CN110325542A

CN110325542A - 克罗拉滨的前体药物

Info

Publication number: CN110325542A
Application number: CN201780082194.6A
Authority: CN
Inventors: 劳伦斯·I·吴
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-11-03
Filing date: 2017-11-01
Publication date: 2019-10-11
Also published as: WO2018085307A1; US20200095272A1; JP2019533727A; EP3529254A4; CA3042671A1; EP3529254B1; US11021510B2; JP7414525B2; EP3529254A1

Abstract

本发明提供克罗拉滨的前体药物。本发明的化合物为具有通式(I)的化合物或其在药剂学上所接受的盐类，其中R¹为氢(H)或‑C(＝O)‑X‑R³，且R²为氢或‑C(＝O)‑Y‑R⁴，其中X及Y分别为氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组。本发明还提供通式(I)的组合物以及治疗癌症的方法。

Description

克罗拉滨的前体药物

相关申请的交叉引用

本申请主张于2016年11月3日所提交的美国临时专利申请号62/417,018的权益，该专利在法律允许的范围内整体引用至本文。

背景技术

克罗拉滨(Clfarabine)是一种抗代谢物嘌呤核苷(antimetabolite purinenucleoside)。克罗拉滨的结构在其嘌呤环和核糖环上皆有卤化(halogenated)，因此，已知该分子抑制脱氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成的关键点有两个：DNA聚合酶I(DNA polymerase I)和核醣核酸还原酶(RNA reductase)。

该药通常以静脉输液的方式给药，以治疗1至21岁的复发性或难治性急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的儿童患者，而这些患者至少已接受两种先前方案治疗。

Montgomery的美国第5,661,136号专利案公开了对细胞株有毒的2’-氟-2取代嘌呤核苷酸(2’-fluoro-2-substituted purine nucleotides)。

Mueller等人的美国第2010/0249055号专利公开案公开了克罗拉滨的特异性磷脂酯剂(phospholipidesters)及该脂酯化剂(lipidesters)在肿瘤治疗中的应用。

美国第7,772,206号专利案公开了治疗或预防自体免疫疾病的方法，其包括将克罗拉滨给药至需要此种治疗的患者。该发明还涉及治疗或预防自身免疫性疾病的方法，其包括将克罗拉滨以及一附加治疗剂给药至需要此种治疗的患者。

一般来说，前体药物(prodrug)是一种药物或化合物，其在给药后会再代谢成具有药理活性的药物。该前体药物通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物，例如，通过达到生理pH值或通过酵素作用而转化为该生物活性化合物。前体药物自身可能缺乏所需的生物活性或是可具有所需的生物活性。在许多情况下，前体药物能改善副作用，并且比药物本身具有更好的药物动力学(pharmacokinetic)参数。

目前，在本领域中需要克罗拉滨的前体药物。而本发明满足此需求以及其他需要等。

发明内容

本发明提供克罗拉滨的前体药物，以改善药物动力学参数。因此，在一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

其中，R¹为氢(H)或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及

R³和R⁴分别选自由烷基(arkyl)、取代烷基(substituted alkyl)、烯基(alkenyl)、取代烯基(substituted alkenyl)、炔基(alkynyl)、取代炔基(substituted alkynyl)、芳基(aryl)、取代芳基(substituted aryl)、芳基烷基(arylalkyl)、取代芳基烷基(substituted arylalkyl)、环烷基(cycloalkyl)、取代环烷基(substitutedcycloalkyl)、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、取代环杂烷基(substitutedcycloheteroalkyl)、杂烷基(heteroalkyl)及取代杂烷基(substituted heteroalkyl)所组成的群组。

在另一实施例中，本发明提供一医药组合物，包括通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

其中R¹为氢或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧、甲烯或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及

R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组；以及一药剂学上所接受的载体。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括将一有效剂量的医药组合物给药至个体，该医药组合物包括通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

其中R¹为氢或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧、甲烯或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；

以及R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组；以及

一药剂学上所接受的载体，以治疗癌症。

当通过随附的详细描述和附图阅读时，这些和其他方面，目的和实施例将变得更加明显。

附图说明

图1为一曲线图其绘示本揭露一实施例中在37℃下进行体外代谢转换试验的结果。

具体实施方式

I.定义

如本发明所称「前体药物(prodrug)」一词是指一前体化合物，其在给药后通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物，例如，通过达到生理pH值或通过酵素作用而转化为该生物活性化合物。前体药物自身可能缺乏所需的生物活性或是可具有所需的生物活性。

如本发明所称「盐类(salts)」一词是指本发明化合物的酸性盐或碱性盐。药剂学上所接受的盐类的说明性实施例为无机酸盐(准备使用氢氯酸、氢溴酸、磷酸、及其类似物等)、有机酸盐(准备使用乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸、甲磺酸、顺丁烯二酸及其类似物等)和季铵盐(准备使用甲基碘、碘乙烷、及其类似物等)。据了解该药剂学上所接受的盐类是无毒的。此外，关于该药剂学上所接受的盐类的更多信息可参阅雷明顿的药学科学与实践一书第20版(Remington:The Science&Practice of Pharmacy,20th ed.,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000)。

酸性化合物的盐类可由碱，即阳离子物质(cationic species)，如碱金属(alkalimetal)和碱土金属(alkaline earth metal)阳离子(例如钠、锂、钾、钙、镁离子)与铵阳离子(ammonium cations)，例如铵、三甲基铵(trimethylammonium)、二乙胺(diethylammonium)、三(羟甲基)甲基铵离子(tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammonium)离子。

碱性化合物的盐类是由无机酸、有机羧酸(organic carboxylic acid)、有机磺酸(organic sulfonic acid)及其类似物。该化合物的中性形式可通过使该盐类与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐类的形式，例如在极性溶剂中的溶解度，除此之外，在本发明的目的下，该盐类相当于该化合物的母体形式。

如本发明所称「芳基」一词是指具有合适数量的环原子和合适数量的环的一芳香环系。芳基可包括任何合适数量的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环。芳基可以是单环的，融合形成双环基或三环基，或键结形成双芳基。代表性的芳基包括苯基(phenyl)、萘基(naphthy)和联苯基(biphenyl)。其他的芳基包括苄基(benzyl)，其具有亚甲基连接基(methylene linking group)。一些芳基具有6至12个环，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环，如苯基或萘基。其他芳基有6个环，如苯基。「取代芳基(substituted aryl)」可被一个或多个选自卤素(halo)、羟基(hydroxy)、氨基(amino)、烷基氨基(alkylamino)、酰胺基(amido)、酰基(acyl)、硝基(nitro)、氰基(cyano)和烷氧基(alkoxy)的官能基所取代。

芳基还包括杂芳基(heteraryl)。「杂芳基」指的是含有5至16个环原子的单环、融合双环或三环的芳环组合，其中1至5个环原子是杂原子，如氮(N)、氧(O)或硫(S)。其他杂原子亦可使用，其包括但不限于硼(B)、铝(Al)、硅(Si)与磷(P)。该些杂原子可被氧化，例如以包括但不限于氧化硫(-S(O)-)与二氧化硫(-S(O₂)-)的形式。杂芳基可包括任何数量的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环。该杂芳基可包括任何数量的杂原子，例如是1、2、3、4或5，或是1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。该杂芳基可具有5至8个环与1至4个杂原子，或是5到8个环与1至3个杂原子，或是5到6个环与1至4个杂原子，或是5至6个环与1至3个杂原子。该杂芳基包括吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(2-、3-和4-异构体)(pyridyl(2-,3-,and 4-isomers))、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡啶基(pyridazinyl)、三唑基(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)(triazinyl(1,2,3-,1,2,4-and 1,3,5-isomers))、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、噻唑基(thiazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、恶唑基(oxazolyl)和异唑基(isoxazolyl)。该杂芳基亦可融合至芳香族环系统，如苯环，以形成包括但不限于苯并吡咯(benzopyrroles)如吲哚基(indolyl)和异吲哚基(isoindolyl)、苯并吡啶(benzopyridines)如喹啉基(quinolinyl)和异喹啉基(isoquinolinyl)，苯并吡嗪基(喹喔啉)(benzopyrazinyl(quinoxaline))，苯并嘧啶基(喹唑啉)(benzopyrimidinyl(quinazoline))、苯并哒嗪(benzopyridazines)如酞嗪基(phthalazinyl)和喹啉基(cinnolinyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)和苯并呋喃基(benzofuranyl)等成员。其他杂芳基包括由键结连接的杂芳基环，如双吡啶基(bipyridyl)。「取代杂芳基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「烷基」一词是指具1至10个左右碳原子的直链或支链饱和脂肪族自由基。烷基可以包括任意数量的碳，如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6与C_5-6。例如，C_1-6烷基包括但不限于是甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、异丙基(isopropyl)、丁基(butyl)、异丁基(isobutyl)、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(tert-butyl)、戊基(pentyl)、异戊基(isopentyl)、己基(hexyl)等。烷基也可指不超过20个碳原子的烷基，其包括但不限于庚基(heptyl,)、辛基(octyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)等。「取代烷基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「烯基」一词是指至少具有两个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃(hydrocarbon)。烯基可以包括任意数量的碳，如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C₄ 6、C₅、C_5-6与C₆。烯基可以有任意数量的双键，其包括但不限于1、2、3、4、5或更多。烯基的例子包括但不限于乙烯基(vinyl,ethenyl)、丙烯基(propenyl)、异丙烯基(isopropenyl)、1-丁烯基(1-butenyl)、2-丁烯基(2-butenyl)、异丁烯基(isobutenyl)、丁二烯基(butadienyl)、1-戊烯基(1-pentenyl)、2-戊烯基(2-pentenyl)、异戊烯基(isopentenyl)、1,3-戊二烯基(1,3-pentadienyl)、1,4-戊二烯基(1,4-pentadienyl)、1-己烯基(1-hexenyl)、2-己烯基(2-hexenyl)、3-己烯基(3-hexenyl)、1,3-己二烯基(1,3-hexadienyl)、1,4-己二烯基(1,4-hexadienyl)、1,5-己二烯基(1,5-hexadienyl)、2,4-己二烯基(2,4-hexadienyl)或1,3,5-己三烯基(1,3,5-hexatrienyl)。「取代烯基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「炔基」一词是指至少具有两个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基可以包括任意数量的碳，如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。炔基例如包括但不限于是乙炔基(acetylenyl)、丙炔基(propynyl)、1-丁炔基(1-butynyl)、2-丁炔基(2-butynyl)、异丁炔基(isobutynyl)、仲丁炔基(sec-butynyl)、丁二炔基(butadiynyl)、1-戊炔基(1-pentynyl)、2戊炔基(2-pentynyl)、异戊炔基(isopentynyl)、1,3-戊二炔基(1,3-pentadiynyl)、1,4戊二炔基(1,4-pentadiynyl)、1-己炔基(1-hexynyl)、2-己炔基(2-hexynyl)、3-己炔基(3-hexynyl)、1,3-己二炔基(1,3-hexadiynyl)、1,4-己二炔基(1,4-hexadiynyl)、1,5-己二炔基(1,5-hexadiynyl)、2,4-己二炔基(2,4-hexadiynyl)或1,3,5-己二炔基(1,3,5-hexatriynyl)。「取代烷基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「芳基烷基」一词是指具有一烷基组分和一芳基组分的自由基，该烷基组分是将该芳基组分连接至连接点。该烷基组分的定义如上所述，但该烷基组分至少为二价(即，一亚烷基)，以将该芳基组分连接至该连接点。该烷基组分可以包括任意数量的碳，如C_1-6、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4--6和C_5-6。该芳基组分如上定义。芳基烷基族例如包括但不限于是苄基(benzyl)和乙基苯(ethyl-benzene)。「取代芳基烷基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「环杂烷基」一词是指具有3至12个环和1至4个杂原子的饱和环系统，该杂原子为氮、氧与硫。其他的杂原子亦可使用，其包括但不限于硼、铝、硅与磷。该些杂原子亦可被氧化，例如以包括但不限于氧化硫与二氧化硫的形式。环杂烷基族可包括任何数量的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环。该环杂烷基可包括任何数量的杂原子，例如是1、2、3或4，或是1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。该环杂烷基族可包括氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、呱啶基(piperidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、奎宁环基(quinuclidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、呱嗪基(1,2-,1,3-和1,4-异构物)(piperazinyl(1,2-,1,3-and 1,4-isomers))、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、嚼烧基(oxanyl,tetrahydropyranyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环丁基(thiiranyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、硫代丙酰基(thiolanyl,tetrahydrothiophenyl)、硫杂环己烧基(thianyl,tetrahydrothiopyranyl)、恶唑烷基(oxazolidinyl)、异恶烷基(isoxalidinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉代(thiomorpholino)、二恶烷基(dioxanyl)或二噻烷基(dithianyl)。该环杂烷基亦可融合至芳香族环系统或非芳香族环系统以形成包括但不限于吲哚基(indolinyl)的成员。环杂烷基族可以不被取代或可被取代。「取代环杂烷基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基、烷氧基(alkoxy)与侧氧基(oxo)的官能基所取代。

本发明所称「杂烷基」一词是指任何长度且具有1至3个杂原子的烷基族，该杂原子例如是氮、氧与硫。其他的杂原子亦可使用，其包括但不限于硼、铝、硅与磷。该些杂原子亦可被氧化，例如以包括但不限于氧化硫与二氧化硫的形式。该杂烷基可包括醚(ether)、硫醚(thioether)和烷基胺(alkyl-amine)。该杂烷基的杂原子部分可取代烷基的一个氢而形成一羟基、硫或氨基族。或者，该杂原子部分可以是连接原子，或可插入两个碳原子之间。「取代杂烷基」可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

本发明所称「烷氧基」一词是指前述定义的一烷基，其具有将该烷基连接至该连接点的一氧原子(即，alkyl-O-)。烷氧基族可具有任何数量的碳原子，如C_1-6。烷氧基族例如包括甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、异丙氧基(isopropoxy)、丁氧基(butoxy)、2-丁氧基(2-butoxy)、异丁氧基(isobutoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)、叔丁氧基(tert-butoxy)、戊氧基(pentoxy)、己氧基(hexoxy)等。

本发明所称「酰基」一词，是指其本身或是作为另一取代基的一部分系为含有一前述烷基的一自由基，其系结合至羰基(carbonyl)上的碳原子上，而该羰基上的碳原子进一步为该自由基的连接点。

本发明所称「氨基」一词，是指其本身或是作为另一取代基的一部分系为含有一氮原子的一自由基，该氮原子与两个或三个自氢和碳中选择的原子结合，而该氮原子进一步为该自由基的连接点。

本发明所称「酰胺基(amido)」一词，是指其本身或是作为另一取代基的一部分系为含有一前述酰基的一自由基，其系结合至一氨基的氮原子上，而该羰基上的碳原子或该氮原子进一步为该自由基的连接点。

本发明所称「组合物」一词是指含有特定数量的特定成分的产品，以及由该特定数量的该特定成分所直接或间接组合而成的任何产品。「药剂学上所接受的」一词是指该组合物中的载体、稀释剂或赋形剂必须与其他成分兼容，且不得对接受者有害。

本发明所称「药剂学上所接受的载体」一词是指一种有助于受试者接受并吸收一活性剂的物质。本揭露中有用的药剂学上所接受的载体包括但不限于黏着剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料和着色剂。本领域技术人员应可理解其他药物载体亦可应用于本揭露中。

本发明所称「疗法」、「治疗」、「疗程」等词是指可成功治疗或改善癌症或与癌症有关的损伤、病状、疾病或症状(如疼痛)的任何标志，其包括任何客观或主观参数，如消除、缓解、减轻症状、或者使该症状、损伤、病状或病情更容易忍受、减少该症状或疾病出现的频率或持续时间、或者在某些情况下预防该症状或状况的出现。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，其例如包括一体检结果。

本发明所称「癌症」一词是指实质固态瘤(solid cancer)、淋巴瘤(lymphomas)和白血病(leukemias)。不同的癌症类型例如包括但不限于肺癌(如非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、卵巢癌、前列腺癌、大肠直肠癌、肝癌(即肝细胞癌)、肾癌(即肾细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、甲状腺癌、胸膜癌、胰腺癌、子宫癌、子宫颈癌、睾丸癌、肛门癌、胆管癌、胃肠道癌、食道癌、胆囊癌、阑尾癌、小肠癌、胃癌、中枢神经系统癌、皮肤癌、绒毛膜癌、头颈癌、血癌、骨肉瘤、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单细胞白血病、骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。

本发明所称「个体」一词是指哺乳类等动物，其包括但不限于灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、老鼠等。在某些实施例中，该个体是指人类。

本发明所称「给药」一词是指将本发明的化合物或组合物以口服、局部，肠胃外，腹膜内，肌肉内，病灶内，鼻内，皮下或鞘内给予一个体，并通过栓剂给予或植入缓释装置，如迷你渗透泵。

本发明所称「有效剂量」一词是指可产生治疗效果的化合物或组合物的剂量。确切的剂量是取决于治疗的目的，并由本领域技术人员通过已知方法确定(请参见Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；and Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。在致敏细胞中，其治疗上的有效剂量通常往往低于非致敏细胞的常规治疗中所使用的有效剂量。

II.克罗拉滨的前体药物

在一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物：

其中，R¹为氢或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧、甲烯或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及

R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组。

在某些方面，R¹为氢，在其他情况下，R²为氢。在通式(I)中，R¹和R²不同时为氢。

在某些方面，R¹为-C(＝O)-O-R³，其中，X为氧、甲烯或-CH(NH₂)-。

在某些方面，R¹为-C(＝O)-O-R³、-C(＝O)-CH₂-R³或-C(＝O)-CH(NH₂)-R³，且R²为氢。

在某些方面，R¹为-C(＝O)-O-R³。

在某些方面，R¹为-C(＝O)-O-R³,且R²为氢。

在某些方面，R²为-C(＝O)-Y-R⁴，其中Y为氧、甲烯或-CH(NH₂)-。

在某些方面，R²为-C(＝O)-O-R⁴、-C(＝O)-CH₂-R⁴或-C(＝O)-CH(NH₂)-R⁴，且R¹为氢。

在某些方面，R²为-C(＝O)-O-R⁴。

在某些方面，R²为-C(＝O)-O-R⁴，且R¹为氢。

在某些方面，R³是选择自由烷基、取代烷基、芳基烷基和取代芳基烷基所组成的群组。

在某些方面，R³是烷基或取代烷基。合适的烷基例如包括，具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族自由基。烷基可以包括任意数量的碳，如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6与C_5-6。举例来说，C_1-6的烷基包括但不限于是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。

取代烷基可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺、酰基、硝基、氰基和烷氧基的官能基所取代。

在某些方面，R³为芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况下，该芳基烷基为杂芳基烷基，且取代芳基烷基为取代杂芳基烷基。合适的杂芳基例如包括吡咯基、吡啶基(2-、3-和4-异构体)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、三唑基(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异唑基。

在某些方面，R¹为-C(＝O)-O-R³，R²为氢，且R³为芳基烷基、取代芳基烷基或杂芳基烷基。

在某些方面，通式(I)的化合物选自于以下群组：

1.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(羟甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolane)；

2.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-2-(ethoxycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolane)；

3.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(乙氧羰基氧)-4-氟氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(ethoxycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolan-3-ol)；

4.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰氧基-2-(丁氧基羰基氧基甲基)-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-2-(butyloxycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolane)；

5.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(丁氧基羰基氧甲基)-4-氟-氧杂环戊-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(butyloxycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolan-3-ol)；

6.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰氧基-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰基氧甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(2-methylpropyloxycarbonyloxymethyl)oxolane)；

7.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(2-甲基丙氧基-羰)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(2-methylpropyloxy-carbonyloxymethyl)oxolan-3-ol)；

8.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧羰基氧基-4-氟-2-(戊氧基羰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(pentyloxycarbonyloxymethyl)oxolane)；

9.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(戊氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(pentyloxycarbonyloxy-methyl)oxolan-3-ol)；

10.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(己氧基羰基氧甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(hexyloxycarbonyloxymethyl)oxolane)；

11.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(己氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hexyloxycarbonyloxy-methyl)oxolan-3-ol)；

12.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(庚氧基羰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(heptyloxycarbonyloxymethyl)oxolane)；

13.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(庚氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(heptyloxycarbonyloxy-methyl)oxolan-3-ol)；

14.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(3-苯基丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(3-phenylpropanoyloxymethyl)oxolane)；

15.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(3-苯基丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(3-phenylpropanoyloxy-methyl)oxolan-3-ol)；

16.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(3-(3-pyridyl)propanoyloxymethyl)oxolane)；

17.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(3-(3-pyridyl)propanoyloxy-methyl)oxolan-3-ol)；

18.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酰基氧甲基]-3-叔-丁氧基羰基氧基-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-propanoyloxymethyl]-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-oxolane)；

19.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酰基氧甲基]-4-氟-oxolan-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-propanoyloxymethyl]-4-fluoro-oxolan-3-ol)；以及

20.(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-氨基丙酰氧基甲基]-4-氟-氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-aminopropanoyloxymethyl]-4-fluoro-oxolan-3-ol)。

III.医药组成物

在某些方面，本发明提供医药组合物，其包括一种或多种如前述通式(I)所述的化合物，或该些化合物在药剂学上所接受的盐类。

在某些方面，本发明提供一医药组合物，其包括通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

为能达到本发明的化合物的施用，该医药组合物可以通过药学或药物传递领域中已知的任何方法制备。该组合物可以便利地制备及/或包装于各单位剂型中。制备该组合物的方法包括将该有效成分与含有一种或多种辅剂成分的一载体混合。一般来说，该药物组合物的制备方法是将该有效成分与一液态载体、细碎的固态载体或以上两者均匀且密切地混合，接着于必要时将产品塑型为所需的形式。

该医药组合物可以制成无菌注射水液或油状悬浮液等形式。该悬浮液可依据本领域已知的分散剂或湿润剂，并与前述的悬浮剂配制而成。该无菌注射制剂可以是无菌注射液或是在无毒性的肠胃外可接受稀释剂或溶剂内的悬浮液，如1,3-丁二醇(1,3-butanediol)之溶液。一般可使用的媒介与溶剂为水、林格氏液和(Ringer’s solution)生理食盐水(isotonic sodium chloride solution)。此外，无菌的固定油通常可作为一溶剂或悬浮介质。在此情况下，任何温和的固定油皆可使用，该固定油包括合成的单酸甘油酯与或双酸甘油酯，此外，如油酸(oleic acid)等脂肪酸亦可应用于注射剂的制备。

水性悬浮液中含有由活性物质与适用于制备水性悬浮液的赋形剂所组成的混合物，该赋形剂包括但不限于：如羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、油酰丙基甲基纤维素(oleagino-propylmethylcellulose)、海藻酸钠(sodium alginate)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl-pyrrolidone)、黄蓍胶(gumtragacanth)和阿拉伯胶(gum acacia)等悬浮剂；如卵磷脂(lecithin)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)和聚乙烯山梨糖醇单油酸酯(polyethylene sorbitanmonooleate)等分散剂或湿润剂；以及如乙基、正丙基(n-propyl)、对羟基苯甲酸酯(p-hydroxybenzoate)等防腐剂。

油性悬浮液可通过将有效成分悬浮在一植物油中，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或是一矿物油，如液态石蜡等来进行配制。该油性悬浮液可能包括一增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六碳醇(cetyl alcohol)。该些组合物可通过加入如抗坏血酸(ascorbic acid)等的一抗氧化剂来进行保存。

用于制备水性悬浮液的分散粉末与颗粒可通过加入水而使该有效成分可与一分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种的防腐剂混合。适用的分散剂或湿润剂，以及悬浮剂已如前述说明，此外，亦可加入其它辅剂。

本发明的医药组合物亦可是水包油的乳化形式，该油相可以是一植物油，如橄榄油或花生油，或是一矿物油，如液体石蜡，或是前述之组合。合适的乳化剂可以是天然的树胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，或天然的磷脂，如大豆、卵磷脂，衍生于脂肪酸和己糖酸酐(hexitol anhydrides)的酯或偏酯，如山梨糖醇酐单油酸酯(sorbitan monooleate)，以及该偏酯与环氧乙烷(ethylene oxide)的冷凝产物，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)。该乳化剂亦可包含甜味剂和调味剂。

含有该有效成分的该医药组合物可以是适合口服的形式，如片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳化液、硬或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口腔贴片、口服凝胶、口香糖、咀嚼片、发泡粉和发泡片。用于口服的组合物可通过本领域已知任何医药组合物的制程加以制备，该组合物可包括一种或多种以下制剂，其包括甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂，以提供药剂学上简便且可接受的制剂。片剂所含的该有效成分是与无毒且药剂学上所接受佐剂混合，该药剂学上所接受佐剂可适用于片剂的制备。该些辅剂包括但不限于是惰性稀释剂如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉、海藻酸；结合剂如聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、纤维素、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、淀粉、明胶、阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)和滑石。已知该些片剂可以有肠道性涂层、其他涂层或无涂层，以延迟该些片剂在肠道内的崩解和吸收，进而提供较长的作用时间。举例来说，可以使用单硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)或双硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)等延时材料，其可通过如美国专利第4256108号、第4116452号与第4265874号专利案所述技术进行涂层，以制成可控制释放的渗透治疗片剂。

口服用配方也可以制成硬质明胶胶囊，其中该有效成分是与一惰性固态稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙、高岭土等)混合，或是制成软质明胶胶囊，其中该有效成分是与水或油性介质混合(如花生油、液态石蜡或橄榄油等)。此外，乳化液可由一非水溶性成分，如油制备，并通过如单二甘油酯(mono-diglycerides)、聚乙二醇酯(PEG esters)等表面活性剂进行稳定。

本发明的组合物还可以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可通过将该药物与合适且无刺激性的赋形剂混合而制成，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而可在直肠内融化以释放该药物，该些材料包括可可脂与聚乙二醇。此外，该组合物还可以溶液或软膏形式用于眼部给药。此外，该化合物还可以离子导入(iontophoretic)贴剂等形式用于透皮导入(transdermal delivery)给药。对于局部使用，可使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等，于此所述的局部施用还包括使用口腔清洁或漱口剂，以及眼科用途的眼药水。

本发明的化合物可存放于一医疗装置中，该医疗装置包括任何种类的常规移植物、支架其包括支架移植物、导管、气球、篮或其他可放置或永久性植入体腔内的装置。在一具体实施例中，最好有能有合适的装置和方法，以将本发明的化合物运送到已经过干预性技术治疗后的身体区域。「存放」一词是指通过本领域中已知的方法将该抑制剂涂覆、吸附、放置或以其他方式置入该装置。例如，该抑制剂可被包覆且被释出于涂在该医疗装置上的一聚合物材质(基质型)，或是被环绕且被释出于涂在该医疗装置上的一聚合物材质(储存型)。在后续的例子中，可使用本领域已知可生成此材质的一种或多种技术，将该抑制剂包埋或结合在该聚合物材质中。在其他形式中，该抑制剂还可结合制该医疗装置的表面而不需涂覆可分离的结合剂，并随时间释放，该抑制剂可以机械性或化学性的制程移除，或是以永久固定的形式在该植入部位释放该抑制剂。

IV.抑制癌症的方法

在一第三方面中，本发明提供治疗一个体癌症的方法。该方法包括将一有效剂量的本发明的一化合物或医药组合物给药至该个体。在治疗癌症的前提下，本发明的化合物或医药组合物可使用克罗拉滨的前体药物的初始剂量为每日约为0.001mg/kg至1000mg/kg。每日剂量约为0.01至500mg/kg、0.1至200mg/kg、约1至100mg/kg、约10至50mg/kg、约10mg/kg、约5mg/kg、约2.5mg/kg或约1mg/kg。

该剂量可因应患者的需求、所治疗癌症的严重程度以及所使用的克罗拉滨的前体药物而有所不同。举例来说，剂量可以根据特定患者的癌症诊断类型和分期经验而确定。给药至患者的剂量应足以对该患者在一段时间内产生有益的治疗效果。剂量的大小还可依据特定患者在使用特定克罗拉滨的前体药物时所伴随任何不良副作用的存在、性质和程度而决定。而决定特定情况下的适当剂量是属典型医生的技能范围。一般来说，在治疗初时的剂量较小，小于克罗拉滨的前体药物的最佳剂量，其后，以小幅增量直至达到最佳效果。每日的总剂量可以在一天中分成几部分施用。

在本发明的方法中，该组合物可被单独施用或与其他治疗剂联合使用。在一些实施例中，该方法还包括对该个体施用一抗癌剂。在某些情况下，该方法包括抗癌剂的组合，而在本发明的方法中，任何合适的抗癌剂均可使用。在一些实施例中，该抗癌剂是选自于常规化疗剂、靶向治疗剂和放射治疗剂。

在一个实施例中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括将一有效剂量的医药组合物给药至该个体，该医药组合物包括通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

在某些方面，该方法包括另提供一抗癌剂给该个体。

在某些方面，该抗癌剂是一常规化疗剂、一靶向治疗剂、一放射治疗剂及其混合物。

在某些方面，该抗癌剂是选择自由阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、及西他滨(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、白消安(busulfan)、灭必治、米托蒽醌(mitoxantrone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、塞替派(thiopeta)、苯达莫司汀(bendamustine)、米尔法兰(melphalan)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、HDAC抑制剂(entinostat)、地塞米松(dexamethasone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、来那度胺(lenalidomide)、胜城(topotecan)、替西罗莫司(temsirolimus)、利妥昔单抗(rituximab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、惠尔血添(filgrastim)、依帕珠单抗(epratuzumab)与兔抗胸腺细胞免疫球蛋白(thymoglobulin)组成的群组。

在某些方面，该组合物是通过口服给药。

在某些方面，该组合物是通过肠外给药。

在某些方面，所治疗的该癌症是选择自由白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、乳腺癌和胰腺癌组成的群组。

合适的常规化疗剂包括但不限于蒽环类抗生素(anthracycline antibiotics)、DNA合成抑制剂、烷基化剂(alkylating agents)、抗叶酸剂(antifolate agents)、代谢抑制剂及其组合。蒽环类抗生素例如包括但不限于阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)、米托蒽醌等。DNA合成抑制剂例如包括但不限于丝裂霉素C(mitomycin C)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5FU)、卡培他滨、盐酸依立替康(irinotecanhydrochloride)、百米他克(thymitaq)等。烷基化剂例如包括但不限于顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、米托蒽酮等。代谢抑制剂例如包括但不限于灭必治、罗特莱宁(rottlerin)等。抗叶酸剂例如包括但不限于诺雷塞(nolatrexed)等。

靶向癌症疗法是指通过干扰肿瘤发生和肿瘤生长所需的特定靶向分子的来抑制癌细胞的药物治疗，而不是单纯地抑制快速分裂的细胞(如传统化疗剂)。靶向癌症疗法可以包括激酶抑制剂(kinase inhibitor)、血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂、人类表皮生长因子受体2(HER2/neu receptors)或其组合等。激酶抑制剂例如包括但不限于泰嘉锭(lapatinib)、雷莎瓦(sorefenib)、纾癌特(sunitinib)、得舒缓(erotinib)、ABT-869、ARQ197等。血管生成抑制剂例如包括但不限于癌思婷(Avastin)、布立尼布(Brivanib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、欣锐择(Ramucirumab)等表皮生长因子受体抑制剂例如包括但不限于西妥昔单抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)等。人类表皮生长因子受体2包括但不限于曲妥珠单抗(Trastuzumab)等。

放射治疗剂是指癌症治疗领域常规使用者，其包括具有足够化学键电离能量的光子，如来自放射性原子核的α射线、β射线、γ射线以及x射线。该辐射可能是高线性能量转移(high-LET)或是低线性能量转移(low-LET)，LET是指单位长度距离所传递的能量。高线性能量转移是指密集的游离辐射，而低线性能量转移是指稀疏的游离辐射。高线性能量转移典型的例子为中子与α粒子。低线性能量转移典型包括x射线和γ射线，其常用于癌症患者的放射治疗。该种辐射通常可用于门诊病人的外部放射治疗，也可以在非常靠近肿瘤或是在肿瘤内部的位置进行内部放射治疗。在进行内部放射治疗时，放射源通常被密封在称作移植物的一个小支架内，该移植物可以是细导线、被称作导管的塑料管、丝带、胶囊或种子等形式。该移植物是被直接植入人体。内部放射治疗可能需要住院治疗。该游离辐射源是以单位辐射剂量提供，较佳为x射线管，因其可提供了许多优点，如方便调节剂量、容易开关该游离辐射源以方便调节剂量，设置简便等。单位辐射剂量通常以格雷(Gy)表示。该游离辐射源还可包括一放射性同位素，如一固态放射性同位素源(如线状、条状、团状、种子状或珠状等)或是一液态放射性同位素所填充的气球。在后者时，该气球经特殊处理而可防止放射性同位素物质自该气球渗漏至体腔或血流。此外，该游离辐射源还可包括设在导管内的一容器，以接收液态或团状等的该放射性同位素物质。该放射性同位素物质可选自放射的α、β和γ。一般来说，α和β辐射较佳，因其可能会迅速地被周围组织吸收而不会穿透接受治疗的体腔的体壁。因此，可有效避免对于心脏和靠近治疗区域的其他器官的偶发性照射。所提供的单位总数将由熟知游离辐射治疗的人员确定为具有疗效的数量，该数量可依据所治疗的个体以及恶性肿瘤或肿瘤的类型而变化。该数量可有所不同，但患者于数周内可接受的剂量约为30至75格雷。

其他的抗癌剂可包括但不限于是活性维生素D(20-epi-1,25dihydroxyvitaminD3)、4-甘薯醇(4-ipomeanol)、5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)、二氢紫杉醇(9-dihydrotaxol)、abiraterone、阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、盐酸阿可达佐(acodazole hydrochloride)、acronine、acylfulvene、阿迪塞普诺(adecypenol)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、all-tk antagonists、六甲嘧胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、安波霉素(ambomycin)、乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、苯氧乙酸(amidox)、阿米福汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、胺基果糖酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、安阁灵(anagrelide)、安美达锭(anastrozole)、穿心莲内酯(andrographolide)、血管新生抑制因子(angiogenesis inhibitors)、拮抗剂D(antagonist D)、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、安曲霉素(anthramycin)、抗背部骨塑型蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雌激素(antiestrogen)、抗瘤酮(antineoplaston)、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、aphidicolinglycinate、凋亡基因调控因子(apoptosis gene modulators)、凋亡调节因子apoptosisregulators)、脱嘌呤酸(apurinic acid)、ARA-CDP-DL-PTBA、arginine deaminase、门冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、奥萨那宁(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2(axinastatin 2)、阿新司订3(axinastatin3)、阿糖胞苷、阿扎司琼(azasetron)、阿扎托新(azaioxin)、重氮酪氨酸(azaiyrosine)、阿扎替派(azetepa)、阿佐霉素(azoiomycin)、baccatin III derivatives、班兰诺(balanol)、巴马司他(batimastat)、苯并二氢卜酚(benzochlorins)、苯佐替派(benzodepa)、苯甲酰基星形抱菌素(benzoylstaurosporine)、β-内酰胺衍生物(beta lactam derivatives)、β-阿立辛(beta-alethine)、betaclamycinB、白桦脂酸(betulinic acid)、BFGF inhibitor、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、比生群二盐酸盐(bisantrene hydrochloride)、精胺(bisaziridinylspermine)、bisnafide、双奈法德二甲磺酸酯(bisnafide dimesylate)、双崔特A(bistratene A)、比折来新(bizelesin)、扑类恶(bleomycin)、硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)、拮抗剂(BRC/ABL antagonists)、布拉福列特(breflate)、布喹那钠盐(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、布度太(budotitane)、甲磺酸丁二醇二酯(busulfan)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)放线菌素(cactinomycin)、卡泊三醇(calcipotriol)、丐菌酸蛋白C(calphostinC)、卡普睾酉同(calusterone)、喜树碱衍生物(camptothecin derivatives)、canarypox IL-2、卡培他滨(capecitabine)、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂、甲酰胺-氨基三唑、羧基酰氨基三口坐(carboxyamidotriazole)、carest M3、卡莫司汀(carmustine)、cam 700、软骨衍生抑制剂(cartilage derived inhibitor)、盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折来新(carzelesin)、蛋白激酶抑制剂(casein kinase inhibitors)、澳粟精胺(castanospermine)、抗菌肽B(cecropin B)、西地芬戈(cedefingol)、西曲瑞克(cetrorelix)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、二氢口卜酚(chlorins)、氯代喹喔啉磺胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素(cicaprost)、西罗霉素(cirolemycin)、顺铂(cisplatin)、cis-porphyrin、克拉屈滨(cladribine)、clomifene analogs、克催玛汝(clotrimazole)、克立霉素A(collismycin A)、克立霉素B(collismycin B)、考不他汀A4(combretastatin A4)、考不他汀类似物(combretastatin analog)、康纳京尼(conagenin)、克拉贝斯汀816(crambescidin816)、crisnatol、酒石酸阿利马嗪(crisnatolmesylate)、念珠藻环肽8(cryptophycin8)、念珠藻环肽A类似物(cryptophycin Aderivatives、curacin A)、丝裂霉素类似物(cyclopentanthraquinones)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环戊胺(cycloplatam)、cypemycin、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠(cytarabine ocfosfate)、细胞溶解因子(cytolytic factor)、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达昔单抗(dacliximab)、更生霉素(dactinomycin)、酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)、地西他滨、去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林(deslorelin)、右异环矶酰胺(dexifosfamide)、右奥沙屈(dexormaplatin)、艾霉素(dexrazoxane)、右维拉帕米(dexverapamil)、地扎呱宁(dezaguanine)、甲磺酸地扎呱宁(dezaguanine mesylate)、地吖醌(diaziquone)、代代宁b(didemnin B)、地多西(didox)、diethylnorspermine、二氢-5-气胞苷(dihydro-5-azacytidine)、二恶霉素(dioxamycin)、diphenyl spiromustine、多西他赛(docetaxel)、二十二院醇(docosanol)、多拉司琼(dolasetron)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、盐酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride)、屈洛昔芬(droloxifene)、柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、屈大麻(dronabinol)、达佐霉素(duazomycin)、倍癌霉素SA(duocarmycin SA)、依布西(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依达曲沙(edatrexate)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflomithine)、盐酸依氟鸟氨酸(eflomithinehydrochloride)、榄烯(elemene)、依沙戸星(elsamitrucin)、乙嘧替氟(emitefur)、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯(enpromate)、依匹岷(epipropidine)、速溶泛艾(epirubicin)、盐酸表柔比星(epirubicin 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bisacetamide)、羟基脲(hydroxyurea)、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛马司他(ilomastat)、依米达克宁(imidazoacridones)、咪喹莫特(imiquimod)、immunostimulant peptides、胰岛素样生长因子1受体抑制剂(insulin-like growth factor-1receptor inhibitor)、干扰素促效剂(interferon agonists)、干扰素α-2A(interferon alpha-2A)、干扰素α-2B(interferonalpha-2B)、干扰素α-N1(interferon alpha-N1)、干扰素α-N3(interferon alpha-N3)、干扰素β-IA(interferon beta-IA)、干扰素β-IB(interferon gamma-IB)、干扰素(interferons)、介白素(interleukins)、碘芐胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、异丙铂(iproplatin)、抗癌妥(irinotecan)、盐酸依立替康(irinotecan hydrochloride)、易洛魁(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、异苯胍唑(isobengazole)、异质海立克汀B(isohomohalicondrin B)、伊他司琼(itasetron)、茉莉酮(jasplakinolide)、kahalalide F、lamellarin-N triacetate、lanreotide、醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)、莱茵霉素(leinamycin)、颗球诺得(lenograstim)、lentinansulfate、列普托斯停(leptolstatin)、利妥柔(letrozole)、白血病抑制因子(leukemiainhibiting factor)、白血球α干扰素(leukocyte 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hydrochloride、替莫泊芬(temoporfin)、帝盟多(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、四氯卜氧化物(tetrachlorodecaoxide)、替唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、沙利度胺(thalidomide)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、噻可拉林(thiocoraline)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替呱(thiotepa)、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素类似物(thrombopoietin mimetic)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生成素受体拮抗剂(thymopoietin receptor agonist)、胸腺毒素(thymotrinan)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone)、噻唑呋林(tiazofurin)、乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、二氯化二茂钛(titanocene dichloride)、胜城(topotecan)、hydrochloride、托普升替(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)、全能性干细胞因子(totipotent stem cell factor)、转译因子(translation inhibitors)、醋酸曲托龙(trestolone acetate)、维甲酸(tretinoin)、三乙酰尿苷(triacetyluridine)、曲西立滨(triciribine)、磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)、三甲曲(trimetrexate)、三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼(tropisetron)、盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)、安罗雄脲(turosteride)、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors)、酪氨酸激酶抑制剂(tyrphostins)、UBC抑制剂(UBC inhibitors)、乌苯美司(ubenimex)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、尿烷亚胺(uredepa)、泌尿生殖窦衍生生长抑制因子(urogenital sinus-derived growthinhibitory factor)、尿激酶受体拮抗剂(urokinase receptor antagonists)、伐普肽(vapreotide)、凡瑞林B(variolin B)、维拉雷琐(velaresol)、藜卢胺(veramine)、verdins、维替泊芬(verteporfin)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、硫酸醛基长春碱(vincristine sulfate)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)、硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)、硫酸环氧长春碱(vinleurosine sulfate)、长春瑞滨(vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨(vinorelbinetartrate)、硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)、vinxaltine、硫酸利定(vinzolidinesulfate)、vitaxin、伏氯唑(vorozole)、扎诺特隆(zanoterone)、折尼铂(zeniplatin)、zilascorb、净司他汀(zinostatin)、净司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)、或盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。在一些实施例中，该抗癌剂是选自甲氨蝶呤钠、汰癌胜(taxol)、L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、nitrosoureas、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、胜城、氮芥类(nitrogen mustards)、癌德星锭(cytoxan)、灭必治、5-氟尿嘧啶、BCNU、抗癌妥、喜树碱(camptothecins)、扑类恶、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、光神霉素、米托蒽醌、门冬酰胺酶、敏伯斯登(vinblastine)、长春新碱、长春瑞滨、多西紫杉醇与多西他赛。在一些实施例中，该抗癌剂是选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、得舒缓(erloinib)、吉非替尼、泰嘉锭、西妥昔单抗、扎妥木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(minotuzumab)与马妥珠单抗(matuzumab)。

本发明的方法在使用前述化合物和组合物时，可通过任何合适的途径进行给药。在一些实施例中，可以口服方式给药该化合物或组合物。在一些实施例中，可以非肠道方式给药该化合物或组合物。本发明的方法亦可使用其他给药途径。

本发明的方法可治疗多种癌症。可选择使用本发明方法治疗的癌症包括实体肿瘤，如纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆氏肿瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质母细胞瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。癌症亦可包括血源性癌症，如急性淋巴性白血病(ALL)，急性B细胞淋巴性白血病，急性T细胞淋巴性白血病，急性成髓细胞的白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性单核母细胞白血病、急性红血球母细胞白血病、急性巨核血球白血病、急性单核细胞白血病、急性非淋巴性白血病、急性未分化的白血病、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。癌症还可包括急性和慢性白血病，如淋巴母细胞性、骨髓性、淋巴细胞性和髓细胞性白血病。癌症还包括淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特罗姆大球蛋白血症、重链病和真性红细胞增多症。本发明的一些实施例提供前述癌症的治疗方法，其中该癌症是选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、乳腺癌和胰腺癌。

在一相关方面中，本发明提供了抑制癌细胞生长的方法。这方法包括以本发明中有效剂量的任何化合物接触该细胞。在一些实施例中，这方法还包括以一抗癌剂接触该细胞。在一实施例中，该抗癌剂是选自阿糖胞苷、地西他滨、氟达拉滨、及西他滨、阿扎胞苷、卡培他滨、索拉非尼、舒尼替尼伊达比星、柔红霉素、白消安、灭必治、米托蒽醌、环磷酰胺、塞替派、苯达莫司汀、米尔法兰、长春新碱、长春瑞滨、HDAC抑制剂、地塞米松、甲氨蝶呤、来那度胺、胜城、替西罗莫司、利妥昔单抗、阿伦单抗、惠尔血添、依帕珠单抗与兔抗胸腺细胞免疫球蛋白。在一些实施例中，该抗癌剂是选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、得舒缓、吉非替尼、泰嘉锭、西妥昔单抗、扎妥木单抗、尼妥珠单抗与马妥珠单抗。在一些实施例中，该癌细胞是选自由白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、乳腺癌和胰腺癌组成的群组。

V.实施例

在以下的反应中，需保护最终产物所需的反应性官能基，如羟基、氨基、亚氨基(imino)、硫或羧基，以避免该些反应性官能基不必要地参与该反应。常规的保护基可依据标准方法进行操作，例如可参阅P.G.M.Wuts与Greene所著Greene’s Protective Groupsin Organic Chemistry(John Wiley and Sons,1999)一书。

制作方法

如下所示的方案I显示了本发明制备通式(I)化合物的不同方法。如实施例一所详述，自市售克罗拉滨(A)始，通过二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)、氢氧化钠(NaOH)、四氢呋喃(Tetrahydrofuran,THF)、水(H₂O)合成化合物1(方法A)。如该方案所示，自方法B的ROC(＝O)Cl、四甲基乙二胺(TMEDA)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)形成化合物2，重碳酸盐(dicarbonate)。自化合物2，通过方法C量产化合物3。

该方案公开了本发明的替代方案。例如，自合化物1始，通过方法D制备化合物16、18或其类似物。自化合物16、18或其类似物始，通过方法C或方法E制备化合物17、20(或其类似物)。

方案I：

实施例1

方法A：制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧羰基氧基-4-氟-2-(羟甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluor o-2-(hydroxymethyl)oxolane(1))。

将克罗拉滨(1.0克，3.3毫莫耳)和氢氧化钠(265克，6.6毫莫耳)溶于26毫升的四氢呋喃和7毫升的水配制成一溶液，再将该溶液加至双碳酸二叔丁基(di-tert-butyldicarbonate；791毫克，3.6毫莫耳)。该反应混合物于室温下搅拌18小时，于真空中浓缩再以乙酸乙酯(EtOAc)萃取两次。该有机萃取物经混合、盐水冲洗、无水硫酸钠干燥与真空浓缩。利用快速柱色谱法(flash column chromatography)纯化残余物(1:1→2:1→4:1乙酸乙酯/己烷)，得到无色固体的化合物1(793毫克，58％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),7.99(s,2H),6.40-6.35(dd,1H),5.63-5.51(d,1H),5.39-5.35(d,1H),5.22(t,1H),4.12(s,1H),3.73(t,2H),1.50(s,9H)。

方法B：制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧羰基氧基-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-2-(etho xycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolane(2))。

将化合物1(100毫克，0.25毫莫耳)和四甲基乙二胺(58毫克，0.5毫莫耳)于0℃下溶于2.5毫升的二氯甲烷配制成一溶液，再将该溶液加至氯甲酸乙酯(ethylchloroformate；30毫克，0.27毫莫耳)。该反应混合物加热至室温，并搅拌1小时，接着真空中浓缩。该残余物在乙酸乙酯和水之间分配，再次以乙酸乙酯萃取其水层。该有机萃取液经混合、盐水冲洗、无水硫酸钠干燥与真空浓缩。然后，利用快速柱色谱法纯化该残余物(1:2乙酸乙酯/己烷)以得到无色固体的化合物2(99毫克，84％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),7.98(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.58(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.43(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.19-4.14(m,2H),1.50(s,9H),1.26-1.22(t,3H)。

方法C：制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(乙氧羰基氧)-4-氟氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(ethoxycarbonyloxymethyl)-4-flu oro-oxolan-3-ol(3))。

将化合物2(99毫克，0.21毫莫耳)溶于1毫升异丙醇和1毫升水配制成一溶液，该溶液是加热至90-100℃同时搅拌2小时，接着冷却至室温且真空浓缩。该残余物在乙酸乙酯和水之间分配，使水层再次以乙酸乙酯萃取。该有机萃取液经混合、盐水冲洗、无水硫酸钠干燥与真空浓缩，以产生无色固体的化合物3(76毫克，99％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23-8.22(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.21(s,1H),5.45-5.15(tt,1H),4.57-4.41(m,3H),4.21-4.09(m,3H),1.27-1.20(t,3H)。

实施例2

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰氧基-2-(丁氧基羰基氧基甲基)-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-2-(buty loxycarbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolane(4))。

利用方法B和氯甲酸丁酯(butyl chloroformate)将化合物1转化为化合物4(无色固体，96％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),7.98(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.35(m,1H),4.14-4.11(t,2H),1.62-1.58(t,2H),1.50(s,9H),1.37-1.32(t,2H),0.92-0.88(t,3H).

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(丁氧基羰基氧甲基)-4-氟-氧杂环戊-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(butyloxy-carbonyloxymethyl)-4-fluoro-oxolan-3-ol(5))。

利用方法C将化合物4转化为化合物5(无色固体，80％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23-8.22(d,1H),7.95(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.25-6.22(d,1H),5.45-5.14(tt,1H),4.58-4.42(m,3H),4.19-4.08(m,3H),1.62-1.55(t,2H),1.38-1.31(t,2H),0.92-0.85(t,3H).

实施例3

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰氧基-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰基氧甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxy-carbonyloxy-4-fluo ro-2-(2-methylpropyloxycarbonyloxymethyl)oxolane(6))。

利用方法B和氯甲酸异丁酯(isobutyl chloroformate)将化合物1转化为化合物6(无色固体，99％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),7.98(s,2H),6.45-6.40(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.49-5.44(d,1H),4.55-4.45(m,2H),4.40-4.36(m,1H),3.93-3.91(d,2H),1.96-1.89(m,1H),1.50(s,9H),0.92-0.90(d,6H).

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(2-甲基丙氧基-羰)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(2-methyl-propyloxycarbonyloxymethyl)oxolan-3-ol(7))。

利用方法C将化合物6转化为化合物7(无色固体，74％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23-8.22(d,1H),7.97(s,2H),6.45-6.36(dd,1H),6.22-6.20(d,1H),5.45-5.15(tt,1H),4.60-4.43(m,3H),4.12-3.90(m,3H),1.99-1.85(m,1H),0.92-0.89(d,6H).

实施例4

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧羰基氧基-4-氟-2-(戊氧基羰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxy-carbonyloxy-4-fluoro-2-(pentyloxycarbonyloxymethyl)oxolane(8))。

利用方法B和氯甲酸戊酯(amyl chloroformate)将化合物1转化为化合物8(无色固体，74％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(s,1H),7.97(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.35(m,1H),4.13-4.10(t,2H),1.63-1.60(t,2H),1.50(s,9H),1.31-1.30(m,4H),0.89-0.85(t,3H).

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(戊氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(pentyloxy-carbonyloxymethyl)oxolan-3-ol(9))。

利用方法C将化合物8转化为化合物9(无色固体，66％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.22-6.19(d,1H),5.45-5.14(tt,1H),4.60-4.42(m,3H),4.14-4.07(m,3H),1.64-1.57(t,2H),1.32-1.25(m,4H),0.90-0.87(t,3H)。

实施例5

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(己氧基羰基氧甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(hexyloxycarbonyloxymethyl)oxolane(10))。

利用方法B和己基甲酸氯(hexyl chloroformate)将化合物1转化为化合物10(无色固体，76％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.23(s,1H),7.96(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.43(d,1H),4.53-4.44(m,2H),4.38-4.36(m,1H),4.12-4.09(t,2H),1.61-1.58(t,2H),1.49(s,9H),1.30-1.23(m,6H),0.87-0.84(t,3H)。

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(己氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hexyloxy-carbonyloxymethyl)oxolan-3-ol(11))。

利用方法C将化合物10转化为化合物11(无色固体，81％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23(s,1H).7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.22-6.20(d,1H),5.42-5.16(tt,1H),4.57-4.44(m,3H),4.14-4.11(m,3H),1.60(s,2H),1.27(s,6H),0.86(s,3H)。

实施例6

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(庚氧基羰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxy-carbonyloxy-4-fluo ro-2-(heptyloxycarbonyloxymethyl)oxolane(12))。

利用方法B和氯甲酸正庚酯(heptyl chloroformate)将化合物1转化为化合物12(无色固体，88％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.23(s,1H).7.96(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.43(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.34(m,1H),4.13-4.09(t,2H),1.61-1.58(t,2H),1.49(s,9H),1.31-1.22(m,8H),0.87-0.84(t,3H)。

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(庚氧基羰基氧基-甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(heptyloxy-carbonyloxy methyl)oxolan-3-ol(13))。

利用方法C将化合物12转化为化合物13(无色固体，50％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.23-8.22(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.23(s,1H),5.44-5.14(tt,1H),4.59-4.42(m,3H),4.14-4.07(m,3H),1.63-1.56(t,2H),1.25(s,8H),0.89-0.82(t,3H)。

实施例7

方法D：制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(3-苯基丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-2-(3-phenylpropanoyloxymethyl)oxolane(14))。

将化合物1(100毫克，0.25毫莫耳)、3-苯丙酸(3-phenylpropanoic acid；45毫克，0.3毫莫耳)、4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine；3毫克，0.02毫莫耳)于0℃下溶于2.5毫升的二氯甲烷配制成一溶液，再将该溶液加至N,N'-二环己基碳酰亚胺(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide；61毫克，0.3毫莫耳)。该反应混合物加热至室温，并搅拌18小时，接着真空中浓缩。利用快速柱色谱法纯化该残余物(1:2→1:1乙酸乙酯/己烷)以得到化合物14(无色油状，99％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.25(s,1H),7.97(s,2H),7.30-7.18(m,5H),6.43-6.38(dd,1H),5.70-5.56(tt,1H),5.50-5.44(d,1H),4.46-4.36(m,2H),4.33-4.31(m,1H),2.90-2.86(t,2H),2.71-2.68(t,2H),1.49(s,9H)。

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(3-苯基丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(3-phenyl-propanoyloxymethyl)oxolan-3-ol(15))。

利用方法C将化合物14转化为化合物15(无色固体，52％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.25-8.24(d,1H),7.96(s,2H),7.32-7.19(m,5H),6.44-6.35(dd,1H),6.19(s,1H),5.46-5.15(tt,1H),4.59-4.49(d,1H),4.41-4.33(m,2H),4.10-4.00(m,1H),2.91-2.84(t,2H),2.73-2.66(t,2H)。

实施例8

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-3-叔丁氧基羰基氧基-4-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-3-tert-butyloxy-carbonyloxy-4-fluoro-2-(3-(3-pyridyl)propanoyloxymethyl)oxolane(16))。

利用方法D和3-(3-吡啶基)丙酸(3-(3-pyridyl)propanoic acid)将化合物1转化为化合物16(无色固体，94％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(s,1H),8.42-8.41(d,1H),8.27(s,1H),8.00(s,2H),7.68-7.67(d,1H),7.31-7.28(t,1H),7.43-7.38(dd,1H),5.70-5.58(d,1H),5.49-5.44(d,1H),4.46-4.37(m,2H),4.34-4.30(m,1H),2.91-2.88(t,2H),2.77-2.73(t,2H),1.49(s,9H)。

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(3-(3-pyridyl)propanoyloxymethyl)oxolan-3-ol(17))。

利用方法C将化合物16转化为化合物17(无色固体，73％产率)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(s,1H),8.43-8.41(d,1H),8.25(s,1H),7.96(s,2H),7.69-7.67(d,1H),7.32-7.29(t,1H),6.42-6.37(dd,1H),6.19-6.17(d,1H),5.38-5.24(d,1H),4.57-4.51(d,1H),4.40-4.31(m,2H),4.06(s,1H),2.90(t,2H),2.75(t,2H)。

实施例9

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酰基氧甲基]-3-叔-丁氧基羰基氧基-4-氟-氧杂环戊烷((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoyloxymethyl]-3-tert-butyloxycarbonyloxy-4-fluoro-oxolane(18))。

利用方法D和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(N-Boc-L-alanine)将化合物1转化为化合物18(无色固体，83％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.27-8.26(d,1H),7.99(s,2H),7.39-7.35(d,1H),6.46-6.35(dd,1H),5.75-5.38(tt,1H),5.49-5.48(d,1H),4.44-4.43(m,2H),4.36-4.31(t,1H),4.11-4.01(m,1H),1.50(s,9H),1.38(s,9H),1.29-1.25(d,3H)。

制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酰基氧甲基]-4-氟-oxolan-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoyloxymethyl]-4-fluoro-oxolan-3-ol(19))。

利用方法C将化合物18转化为化合物19(无色固体，93％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.24-8.23(d,1H),7.95(s,2H),7.38-7.35(d,1H),6.44-6.35(dd,1H),6.18(s,1H),5.44-5.14(tt,1H),4.59-4.44(tt,1H),4.40-4.36(m,2H),4.11-4.00(m,2H),1.38(s,9H),1.29-1.25(d,3H)。

方法E：制备(2R，3R，4S，5R)-5-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2-[(2S)-2-氨基丙酰氧基甲基]-4-氟-氧杂环戊烷-3-醇((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-[(2S)-2-aminopropanoyloxymethyl]-4-fluoro-oxolan-3-ol(20))。

将化合物18(100毫克，0.17毫莫耳)于0℃下溶于1.5毫升的二氯甲烷配制成一溶液，再缓慢地将该溶液加至三氟乙酸(trifluoroacetic acid；0.5毫升)。该终反应混合物是加热至室温，搅拌2小时并以碳酸氢钠水溶液中和，接着以乙酸乙酯萃取两次。该有机萃取物经混合、盐水冲洗、无水硫酸钠干燥与真空浓缩，以得到无色固体的化合物20(54毫克，79％产率)：¹HNMR(200MHz,DMSO-d₆)δ8.26-8.25(d,1H),7.96(s,2H),6.44-6.35(dd,1H),6.21(s,1H),5.45-5.15(tt,1H),4.60-4.51(d,1H),4.39-4.36(m,2H),4.12-4.07(m,1H),1.22-1.18(d,3H)。

实施例10

方法F：使用人血浆进行体外代谢转化分析。将一代表化合物(实施例I，化合物3)与15μg/mL人血浆培养。将代表性化合物(实施例1，化合物3)与人血浆(InnovativeResearch)以15μg/mL培养。培养是在37℃下于一震荡式水浴中进行。于第0、10、30及60分钟时收集样品，以25μL三氟乙酸淬灭，并在4℃下以25,000g转速离心3分钟。收集各样品的上清液并利用高效能液相层析仪(HPLC)监控克罗拉滨的生成。图1绘示了在37℃下进行培养的结果。

在37℃下与人血浆培养60分钟后，可观察到化合物3的消耗，同时形成克罗拉滨作为其代谢物。

实施例11

方法G：使用人U-937淋巴瘤细胞进行体外抗增殖试验。评估代表化合物(实施例I，化合物3)在三重复试验中，于浓度范围0μM至0.005μM下对人U-937淋巴瘤细胞(Bioresource Collection and Research Center)的抗增殖活性。培养是在37℃、5％二氧化碳、潮湿环境下进行72小时。在培养后，利用单溶液细胞增殖检测试(CellTiter96Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay,Promega)检查细胞能力。可发现化合物3可有效抑制人U-937淋巴瘤细胞的增殖，其IC₅₀值为0.082±0.003M。

尽管为了清楚和理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员应理解可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献是通过引用整体而并入本文，其引用程度如同各别地并入每篇参考文献。

Claims

1.通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

其特征在于该通式(I)中R¹为氢或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧、甲烯或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及

R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基所组成的群组。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R¹为-C(＝O)-X-R³，其中X为氧、甲烯或CH(NH₂)。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于R²为氢。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R¹为-C(＝O)-O-R³。

5.根据权利要求1至4所述中的任何一个化合物，其特征在于R³是选自由烷基、取代烷基、芳烷基及取代芳烷基所组成的群组。

6.一种医药组合物，其特征在于包括：

通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组；以及

一药剂学上所接受的载体。

7.根据权利要求6所述的医药组合物，其特征在于R¹为-C(＝O)-X-R³，其中X为氧、甲烯或CH(NH₂)。

8.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于R²为氢。

9.根据权利要求8所述的医药组合物，其特征在于R¹为-C(＝O)-O-R³。

10.根据权利要求6至9所述的任何一种医药组合物，其特征在于R³是选自由烷基、取代烷基、芳烷基及取代芳烷基所组成的群组。

11.一种治疗癌症个体的方法，其特征在于：

将一有效剂量的医药组合物给药至该个体，其中，该医药组合物为根据权利要求6至10中的任何一种。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于更包括：提供一抗癌剂给该个体。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该抗癌剂是选择自由一常规化疗剂、一靶向治疗剂、一放射治疗剂及其混合物所组成的群组。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该抗癌剂是选择自由阿糖胞苷、地西他滨、氟达拉滨、及西他滨、阿扎胞苷、卡培他滨、索拉非尼、舒尼替尼、伊达比星、柔红霉素、白消安、灭必治、米托蒽醌、环磷酰胺、塞替派、苯达莫司汀、米尔法兰、长春新碱、长春瑞滨、HDAC抑制剂、地塞米松、甲氨蝶呤、来那度胺、胜城、替西罗莫司、利妥昔单抗、阿伦单抗、惠尔血添、依帕珠单抗与兔抗胸腺细胞免疫球蛋白组成的群组。

15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于该医药组合物是通过口服给药。

16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于该医药组合物是通过肠外给药。

17.根据权利要求11所述的方法，其特征在于该癌症是选择自由白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、乳腺癌和胰腺癌组成的群组。