．９°、１９．６°、２７．８°、２６．４°、２８．７°、２９．８°、３３．０°、１８．８°、１８．３°、３２．１°、２５．３°、３２．６°、８．６°、３４．２°、３５．９°、２７．２°、２８．１°、３８．９°、３４．６°、１７．１°、３５．２°、２１．４°、３０．６°、２５．６°、１８．５°、３１．７°、３６．５°、及び３７．１°±０．２°２－θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（X-ray powder diffraction、ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、及び１６．２°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、及び１６．２°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、及び１６．２°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、及び１６．２°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、及び１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、及び１２．７°からなる群から選択される任意の３つの２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．５°、１０．６°、及び１４．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を更に含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２２．５°、１０．６°、及び１４．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２２．５°、１０．６°及び１４．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°及び１２．７°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２２．５°、１０．６°及び１４．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの２つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°及び１４．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物の結晶形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°及び１４．５°からなる群から選択される任意の３つの２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、結晶形態ＩＩ及び結晶形態ＩＶの混合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、米国特許出願公開第２０１８／０３４６５０４号に記載される混合物Ｉ、混合物ＩＩ、又は混合物ＩＩＩである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、１５．９°、２２．６°、及び１４．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する混合物Ｉである。いくつかの実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、及び１４．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに１２．５°での２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、１４．１°、及び１２．５°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、１４．１°、及び１２．５°からなる群から選択される任意の３つの２θ反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、１６．１°、２２．４°、及び１２．７°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する混合物ＩＩである。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、及び１２．７°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２４．２°、１６．８°、及び８．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、及び１２．７°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２４．２°、１６．８°、及び８．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、及び１２．７°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２４．２°、１６．８°、及び８．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、及び１２．７°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに２４．２°、１６．８°、及び８．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、１２．７°、２４．２°、１６．８°、及び８．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、１２．７°、２４．２°、１６．８°、８．１°、１３．９°、１７．５°、１１．１°、１０．７°、１４．７°、及び１９．８°からなる群から選択される任意の３つの２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、１６．７°、１２．６°、及び１７．２°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する混合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、及び１７．２°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに１９．６°及び１４．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、及び１７．２°での２θ°反射率（／－０．２度２θ）、並びに１９．６°及び１４．１°での２θ°反射率（／－０．２度２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、及び１７．２°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）、並びに１９．６°及び１４．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、１７．２°、１９．６°、及び１４．１°での２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、１７．２°、１９．６°、及び１４．１°からなる群から選択される任意の３つの２θ°反射率（＋／－０．２ ２θ°）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、任意の好適な純度を有し得る。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、又は少なくとも約９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．１％の純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．３％の純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．７％の純度を有する。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物に存在する不純物は、未反応の出発物質、望ましくない副産物、及び他の材料を含み得る。代表的な不純物には、以下の不純物Ａが挙げられる。
Figure 2023521051000009
不純物Ａは、約０．５％未満、若しくは約０．４５％、約０．４０％、約０．３５％、約０．３０％、約０．２５％、約０．２０％、約０．１５％、約０．１０％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％未満、又は約０．０１％未満の量で存在し得る。不純物Ａの量は、ＨＰＬＣによって測定されるＡＮ％（面積正規化％（% area normalization））で測定することも、重量（ｗ／ｗ）に基づくこともできる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約０．１０％未満の不純物Ａを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約０．０５％未満の不純物Ａを含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．１％の純度を有することができ、約０．１０％未満の不純物Ａを含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．１％の純度を有し、約０．０５％未満の不純物Ａを含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．１％の純度を有し、約０．０４％未満の不純物Ａを含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．５％の純度を有し、約０．０４％未満の不純物Ａを含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、少なくとも約９９．５％の純度を有し、約０．０４％未満の不純物Ａを含み得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、微粉化形態である。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、５０μｍ未満のｄ９０を有する。例えば、微粉化形態は、４５μｍ、４０μｍ、３５μｍ、３０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は１μｍ未満のｄ９０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～５０μｍ、例えば、約０．１μｍ～４５μｍ、０．１μｍ～４０μｍ、０．１μｍ～３５μｍ、０．１μｍ～３０μｍ、０．１μｍ～２５μｍ、０．１μｍ～２０μｍ、０．１μｍ～１５μｍ、０．１μｍ～１０μｍ、０．１μｍ～９μｍ、０．１μｍ～８μｍ、０．１μｍ～７μｍ、０．１μｍ～６μｍ、０．１μｍ～５μｍ、０．１μｍ～４μｍ、０．１μｍ～３μｍ、０．１μｍ～２μｍ、約０．５μｍ～５０μｍ、約０．５μｍ～４５μｍ、０．５μｍ～４０μｍ、０．５μｍ～３５μｍ、０．５μｍ～３０μｍ、０．５μｍ～２５μｍ、０．５μｍ～２０μｍ、０．５μｍ～１５μｍ、０．５μｍ～１０μｍ、０．５μｍ～９μｍ、０．５μｍ～８μｍ、０．５μｍ～７μｍ、０．５μｍ～６μｍ、０．５μｍ～５μｍ、０．５μｍ～４μｍ、０．５μｍ～３μｍ、０．５μｍ～２μｍ、約１μｍ～５０μｍ、約１μｍ～４５μｍ、１μｍ～４０μｍ、１μｍ～３５μｍ、１μｍ～３０μｍ、１μｍ～２５μｍ、１μｍ～２０μｍ、１μｍ～１５μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～９μｍ、１μｍ～８μｍ，１μｍ～７μｍ、１μｍ～６μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～４μｍ、１μｍ～３μｍ、又は１μｍ～２μｍのｄ９０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約１０μｍ以下、例えば、約５μｍ以下のｄ９０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約１μｍ～１０μｍ、例えば、約０．１μｍ～５μｍのｄ９０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～５μｍのｄ９０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約４μｍ～５μｍのｄ９０を有する。
いくつかの実施形態では、微粉化形態は、３０μｍ未満のｄ５０を有する。例えば、微粉化形態は、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は１μｍ未満のｄ５０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～３０μｍ、例えば、約０．１μｍ～２５μｍ、０．１μｍ～２０μｍ、０．１μｍ～１５μｍ、０．１μｍ～１０μｍ、０．１μｍ～９μｍ、０．１μｍ～８μｍ、０．１μｍ～７μｍ、０．１μｍ～６μｍ、０．１μｍ～５μｍ、０．１μｍ～４μｍ、０．１μｍ～３μｍ、０．１μｍ～２μｍ、０．１μｍ～１μｍ、０．５μｍ～３０μｍ、約０．５μｍ～２５μｍ、０．５μｍ～２０μｍ、０．５μｍ～１５μｍ、０．５μｍ～１０μｍ、０．５μｍ～９μｍ、０．５μｍ～８μｍ、０．５μｍ～７μｍ、０．５μｍ－６μｍ、０．５μｍ～５μｍ、０．５μｍ～４μｍ、０．５μｍ～３μｍ、０．５μｍ～２μｍ、０．５μｍ～１μｍ、１μｍ～３０μｍ、１μｍ～２５μｍ、１μｍ～２０μｍ、１μｍ～１５μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～９μｍ、１μｍ～８μｍ、１μｍ～７μｍ、１μｍ～６μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～４μｍ、１μｍ～３μｍ、又は１μｍ～２μｍのｄ５０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約１μｍ～１０μｍのｄ５０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約１μｍ～５μｍのｄ５０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約４μｍ、３μｍ、２μｍ、又は１μｍのｄ５０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約３μｍ～４μｍのｄ５０を有する。
いくつかの実施形態では、微粉化形態は、２０μｍ未満のｄ５０を有する。例えば、微粉化形態は、１５μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、１μｍ、０．５μｍ、０．４μｍ、０．３μｍ、０．２μｍ、又は０．１μｍ未満のｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～２０μｍ、例えば、約１μｍ～２０μｍ、１μｍ～１５μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～９μｍ、１μｍ～８μｍ、１μｍ～７μｍ、１μｍ～６μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～４μｍ、１μｍ～３μｍ、１μｍ～２μｍ、０．１μｍ～１５μｍ、０．１μｍ～１０μｍ、０．１μｍ～９μｍ、０．１μｍ～８μｍ、０．１μｍ～７μｍ、０．１μｍ～６μｍ、０．１μｍ～５μｍ、０．１μｍ～４μｍ、０．１μｍ～３μｍ、０．１μｍ～２μｍ、又は０．１μｍ～１μｍのｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～１０μｍのｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．１μｍ～５μｍのｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約０．５μｍ～５μｍのｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約４μｍ、３μｍ、２μｍ、１μｍ、０．９μｍ、０．８μｍ、０．７μｍ、０．６μｍ、０．５μｍ、０．４μｍ、０．３μｍ、０．２μｍ、又は０．１μｍのｄ１０を有する。いくつかの実施形態では、微粉化形態は、約１μｍ～３μｍのｄ１０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、微粉化されていない（非微粉化又は未微粉化とも称される）。
２． 溶媒及び共溶媒
本明細書に記載の医薬製剤は、水性ビヒクル中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。水性ビヒクル中の水は、ＤＩ水、蒸留水、又は滅菌水などの任意の好適な水であり得る。いくつかの実施形態では、水はＤＩ水である。
いくつかの実施形態では、水性ビヒクルは、共溶媒を更に含む。例示的な共溶媒としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、又はＰＥＧ（ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ１００）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、共溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ１００）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、共溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、共溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、又はそれらの組み合わせである。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、任意の形態で医薬製剤中に存在し得る。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、水性ビヒクル中の溶液、懸濁液、又は乳液として存在し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、水性ビヒクル中の溶液として存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、水性ビヒクル中の懸濁液として存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、水性ビヒクル中の乳液として存在する。
３． 界面活性剤
本明細書に記載の医薬製剤は、界面活性剤を更に含む。記載される医薬製剤を形成するために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤又は２つ以上の親水性界面活性剤の混合物を用いることも、親油性界面活性剤又は２つ以上の親油性界面活性剤の混合物を用いることも、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を使用することもできる。
本明細書に開示される医薬製剤で使用することができるいくつかの有用な界面活性剤としては、商品名Ｍｅｄｎｉｑｕｅ６３２２及びＥｍｅｒｓｏｌ６３２１（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）で入手可能なオレイン酸、塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．）、商品名Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００（Ｌｕｃａｓ Ｍｅｙｅｒ Ｄｅｃａｔｕｒ，Ｉｌｌ．）で入手可能な大豆レシチン、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０（ＩＣＩ）で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ）で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、商品名Ｂｒｉｊ７６（ＩＣＩ）で入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、商品名Ｂｒｉｊ９２（ＩＣＩ）で入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０Ｒ１（ＢＡＳＦ）で入手可能なポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン－エチレンジアミンブロックコポリマー、商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ－９２、ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ－１２１、及びＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（ＢＡＳＦ）で入手可能なポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、商品名Ａｌｋｕｓａｕｒｆ ＣＯ－４０（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）で入手可能なヒマシ油エトキシレート、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「hydrophilic-lipophilic balance、ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤は、より親油性又は疎水性であり、油中でより高い溶解度を有し、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、及びＨＬＢ尺度が一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医用、及び化粧品用乳液の製剤化を可能にするために一般に使用されるおおよその指針にすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチン及び水添レシチン、リゾレシチン及び水添リゾレシチン、リン脂質及びその誘導体、リゾホスホリン脂質及びその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルサルフェートの塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の群内で、いくつかのイオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾホスホリン脂質、及びそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルサルフェートの塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレ－ト、カプレ－ト、ラウレ－ト、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラセシルサルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、並びにそれらの塩及び混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴルグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオールとグリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、誘導体、及びそれらの類似体、ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールとトリグリセリド、植物油、及び水添植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカライドであり得る。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０コーン油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ １０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５－１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート又はポロキサマーである。例えば、界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートであり、例えば、界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、又はポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーである。例えば、界面活性剤は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー２３７である。
好適な親油性界面活性剤としては、例としてのみ、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、ポリオールとグリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。この群内では、いくつかの親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含むか、又は植物油、水添植物油、及びトリグリセリドからなる基の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールの疎水性エステル交換生成物である。
任意の所望の量の界面活性剤を本明細書に記載の医薬製剤に使用することができる。典型的には、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５重量体積％又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．５％の量で存在する。
いくつかの例では、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。いくつかの例では、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．０１％～約０．０５％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロキサマーであり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤はポロキサマーであり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５重量体積％又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロキサマーであり、医薬製剤の体積に対して約０．５重量体積％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５重量体積％又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７であり、医薬製剤の体積に対して約０．５重量体積％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー２３７であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、ポロキサマー２３７であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１％～約１．５重量体積％又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー２３７であり、医薬製剤の体積に対して約０．５重量体積％の量で存在する。
いくつかの例では、界面活性剤は、ポリソルベートであり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、ポリソルベートであり、医薬製剤の体積に対して約０．０１％～約０．０５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートであり、医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する。
いくつかの例では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、又はポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、又はポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１％～約０．０５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、又はポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する。
いくつかの例では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する。例えば、界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０１％～約０．０５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）であり、医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０１重量体積％～約０．０５重量体積％、例えば、約０．０２重量体積％）の量のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５重量体積％（例えば、約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％、例えば、約０．５重量体積％）の量のポロキサマー２３７を含む。
４． 懸濁剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、懸濁剤を更に含む。いくつかの例では、懸濁剤は、例えば、セルロース系ポリマーなどのポリマーである。
いくつかの実施形態では、懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose、ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose、ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium carboxymethyl cellulose、Ｎａ－ＣＭＣ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びセルロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドン（例えば、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０、又はポビドンＫ９０）から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
任意の量の懸濁剤を使用してもよい。いくつかの実施形態では、懸濁剤の量は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約５．０重量体積％である。例えば、懸濁剤の量は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～４．５重量体積％、０．０１重量体積％～４．０重量体積％、０．０１重量体積％～３．５重量体積％、０．０１重量体積％～３．０重量体積％、０．０１重量体積％～２．５重量体積％、０．０１重量体積％～２．０重量体積％、０．０１重量体積％～１．５重量体積％、０．０１重量体積％～１．０重量体積％、０．０１重量体積％～０．５重量体積％、０．０５重量体積％～５．０重量体積％、０．０５重量体積％～４．５重量体積％、０．５重量体積％～４．０重量体積％、０．０５重量体積％～３．５重量体積％、０．０５重量体積％～３．０重量体積％、０．０５重量体積％～２．０５重量体積％、０．０５重量体積％～２．０重量体積％、０．０５重量体積％～１．５重量体積％、０．０５重量体積％～１．０重量体積％、０．０５重量体積％～０．５重量体積％である。いくつかの実施形態では、懸濁剤の量は、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％、例えば、医薬製剤の体積に対して約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％である。いくつかの実施形態では、懸濁剤の量は、医薬製剤の体積に対して約０．１重量体積％である。
いくつかの実施形態では、懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％、例えば、医薬製剤の体積に対して約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、医薬製剤の体積に対して約０．１重量体積％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５％（例えば、又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％、例えば、約０．５重量体積％）の量のポロキサマー２３７、及び（ｉｉ）医薬製剤の体積に対して、約０．０１重量体積％～約１．０％（例えば、約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％、例えば、約０．１重量体積％）の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０１重量体積％～約０．０５重量体積％、例えば、約０．０２重量体積％）の量のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、及び（ｉｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％、例えば、約０．１重量体積％）の量のヒドロキシプロピルセルロースで含む。
５． 等張化剤
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤は、等張化剤を更に含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、患者に対する全快適性を高め得る。いくつかの実施形態では、張度調整剤は、医薬組成物の浸透圧を約１５０～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。いくつかの実施形態では、等張化剤は、医薬組成物の浸透圧を約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。いくつかの実施形態では、等張化剤は、医薬組成物の浸透圧を約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。
本明細書に開示される医薬製剤で使用することができる張度調整剤としては、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、ラクトース、リン酸ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、及びスクロース、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、張度調整剤は、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、張度調整剤は、塩化ナトリウムであってよい。いくつかの実施形態では、張度調整剤は、硫酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約１５０～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。
いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約１５０～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。
いくつかの実施形態では、硫酸ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約１５０～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。いくつかの実施形態では、硫酸ナトリウムは、医薬組成物の浸透圧を約３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．５重量体積％（例えば、又は約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％、例えば、０．５重量体積％）の量のポロキサマー２３７、ｉｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％、例えば、約０．１重量体積％）の量のヒドロキシプロピルセルロース、及び（ｉｉｉ）医薬組成物が約１５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ（例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ）のオスモル濃度を有する量の塩化ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、医薬製剤及び水性ビヒクル１ｍＬ当たり約１０～約４０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ（例えば、式Ｉａ）の化合物を含み、水性ビヒクルは、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０１重量体積％～約０．０５重量体積％、例えば、約０．０２重量体積％）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ｉｉ）医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％（例えば、約０．０５重量体積％～約１．５重量体積％、例えば、約０．１重量体積％）の量のヒドロキシプロピルセルロース、及び（ｉｉｉ）医薬組成物が約１５０ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ（例えば、約２００ｍＯｓｍ／Ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｋｇ）のオスモル濃度を有する量の塩化ナトリウムを含む。
６． 緩衝剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤はまた、ｐＨ調整剤（又は緩衝剤）を含み得る。緩衝剤は、医薬組成物のｐＨを、以下の理由のうちの１つ以上により所望の範囲に調整又は維持するために使用される：（１）より良好な製品安定性のための環境を提供するため、（２）投与における患者のより良好な快適さを提供するため（極端なｐＨは、投与部位に刺激及び／又は不快感を生じ得る）、及び（３）より良好な抗菌防腐剤活性のｐＨ範囲を提供するため。
本開示の医薬製剤は、医薬組成物のｐＨが、約３～約８、例えば、３～約７、３～約６．５、３～約６．０、３～約５．５、３～約５、４～約５であるように、１つ以上の薬学的に許容される緩衝剤とともに製剤化され得る。使用され得る緩衝剤の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン、及び水酸化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸緩衝液であり、これは、味マスキング剤又は香味剤としても作用し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３～約６．５のｐＨを有し、緩衝剤は、クエン酸緩衝液である。任意の薬学的に許容されるクエン酸緩衝液は、本明細書に開示される医薬製剤に使用され得る。いくつかの実施形態では、クエン酸緩衝液は、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、クエン酸緩衝液は、クエン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、クエン酸緩衝液は、クエン酸ナトリウム及びクエン酸の混合物から生成される。いくつかの例では、クエン酸緩衝液は、クエン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、クエン酸緩衝液は、クエン酸カリウム及びクエン酸の混合物から生成される。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６～約８のｐＨを有し、緩衝剤は、リン酸緩衝液である。任意の薬学的に許容されるリン酸緩衝液は、本明細書に開示される医薬製剤に使用され得る。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝液は、一塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸リン酸カリウム、リン酸、又はそれらの組み合わせを含む。
７． シクロデキストリン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、シクロデキストリンを更に含む。シクロデキストリンは、典型的には６、７、又は８個の糖単位を有する環状化合物の化学的ファミリーである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、６個の糖単位（アルファ－シクロデキストリン（α－シクロデキストリン））を含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、７個の糖単位（ベータ－シクロデキストリン（β－シクロデキストリン））を含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、８個の糖単位（ガンマ－シクロデキストリン（γ－シクロデキストリン））を含む。
Figure 2023521051000010
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。シクロデキストリン誘導体は、１つ以上の－ＯＨ基が－ＯＲ基に修飾されているシクロデキストリンである。シクロデキストリン誘導体の非限定的な例としては、－ＯＨ基が－ＯＲに修飾され、各Ｒが、独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、グルコシル、若しくはマルトシル基、又は－（ＣＨ２）４ＳＯ３ －Ｎａ＋である、シクロデキストリンが挙げられる。
本明細書に記載の医薬製剤で使用され得る市販のシクロデキストリン誘導体の非限定的な例としては、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣＡＶＩＴＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＸＯＬＶＥ－７（登録商標）、及びＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（本明細書ではＣａｐｔｉｓｏｌと称される）は、Ｌｉｇ及びＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。Ｃａｐｔｉｓｏｌは、Ｌｉｇ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって販売又はライセンスされたスルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン（スルホン酸ナトリウム塩）を指す。ＣＡＶＩＴＲＯＮ（登録商標）（本明細書ではＣａｖｉｔｒｏｎと称される）は、Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧの登録商標である。Ｃａｖｉｔｒｏｎは、溶解度を著しく高め、薬物可溶化により好適にするプロセスである、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（hydroxypropyl-beta-cyclodextrins、ＨＰＢＣＤ）を作製するために天然のシクロデキストリン上のヒドロキシル基の置換によって得られた賦形剤である。ＤＥＸＯＬＶＥ－７（登録商標）（本明細書ではＤｅｘｏｌｖｅ－７と称される）は、ＣｙｃｌｏＬａｂｓ Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である。Ｄｅｘｏｌｖｅ－７は、溶解度を改善するために医薬製剤に使用される賦形剤であるスルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリンナトリウム塩である。ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）（本明細書ではＫｌｅｐｔｏｓｅと称される）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡの登録商標である。Ｋｌｅｐｔｏｓｅは、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの商標である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤で使用されるシクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンからなる群から選択されるベータ－シクロデキストリン誘導体である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、以下の式を有し、
Figure 2023521051000011
 式中、Ｒは、－Ｈ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３ －Ｎａ＋である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、シクロデキストリン、及び任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、シクロデキストリン、及び任意選択でｐＨ調整剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び任意選択でｐＨ調整剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び任意選択でｐＨ調整剤を含み、ベータ－シクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ベータ－シクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ベータ－シクロデキストリンは、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ベータ－シクロデキストリンは、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び少なくとも２つのｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、並びにｐＨ調整剤ＨＣｌ及びＮａＯＨを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、及び少なくとも２つのｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、ベータ－シクロデキストリン、並びにｐＨ調整剤ＨＣｌ及びＮａＯＨを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１７５ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１４５ｍｇ～１６５ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、１００ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む組成物。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１５０ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１７５ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの式Ｉａ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１４５ｍｇ～１６５ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態では、１００ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む組成物。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１５０ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１７５ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１４５ｍｇ～１６５ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１５０ｍｇの式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１７５ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１４５ｍｇ～１６５ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１５０ｍｇの式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。
本明細書に記載の医薬製剤のいくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１０％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して１０％ｗ／ｖの量で存在する。
本明細書に記載の医薬製剤のいくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１０％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して１０％ｗ／ｖの量で存在する。
本明細書で提供される医薬製剤のいくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約１．０～１０．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉｂ、又は式Ｉｂの化合物は、６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
本明細書で提供される医薬製剤のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約１．０～１０．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１０％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約６．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１０％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約８％～１２％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約６．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１０％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１０重量体積％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４．０～８．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤の化合物を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤の化合物を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１０％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤の化合物を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約５％～３０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１０％～２５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０～７．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１４％～２１％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約２０％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５．０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、水、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約６．７ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、医薬組成物の体積に対して約２０％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される吸入のための医薬製剤は、固体又は粉末製剤の再構成によって得られる。いくつかの例では、本明細書に開示される吸入のための医薬製剤は、凍結乾燥製剤の再構成により、例えば、国際公開第２０１９／０１４２４７号に開示されている凍結乾燥製剤の再構によって得られる。
凍結乾燥製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される吸入のための医薬製剤は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びシクロデキストリンを含む凍結乾燥又は脱水組成物の再構成によって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される吸入のための医薬製剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びシクロデキストリンを含む凍結乾燥組成物の再構成によって得られる。凍結乾燥組成物は、粉末などの任意の好適な固体形態であり得る。
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、１％～１０％ｗ／ｗ、例えば１～５％、又は２～４％、又は３～４％、又は３～３．５％ｗ／ｗの量で凍結乾燥組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗ、例えば１～５％、２～４％、３～４％、又は３～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、医薬製剤の重量に対して約１％～１０％ｗ／ｗ、例えば約１～５％ｗ／ｗ、約２～４％ｗ／ｗ、約３～４％、ｗ／ｗ、又は約３～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、医薬製剤の重量に対して、約１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、医薬製剤の重量に対して約１％～１０％ｗ／ｗ、例えば約１～５％ｗ／ｗ、約２～４％ｗ／ｗ、約３～４％、ｗ／ｗ、又は約３～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、医薬製剤の重量に対して、約１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約１％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、２．２％ｗ／ｗ、２．３％ｗ／ｗ、２．４％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、２．６％ｗ／ｗ、２．７％ｗ／ｗ、２．８％ｗ／ｗ、３．９％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、３．１％ｗ／ｗ、３．２％ｗ／ｗ、３．３％ｗ／ｗ、３．４％ｗ／ｗ、３．５％ｗ／ｗ、３．６％ｗ／ｗ、３．７％ｗ／ｗ、３．８％ｗ／ｗ、３．９％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、又は約１０％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩で含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約１％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、２．２％ｗ／ｗ、２．３％ｗ／ｗ、２．４％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、２．６％ｗ／ｗ、２．７％ｗ／ｗ、２．８％ｗ／ｗ、３．９％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、３．１％ｗ／ｗ、３．２％ｗ／ｗ、３．３％ｗ／ｗ、３．４％ｗ／ｗ、３．５％ｗ／ｗ、３．６％ｗ／ｗ、３．７％ｗ／ｗ、３．８％ｗ／ｗ、３．９％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、又は約１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａを含む。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、凍結乾燥組成物中に約９０％～９９％ｗ／ｗ、例えば約９５～９９％ｗ／ｗ、約９６～９８％ｗ／ｗ、又は約９６．５～９７％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９０％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９５～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９６～９８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９６．５～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９０％ｗ／ｗ、約９１％ｗ／ｗ、約９２％ｗ／ｗ、約９３％ｗ／ｗ、約９４％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９５．１％ｗ／ｗ、約９５．２％ｗ／ｗ、約９５．３％ｗ／ｗ、約９５．４％ｗ／ｗ、約９５．５％ｗ／ｗ、約９５．６％ｗ／ｗ、約９５．７％ｗ／ｗ、約９５．８％ｗ／ｗ、約９５．９％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９６．１％ｗ／ｗ、約９６．２％ｗ／ｗ、約９６．３％ｗ／ｗ、約９６．４％ｗ／ｗ、約９６．５％ｗ／ｗ、約９６．６％ｗ／ｗ、約９６．７％ｗ／ｗ、約９６．８％ｗ／ｗ、約９６．９％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９７．１％ｗ／ｗ、約９７．２％ｗ／ｗ、約９７．３％ｗ／ｗ、約９７．４％ｗ／ｗ、約９７．５％ｗ／ｗ、約９７．６％ｗ／ｗ、約９７．７％ｗ／ｗ、約９７．８％ｗ／ｗ、約９７．９％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、又は約９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗ、例えば、１～５％、又は２～４％、又は３～４％、又は３～３．５％の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗ、例えば９５～９９％、又は９６～９８％、又は９６．５～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９５～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６～９８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．５～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗ、例えば、１～５％、又は２～４％、又は３～４％、又は３～３．５％の量の式Ｉａの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗ、例えば９５～９９％、又は９６～９８％、又は９６．５～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、１％～５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び９５～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約２％～４％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び９６～９８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３％～３．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び９６．５～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンから本質的になる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンから本質的になる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンから本質的になる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの式Ｉａの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンから本質的になる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムから本質的になる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物及び９６．８％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムから本質的になる。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物及び９６．８％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物及び約９６．８％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムから本質的になる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、３．２％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物及び９６．８％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムから本質的になる。
凍結乾燥組成物のシクロデキストリンは、上記の任意の好適なシクロデキストリンを含み得る。例えば、シクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなどのベータ－シクロデキストリンであり得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、ベータ－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、３％±１％ｗ／ｗであり、ベータ－シクロデキストリンの量は、９７％±１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約３％±０．５％ｗ／ｗの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約９７％±０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約３．２％ｗ／ｗの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約９６．８％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物の量は、約３％±１％ｗ／ｗの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンの量は、９７％±１％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物は、約３％±０．５％ｗ／ｗの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約９７％±０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及びベータ－シクロデキストリン、並びに任意選択でｐＨ調整剤を含み、式Ｉａの化合物は、約３．２％ｗ／ｗの量で存在し、ベータ－シクロデキストリンは、約９６．８％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、５％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５％～７％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、６％～７％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、６．０％～６．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約６．３％ｗ／ｗの量で存在する。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、５％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、５％～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、６％～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、６．０％～６．５％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、５％～１０％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、５％～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、６％～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、６．０％～６．５％ｗ／ｗの量の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９０～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９３～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９３～９４％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９３．７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約９３．７％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約５～７％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９３～９５％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のベタデクス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、約６．３％ｗ／ｗの量の式Ｉａの化合物、及び約９３．７％ｗ／ｗの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む。
凍結乾燥組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の様々な形態を含み得る。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、非晶質若しくは結晶性、又はそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの非晶質化合物を含む。
吸入のための再構成された凍結乾燥製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、上記の凍結乾燥製剤の再構成によって得られる医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、吸入による投与のための医薬組成物であって、上記の凍結乾燥製剤の再構成によって得られる、医薬組成物を提供する。
吸入による投与のための再構成組成物は、上記の凍結乾燥組成物、及び水を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）医薬組成物の体積に対して０．１％～１０％の量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）医薬組成物の体積に対して１０％～５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む、吸入による投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）医薬組成物の体積に対して０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）医薬組成物の体積に対して１０％～５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む、吸入による投与のための医薬組成物を提供する。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物のシクロデキストリンは、上記の任意の好適なシクロデキストリンを含み得る。例えば、シクロデキストリンは、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなどのベータ－シクロデキストリンであり得る。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物としては、ベータ－シクロデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物としては、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物としては、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムが挙げられる。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の水は、任意の好適な種類の水であり得る。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の水は、ＤＩ水、蒸留水、又は滅菌水である。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、任意の好適な量、例えば０．１％～１０％の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、約０．１％～５％ｗ／ｖ、約０．１～４ｗ／ｖ、約０．１～３ｗ／ｖ、約０．１～２ｗ／ｖ、約０．１～１ｗ／ｖ、約０．２～０．８ｗ／ｖ、約０．３～０．７ｗ／ｖ、又は約０．４％～０．６％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２ｗ／ｖ、約０．３ｗ／ｖ、約０．４ｗ／ｖ、約０．５ｗ／ｖ、約０．６ｗ／ｖ、約０．７ｗ／ｖ、約０．８ｗ／ｖ、約０．９ｗ／ｖ、又は約１ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約０．１％～１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約０．１％～１％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又はＩｂの化合物の量は、約０．５％ｗ／ｖである。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、任意の好適な量、例えば０．１％～１０％ｗ／ｖの式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、約０．１％～５％ｗ／ｖ、約０．１～４ｗ／ｖ、約０．１～３ｗ／ｖ、約０．１～２ｗ／ｖ、約０．１～１ｗ／ｖ、約０．２～０．８ｗ／ｖ、約０．３～０．７ｗ／ｖ、又は約０．４％～０．６％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２ｗ／ｖ、約０．３ｗ／ｖ、約０．４ｗ／ｖ、約０．５ｗ／ｖ、約０．６ｗ／ｖ、約０．７ｗ／ｖ、約０．８ｗ／ｖ、約０．９ｗ／ｖ、又は約１％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約０．１％～１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約０．１％～１％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約０．５％ｗ／ｖである。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、任意の好適な量、例えば約０．１～１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、０．１～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１～５０ｍｇ／ｍＬ、０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、１～１０ｍｇ／ｍＬ、２～８ｍｇ／ｍＬ、３～７ｍｇ／ｍＬ、４～６ｍｇ／ｍＬ、又は４．５～５．５ｍｇ／ｍＬの量で、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、又は約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約１～１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約４～６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の量は、約５ｍｇ／ｍＬである。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、任意の好適な量、例えば約０．１～１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、０．１～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１～５０ｍｇ／ｍＬ、０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、１～１０ｍｇ／ｍＬ、２～８ｍｇ／ｍＬ、３～７ｍｇ／ｍＬ、４～６ｍｇ／ｍＬ、又は４．５～５．５ｍｇ／ｍＬの量で、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．１ｍｇ／ｍＬ、約５．２ｍｇ／ｍＬ、約５．３ｍｇ／ｍＬ、約５．４ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、又は約２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約１～１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約４～６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物中の式Ｉａの化合物の量は、約５ｍｇ／ｍＬである。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物はまた、医薬製剤の体積に対して任意の好適な量、例えば約５％～５０％のシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５～２５％又は約１０％～２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１７％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約１９％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、約３０％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ、約４０％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ、又は約５０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５％～５０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約１０％～２０％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約１５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムは、約１５％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、再構成された凍結乾燥組成物は、約５％～１０％ｗ／ｖのシクロデキストリン量を含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約６％～８％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約７％～８％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムは、約７．５％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、上記の量の任意の好適な組み合わせの式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、シクロデキストリン、及び水を含む。例えば、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．１％～５％ｗ／ｖ、約０．１～４ｗ／ｖ、約０．１～３ｗ／ｖ、約０．１～２ｗ／ｖ、約０．１～１ｗ／ｖ、約０．２～０．８ｗ／ｖ、約０．３～０．７ｗ／ｖ、又は約０．４％～０．６％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）医薬製剤の体積に対して約５％～５０％ｗ／ｖ、約５～２５ｗ／ｖ、約１０％～２０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）医薬製剤の体積に対して約０．１％ｗ／ｖ、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、又は約１％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）医薬製剤の体積に対して約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）５％～５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）０．１％～１％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）１０％～２０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。
いくつかの実施形態では、再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）０．１％～１％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）５％～１０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）約６％～８％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）約７％～８％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、又はその薬学的に許容される塩の化合物、（ｉｉ）約７．５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）約７．５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、（ｉｉ）約７．５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、上記の量の任意の好適な組み合わせの式Ｉａ、シクロデキストリン、及び水の化合物を含む。例えば、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．１％～５％ｗ／ｖ、約０．１～４ｗ／ｖ、約０．１～３ｗ／ｖ、約０．１～２ｗ／ｖ、約０．１～１ｗ／ｖ、約０．２～０．８ｗ／ｖ、約０．３～０．７ｗ／ｖ、又は約０．４％～０．６％ｗ／ｖの量の式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）約５％～５０％ｗ／ｖ、又は約５～２５％ｗ／ｖ、又は約１０％～２０％ｗ／ｖのシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、又は約１％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）５％～５０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）０．１％～１％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）１０％～２０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉの化合物、（ｉｉ）約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び（ｉｉｉ）水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、（ｉ）約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、（ｉｉ）約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び（ｉｉｉ）水を含む。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して１０％～２０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水から本質的になる。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤及び水の体積に対して、医薬製剤の体積に対して０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して１０％～２０％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水から本質的になる。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して１０％～２０％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水から本質的になる。
いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して０．１％～１０％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して１０％～２０％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水を含む。いくつかの実施形態では、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉａの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及び水から本質的になる。
吸入のための再構成された凍結乾燥組成物は、密封バイアル又はネブライザーなどの任意の好適な容器中に含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物を含む密封バイアルを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、吸入のための再構成された凍結乾燥組成物を含むネブライザーを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、医薬製剤の体積に対して約０．５％ｗ／ｖの量の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、医薬製剤の体積に対して約１５％ｗ／ｖの量のシクロデキストリン、及び水から本質的になる注射用組成物を含むネブライザーを提供する。
８． 抗菌剤又は防腐剤
本明細書に開示される医薬製剤は、医薬製剤の安定性を改善するのに役立ち得る抗菌剤又は防腐剤を更に含み得る。抗菌剤又は防腐剤の例としては、アミノ安息香酸エステル（例えば、パラベン）、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム（benzalkonium chloride、ＢＫＣ）、塩化ベンゼトニウム、セトリミド）、アリール酸（例えば、安息香酸）、アリールアルコール（例えば、ベンジルアルコール）、ビグアニド（例えば、クロルヘキシジン）、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ホルムアルデヒド供与体（例えば、イミド尿素、ブロノポール）、アルキル酸（例えば、プロピオン酸及びソルビン酸）、フェノール化合物（例えば、ｍ－クレゾール）、フェニル水銀塩（例えば、酢酸塩、ホウ酸塩、及び硝酸塩）、及びフェノキシエタノール、チオメルサールが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗菌剤又は防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チモール、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムＥＤＴＡ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗菌剤又は防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、硫酸ナトリウム、又はそれらの組み合わせである。
９． 味マスキング剤／香味剤
本明細書に開示される医薬製剤は、味マスキング剤又は香味剤を更に含み得る。幅広い薬学的に適合する香味剤を利用し得る。そのような香味剤としては、合成風味油及び香味芳香族化合物、及び／又は油、オレオ樹脂、及び植物、葉、花、果物などから誘導される抽出物から選択される天然及び人工香料、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。使用され得る香味剤の例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メントール、又はサッカリンナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＶ． キット
本開示はまた、本明細書に開示される医薬製剤を含むキットの使用を提供する。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書に開示される医薬製剤及び注射器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤、（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）、及び（ｉｉｉ）注射器を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤を含む第１のバイアル、（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む第２のバイアル、及び（ｉｉｉ）注射器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第１及び第２のバイアルのためのバイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）３５～４５ｍｇの式Ｉａの化合物を含む凍結乾燥医薬製剤を含む第１のバイアル、（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための５ｍＬ～１５ｍＬの水（例えば、注射用水）を含む第２のバイアル、及び（ｉｉｉ）注射器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第１及び第２のバイアルのためのバイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）４０ｍｇの式Ｉａの化合物を含む凍結乾燥医薬製剤を含む第１のバイアル、（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための１０ｍＬの水（例えば、注射用水）を含む第２のバイアル、及び（ｉｉｉ）注射器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第１及び第２のバイアルのためのバイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤を含むバイアル、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、バイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは複数のセットを含み、各セットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、キット中のセットの数は、治療日数（すなわち、１つのセットが各治療日に使用される）に等しい。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、複数のセットを含み、各セットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤を含むバイアル、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、各セットは、バイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、キット中のセットの数は、治療日数（すなわち、１つのセットが各治療日に使用される）に等しい。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、５つのセットを含み、各セットは、（ｉ）本明細書に開示される凍結乾燥医薬製剤を含むバイアル、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための水（例えば、注射用水）を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、各セットは、バイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、５つのセットは、５治療日用（各日に１回）である。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、５つのセットを含み、各セットは、（ｉ）３０ｍｇ～４０ｍｇの式Ｉａの化合物を含む凍結乾燥医薬製剤を含むバイアル、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための５ｍＬ～１０ｍＬの注射用水を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、各セットは、バイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、５つのセットは、５治療日用（各日に１回）である。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、５つのセットを含み、各セットは、（ｉ）３８ｍｇの式Ｉａの化合物を含む凍結乾燥医薬製剤を含むバイアル、及び（ｉｉ）凍結乾燥医薬製剤の再構成のための７．８ｍＬの注射用水を含む注射器を含む。いくつかの実施形態では、各セットは、バイアルアダプターを更に含む。いくつかの実施形態では、５つのセットは、５治療日用（各日に１回）である。いくつかの実施形態では、キットは、医薬製剤を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。
いくつかの実施形態では、キットは、ネブライザーを更に含む。任意の好適なネブライザーが使用され得る。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ガラスネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ハンドバルブネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ジェットネブライザー又は振動メッシュネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ジェットネブライザー（例えば、ＶｉｘＯｎｅ（商標）、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）、Ｐａｒｉ ＬＣ（登録商標）Ｐｌｕｓ）である。いくつかの実施例では、ネブライザーは、振動メッシュネブライザー（例えば、ｅＦｌｏｗ（登録商標）急速）である。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、超音波ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、適応エアロゾル送達ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、定量吸入器（例えば、定量液体吸入器）である。
Ｖ． 使用方法
本開示はまた、対象（例えば、患者、ヒト）におけるウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、対象に本明細書に記載の医薬製剤を投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象（例えば、患者、ヒト）におけるウイルス感染症を治療する方法であって、方法それを必要とする対象に本明細書に記載の医薬製剤を投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象（例えば、ヒト）におけるウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、吸入によって本明細書に開示される医薬製剤と、少なくとも１つの追加の活性治療剤とを対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象（例えば、ヒト）におけるウイルス感染症を治療する方法であって、吸入によって本明細書に開示される医薬製剤と、少なくとも１つの追加の活性治療剤とを対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される医薬製剤と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害される、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される医薬製剤及び少なくとも１つの追加の活性治療剤と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害される、方法を提供する。
ウイルス感染の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される医薬製剤の使用も提供される。例えば、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される医薬製剤の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うための方法であって、本明細書に開示される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書に提供される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス及びヒトメタニューモウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本明細書に開示される医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うための方法であって、方法が本明細書に提供される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ヒトは、慢性呼吸器合胞体ウイルス感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＲＳＶに急性感染している。
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ複製を阻害する方法であって、それを必要とするヒトに、本明細書に開示される医薬製剤を投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法であって、ＲＳＶに感染したヒトに、本明細書に開示される医薬製剤を投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、本開示は、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本開示の医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ヘルパンギーナ、無菌性髄膜炎、風邪様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（一般的には流行中に発生する急性、発熱性、感染性疾患）、手足口病、小児及び成人膵炎、並びに重篤な心筋炎を含む、混成群の感染症を引き起こすエンテロウイルスである。いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法を提供する。代表的なｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスとしては、デング熱、黄熱病、西ナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、西ナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、デングウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、黄熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、西ナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書に開示される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が本明細書で提供される。代表的なｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルスとしては、エボラ（ザイール、ブンディブギョ、スーダン、タイフォレスト（Tai forest）、又はレストン変異株）及びマーブルグが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、マーブルグ感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書では、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書で提供される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome、ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（Middle Eastern Respiratory Syndrome、ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通（zoonotic）コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵ ＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。本明細書で提供される医薬製剤は、全てのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶ ＩＤ－１９）の治療、例えば、軽度、中程度、又は重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される吸入のための医薬製剤は、重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される吸入のための医薬製剤は、中程度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される吸入のための医薬製剤は、軽度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される吸入のための医薬製剤は、ウイルスが主に対象の上気道で複製される際の初期段階のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される吸入のための医薬製剤は、人獣共通コロナウイルス感染症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株、例えば、Ｂ．１．１．７変異株（英国変異株）、Ｂ．１．３５１変異株（南アフリカ変異株）、Ｐ．１変異株（ブラジル変異株）、Ｅ４８４Ｋ変異を有するＢ．１．１．７、Ｂ．１．１．２０７変異株、Ｂ．１．１．３１７変異株、Ｂ．１．１．３１８変異株、Ｂ．１．４２９変異株、Ｂ．１．５２５変異株、又はＰ．３変異株によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＢ．１．１．７変異株によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＢ．１．３５１変異株によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＰ．１変異株によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、本明細書に開示される医薬製剤をヒトに投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ラッサ感染症又はジュニン（Junin）感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症は、ラッサ感染又はジュニン感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、オルトミクソウイルス感染症、例えばインフルエンザウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、又はインフルエンザウイルスＣ感染症である。
いくつかの実施形態では、ヒトは、静脈内投与によって式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の少なくとも１つの追加用量を受ける。いくつかの実施形態では、ヒトは、静脈内投与によって式Ｉａの化合物の少なくとも１つの追加用量を受ける。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるウイルス感染症を治療又は予防する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の少なくとも１つの用量を静脈内投与によってヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるウイルス感染症を治療又は予防する方法は、式Ｉａの化合物の少なくとも１つの用量を静脈内投与によってヒトに投与することを更に含む。少なくとも１つの追加の用量は、本明細書に開示される医薬製剤の吸入投与前、吸入投与中、又は吸入投与後に提供され得る。
本明細書で提供される吸入のための医薬製剤はまた、腎機能が損なわれたヒトにおけるウイルス感染症の治療及び又は予防に有用である。いくつかの例では、本明細書で提供される医薬製剤は、９０未満の推定糸球体濾過量（glomerular filtration rate、ｅＧＦＲ）ｅＦＧＲ、例えば６０～８９、４５～５９、３０～４４、１５～２９、又は１５未満のｅＦＧＲを有するヒトにおけるウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用される。いくつかの例では、本明細書で提供される医薬製剤は、３０未満のｅＦＧＲ、例えば、１５～２９のｅＦＧＲを有するヒトにおけるウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用される。いくつかの例では、本明細書で提供される医薬製剤は、１５未満のｅＦＧＲを有するヒトにおけるウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用される。
本明細書でより十分に記載されるように、本明細書に記載の医薬製剤は、ウイルス感染症に感染した個人（例えば、ヒト）に、１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。追加の治療剤は、本開示の医薬製剤と同時に又は本開示の医薬製剤の投与前若しくは投与後に、感染した個体に投与することができる。
ＶＩ． 併用療法
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に開示される医薬製剤及び治療有効量の１つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ウイルス剤を含む。任意の好適な抗ウイルス剤を本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、５置換２’－デオキシウリジン類似体、ヌクレオシド類似体、ピロリン酸類似体、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、非環式グアノシン類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤、インフルエンザウイルス阻害剤、インターフェロン、免疫刺激剤、オリゴヌクレオチド、有糸分裂阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、５置換２’－デオキシウリジン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン［ＢＶＤＵ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビダラビン、エンテカビル（entecavir、ＥＴＶ）、テルビブジン、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート（tenofovir disoproxil fumarate、ＴＤＦ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ファビピラビル、リバビリン、ガリデシビル、β－Ｄ－Ｎ４－ヒドロキシシチジン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピロリン酸類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネット又はホスホノ酢酸である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネットである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ネビラピン、デルラビジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、リバビリン、ダノプレビル、ファルダプレビル、ベドロプレビル、ソバプレビル、デルデプレビル、ナラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インテグラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アバカビル、ラミブジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ドルテグラビル、及びカボテグラビル並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶａｒｉＺＩＧ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶＺＩＧ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式グアノシン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル（バラシクロビルとしても知られる）、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、エムトリシタビン、エファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビルジピボキシル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド／ヌクレオチド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル、リバビリン、アスナプレビル、シメプレビル、パリタプレビル、リトナビル、エルバスビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルス阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マトリックス２阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ザナミビル、オセルタミビル、ペルアミビル、ランナミビルオクタノエート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、アルビドール（ウミフェノビル）、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ペラミビル、インガビリン、ラニナミビルオクタノエート、ザナミビル、ファビピラビル、リバビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルオクタノエート、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ１ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、及びペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、ＰｅｇＩＦＮα－２ｂ、及びリバビリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、免疫刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、有糸分裂阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホミビルセン、ポドフィロックス、イミキモド、シネカテキン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベシフォビル、ニトアゾキサニド、ＲＥＧＮ ２２２２、トラビリン、ソホスブビル、ベルパタスビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ベクラブビル、ＦＶ１００、及びレテルモビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＳＶの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリン、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒダントイン、塩酸グアニジン、ｌ－ブチオニンスルホキシミン、Ｐｙ－１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルピントリビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マラリアの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロロキンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アトバコン、プログアニル、タフェノキン、ピロナリジン、アルテスネート、アルテニモール、ピペラキン、アルテスネート、アモジアキン、ピロナリジン、アルテスネート、ハロファントリン、硫酸キニン、メフロキン、ソリスロマイシン、ピリメタミン、ＭＭＶ－３９００４８、フェロキン、アルテフェノメルメシラート、ガナプラシド、ＤＳＭ－２６５、シパルガミン、アルテミソン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＦＸ－１、ＦＭ－２０１、ＣＹＮＫ－００１、ＤＰＰ４－Ｆｃ、ランピルナーゼ、ナファモスタット、ＬＢ－２、ＡＭ－１、抗ビロポリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エボラウイルスの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、Ｔ－７０５一リン酸、Ｔ－７０５二リン酸、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ＪＫ－０５、ＴＫＭ－エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、ＯＳ－２９６６、ＭＶＡ－ＢＮフィロ、ブリンシドフォビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースエボラワクチン、Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、ＧＯＶＸ－Ｅ３０２、エボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＺＭａｐｐ、ｍＡＢ１１４、ＲＥＧＥＮ－ＥＢ３、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソホスブビル、ＧＳ－６６２０、ＰＳＩ－９３８、リバビリン、テゴブビル、ラダルブビル、ＭＫ－０６０８、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＳ－９２５６、ベドロプレビル、ボキシラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レジパスビル、ベルパタスビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＨＢＶ剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン、又はそれらの組み合わせである。追加の抗ＨＢＶ剤の例としては、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラチド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、及びＺＨ－２Ｎ、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５／１７３１６４号、同第２０１６／０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５／２５２０５７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６／１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６／１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６／２３７０９０（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６／１０７８３３（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６／１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６／１７６８９９（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６／１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６／０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６／２２０５８６（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、及び同第２０１５／０３１６８７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤である。ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノフォビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン、メタカビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロト酸塩、及びＨＳ－１０２３４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、進入阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子調整剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ）、及び細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの複合薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ併用薬である。ＨＩＶ併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）ビクテグラビル、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＳＹＭＴＵＺＡ（登録商標）（ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット）；ＳＹＭＦＩ（商標）（エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ＣＩＭＤＵ（商標）（ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ダピビリン＋レボノルゲストレル、ドルテグラビル＋ラミブジン、ドルテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド、エルスルファビリン＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、ＡＳＣ－０９、ＡＥＢＬ－２、ＭＫ－８７１８、ＧＳ－９５００、ＧＳ－１１５６、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタットからなる群から選択される。いくつかの例では、追加の治療薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＴＭＣ－３１０９１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、ビクテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、ＢＭＳ－９８６１９７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００、カボテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エンフビルチド、マラビロク、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＨＩＶ侵入阻害剤の更なる例としては、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ＤＳ－００３（ＢＭＳ－５９９７９３）、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタービル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトジドブジンラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、イスラトラビル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、ＫＰ－１４６１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの例では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の薬剤は、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ＭＫ－８５８３、ネビラピン、リルピビリン、ＴＭＣ－２７８ＬＡ、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、エルスルファビリンリルプ（ＶＭ－１５００）、それらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コリスチン、バルビシン、イカチバント、ベポタスチン、エピルビシン、エポプロセトノール、バプレオチド、アプレピタント、カスポファンギン、ペルフェナジン、アタザナビル、エファビレンツ、リトナビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、プルリフロキサシン、ビクテグラビル、ネルフィナビル、テゴブビ、ネルフィナビル、プラジカンテル、ピタバスタチン、ペランパネル、エスゾピクロン、及びゾピクロンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５、ＡＺＤ６７３８、カルケンス、ダンバトリセン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、アカルブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チルホスチンＡ９（Ａ９）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＲＡＳ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＭＧ－５１０、ＣＯＴＩ－２１９、ＭＲＴＸ－１２５７、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ－８５３、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ２）、ＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ２）を含む、
ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害ペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアソーム阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カルフィルゾミブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ワクチンである。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、弱毒化生ワクチン、治療用ワクチン、予防ワクチン、タンパク質ベースのワクチン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｍＲＮＡ－１２７３である。いくつかの実施形態では追加の治療薬は、ＩＮＯ－４８００又はＩＮＯ－４７００である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、弱毒化生ＲＳＶワクチンＭＥＤＩ－５５９、ＲＳＶに対するヒトモノクローナル抗体ＲＥＧＮ２２２２、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶワクチン、例えば、ペディアリクス、エンゲリックスーＢ、及びリコンビバックスＨＢである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＺＶワクチン、例えば、ゾスタビックス及びバリバックスである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＰＶワクチン、例えば、子宮頸部、ガーダシル９、及びガーダシルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルスワクチンである。例えば、（ｉ）インフルエンザＡの一価ワクチン（例えば、インフルエンザＡ［Ｈ５Ｎ１］ウイルス一価ワクチン及びインフルエンザＡ［Ｈ１Ｎ１］２００９ウイルス一価ワクチン）、（ｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルス用の三価ワクチン（例えば、アフルリア、アグリフル、フルアド、フルアリックス、フルブロック、フルセルバックス、フルラバル、フルビリン、及びフルゾン）、並びに（ｉｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルスの４価ワクチン（フルミスト、フルアリックス、フルゾン、及びフルラバル）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒトアデノウイルスワクチン（例えば、アデノウイルス４型及び７型ワクチン、生、経口）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロタウイルスワクチン（例えば、ロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、又はＧ９のためのロタリックス、及びロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４のためのロタテック）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ａ型肝炎ウイルスワクチン（例えば、Ｈａｖｒｉｘ及びＶａｑｔａ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリオウイルスワクチン（例えば、Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、及びＩｐｏｌ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、黄熱病ウイルスワクチン（例えば、ＹＦ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、日本脳炎ウイルスワクチン（例えば、Ｉｘｉａｒｏ及びＪＥ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、麻疹ワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、流行性耳下腺炎スワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルベラワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、水痘ワクチン（例えば、ＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、狂犬病ワクチン（例えば、Ｉｍｏｖａｘ及びＲａｂＡｖｅｒｔ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、痘瘡ウイルス（天然痘）ワクチン（ＡＣＡＭ２０００）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｅ型肝炎ウイルス（hepatitis E virus、ＨＥＶ）ワクチン（例えば、ＨＥＶ２３９）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏｖワクチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体、例えばモノクローナル抗体である。例えば、追加の治療薬は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ抗体、Ｗｕｘｉ抗体、Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質を標的とする抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和することができる抗体（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２０１９－ｎＣｏｖに対する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ抗体ＣＲ－３０２２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ａＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えサイトカイン遺伝子由来タンパク質注射である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、ラミブジン、ピモジビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロン－アルファ－２ｂ、リトナビル、アルビドール、ヒドロキシクロロキン、ダルナビル及びコビシスタット、アビドール塩酸塩、オセルタミビル、リトナビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドフマレート、バロキサビルマルボキシル、ルキソリチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、６’－フッ素化アリステマイシン類似体、アシクロビルフレキシマー類似体、ジスルフィラム、チオプリン類似体、ＡＳＣ０９Ｆ、ＧＣ３７６、ＧＣ８１３、フェニルイソセリン誘導体、ニューロイミダーゼ阻害剤類似体、ピリチオバック誘導体、バナニン及び５－ヒドロキシクロモン誘導体、ＳＳＹＡ１０－００１、グリフィスシン、ＨＲ２Ｐ－Ｍ１、ＨＲ２Ｐ－Ｍ２、Ｐ２１Ｓ１０、ジヒドロタンシノンＥ－６４－Ｃ及びＥ－６４－Ｄ、ＯＣ４３－ＨＲ２Ｐ、ＭＥＲＳ－５ＨＢ、２２９Ｅ－ＨＲ１Ｐ、２２９Ｅ－ＨＲ２Ｐ、レスベラトロール、１－チア－４－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン誘導体、塩酸ゲムシタビン、ロペラミド、組換えインターフェロン、シクロスポリンＡ、アリスポリビル、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ラパマイシン、サラカチニブ、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、チエチルペラジン、プロメタジン、シクロフィリン阻害剤、Ｋ１１７７７、カモスタット、ｋ２２、テイコプラニン誘導体、ベンゾ複素環式アミン誘導体Ｎ３０、ミコフェノール酸、シルベストロール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスに結合する抗体、例えば、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏＶ試験のウイルス抗体である。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染の治療のために、好ましくは、他の活性治療薬は、コロナウイルス感染、例えば２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染に対して活性である。本発明の化合物及び組成物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液－を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシなどのメトロニダゾール及びセファロスポリンの抗生物質を含む）及び／又は抗真菌予防薬、発熱及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェン又はステロイドなど）、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、免疫調節薬（例えば、インターフェロン）、２０１９－ｎＣｏＶを標的とする他の小分子又は生物学的抗ウイルス剤（非限定的に、ロピナビル／リトナビル、ＥＩＤＤ－１９３１、ファビピラビル、リバビリン、中和抗体など）、ワクチン、鎮痛薬、並びに抗マラリア剤（アルテメテル及びアルテメテル－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン系抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリン）、又は細菌性赤痢などの患者集団の他の一般的な疾患のための薬物を含む、２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアを伴う使用を意図している。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ジヒドロアルテミシニン／ピペラキンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＩＤＤ－２８０１（ＭＨ－４４８２、モルヌピラビル）である。
いくつかの例では、追加の治療薬は、免疫モジュレータである。免疫系治療剤の例には、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、及びｔｌｒ１３などのｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレータ；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ；ＩＬ－１５モジュレータ、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＮＫＴＲ－２６２、ＮＫＴＲ－２１４、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、組換えインターロイキン－１５、Ｘｍａｂ－２４３０６、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレータ、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ＮＯＤ２モジュレータ、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フィンゴリモド、レフルノミド、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サリドマイドである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＬ－６阻害剤、例えば、トシリズマブ、サリルマブ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＴＮＦ阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＪＡＫ阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、バリシチニブ、フィルゴチニブ、オルミエント、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、炎症阻害剤、例えばピルフェニドンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、二次細菌性肺炎のための抗生物質である。例えば、追加の治療薬は、マクロライド抗生物質（例えば、アジロマイシン、クラリスロマイシン、及びｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン及びレボフロキサシン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン及びテトラサイクリン）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、肺炎標準治療と組み合わせて使用される（例えば、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ＣＩＤ ２０１１：５３（１ Ｏｃｔｏｂｅｒ）を参照されたい）。肺炎の治療は、概して、感染を治癒し、合併症を防止することを伴う。特定の治療は、肺炎の種類及び重症度、年齢、及び個体の全体的な健康を含むいくつかの因子に依存する。この選択肢としては、（ｉ）抗生物質、（ｉｉ）咳止め薬、及び（ｉｉｉ）解熱剤／鎮痛剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ ＩＢ、その他）、及びアセトアミノフェン（タイレノール、その他））が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブロムヘキシン鎮咳薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、治癒したＣＯＶＩＤ－１９患者由来の免疫グロブリンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、血漿輸血と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、幹細胞と組み合わせて使用される。
いくつかの例では、追加の治療薬は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＧＳ－９８６、ＩＲ－１０３、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモド、ＲＯ－７０２０５３１が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例では、追加の治療薬は、ボルテゾミド、フルラゼパム、ポナチニブ、ソラフェニブ、パラメタゾン、クロコルトロン、フルクロキサシリン、セルチンドール、クリビジピン、アトルバスタチン、シノラゼパム、クロファジミン、ホスアプレピタント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの例では、追加の治療薬は、カリマイシン、スラミン、トリアザビリン、ジピリダモール、ベバシズマブ、メプラズマブ、ＧＤ３１（リゾビウム）、ＮＬＲＰインフラマソーム阻害剤、又はα－ケトアミンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（recombinant human angiotensin-converting enzyme 2、ｒｈＡＣＥ２）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質（viral macrophage inflammatory protein、ｖＭＩＰ）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ビロポリン治療薬である。例えば、追加の治療薬は、ＢＩＴ－３１４又はＢＩＴ－２２５である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスＥタンパク質阻害剤である。例えば、追加の治療薬はＢＩＴ－００９である。追加の治療薬の更なる例としては、国際公開第２００４／１１２６８７号、同第２００６／１３５９７８号、同第２０１８／１４５１４８号、及び同第２００９／０１８６０９号に記載されているものが挙げられる。
また、患者への同時又は逐次的投与のために、本発明の任意の化合物を１つ以上の追加の活性治療薬と単一剤形で組み合わせることも可能である。併用療法は、同時又は逐次的レジメンとして投与され得る。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
本発明の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される化合物と１つ以上の他の活性治療薬が両方とも患者の体内に存在するような、本発明の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との同時投与又は逐次的投与を指す。
共投与は、１つ以上の他の活性治療薬の投与前又は投与後の本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１つ以上の他の活性治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本発明の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬を投与することができる。代替的に、単位用量の１つ以上の他の治療薬を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の本発明の化合物を投与することができる。いくつかの場合では、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を投与することが望ましくあり得る。他の実施形態では、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましくあり得る。
併用療法は、「相乗効果」及び「相乗的」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を提供することができる。活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わされた製剤で同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互又は並列に送達されるか、又は（３）いくつかの他のレジメンによる場合、相乗効果が達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が投与又は逐次的に送達される場合、相乗効果が達成され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効投薬量は、逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組み合わせの個々の化合物の予測される純粋な相加効果よりも大きい抗ウイルス効果を示す。
１． Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅの治療のための併用療法
本明細書で提供される医薬製剤はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス感染症及び／又はｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症に対して活性である。ＲＳＶに対するこれらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性な他の活性治療剤の他の非限定的な例としては、ＡＫ－０５２９などの呼吸器合胞体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤；ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビル；ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；抗Ｇタンパク質ｍＡｂなどの抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体；ニタゾキサニドなどのウイルス複製阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩ δＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染に対して活性な他の活性治療剤の非限定的な例としては、ＤＡＳ－１８１などのシアリダーゼモジュレータ、ＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、及びＥＶ－０４６１１３などのＭｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症の治療のための抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されないｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
２． Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの治療のための併用療法
本明細書で提供される医薬製剤はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特にエンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、キャプシド結合阻害剤、例えば、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕら（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物；ＤＡＳ－１８１などの融合シアリダーゼタンパク質；ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１などのキャプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤；ＣＷ－３３などのウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３などのホスファチジルイノシトール４キナーゼβ阻害剤；抗ＥＶ７１抗体である。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターベースのワクチンを含むがこれらに限定されない、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
３． 呼吸器感染のための併用療法
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ及びＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器症状及び続発症を治療するために使用される追加の活性治療薬は、本明細書に提供される医薬製剤と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは、経口投与されるか、又は直接吸入によって投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる、他の好ましい追加の治療剤としては、気管支拡張薬及びコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
糖質コルチコイド
１９５０年に喘息療法として最初に導入された糖質コルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、依然としてこの疾患に対して最も強力で一貫した効果的な療法であるが、それらの作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念ながら、経口糖質コルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨ミネラル損失、及び心理的効果などの望ましくない副作用と関連しており、それらの全ては、長期治療剤としての使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の悪影響を軽減するために、吸入コルチコステロイド（inhaled corticosteroid、ＩＣＳ）が開発されている。本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone diproprionate）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド、又はその薬学的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機序を通じて作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、若しくはＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ若しくはＳｙｋを遮断する）のような「抗炎症シグナル伝達モジュレータ」（この文書ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が限定数の一般的な細胞内経路、すなわち抗炎症治療介入にとって重大なポイントであるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を止めるための論理的アプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６によるレビューを参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤としては、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）、３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）、Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ １２－２８１）、８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）、４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）、４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）、４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラスト、ＰＤＥ－４阻害剤の２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）、及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤
吸入型β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、例えば、ホルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールを、本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
ＩＣＳを有するホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤の組み合わせもまた、気管支狭窄及び炎症（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））の両方を治療するために使用される。これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストを本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが、非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、ホルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルホルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン薬
肺気管支収縮の治療又は予防のために、抗コリン薬が有用である可能性があり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン薬としては、ムスカリン受容体（特にＭ３サブタイプの）が挙げられるが、これらに限定されず、これはＣＯＰＤにおけるコリン作動性トーンの制御に対するヒトにおける治療有効性を示している（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）。１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド、３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニア－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（ソリフェナシン）、２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（レバトロパート）、２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）、４－アゼパン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド）、７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）、３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム、１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン、１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－１－フェニル－プロパ－２－イン－１－オール、３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）、又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル、レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウム。
粘液溶解剤
本明細書に提供される医薬製剤はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために、粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、医薬製剤は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために去痰薬と組み合わされ得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧性高張生理食塩水は、肺疾患を有する患者における小気道の即時及び長期クリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、特に、ウイルス感染症が細気管支炎と併発している場合に、噴霧型の高張生理食塩水と組み合わされ得る。本明細書に提供される医薬製剤と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上で考察された追加の薬剤のうちのいずれかを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧性高張生理食塩水が使用される。
４． Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療剤と組み合わせて使用される。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対して活性である。
デング熱ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬の非限定的な例は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；フェンレチニド ＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；セルゴシビルなどのα－グルコシダーゼ１阻害剤；モジパファントなどの血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；ＪＮＪ－８３５９などのＮＳ４Ｂ阻害剤；ＡＢＸ－２０２などのウイルスＲＮＡスプライシングモジュレータ；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレータである。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デングワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２δ３０－７１６９、及びＤＥＮＶ－１ ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デングの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
５． Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書で提供される医薬製剤はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、特にマールブルグウイルス、エボラウイルス、及びＣｕｅｖａウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５一リン酸塩、Ｔ－７０５二リン酸塩、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル；ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、ＪＫ－０５などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＧＭＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；並びにＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐなどのエボラの治療のための抗体である。
エボラに対して活性な他の非限定的な活性治療剤としては、α－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、宿主細胞因子モジュレータ、インターフェロンαリガンド、中性αグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン－Ｐｉｃｋ Ｃ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ共因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療剤は、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルス系エボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮ Ｆｉｌｏ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－ｃｏｍｂｉワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５系エボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬製剤また、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスに干渉するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例としては、ＡＶＩ－７２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２及びＡＶＩ－６００３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬製剤はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシムなどのメトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質を含む）及び／又は抗真菌予防、解熱薬及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、並びに抗マラリア薬（アルテメテル及びアルテスナート－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロリド抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、又は細菌性赤痢などの患者集団における他の一般的な疾患のための薬剤を含む、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアとの併用が意図される。
ＶＩＩ． 医薬製剤を製造する方法
本明細書に記載の医薬製剤を製造する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載の医薬製剤を製造する方法は、概して、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を水性ビヒクルと組み合わせることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、水中、例えば、ＤＩ水、蒸留水、又は滅菌水中の適切な量の所望の賦形剤を混合することによって、水性製剤を調製することを更に含む。賦形剤は、本明細書に詳述されるように、共溶媒、界面活性剤、シクロデキストリン、懸濁剤、緩衝液／ｐＨ調整剤、張度調整剤、抗微生物／防腐剤、及び／又は味マスキング剤／香味剤から選択される１つ以上の薬剤を含む。賦形剤は、任意の好適な順序で混合することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、同時に混合される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、逐次的に混合される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤を製造する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を微粉化するための粉砕を更に含む。粉砕は、水性ビヒクル中に式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物を添加する前（乾式粉砕）であることも後（湿式粉砕）であることもできる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤を製造する方法は、（ｉ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物と水性ビヒクルとの混合によって粉砕前製剤を調製し、（ｉｉ）粉砕前製剤を粉砕して、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の粒径を低減し、粉砕後懸濁液を形成することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、粉砕後懸濁液を希釈して、医薬製剤の標的濃度を達成することを更に含む。
ＶＩＩＩ． 実施例
実施例１：溶液製剤の調製のための一般的な手順
意図された製剤ビヒクルのバルク溶液は、ビヒクルを式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物と組み合わせる前に調製される。ビヒクルは、適切な賦形剤（例えば、共溶媒、界面活性剤、シクロデキストリンなどの溶解度を向上するポリマー、緩衝剤／ｐＨ調整剤、張度調整剤、抗菌剤／防腐剤、及び／又は味マスキング剤／香味剤）をＤＩ水に溶解させて溶液を形成することによって調製される。次いで、適切な形態の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物（例えば、共溶媒中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の遊離形態、塩、共結晶、又は溶液）をビヒクルに溶解して、最終製剤の標的濃度で溶液を形成する。
実施例２：懸濁製剤の調製のための一般的な手順
意図された製剤ビヒクルのバルク溶液は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物をビヒクルと組み合わせる前に調製される。概して、ビヒクルは、適切な賦形剤（例えば、共溶媒、界面活性剤、シクロデキストリン、懸濁剤、緩衝剤／ｐＨ調整剤、張度調整剤、抗菌剤／防腐剤、及び／又は味マスキング剤／香味剤）をＤＩ水に溶解して、所望の濃度の賦形剤の溶液を形成することによって調製される。次いで、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの濃縮化合物の粉砕前製剤中間体は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂ及びビヒクルの固体化合物を混合して粗スラリーを形成することによって製造される。スラリーを湿式粉砕して、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の粒径を標的サイズに低減し、懸濁液を形成する。懸濁液中の式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の濃度を測定し、懸濁液をビヒクルで希釈して、最終製剤の標的濃度を達成する。
実施例３：本開示の例示的な水性ビヒクルの調製
水中の０．１％のＨＰＭＣ、０．５％のポロキサマー２３７、及び０．９％の塩化ナトリウム：撹拌棒及び３３０ｍＬのＤＩ水を１０００ｍＬの培地用ボトルに添加し、約９０℃に加熱した。次いで、ボルテックスが形成されるまで水を撹拌し、１．００グラムのＨＰＭＣをボルテックスに添加した。混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を熱から除去し、６７０ｍＬの冷ＤＩ水をボトルに添加した。次いで、８．７５ｇの塩化ナトリウム及び５．００ｇのポロキサマー２３７を添加した。溶液を周囲温度に冷却しながら撹拌を続けた。
ＰＢＳ中の０．１％ＨＰＭＣ：撹拌棒及び３３０ｍＬのＤＩ水を１０００ｍＬの培地用ボトルに添加し、約９０℃に加熱した。次いで、ボルテックスが形成されるまで水を撹拌し、１．００グラムのＨＰＭＣをゆっくりとボルテックスに添加した。混合物を１５分撹拌した。次いで、混合物を熱から除去し、６７０ｍＬの冷ＤＩ水をボトルに添加した。次いで、８．７５ｇの塩化ナトリウム、０．８５０ｇのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、及び５．０５ｇのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を添加し、溶液を周囲温度に冷却させたときに撹拌を続けた。
水中の０．５％ポロキサマー２３７及び０．９％塩化ナトリウム。撹拌棒、５．００ｇのポロキサマー２３７、８．７５ｇのＮａＣｌ、及び１０００ｍＬのＤＩ水を、１０００ｍＬの培地用ボトルに添加した。溶液が形成されるまで混合物を撹拌した。
実施例４：本開示の例示的な医薬製剤の調製
０．１％のＨＰＭＣ、０．５％のポロキサマー２３７、及び０．９％の塩化ナトリウムを含む水中の１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物：賦形剤ＨＰＭＣ、ポロキサマー２３７、及び塩化ナトリウムを含む水性ビヒクルを実施例３で上述したように調製した。次いで、４．００ｍＬのビヒクル、９８．８３ｍｇの式Ｉａの化合物、及び１２ｇの０．５ｍｍ酸化ジルコニウム粉砕ビーズを、サイズ７ｍＬの軟部組織均質化バイアルに添加した。バイアルに蓋をして、短時間ボルテックスし、次いでＢｅｒｔｉｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎブレンダーに入れた。ブレンダーを使用して、１５×３０秒サイクルで、サイクル間で１２０秒の休止時間として、混合物を湿式粉砕した。ブレンダー速度は７，２００ｒｐｍであり、冷却セットは高に設定された。粉砕後、１．５インチの２５Ｇ針を有する注射器を使用してバイアルから懸濁液を引き抜くことによって、粉砕懸濁液をビーズから分離した。濃縮懸濁液の回収体積は２．９７ｍＬであると記録し、濃度は２５．８ｍｇ／ｍＬとして測定された。懸濁液を２．１４ｍＬのビヒクルで希釈して、１５ｍｇ／ｍＬの標的濃度を得た。最終製剤は、２８５ｍＯｓｍ／ｋｇの測定された浸透圧、６．８９のｐＨ、及び３．６５μｍの体積平均直径粒径を有した。
０．１％ｗ／ｖのＨＰＭＣ、０．５％ｗ／ｖのポロキサマー２３７、及び０．９％の塩化ナトリウムを含む水中の１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物：賦形剤ＨＰＭＣ、ポロキサマー２３７、及び塩化ナトリウムを含む懸濁ビヒクルを実施例３で上述したように調製した。次いで、粉砕前製剤中間体を、１５０ｍＬのビヒクルを式Ｉａの２５．０ｇの固体化合物と混合することによって作製した。粉砕前製剤中間体における式Ｉａの化合物の粒径を、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤｅｌｔａＶｉｔａ（登録商標）１５－３００ミルを使用して湿式粉砕によって低減した。このミルは、２００ｍＬのリザーバ、１５０ｇの０．５μｍの酸化ジルコニウムビーズを含む５０ｚ連続粉砕チャンバ、３００μｍのスクリーン、及びＵｌｔｒａｃｏｏｌ（商標）ＵＣ４プロセス循環冷却器で構成された。冷却器を３０°Ｆに設定し、ポンプを１００ｒｐｍに設定し、撹拌機を３０００ｒｐｍに設定した。ポンプを１００ｍＬのビヒクルでプライミングし、プライミングからの最初の８０ｍＬの流量を廃棄物に送った。次いで、１５０ｍＬの粉砕前製剤中間体、続く２５ｍＬのビヒクルリンスの添加による供給を続けながら、ミルを再循環するように設定した。製剤をミルを通して１時間再循環させた後、流れを収集ボトルに向けた。１００ｍＬの濃縮懸濁液製剤を瓶に収集した後、ビヒクルチェーサーをミルに供給した。回収された体積が２５０ｍＬに達したときに収集を停止した。最終製剤中の式Ｉａの化合物の粒径は、偏光顕微鏡法によって＜５μｍであり、測定濃度は９９．９ｍｇ／ｍＬであった。
実施例５：式Ｉａの化合物の医薬製剤の懸濁安定性
式Ｉａの化合物の以下の製剤を上記の方法に従って調製した。
Figure 2023521051000012
各製剤を目視検査による沈降について評価した。これらの実験の結果を図１に示す。図１に見られるように、放置の４時間後、バイアル３、４、及び５中の製剤は、評価された他の製剤と比較して沈降の減少を示した。
実施例６：粒径の影響
式Ｉａの化合物の製剤を調製した後、目視検査及び顕微鏡分析によって評価した。
Figure 2023521051000013
これらの実験の結果を図２～６に示す。図２に示されるように、粉砕前懸濁液からの試料（各画像中の第１及び第３のバイアル）は、粉砕後製剤（第２及び第３のバイアル、粒径＜５μＭ）と比較して容易に沈降した。２４時間放置した後、粉砕前試料では完全な沈降が観察されたが、粉砕後試料（右側の画像）では部分的な沈降のみが観察された。
更に、図３～図６に見られるように、粉砕前製剤は、粉砕された製剤（図３）が、粉砕後製剤と比較して増強された凝集を示したことを示した（図４～図６）。３つの粉砕後製剤のうち、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．５％のポロキサマー２３７を含む製剤（図６）が、最大の凝集を示した。
実施例７．本開示の例示的な溶液製剤の安定性研究（予備凍結乾燥）
式Ｉａの予備凍結乾燥溶液製剤（６．７ｍｇ／ｍＬ）を、ＳＢＥＣＤ（スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウム、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウムとも呼ばれる）濃度の範囲で調製し、式Ｉａ結晶の種の存在下及び非存在下で、周囲及び冷蔵条件で保持した。凍結融解サイクルのための試料も調製し、試験した。各条件について、物理的安定性を％ＬＳ（ラベル強度）として測定し、Ｔ＝０でＬＳ％と比較した。これらの実験の結果を以下の表１にまとめる。見られるように、２０％及び１０％のＳＢＥＣＤ製剤は、室温及び２～８℃で４８時間保持されたとき、播種の有無にかかわらず、物理的に安定である。２０％及び１０％のＳＢＥＣＤ製剤も、凍結／解凍サイクル（３サイクルを実施）に対して物理的に安定である。７．５％のＳＢＥＣＤ製剤は、室温及び２～８℃で２４時間保持されたときに、播種の有無にかかわらず、物理的に安定である。７．５％のＳＢＥＣＤ製剤もまた、凍結／解凍サイクル（３サイクルを実施）に対して安定である。いくつかの条件下での沈殿が、５％ＳＢＥＣＤで観察された。
Figure 2023521051000014
 ＊２４時間の時点
＊＊約１０％の固体式Ｉａ結晶を播種した
実施例８．最大ｐＨ３．８の応力条件下での（予備凍結乾燥された）例示的な溶液製剤の安定性研究
ｐＨ値３．８及び４．０の式Ｉａ（６．７ｍｇ／ｍＬ）及びＳＢＥＣＤ（１０％ｗ／ｖＳＢＥＣＤ）の予備凍結乾燥溶液を用意し、物理的安定性について分析した。各条件について、物理的安定性をＬＳ％として測定し、Ｔ＝０でＬＳ％と比較した。これらの実験の結果を以下の表２～表４に示す。見られるように、ｐＨ＝３．８で予備凍結乾燥された溶液は、室温及び２～８℃で保持されたときに、播種の有無にかかわらず、７２時間物理的に安定であり、３回の凍結融解サイクルで安定である。
Figure 2023521051000015
Figure 2023521051000016
 ＊＊約７．５％の式Ｉａ結晶の懸濁液（２００ｍｇ／ｍＬで２０ｕＬ）で播種した。
Figure 2023521051000017
 ＊＊約７．５％の式Ｉａ結晶の懸濁液（２００ｍｇ／ｍＬで２０ｕＬ）で播種した。
実施例９．ｐＨ１．８、２．０、３．５、３．８、及び４．０での（予備凍結乾燥された）例示的な溶液製剤の化学的安定性研究
様々なｐＨ値を有する式Ｉａ（６．６７ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ｗ／ｗ ＳＢＥＣＤの予備凍結乾燥製剤を用意し、化学的安定性について分析した。各条件について、試料を周囲条件及び冷蔵条件でステージ化した。試料をアッセイ／分解％、外観、再構成時間、ｐＨについて分析し、Ｔ＝０と比較した。これらの研究のデータを以下の表５及び６にまとめる。重要な不純物／代謝産物の構造を以下に示す。これらの実験の結果は、この製剤が化学的に安定であることを示している。
Figure 2023521051000018
Figure 2023521051000019
Figure 2023521051000020
 実施例１０．例示的な凍結乾燥製剤の安定性試験。
以下の式Ｉａの凍結乾燥薬物製品を調製し、所定の時間間隔で温度及び湿度制御されたチャンバに入れ、試験のために取り出した。製品の純度をモニタリングする液体クロマトグラフィーなどの安定性を示す分析方法を使用して、薬物製品バイアルを試験した。これらの実験の結果を以下の表７～９に要約する。
Figure 2023521051000021
Figure 2023521051000022
Figure 2023521051000023
Figure 2023521051000024
 実施例１１．例示的な再構成された凍結乾燥製剤の安定性試験
模擬再構成溶液を調製し、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に希釈し、５０ｍＬ及び５００ｍＬのＩＶバッグへの希釈を模倣した。標的ｐＨ及びｐＨスペックの上限を周囲条件及び冷蔵条件で経時的に分析した。以下の表４に示されるデータに見られるように、全てのｐＨ溶液は、生理食塩水に希釈され、周囲条件及び冷蔵条件で保持されると、２４時間まで物理的に安定である。
Figure 2023521051000025
 実施例１２．例示的な再構成された凍結乾燥製剤の安定性比較
以下の凍結乾燥製剤を調製した。
Figure 2023521051000026
凍結乾燥ケーキをＳＷＦＩ（注射用滅菌水）で再構成し、続いて生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に希釈し、５０ｍＬ及び５００ｍＬのＩＶバッグへの希釈を模倣した。１０％ＳＢＥＣＤ製剤及び２０％ＳＢＥＣＤ製剤の物理的安定性の直接の比較を行った。結果を表１１及び１２に要約する。見られるように、１０％ＳＢＥＣＤは、通常の生理食塩水に希釈すると、周囲及び冷蔵条件で４８時間まで（種なし）で物理的に安定である。
Figure 2023521051000027
Figure 2023521051000028
 ＊１０％の結晶性式Ｉａ（懸濁液）で播種した
注：１９ｍＬのＳＷＦＩの添加によって再構成されたリオケーキから試験溶液を調製し、次いで、２５倍又は２．５倍に希釈して標的濃度を達成した。
実施例１３．再構成溶液の使用時試験
以下の凍結乾燥製剤を調製した。
Figure 2023521051000029
凍結乾燥ケーキを再構成し、ＩＶバッグに希釈し、２．０ｍｇ／ｍＬ及び０．３ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの最終濃度とした。ＩＶバッグ及びＩＶチューブを時間の経過とともにサンプリングし、アッセイ／分解％について試験した。これらの研究のデータを以下の表１３にまとめる。見られるように、試験した製剤は、室温で維持したとき、２４時間まで安定であり、２～８℃で保持したときには４８時間安定である。同様に、製剤は、チューブ内に保持されたときに６時間まで（３０分の想定注入時間よりも１２倍長い）安定である。
Figure 2023521051000030
 結果は％ｗ／ｗとして示される。
Ａ＝「化合物Ａ」、Ｃ＝「化合物Ｃ」、Ｆ＝「化合物Ｆ」、Ｇ＝「化合物Ｇ」
実施例１４．例示的な製剤の薬物動態プロファイル
カニクイザルにおけるＰＫ研究（式Ｉａの１０ｍｇ／Ｋｇ静脈内投薬）を、以下の例示的な凍結乾燥製剤を用いて実施した。各製剤を、１９ｍＬの滅菌注射用水を凍結乾燥ケーキに添加し、続いて撹拌して均一な再構成溶液を確保することによって調製した。次いで、再構成された溶液を、３０分間かけてＩＶによる投与前に滅菌濾過した。各製剤を、５ｍｇ／ｍＬの濃度及び２ｍＬ／ｋｇの用量体積で、総用量１０ｍｇ／ｋｇとして、ｎ＝３の雄カニクイザルに投与した。各製剤について、血漿試料を以下の時間間隔で収集した：投薬前、０．２５、０．４８（注入終了前）、投薬後０．５８、１、２、４、８、１２、及び２４時間（注入の開始に基づく）。各製剤について、ＰＢＭＣ分析のための試料を、投与後４時間及び２４時間の間隔で採取した（注入の開始に基づく）。
Figure 2023521051000031
これらの実験の結果を以下の表１４にまとめ、図７に示す。見られるように、２つの例示的な製剤は、同様の濃度－時間プロファイルを示す。
Figure 2023521051000032
 実施例１５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルススクリーニング。
２％ＦＢＳを補充した５０μｌのフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ培地中の１．２×１０４個のＡ５４９－ｈＡＣＥ２細胞を、白色不透明９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３９１６）の各ウェルに播種した。翌日、化合物の２倍連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製した。化合物を２％ＦＢＳ培養培地中で１００倍に更に希釈した。細胞培養液を取り出し、５０μＬの希釈化合物溶液及び５０μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２－Ｎａｎｏウイルス（ＭＯＩ０．０２５）とともにインキュベートした。感染後４８時間で、５０μＬのナノルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１１５０）を各ウェルに添加した。Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定した。相対ルシフェラーゼシグナルを、化合物処置群のルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯ処置群のものに対して正規化することによって計算した（パーセンテージで表す）。化合物濃度のｌｏｇ１０値（Ｘ軸）に対する相対的なルシフェラーゼシグナル（Ｙ軸）をソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８でプロットした。非線形回帰モデル（４つのパラメータ）を使用して、ＥＣ５０（ルシフェラーゼシグナルの５０％を低減するための化合物濃度）を計算した。
このアッセイを使用して、式Ｉａの化合物のＥＣ５０は１１０ｎＭとして計算された。
実施例１６．吸入投与後のアフリカミドリザルのＰＢＭＣ、鼻粘膜、呼吸器、肝臓、及び腎臓組織における式Ｉａの化合物及びその代謝物の測定。
式Ｉａの化合物（ＲＤＶ、レムデシビル、又はＧＳ－５７３４）を用いた単回用量薬物動態研究を、雄及び雌のアフリカミドリザル（ＡＧＭ）で実施した。レムデシビルＩＶ製剤（ｐＨ３．６（３．０～４．０の範囲）の５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物及び１５０ｍｇ／ｍＬのＳＢＥＣＤの溶液を得るために、１９ｍＬの注射用水で再構成された１０５ｍｇの式Ｉａの化合物（３．２３％ｗ／ｗ）及び３１４６ｍｇのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＢＥＣＤ、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウム；９６．７７％ｗ／ｗ）を含む凍結乾燥粉末）を圧縮空気ネブライザーを使用してエアロゾル化した。エアロゾル化された式Ｉａの化合物を、３０分（群１；ｎ＝４）及び９０分（群２；ｎ＝４）にわたり、ヘッドドーム（head-dome）装置により、吸入によってアフリカミドリザルに投与した。これらの曝露時間により、平均提示量は、それぞれ０．６７２ｍｇ／ｋｇ及び２．１４ｍｇ／ｋｇとなった。平均沈着量を、それぞれ０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇで計算した。この研究では、血漿、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、気管、気管支、肺葉、肝臓、腎臓、鼻粘膜、及び鼻咽頭粘膜試料を収集した。
血漿：以下に示す式Ｉａの化合物及びその２つの代謝産物Ａ（アデノシンヌクレオシド類似体）及びＢ（中間代謝産物）の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって血漿中で決定した。式Ｉａの化合物の０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇの沈着量をヘッドドーム吸入投与した後の雄及び雌のアフリカミドリザルにおける式Ｉａの化合物及びその代謝物の平均血漿濃度をそれぞれ表１５及び表１６に報告する。血漿薬物動態パラメータを表１７に要約する。０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの式Ｉａの化合物及びその代謝物の平均血漿濃度－時間プロフィールをそれぞれ図８及び図９にプロットする。
Figure 2023521051000033
Figure 2023521051000034
 ＢＬＱ：定量下限未満。式Ｉａ：０．００１μＭ；Ｂ：０．０１９μＭ；Ａ：０．００１μＭ。
Figure 2023521051000035
 ＢＬＱ：定量下限未満。式Ｉａ：０．００１μＭ；Ｂ：約０．０１９μＭ、Ａ：０．００１μＭ
Figure 2023521051000036
０．１６８ｍｇ／ｋｇ又は０．５３６ｍｇ／ｋｇの計算された沈着量の式Ｉａの化合物の吸入投与後、式Ｉａの化合物の血漿レベルは、吸入曝露中に増加し、その後、投薬中止時に全身循環から急速に消失し、排泄半減期は、それぞれ０．２７３又は０．３４２時間であった。それぞれ０．１６８ｍｇ／ｋｇ又は０．５３６ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与を行った後、代謝物Ａはゆっくりと血漿中に現れ、２４時間の時間経過にわたって持続し、平均最終排出半減期は７．５８時間又は７．１０時間であった。
ＰＢＭＣ：以下に示す式Ｉａの化合物及び代謝産物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによってＰＢＭＣ及び組織において決定した。０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇでの式Ｉａの化合物のヘッドドーム吸入後のアフリカミドリザルにおけるＢ、Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥの平均ＰＢＭＣ濃度を、それぞれ表１８及び表１９に報告する。
Figure 2023521051000037
Figure 2023521051000038
Figure 2023521051000039
式Ｉａの化合物の０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇ用量レベルにおける三リン酸塩Ｅの平均ＰＢＭＣ濃度－時間プロファイルを図１０にプロットする。
鼻粘膜及び鼻咽頭粘膜：鼻粘膜及び鼻咽頭粘膜における三リン酸塩Ｅ及び内因性ＡＴＰのＬＣ－ＭＳ／ＭＳピーク面積を測定することにより、定性分析を行った。粘膜は不均一な細胞集団を含み、特性決定が困難であった。細胞数計算を実施しなかった。擦過物中の存在量が最小限しかなく、組織の重量を測定できなかった。
鼻及び鼻咽頭粘膜について、０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇのＲＤＶの投薬後に、三リン酸塩Ｅ／ＡＴＰの平均ピーク面積比を決定し、ＲＤＶの上気道への分布及び活性化を評価した。データをそれぞれ表２０及び表２１並びに図１１に報告する。
Figure 2023521051000040
Figure 2023521051000041
他の選択された組織：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、アフリカミドリザルの肺、気管、気管支、肝臓、及び腎臓における式Ｉａ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの化合物の濃度を決定した。安楽死させた後に肝臓及び腎臓を採取すると、リン酸化代謝産物の不安定性が増加している証拠が観察され、肝臓及び腎臓の試料を分離し、急速冷凍したときまでに、様々な量の脱リン酸化が発生したようであった。組織試料の完全性を評価するために、各組織の天然のヌクレオチドレベル（ＡＭＰ、ＡＤＰ、及びＡＴＰ）も測定した。投薬後２４時間での０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇのＲＤＶ投薬レベルでの呼吸組織における式Ｉａ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの化合物の平均濃度を、それぞれ表２２及び表２３に報告する。投薬後２４時間における０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇのＲＤＶ投薬レベルでのＣ、Ｄ、及びＥの平均濃度を、それぞれ図１２及び図１３にプロットする。
Figure 2023521051000042
Figure 2023521051000043
肝臓及び腎臓組織について、０．１６８ｍｇ／ｋｇ及び０．５３６ｍｇ／ｋｇ用量のＲＤＶレベルでのこれらの組織における式Ｉａ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの化合物を含む全代謝産物の平均濃度を表２４及び表２５に報告し、図１４に示す。
Figure 2023521051000044
Figure 2023521051000045
気道の全ての部分及び他の組織に分布する式Ｉａの吸入化合物を投薬後２４時間で収集した。効率的な三リン酸塩Ｅの形成が、０．１６８ｍｇ／ｋｇの投薬後に０．０６９、０．２６６、０．７６２、０．５６２、及び０．５１８ｎｍｏｌ／組織１ｇの濃度で、０．５３６ｍｇ／ｋｇの投薬後には０．２０８、０．２６６、１．９９、１．６１、及び１．５８ｎｍｏｌ／組織１ｇで、それぞれ、上部気管、下部気管、上部気管支、下部気管支、及び肺下葉において観察された。化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥはまた、それぞれ、０．１６８ｍｇ／ｋｇの用量では０．４４６及び０．４４５ｎｍｏｌ／組織１ｇ、並びに０．５３６ｍｇ／ｋｇの用量では０．６９５及び１．２３ｎｍｏｌ／組織１ｇの総ヌクレオシド（式Ｉａの化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、及び化合物Ｅ）濃度で、肝臓及び腎臓において観察された。式Ｉａの化合物の吸入後、三リン酸塩Ｅも鼻及び鼻咽頭粘膜の両方で測定し、上気道におけるＲＤＶの分布及び薬理学的に活性な代謝産物への活性化が示された。
実施例１７．式Ｉａの化合物の静脈内投与
式Ｉａの化合物のＩＶ投与後の薬物動態研究をアフリカミドリザル（ＡＧＭ）で実施した。上記の実施例１５で使用したのと同じ式Ｉａ製剤（ｐＨ３．６（３．０～４．０の範囲）の５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａの化合物及び１５０ｍｇ／ｍＬのＳＢＥＣＤの溶液を得るために、１９ｍＬの注射用水で再構成された１０５ｍｇの式Ｉａの化合物（３．２３％ｗ／ｗ）及び３１４６ｍｇのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＢＥＣＤ、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウム、９６．７７％ｗ／ｗ）を含む凍結乾燥粉末）をこれらの試験で使用した。この研究の結果を以下の表２６に示す。
Figure 2023521051000046
 実施例１８．ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）のインビトロ細胞内三リン酸塩形成アッセイ。
インビトロ細胞内三リン酸塩形成を、以下のプロトコルを使用して式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物について測定する。新たに単離されたＰＢＭＣは健康なドナーに由来し、実験の開始前に培養培地（Ｌ－グルタイミンを含むＲＰＭＩ １１６４）中の５００万個の細胞／ｍＬの濃度に懸濁した。１０ｍＬのＰＢＭＣアリコートを、キャップを緩めた５０ｍＬのコニカルチューブに移し、化合物を２μＭの最終濃度まで添加した。次いで、１ｍＬのアリコートを１試料当たり２４ウェルプレートのウェルに移した。ＰＢＭＣ－化合物混合物を、穏やかに撹拌しながら３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＭＣを５０００ＲＰＭで３分間回転させ、細胞ペレットを乱すことなく上清を吸引した。即時分析を受けている試料について、試料を予冷した１×トリス緩衝生理食塩水に再懸濁し、０．５ｍＬのｎｙｏｓｉｌ Ｍ２５を含む１．５ｍＬのコニカルチューブに移した。次いで、試料／油のアリコートを１３，０００ＲＰＭで１分間回転させた。遠心分離後、油層を乱すことなく、全ての培地をチューブから吸引した。油層の上に水を添加し、回転／吸引プロセスを繰り返し、続いて追加の水洗浄を行った。第２の洗浄工程の後、全ての油及び水を除去し、細胞ペレットをドライアイスで急速凍結し、更に処理するまで－８０℃で保存した。即時分析を受けていない試料を無血清培養培地で２回洗浄し、１ｍＬの培養培地に再懸濁し、それらが前述のプロトコルによって処理されるまで３７ｃ／５％ＣＯ２でインキュベートした。各ＰＢＭＣ試料を、５００μＬのドライアイス冷抽出緩衝液（７０％メタノール、内部標準として０．５μＭのクロロ－アデノシン三リン酸塩を含む）で処理した。上記の溶液を５分間ボルテックスし、次いで２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。上清を清浄な１．５ｍＬのエッペンドルフバイアルに移し、遠心分離蒸発器に装填した。乾燥させたら、試料を８０μＬの移動相Ａで再構成し、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、上清を分析のためにＨＰＬＣ注入バイアルに移した。１０μＬのアリコートをＳｃｉｅｘ ６５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。ＰＢＭＣの標準較正曲線を、１試料当たりの化合物のｐｍｏｌに基づいて構築した。次いで、各試料の値を試料中の細胞の総数で除算して、百万個の細胞当たりのｐｍｏｌを得た。次いで、１細胞当たり０．２ｐＬの細胞内体積を使用して、マイクロモル濃度を導出した。
実施例１９．動物薬物動態アッセイ
式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物についての動物ＰＫ研究を以下のプロトコルを使用して行う。体重３～６ｋｇの動物を研究の生命部分に使用した。試験品を吸入により雄カニクイザルに投薬する。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、４、８、及び２４時間で血漿試料を収集し、投与後２時間及び２４時間でＰＢＭＣ試料を収集した。
血液試料（およそ１ｍＬ）を、Ｋ２ＥＤＴＡを含む予冷した収集チューブに収集し、４℃で遠心分離して血漿を分離した。ＰＢＭＣ収集のために、約８ｍＬの血液試料を、単離のためにヘパリンナトリウムを含むＣＰＴバキュテイナチューブに室温で収集した。各最終収集では、動物を麻酔し、動物が生存している間に肺を採取した。収集した肺を、取り出した直後に液体窒素中で瞬間凍結させた。
薬物動態研究からの血漿試料を、内部標準として５－ヨードツベルシジンを含む７５％の最終濃度にアセトニトリルを添加することによってタンパク質沈殿に供した。血漿試料中の分析物を、０．２％ギ酸を含む移動相及び２５０μＬ／分の流量で２％～１００％アセトニトリルの直線勾配を使用して、７分間にわたって４μｍの１５０×２ｍｍのＳｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）で分離した。８点標準曲線を、５．１～５０００ｎＭの濃度を網羅してブランク血漿包含中で調製すると、Ｒ２値０．９９の過剰で直線性が示された。２０％以内の正確性及び精度を確保するために、血漿中の１２０及び３，０００ｎＭの別個の調製された品質管理試料を各試料セットの開始及び終了時に分析した。
各ＰＢＭＣ試料を、７０％メタノール中の６７ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraaceticacid、ＥＤＴＡ）を含む５００μＬの抽出緩衝液で、０．５μＭのクロロ－アデノシン三リン酸塩を内部標準として用いて処理した。抽出緩衝液をドライアイス上で冷却した。上記の溶液を５分間ボルテックスし、次いで２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。上清を清浄な１．５ｍＬのエッペンドルフバイアルに移し、遠心分離蒸発器に装填した。乾燥させたら、試料を８０μＬの１ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）で再構成し、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、上清を分析のためにＨＰＬＣ注入バイアルに移した。１０μＬのアリコートを、ＡＰＩ ５０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。代謝産物の細胞内濃度を計算するために、各試料中の細胞の総数を、総ＤＮＡカウント法を使用して決定した（Ｂｅｎｅｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ ａ ＤＮＡ－ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄ．２００４ Ｊｕｌｙ １；３３０（１）：１７２－４）。ＰＢＭＣの標準較正曲線を１試料当たりの化合物のｐｍｏｌに基づいて構築した。次いで、各試料の値を試料中の細胞の総数で除算して、百万個の細胞当たりのｐｍｏｌを得た。次いで、１細胞当たり０．２ｐＬの細胞内体積を使用して、マイクロモル濃度を導出した。
肺試料を、より小さい断片に切片化し、ドライアイス上に保持された予め秤量された１５ｍＬのコニカルチューブに分配することによって調製した。氷冷抽出緩衝液（０．５μＭのクロロ－アデノシン三リン酸塩を内部標準として含む７０％メタノール中の０．１％のＫＯＨ及び６７ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、約２ｍＬ）を、約０．５ｇの各肺試料に添加した。混合物を、使い捨ての硬組織ホモジナイザープローブ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、Ｏｍｎｉ－Ｔｉｐ ＴＨ（商標）を使用して迅速に均質化した。ホモジネートのアリコートを、０．２μｍの９６ウェルポリプロピレンフィルタープレート（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｐｔｉｖａ（商標））を使用することによって濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に等量の１ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）で再構成した。
ヌクレオシド三リン酸塩の定量化は、イオン対合ヌクレオチド検出ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用した。分析物は、１０ｍＭのジメチルヘキシルアミン（ＤＭＨ）を含む３ｍＭのリン酸アンモニウム（ｐＨ５）を含むイオン対合緩衝液、及び１０％～５０％のアセトニトリルからの多段線状勾配を使用して、２．５μｍの２．０×５０ｍｍのＬｕｎａ Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によって１６０μＬ／分の流量で１１分間にわたって分離した。ブランクマトリックス中で調製した７点標準曲線は、２４．０～１７，５００ｎＭの濃度を網羅し、Ｒ２値０．９９の過剰で直線性を示した。
実施例２０：式Ｉａの化合物の代表的なシクロデキストリン溶液製剤及びＨＰＭＣ懸濁製剤の比較研究の実施例。
例示的な製剤を上記のように調製し、アフリカミドリザルにおけるＰＫ研究を以下の研究設計を使用して行った。
Figure 2023521051000047
これらの実験の結果を図１５～図２４及び以下の表２７～表３６に示す。
Figure 2023521051000048
Figure 2023521051000049
Figure 2023521051000050
 ＭＰ＝化合物Ｃ；ＤＰ＝化合物Ｄ；ＴＰ＝化合物Ｅ。
Figure 2023521051000051
Figure 2023521051000052
Figure 2023521051000053
Figure 2023521051000054
Figure 2023521051000055
 ＭＰ＝化合物Ｃ、ＤＰ＝化合物Ｄ、ＴＰ＝化合物Ｅ。
Figure 2023521051000056
Figure 2023521051000057
見られるように、組織及びＰＢＭＣにおける同等の血漿ＰＫプロファイル及び三リン酸塩レベルが、アフリカミドリザルにおいて製剤１と製剤３との間で見られた。
更に、製剤Ｉａは懸濁製剤（製剤２）ではよりゆっくりと除去されたが、血漿曝露は溶液製剤（製剤１）と同様であった。概して、組織及びＰＢＭＣレベルは、製剤１と製剤２との間で同様であった。懸濁製剤２は、有意に短い曝露期間（１０分対９０分）で、溶液製剤１と同様のＰＫプロファイルを達成した。
実施例２１．例示的な製剤のネブライザー性能データ。
５ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、１５％ｗ／ｖ ＳＢＥＣＤを８ｍＬの充填量で含む水溶液を、ＰＡＲＩ Ｖｉｏｓ（ＰＲＯエアロゾルデリバリーシステム（ＰＡＲＩ Ｖｉｏｓ（登録商標）ＰＲＯコンプレッサーと組み合わせたＰＡＲＩ ＬＣ（登録商標）Ｓｐｒｉｎｔジェットネブライザー；ここでは、ＬＣ（登録商標）Ｓｐｒｉｎｔと称される）によって噴霧終了まで噴霧した。収集されたエアロゾル又はネブライザーリザーバ内の残存薬物溶液のいずれにおいても、式Ｉａ又はその同定された不純物のピーク面積％の有意な変化は観察されなかった。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明されている。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを当業者は理解するであろう。
本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明されている。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを当業者は理解するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000096
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
(項目２)
ｉ．式Ｉの化合物：
Figure 2023521051000097
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
(項目３)
ｉ．式Ｉａの化合物：
Figure 2023521051000098
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
(項目４)
ｉ．式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000099
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．水性ビヒクル
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
(項目５)
前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の溶液を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目６)
前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の乳液を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目７)
前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の懸濁液を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目８)
前記医薬製剤が、共溶媒を更に含む、項目１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目９)
前記共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの組み合わせである、項目８に記載の医薬製剤。
(項目１０)
前記共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせである、項目８又は９に記載の医薬製剤。
(項目１１)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇの量で存在する、項目１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１２)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する、項目１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１３)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、項目１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１４)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇの量で存在する、項目１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１５)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１５ｍｇの量で存在する、項目１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１６)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、約０．５μｍ～約１０μｍの体積平均直径を有する、項目１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１７)
前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、約３～約５μｍの体積平均直径を有する、項目１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１８)
前記水性ビヒクルが、界面活性剤を含む、項目１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目１９)
前記界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、項目１８に記載の医薬製剤。
(項目２０)
前記界面活性剤が、アニオン性界面活性剤である、項目１８又は１９に記載の医薬製剤。
(項目２１)
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、項目１８～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目２２)
前記界面活性剤が、カチオン性界面活性剤である、項目１８又は１９に記載の医薬製剤。
(項目２３)
前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウムである、項目１８、１９、又は２２に記載の医薬製剤。
(項目２４)
前記界面活性剤が、両親媒性界面活性剤である、項目１８に記載の医薬製剤。
(項目２５)
前記界面活性剤が、レシチンである、項目２４に記載の医薬製剤。
(項目２６)
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、項目１８に記載の医薬製剤。
(項目２７)
前記界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーである、項目１８又は２６に記載の医薬製剤。
(項目２８)
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、及びポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）からなる群から選択される、項目１８、２６、及び２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目２９)
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、項目１８及び２６～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３０)
前記界面活性剤が、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７である、項目１８、２６、及び２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３１)
前記界面活性剤が、ポロキサマー２３７である、項目１８、２６、２７、及び３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約の約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する、項目１８～３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３３)
前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約の約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する、項目１８～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３４)
前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する、項目１８～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３５)
前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．５重量体積％の量で存在する、項目１８～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３６)
前記水性ビヒクルが、懸濁剤を更に含む、項目１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目３７)
前記懸濁剤が、ポリマーである、項目３６に記載の医薬製剤。
(項目３８)
前記懸濁剤が、セルロース系ポリマーである、項目３６又は３７に記載の医薬製剤。
(項目３９)
前記懸濁剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）、微結晶セルロース、及びセルロースからなる群から選択される、項目３６～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４０)
前記懸濁剤が、ＨＰＭＣである、項目３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目４１)
前記懸濁剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～１．０重量体積％の量で存在する、項目３６～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４２)
前記懸濁剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．１重量体積％の量で存在する、項目３６～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４３)
前記水性ビヒクルが、等張化剤を更に含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４４)
前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、項目４３に記載の医薬製剤。
(項目４５)
前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、項目４３又は４４に記載の医薬製剤。
(項目４６)
前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が約３００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、項目４３～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４７)
前記等張化剤が、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムである、項目４３～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４８)
前記等張化剤が、ＮａＣｌである、項目４３～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目４９)
前記水性ビヒクルが、緩衝剤を更に含む、項目１～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目５０)
ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000100
 又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ．水、及び
ｉｉｉ．シクロデキストリン
を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
(項目５１)
前記
ｉ．式Ｉａの化合物：
Figure 2023521051000101
 又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ．水、及び
ｉｉｉ．シクロデキストリン、項目５０に記載の医薬製剤。
(項目５２)
前記医薬製剤が、噴霧形態での吸入による投与に好適である、項目１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目５３)
項目１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、キット。
(項目５４)
前記キットが、前記医薬製剤を使用するための説明書を更に含む、項目５３に記載のキット。
(項目５５)
項目１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、吸入デバイス。
(項目５６)
ネブライザーである、項目５５に記載の吸入デバイス。
(項目５７)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、項目１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤をヒトに投与することを含む、方法。
(項目５８)
前記医薬製剤が、吸入により前記ヒトに投与される、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
前記方法が、前記ヒトに少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを含む、項目５７又は５８に記載の方法。
(項目６０)
前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、項目５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
(項目６２)
前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳウイルス感染症である、項目５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
(項目６３)
前記ウイルス感染症が、ＭＥＲＳウイルス感染症である、項目５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
(項目６４)
前記ウイルス感染症が、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６５)
前記ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目６４に記載の方法。
(項目６７)
前記ウイルス感染症が、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６８)
前記ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記ウイルス感染症が、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目７０)
前記ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、項目６９に記載の方法。
(項目７１)
前記ウイルス感染症が、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目７２)
前記ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、項目７１に記載の方法。
(項目７３)
前記ウイルス感染症が、オルソミクソウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目７４)
前記ウイルス感染症が、インフルエンザウイルス感染症であるである、項目７３に記載の方法。
(項目７５)
前記ウイルス感染症が、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、項目５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目７６)
前記ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹、又はムンプス感染症である、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬の製造方法であって、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、製造方法。
(項目７８)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬の製造のための、項目１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
(項目７９)
前記医薬が、少なくとも１つの追加の治療薬とともに使用される、項目７８に記載の使用。
(項目８０)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、項目１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目８１)
前記医薬製剤が、少なくとも１つの追加の治療剤とともに使用するためのものである、項目８０に記載の医薬製剤。
(項目８２)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、再構成された凍結乾燥製剤を吸入によって前記ヒトに投与することを含み、前記凍結乾燥医薬製剤が、
ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
Figure 2023521051000102
 又はその薬学的に許容される塩、及び
ｉｉ．シクロデキストリンを含む、方法。
(項目８３)
前記凍結乾燥医薬製剤が、
ｉ．式Ｉａの化合物、及び
ｉｉ．シクロデキストリンを含む、項目８２に記載の方法。
(項目８４)
前記凍結乾燥製剤が、１％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２又は８３に記載の方法。
(項目８５)
前記凍結乾燥製剤が、５％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
(項目８６)
前記凍結乾燥製剤が、５％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８５のいずれか一項に記載の方法。
(項目８７)
前記凍結乾燥製剤が、６％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９４％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８８)
前記凍結乾燥製剤が、６．２５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３．７５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８７のいずれか一項に記載の方法。
(項目８９)
前記凍結乾燥製剤が、１％～５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９５％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
(項目９０)
前記凍結乾燥製剤が、２％～４％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６％～９８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８４及び８９のいずれか一項に記載の方法。
(項目９１)
前記凍結乾燥製剤が、３％～３．６％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．５％～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目８２～８４、８９、及び９０のいずれか一項に記載の方法。
(項目９２)
前記シクロデキストリンが、ベータ－シクロデキストリンである、項目８２～９１のいずれか一項に記載の方法。
(項目９３)
前記シクロデキストリンが、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンからなる群から選択されるベータ－シクロデキストリンである、項目８２～９２のいずれか一項に記載の方法。
(項目９４)
前記シクロデキストリンが、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである、項目８２～９３のいずれか一項に記載の方法。
(項目９５)
前記凍結乾燥製剤が、３．２％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量の前記シクロデキストリンベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む、項目８２～９４のいずれか一項に記載の方法。
(項目９６)
前記ヒトが、静脈内注入によって少なくとも１つの用量のレムデシビルを受ける、項目５７～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目９７)
前記ヒトが、前記医薬製剤の投与前に静脈内注入によって少なくとも１つの用量のレムデシビルを受ける、項目９６に記載の方法。
(項目９８)
（ｉ）５％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び
（ｉｉ）９０％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、凍結乾燥製剤。
(項目９９)
前記凍結乾燥製剤が、５％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目９８に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１００)
前記凍結乾燥製剤が、６％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９４％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目９８又は９９に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１０１)
前記凍結乾燥製剤が、６．２５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３．７５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、項目９８～１００のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１０２)
前記凍結乾燥製剤が、前記式Ｉａの化合物を含む、項目９８～１０１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１０３)
前記シクロデキストリンが、ベータ－シクロデキストリンである、項目９８～１０２のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１０４)
前記シクロデキストリンが、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンからなる群から選択されるベータ－シクロデキストリンである、項目９８～１０３のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
(項目１０５)
前記シクロデキストリンが、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである、項目９８～１０４のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。

Claims (105)

  1. ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
    Figure 2023521051000058
     又はその薬学的に許容される塩、及び
    ｉｉ．水性ビヒクル
    を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
  2. ｉ．式Ｉの化合物：
    Figure 2023521051000059
     又はその薬学的に許容される塩、及び
    ｉｉ．水性ビヒクル
    を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
  3. ｉ．式Ｉａの化合物：
    Figure 2023521051000060
     又はその薬学的に許容される塩、及び
    ｉｉ．水性ビヒクル
    を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
  4. ｉ．式Ｉｂの化合物：
    Figure 2023521051000061
     又はその薬学的に許容される塩、及び
    ｉｉ．水性ビヒクル
    を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
  5. 前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の溶液を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  6. 前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の乳液を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. 前記医薬製剤が、前記水性ビヒクル中の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の懸濁液を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 前記医薬製剤が、共溶媒を更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. 前記共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの組み合わせである、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. 前記共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせである、請求項８又は９に記載の医薬製剤。
  11. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇの量で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  12. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  14. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇの量で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  15. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、前記医薬製剤１ｍＬ当たり約１５ｍｇの量で存在する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  16. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、約０．５μｍ～約１０μｍの体積平均直径を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  17. 前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物が、約３～約５μｍの体積平均直径を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  18. 前記水性ビヒクルが、界面活性剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  19. 前記界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
  20. 前記界面活性剤が、アニオン性界面活性剤である、請求項１８又は１９に記載の医薬製剤。
  21. 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  22. 前記界面活性剤が、カチオン性界面活性剤である、請求項１８又は１９に記載の医薬製剤。
  23. 前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１８、１９、又は２２に記載の医薬製剤。
  24. 前記界面活性剤が、両親媒性界面活性剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
  25. 前記界面活性剤が、レシチンである、請求項２４に記載の医薬製剤。
  26. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
  27. 前記界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーである、請求項１８又は２６に記載の医薬製剤。
  28. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、及びポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）からなる群から選択される、請求項１８、２６、及び２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  29. 前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１８及び２６～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  30. 前記界面活性剤が、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、又はポロキサマー４０７である、請求項１８、２６、及び２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  31. 前記界面活性剤が、ポロキサマー２３７である、請求項１８、２６、２７、及び３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約の約０．０１重量体積％～約２．０重量体積％の量で存在する、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  33. 前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約の約０．０１重量体積％～約１．０重量体積％の量で存在する、請求項１８～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  34. 前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．０２重量体積％の量で存在する、請求項１８～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  35. 前記界面活性剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．５重量体積％の量で存在する、請求項１８～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  36. 前記水性ビヒクルが、懸濁剤を更に含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  37. 前記懸濁剤が、ポリマーである、請求項３６に記載の医薬製剤。
  38. 前記懸濁剤が、セルロース系ポリマーである、請求項３６又は３７に記載の医薬製剤。
  39. 前記懸濁剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）、微結晶セルロース、及びセルロースからなる群から選択される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  40. 前記懸濁剤が、ＨＰＭＣである、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記懸濁剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．０１重量体積％～１．０重量体積％の量で存在する、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  42. 前記懸濁剤が、前記医薬製剤の体積に対して約０．１重量体積％の量で存在する、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  43. 前記水性ビヒクルが、等張化剤を更に含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  44. 前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、請求項４３に記載の医薬製剤。
  45. 前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、請求項４３又は４４に記載の医薬製剤。
  46. 前記等張化剤が、前記医薬製剤の浸透圧が約３００ｍＯｓｍ／ｋｇとなる濃度で前記水性ビヒクル中に存在する、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  47. 前記等張化剤が、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  48. 前記等張化剤が、ＮａＣｌである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  49. 前記水性ビヒクルが、緩衝剤を更に含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  50. ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
    Figure 2023521051000062
     又はその薬学的に許容される塩、
    ｉｉ．水、及び
    ｉｉｉ．シクロデキストリン
    を含み、吸入による投与に好適である、医薬製剤。
  51. 前記
    ｉ．式Ｉａの化合物：
    Figure 2023521051000063
     又はその薬学的に許容される塩、
    ｉｉ．水、及び
    ｉｉｉ．シクロデキストリン、請求項５０に記載の医薬製剤。
  52. 前記医薬製剤が、噴霧形態での吸入による投与に好適である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  53. 請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、キット。
  54. 前記キットが、前記医薬製剤を使用するための説明書を更に含む、請求項５３に記載のキット。
  55. 請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、吸入デバイス。
  56. ネブライザーである、請求項５５に記載の吸入デバイス。
  57. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤をヒトに投与することを含む、方法。
  58. 前記医薬製剤が、吸入により前記ヒトに投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記方法が、前記ヒトに少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを含む、請求項５７又は５８に記載の方法。
  60. 前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項５７～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳウイルス感染症である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記ウイルス感染症が、ＭＥＲＳウイルス感染症である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記ウイルス感染症が、ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記ウイルス感染症が、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記ウイルス感染症が、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、デングウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記ウイルス感染症が、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ウイルス感染症が、オルソミクソウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記ウイルス感染症が、インフルエンザウイルス感染症であるである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記ウイルス感染症が、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ヒトパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹、又はムンプス感染症である、請求項７５に記載の方法。
  77. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬の製造方法であって、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、製造方法。
  78. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬の製造のための、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
  79. 前記医薬が、少なくとも１つの追加の治療薬とともに使用される、請求項７８に記載の使用。
  80. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  81. 前記医薬製剤が、少なくとも１つの追加の治療剤とともに使用するためのものである、請求項８０に記載の医薬製剤。
  82. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、再構成された凍結乾燥製剤を吸入によって前記ヒトに投与することを含み、前記凍結乾燥医薬製剤が、
    ｉ．式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物：
    Figure 2023521051000064
     又はその薬学的に許容される塩、及び
    ｉｉ．シクロデキストリンを含む、方法。
  83. 前記凍結乾燥医薬製剤が、
    ｉ．式Ｉａの化合物、及び
    ｉｉ．シクロデキストリンを含む、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記凍結乾燥製剤が、１％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２又は８３に記載の方法。
  85. 前記凍結乾燥製剤が、５％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９０％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記凍結乾燥製剤が、５％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記凍結乾燥製剤が、６％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９４％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記凍結乾燥製剤が、６．２５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３．７５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記凍結乾燥製剤が、１％～５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９５％～９９％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記凍結乾燥製剤が、２％～４％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６％～９８％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８４及び８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記凍結乾燥製剤が、３％～３．６％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．５％～９７％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項８２～８４、８９、及び９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記シクロデキストリンが、ベータ－シクロデキストリンである、請求項８２～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記シクロデキストリンが、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンからなる群から選択されるベータ－シクロデキストリンである、請求項８２～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記シクロデキストリンが、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである、請求項８２～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記凍結乾燥製剤が、３．２％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９６．８％ｗ／ｗの量の前記シクロデキストリンベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムを含む、請求項８２～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ヒトが、静脈内注入によって少なくとも１つの用量のレムデシビルを受ける、請求項５７～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ヒトが、前記医薬製剤の投与前に静脈内注入によって少なくとも１つの用量のレムデシビルを受ける、請求項９６に記載の方法。
  98. （ｉ）５％～１０％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び
    （ｉｉ）９０％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、凍結乾燥製剤。
  99. 前記凍結乾燥製剤が、５％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項９８に記載の凍結乾燥製剤。
  100. 前記凍結乾燥製剤が、６％～７％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３％～９４％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項９８又は９９に記載の凍結乾燥製剤。
  101. 前記凍結乾燥製剤が、６．２５％ｗ／ｗの量の前記式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、及び９３．７５％ｗ／ｗの量のシクロデキストリンを含む、請求項９８～１００のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
  102. 前記凍結乾燥製剤が、前記式Ｉａの化合物を含む、請求項９８～１０１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
  103. 前記シクロデキストリンが、ベータ－シクロデキストリンである、請求項９８～１０２のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
  104. 前記シクロデキストリンが、スルホブチルアルキルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウム、及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンからなる群から選択されるベータ－シクロデキストリンである、請求項９８～１０３のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
  105. 前記シクロデキストリンが、ベタデックス－スルホブチルエーテルナトリウムである、請求項９８～１０４のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
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