MXPA02008075A - Metodos para sintetizar 2-cloro -9-(2 -deoxi-2 -fluoro -beta- arabinofura-nosil)- 9h- purin- 6-amina. - Google Patents

Metodos para sintetizar 2-cloro -9-(2 -deoxi-2 -fluoro -beta- arabinofura-nosil)- 9h- purin- 6-amina.

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Abstract

2-cloro-9 -(2-deox i-2-fluoro -¦-D-arabinofura -nosil)-9H -purin- 6-amina se sintetiza al hacer reaccionar una purina 2-cloro-6 sustituida con una 2-deoxi-2 -fluoro-D -arabinofuranosa protegida y activada. Cuando el resultado de esta reaccion se vuelve a reaccionar con una base como es amonia, resulta la 2- cloro-9-(2 -deoxi-2 -fluoro- ¦-D-arabinofura -nosil)- 9H-purin-6 -amina. Cuando la purina que hace reaccion, es sustituida en la posicion 6 con un halogeno, un paso de reaccion con un alkoxido se realiza anteriormente a la reaccion con la amonia.

Description

MÉTODOS PARA SINTETIZAR 2-CLORO-9- 2-DEOXl-2-FLUORO-B- D-ARABINOFURA-NOSlD-g/f-PURIN-ó-AMlNA Referencia Cruzada en Relación a Solicitudes Similares Esta solicitud reclama prioridad de una Solicitud Provisional de Patente de U.S. No. 60/183, 422, presentada en febrero 18 del 2000.
Declaración en cuanto a Investigación o Desarrollo apoyados por Fondos Federales.
Esta invención fue realizada con apoyo federal bajo la Concesión del Gobierno de los U.S. No. P01CA3420, concedido por, el Instituto Nacional de Cancerología. El Gobierno de los U.S. posee ciertos derechos no comerciales en cuanto a esta invención.
Campo de la Invención.
Esta invención hace referencia, en forma generalizada, a ciertos métodos con el fin de sintetizar un agente quimioterapéutico que es útil en el tratamiento de diversas enfermedades malignas. Más en lo particular, esta invención hace referencia a métodos mejorados con el fin de sintetizar 2-cloro-9-(2-deoxi-2-lluoro- -D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina donde la forma aniónica de una purina 2-cloro-6-sustituida se hace reaccionar con una 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa protegida y activada a la cual enseguida se pone a reaccionar con una base apropiada, como por ejemplo amonia, con el fin de obtener 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina. La presente invención también hace referencia a intermediarios novedosos en sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina como son por ejemplo purinas 2-cloro-9- (2-deoxi-2-fiuoro-P-D-arabinofura-nosil)-6-alkoxy-9H y además ciertas purinas 2-cloro-6-sustituidas-9-(2-de oxy-2-fluoro-3,5-diprotegidas-P-D-arabinofura-nosil)-9H.
Conceptos básicos de la invención La clorofarabina (2-cloro-9-(2-deoxi -2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-°H-purin-6-amina) ha mostrado citotoxicidad en ratones inoculados con leucemia P388. Como reportan Montgomery., y otros "Síntesis y Actividad biológica de Derivados de 2'-Fluoro-2-Halo de la 9-P-D-arabinofura-nosiladenina", Journal of Medicinal Chemistry. 1992, 35. páginas 397 a 401, donde la clorofarabina proporcionó un buen incremento en la esperanza de vida de los ratones inoculados con leucemia P388. La 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina fue el compuesto más efectivo en el sistema de comprobación. Además, este compuesto mostró una separación reducida "in vivo" de la liga glicocídica cuando se compara con la Fludarabina.
El reportado método para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina comprende un procedimiento usando bromuro de 3-0-acetil-5-0-benzoil-2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofura-nosiI para el acoplamiento con 2.6-dicloropurina, seguido por una secuencia de aminación y desprotección. (Vea Montgomery y otros: '"9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D- arabinofuranosila)guanina, un análogo citotóxico metabólicamente estable de la 2'-deoxiguanocina", Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, páginas 2389-2392 y Montgomery y otros: " Síntesis y Actividad biológica de Derivados de 2'Tiluoro-2-halo de la 9-P-D-arabinofura-nosiladenina'\ Journal of Medicinal Chemistry, 1 92, 35, paginas 397 a 401. Sin embargo, el método previamente reportado para sintetizar la fórmula 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina, resultó con rendimientos generalmente bajos del producto o sea típicamente en el rango de un 13%. La reacción de acoplamiento arriba descrita produjo una mezcla de nucleósidos de los cuales del intermedio 9-ß se logró obtener un 32% después de una cromatografía cuidadosa. La aminación y desprotección de este material proporcionó lo que deseamos o sea la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina., más una fórmula con contenido parcial de benzoyl, que requería un tratamiento de base adicional. La variante pura de 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina se logró obtener solamente después de varias recristalizaciones para remover sales y benzamidas residuales. Tales reacciones ineficientes inhibirán la posibilidad de producir en forma comercial la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina. Por lo tanto existe una necesidad de hallar un método mejorado para sintetizar una 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina que de por resultado rendimientos mayores y/o menos pasos de proceso.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención es el de proporcionar un método que permite rendimientos relativamente altos al sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina que requiere que reaccione la forma aniónica de una purina 2-cloro-6 sustituida con una 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa para obtener un nucleósido de la 2.6-dicloro-9-purina sustituida. Este producto luego se hace reaccionar con un alkóxido para obtener un nucleósido de la 2-cloro-6-alkoxy purina. Este compuesto, acto seguido, se hace reaccionar con amonia para obtener la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina. Otro aspecto de la presente invención hace referencia a un método para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina al hacer reaccionar una forma aniónica de una purina sustituida de 2-cloro-6 con una protegida y activada 2-fluoro -2-deoxi-D-arabinofuranosa con el fin de obtener un producto de reacción que incluye un nucleósido de purina. para luego reaccionar en nucleósido de purina con una base apropiada como por ejemplo amonia para obtener finalmente la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina. La presente invención lo mismo hace referencia a substancias intermediarias novedosas que se emplean para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina. Estas substancias intermediarias incluyen purinas de 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabinofura-nosil)-6-alkoxy-9H y purinas 2-cloro-6-sustituido-9-(2-deoxi-2-fluoro-3,5-diprotegido-P-D-arabinofura-nosil)-9H. donde la 6-sustituyente es seleccionada de un grupo como son el amino, los grupos de aminos protegidos, azido y alkoxy. Otros datos, objetivos y ventajas de la presente invención se apreciarán leyendo la siguiente descripción.
Breve descripción de los Dibujos La Fig. 1 es un diagrama esquemático de un prototipo de una reacción que incluye un método de síntesis mencionado en la presente invención. La Fig. 2 es un diagrama esquemático de un prototipo alterno de otro método de síntesis siempre de acuerdo con la presente invención. La Fig. 3 es un diagrama esquemático de un prototipo alterno de un método adicional de síntesis siempre de acuerdo con la presente invención.
Las Mejores y Variadas Formas para llevar a cabo la presente invención La referencia a la Fig. 1 muestra uno de los métodos de síntesis de acuerdo con la presente invención. La reacción química mostrada en la Fig. 1 proporciona un proceso conveniente para obtener la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-íluoro-p-D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina (5) en tres pasos y ha dado el resultado de un rendimiento total de cerca de un 44%. Para este primer paso, una arabinofuranosa 2-deoxi-2-fluoro-D protegida y activada (2) se hace reaccionar con una purina 2-cloro-6 sustituida ( 1 ) que proporciona un producto de reacción que incluye un nucleósido 9- purina sustituida (3). En este prototipo de la presente invención, el grupo de preferencia en cuanto a la posición 6 es un halógeno. La purina preferida 2-cloro-6-sustituida en la forma aniónica en este procedimiento de reacción es una 2,6-dicloropurina. Ejemplos de las formas 5 aniónicas incluyen sales de metales alcalinos y sales de aminas orgánicas. Los metales alcalinos metálicos incluyen sales de sodio, potasio y litio. Las sales metálicas pueden obtenerse de hídridos metálicos como son Nah, KH y LiH o ( de alkócidos como son NaOCH3 y KOCH3. Bases orgánicas para formar sales de amina incluyen bases de aminas 10 fuertes como son DBU ( 1 ,8 diazabiciclo (5.4.0) undec-7-ene). DBN (1 ,5-diazabiciclo (4.3.0) ???-5-ene). Dabco (1.4 diazabiciclo (2.2.2) octano) y finalmente la N,-N-disopropiletilamina. f- - Una forma aniónica preferida es la sal de sodio. Se requiere la forma aniónica para obtener el efecto de acoplamiento deseado. 15 La 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa contiene grupos de protección en los grupos 3 y 5 hidróxido y en un grupo activador en la posición C-l . Grupos protectores de hidroxilo que se conocen se describen en el Capítulo 1 de la siguiente obra: "Grupos Protectores en la Química Orgánica", McOmie Ed., Plentum Press, Nueva York (1973), y el Capítulo 2 de la obra: ^ 20 "Grupos Protectores en el Síntesis Orgánico", Greene, T., John Wile e hijos. N.Y. (1981 y 1999). Referencias a estas obras se encuentran incorporadas en este trabajo. Grupos protectores convenientes para los grupos de hidróxilo incluyen substancias que forman esteres, carbonatos éteres de alquilo, éteres de arilo, éteres de cililo y carbonatos. Ejemplos de esteres convenientes son formil. acetil, acetil sustituido, propionil, butinil, pivaloil, 2-cloroacetil, benzoil, benzoil sustituido, fenoxicarbonil, metoxiacetil y tuoloil.
Ejemplos de derivados de carbonato son fenoxicarbonil. etoxicarbonil. butoxicarbonil. viníloxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil y benziloxicarbonil.
Ejemplos para el éter de alkilo y grupos que forman éteres de arilo son benzil, p-clorobenzil, difenilmetil, trifenilmetil, t-butil, metoximetil. tetrahidropiranil. alil, tetrahidrotianil, 2-metoxietoximetil. Ejemplos de grupos que forman éter de silil son trialkisilil. trímetilisilil, isopropildialquilsilil, alkildiisopropilsilil, triisopropilsilil. t-butil dialki 1 si 1 i 1 y finalmente 1 ,1 ,3,3- tetraisopropildisiloanil. Ejemplos de carbamatos son el N-fenilcarbamato y el -imidazoilcarbamato. Se pueden emplear mezclas de los grupos protectores si así se desea. Por ejemplo, la 2-deoxi-2fluoro-D-arabinofuranosa 2 puede tener ya sea dos grupos de acilo, dos grupos de éteres o en su caso combinaciones de grupos de acilo y éteres. Ejemplos para los grupos de activación para el C-l del carbohidrato incluyen halógenos como son el Cl, Br. y F. alkilsulfoniloxy, alkilsufoniloxy sustituido, arilsufoniloxy y arilsulfoniloxy sustituido. Sustituyentes convenientes de alkilo contienen entre uno y 8 átomos de carbono y en forma más típica, entre uno a 4 átomos de carbono como son el metilo, etilo y propilo. Un grupo conveniente de arilo incluye fenilo. Ejemplos de grupos de alkilsufoniloxy o de alkilsufonil sustituido incluyen metansulfoniloxy y 2-cloroetansulfoniloxy.
Ejemplos de grupos de arilsulfoniloxy y arilsulfoniloxy sustituido son benzenofusoniloxy, toluenosulfoniloxy, p-nitrobenzenosulfoniloxy y p-bromobenzenosulfoniloxy pero se prefiere el metanosulfoniloxy. Un grupo preferido de protección es benzoil y un grupo de activación preferido es bromuro. Un compuesto específico que puede utilizarse como compuesto de azúcar 2 es el bromuro de 2-deoxi-2-fluoro-3,5-di-0-benzoil-a-D-arabinofura-nosil tal como lo prepara C.H.Tann y otros, J. Org. Chem., 1985. 50, páginas 3644-3647. Las indicaciones de este trabajo se han incluido aquí en calidad de referencia. La purina y el derivado de carbohidrato activado son empleados normalmente en montos aproximadamente equivalentes o con un exceso de purina en una proporción desde uno hasta cerca de 3 a 1 , más es preferible que la proporción sea de 1 a 1 hasta cerca de 1.5 a 1, y es más aún preferible que la proporción sea de 1 a 1 hasta cerca 1 ,2 a 1 de purina en relación con el derivado activado de carbohidrato. Este paso del proceso se realiza normalmente a temperaturas de cerca de 0° hasta cerca de 100°C, siendo sin embargo preferible que ocurra entre los 20° hasta cerca de los 70°C dándose preferencia a temperaturas entre los 20°C hasta cerca de 40°C, siempre con una presión atmosférica normal. Sin embargo pueden emplearse, si así se desea, presiones más altas o más bajas. Normalmente, este paso del proceso toma desde 3 a cerca de 24 horas para completarse. La reacción del compuesto de purina arriba mencionado 1 con el azúcar de arabinofuranosa 2 de preferencia debe llevarse a cabo en la presencia de un solvente. Este solvente puede ser un solvente dipolar y aprótico como lo son la acetona, acetonitrilo, dimetilformadina. dimetilsulfoxido, sulfolana. dimetilacetamida y éteres como son el tetrahidrofurano. el dioxano y el dimetoxietano. Cuando la reacción de la purina 1 y el azúcar de arabinofuranosa 2 se ha completado la mezcla, resultado de la reacción, puede ser ñltrada y el solvente puede ser evaporado hasta obtener una espuma. Esta espuma puede ser purificada en presencia de sílice utilizando acetato/hexano de isopropilo o cualquier otra solución adecuada. Las fracciones que contienen el isómero 9-ß pueden ser combinadas y evaporadas hasta obtener un residuo el cual luego puede cristalizarse a partir de etanol para dar el nucleósido de la 9-sustituida purina 3. Para el siguiente paso, el nucleósido 3 de 9-purina sustituida se hace reaccionar con un alkóxido para obtener el correspondiente nucleósido 2-cloro-6-alkoxi purina 4. El alkóxido de preferencia es un alkóxido de metal alcalino y de preferencia un metóxido de sodio. Este paso del proceso normalmente se realiza a temperaturas entre los 0o C hasta cerca de 100°C, pero es más usual emplear temperaturas de cerca de 20° C hasta cerca de 40°C, empleando presiones atmosféricas normales. Si se desea pueden emplearse presiones atmosféricas más altas o más bajas. Este paso del proceso requiere normalmente entre 3 hasta 24 horas para completarlo.
Más aún, este paso del proceso preferencialmente se realiza en la presencia de un solvente. Un solvente de nuestra preferencia sería un alcohol que corresponde al alkóxido usado en la reacción. Una vez terminada la reacción, la mezcla puede ser tratada con una resina de intercambio de iones, que ha sido filtrada y evaporada hasta tener un residuo o con una resina de intercambio de iones que es disponible por la vía comercial y que ha mostrado ser útil para el propósito, de la marca Dowex 50 WX 8-400 resina de intercambio de iones. El nucleósido de la 6-alkoxipurina 4 puede derivarse a partir del residuo obtenido en ese paso, triturando el residuo varias veces con hexano seguido por la eliminación de la nata que se forma en la parte superior. El residuo obtenido de esta manera ya sea puede ser recristalizado o lavado en alcohol isopropíhco frío en lugar de la recristalización, para proporcionar el nucleósido de 6-alkoxipurina 4. Finalmente, se puede obtener la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5 al hacer reaccionar el nucleóxido 6-alkoxipurina 4 con amonia. Este paso del proceso normalmente se lleva a cabo a temperaturas de cerca de 20° C hasta cerca de 120° C y más frecuentemente se usan temperaturas entre los 70° C hasta cerca de 100° C. Este proceso se realiza dentro de un vaso sellado de alta presión a las temperaturas arriba mencionadas.
Este paso del proceso normalmente toma desde 12 horas hasta cerca de 24 horas para completar. Este paso del proceso puede realizarse en la presencia de un solvente alcohólico como son metanol o etanol, pero también en ausencia de tal solvente. Amonia normalmente está presente como una solución alcohólica, como el metanol o etanol, ambas substancias saturadas a 5° C. En un prototipo de nuestra preferencia, esta reacción se realiza en un envase de acero inoxidable a 80° C y 65psi. Cuando la reacción se ha completado, el solvente puede ser removido y el residuo disuelto mediante un lavado de metanol y filtrado a temperatura elevada. Después de enfriar el producto puro de 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina 5 puede ser aislado mediante filtración; el mencionado producto puede ser recristalizado a partir de metanol para rendir una 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina de muy alta calidad 5. Posteriores recristalizaciones de filtrados evaporados a partir de metanol son opcionales para obtener montos adicionales de 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5. La referencia a la Fig. 2 ilustra otro procedimiento de reacción de acuerdo con la presente invención siempre con el fin de sintetizar 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5. En el primer paso, una 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofiiranosa 2 se hace reaccionar con la presentación aniónica de una purina 2-cloro-6-sustituida 1 para lograr un producto de reacción que incluye un nucleósido de 9-sustituida purina 3. Ejemplos de sustituyentes adecuados en la posición 6 incluyen grupos como son grupos de aminos. amino protegido, azido y alkoxi. dándose preferencia al amino. Grupos de alkoxi aceptables son metoxi y etoxi. Grupos de imino protegido son acilo. imino y los carbamatos. grupos de acilo recomendables son acetilo. benzoilo, p-metoxibenzoilo. 2-metilbutrilo y pivaloilo. El grupo imino más adecuado es el dimetilaminometileno. Los carbamatos que pueden utilizarse, son carbamatos de isobutilo t-butilo. benzilo y p-metoxibencilo.
La purina es de preferencia la forma aniónica de una 2-cloro-6-amino purina. Ejemplos de las formas aniónicas utilizables incluyen las sales de metales alcalinos y las sales orgánicas de amino tal como se ha discutido anteriormente, cuando hablamos del primer prototipo día presente invención. 5 Las formas aniónicas preferenciales son la sal sódica y las sales amínicas tales como el DBLÍ. La variante 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofura-nosil contiene grupos de ^ protección en el 3- y 5-hidroxilo y un grupo de activación en la posición C-l Ejemplos de grupos de protección y grupos de activación convenientes 10 son aquellos que discutimos anteriormente en relación con el primer prototipo de acuerdo con la presente invención. Un grupo de protección de preferencia es benzoil y un grupo de activación de preferencia es el bromuro. v - Un compuesto específico que puede utilizarse como activante del azúcar 15 2 es el bromuro de 2-desoxi-2-fluoro-3.5-di-0-benzoil-2-a-D-arabinofura-nosil. La purina y los derivados de carbohidrato activado se usan normalmente en montos aproximadamente equivalentes o en su caso, con un exceso de purina ya sea en proporciones desde 1 : 1 hasta cerca de 3: 1 , siendo preferible la proporción desde 1 : 1 hasta cerca de 1 ,5: 1 y siendo aún más preferible una 20 proporción de cerca de 1 : 1 a cerca de 1.2: 1 de purina en relación con el derivado activado de carbohidrato. Este paso del proceso se realiza normalmente a temperaturas cerca de 0°C hasta cerca de 100°C y es recomendable y preferible que se realice entre 20°C hasta cerca de 40°C, siempre a presiones atmosféricas normales. Sin 25 embargo, pueden emplearse presiones atmosféricas más altas o más bajas si así se desea. Este paso del proceso normalmente toma entre tres hasta cerca de 96 horas para completarlo. La reacción del compuesto de purina arriba descrito 1 con el azúcar de arabinofuranosa 2 preferencialmente se realiza en la presencia de un solvente. Este solvente puede ser un solvente dipolar y aprótico. como son la acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetil, sulfolana. dimetilacetamina y éteres como el tetraidofuran. el dioxano y el dimetoxietano.
Al completarse la reacción de la purina 1 y el azúcar de arabinofuranosa 2, la mezcla resultante puede ser filtrada y el solvente puede ser evaporado hasta obtener una espuma. Esta espuma puede ser purificada en presencia de sílice usando acetato/hexano isopropílicos o cualquier otro solvente recomendable. Las fracciones que contienen el deseado isómero 9-ß pueden ser combinadas y evaporadas hasta obtener un residuo que luego se recristaliza a partir de etanol para luego proporcionar el nucleósido de la 9-purina-sustituida 3. Cuando el grupo en la posición 6 es un grupo de amino o de amino protegido, la deseada 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5 puede ser obtenida al hacer reaccionar el nucleósido de purina 3 y una base como es amonia y/o un alkoxido de metal alcalino como es el metóxido de sodio, un carbonato de metal alcalino como es el carbonato de sodio o un hidróxido de metal alcalino como es el hidróxido de litio. Este paso del proceso con estos grupos normalmente se realiza a temperaturas desde -20°C hasta cerca de 80°C usándose más comúnmente desde temperaturas desde 0°C hasta cerca de 50°C y por lo general a presiones que se generan en un depósito sellado a las temperaturas mencionadas. Este paso del proceso normalmente toma desde 1 hora hasta cerca de 24 horas hasta su terminación.
Cuando el grupo en la posición 6 es azido. la deseada 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina 5 puede ser obtenida al hacer reaccionar el nucleósido 3A con un agente reductor como, por ejemplo, un agente hidrogenante para reducir el grupo azido a un grupo amino y luego hacer reaccionar la sustancia con una base como hemos comentado anteriormente (vea Fig. 3). El paso de reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo al reaccionar con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación como el platino o el paladio. Este paso del proceso se realiza normalmente con temperatura de medio ambiente y con una presión de cerca de latm hasta cerca de 3atm. Más aún, cuando el grupo en la posición 6 es azido, el orden de los pasos de la reacción puede reversible. En lo particular, la deseada 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinoftira-nosil)-9H-purin-6-amina 5 también puede ser obtenida al poner en reacción el nucleósido de purina 3 con una base como lo comentamos arriba para luego utilizar un agente reductor con el fin de reducir el grupo azido a un grupo amino. Cuando el grupo en la posición 3 es alkoxi. la deseada 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5 puede ser obtenida al hacer que el nucleoxido de purina 3 haga reacción con amonia. Este paso del procedimiento se lleva a cabo normalmente a temperaturas normales de medio ambiente hasta 12°C, pero es más usual que se haga entre 70°C y 100°C y normalmente a presiones que se generan en un depósito sellado a las temperaturas arriba mencionado. Este paso del proceso por lo general toma desde 12 horas hasta 42 horas para su terminación.
Este paso del proceso de preferencia se realiza en la presencia de un solvente alcohólico, como son el metanol o el etanol pero también en ausencia de tal solvente. Prototipos preferenciales con el fin de convertir 3 a 5 incluyen el uso de 5 amonia o de metóxido de sodio. En aquellos ejemplos donde el grupo (R en 3 en la Fig. 2) es amino, o amino protegido, como es acilamino, imino. y carbamato, un prototipo preferencial recomienda el uso de metóxido de sodio a ^ temperaturas entre 0°C hasta 20°C. alternamente; se puede emplear amonia. Amonia, cuando se emplea, normalmente está presente como una 10 solución alcohólica como por ejemplo el metanol o etanol y normalmente saturada a 5°C. En un prototipo preferencial. esta reacción se realizó dentro de un envase de acero inoxidable a la temperatura de medio ambiente. Cuando la r- reacción se haya completado, el solvente puede ser removido y el residuo se V , disuelve en metanol líquido y preferentemente se filtra a temperatura elevada. 15 Después de enfriar, el producto crudo 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D- arabinofura-nosil)-9H-purin-6-arnina 5 puede ser aislado mediante filtración. Este producto puede ser recristalizado a partir de metanol para lograr una 2- cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina 5 de alta calidad. Adicionales recristalizaciones de los filtrados evaporados del metanol 20 son opcionales con el fin de obtener un monto adicional de 2-cloro-9-(2-deoxi- 2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina 5. Una persona con preparación normal en estas técnicas, inmediatamente se dará cuenta que pueden hacerse ciertas modificaciones a los prototipos que la presente invención ha mencionado anteriormente. Ilustraciones adicionales día 25 presente invención se proporcionan a través de los siguientes ejemplos, los cuales sin embargo, no deben interpretarse como limitación al invento de manera alguna. Los ejemplos ilustran los pasos individuales del proceso.
Ejemplo 1 5 2-dicloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-H-Durin-6-amina (3) (Figura. 1, R1=C1). v ., Una suspensión de 2,6-dicloro purina (4.0g. 21.2mmol) en acetonitrilo 10 anhídrido (130ml) a temperatura de medio ambiente se trata con, NaH (916mg al 60% en aceite lavado con heptano, 22.9mmol), y la mezcla es agitada durante 15 minutos bajo argón. A esta suspensión agitada o sea una solución de 2- deoxi-2-fluoro-3,5-di-0-benzoil -a-D-arabinofura-nosil en forma de bromuro (CH Tann, y otros, J. Org. Chem., 1985, 50, paginas 3644 hasta 3647: 9g, 15 21.3mmol) el acetonitrilo (29ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura de medio ambiente. Material insoluble fue removido mediante filtración y se lavó con acetonitrilo y cloroformo. Los combinados filtrados y lavados fueron evaporados hacia un vidrio cercano. Una solución de cloroformo junto con este residuo, fue aplicada a una columna 20 conteniendo gel de sílice 60 (70-230mesh, E. Merck). El lavado con cloroformo proporcionó fracciones puras que fueron combinadas y cristalizadas a partir de etanol en ebullición para proporcionar finalmente l ,6g (14%) de producto puro (HPELC, 100% 9-ß). Material proveniente de fracciones menos puras se cristalizó a partir de cloroformo a 5°C, 6;3g (56%) (HPLC, 97% 9-ß, 3%9-a).
Después de haber confirmado la estructura mediante HNMER, este material fue utilizado en el siguiente paso en forma directa.
Ejemplo 2. 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosin-PH-purin-6-amina (4) 2.6-dicloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-3.5-di-0-benzoil- -D-arabinofura-nosil)-9H purina 3 (4,7g, 8.85mmol) como se preparó en el ejemplo 1. fue suspendida en metanol anhídrido (200ml) a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó una sola cantidad de 25wt% de solución de metóxido de sodio en metanol (2,23ml., 9.75mmol). Después de agitar la mezcla durante 1.5 horas, la mezcla presentó una solución clara. 20 horas más tarde, se neutralizo la reacción con una poderosa resina de intercambio de cationes (Dowex 50?4?) que se recogió después de 15 min. más tarde se lavó con metanol. y el filtrado combinado se sujetó a una evaporación y proporcionó, después de un tiempo, una sustancia gomosa que se trituró con 2 partes de éter de petróleo de 30 a 60°C que luego se desechó. El material remanente se disolvió en 2-propanol caliente (30ml filtrado hasta claridad) y se permitió que la solución se asentara formando cristales a temperatura de medio ambiente antes de enfriarla ligeramente (5°C) durante la noche. El producto resultante se recogió, se lavó con 2-propanol frió y se secó en vacío para dar el compuesto requerido, 1.7g (60%) mp 199-200°C (HPLC, 98%). La cromatografía de exposición rápida del filtrado evaporado (gel de sílice 60, 70-230mesh, E. Merck) con 95.5 cloroformo-metanol como solvente proporcionó material adicional. 0.55g (20%), mp 196-197°C (HPLC, 96%).
Ejemplo 3 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina (5) La 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofurasonil)-6-metoxy-9H-purina 4 (6,2g,1 .5mmol), tal como se preparó en el ejemplo 2. se colocó en un vaso de alta presión de acero inoxidable junto con 300ml de etanol saturado a 0°C con amonia anhídrica. El envase sellado se calentó por 16 horas a una temperatura de 80°C. Se agregó más amonia de etanol (30ml) para completar la reacción y se siguió calentando por otras 4 horas. La solución resultante de la reacción que contenía una huella de material inicial fue evaporada hasta obtener una espuma blanca que cristalizó a partir de metanol caliente (75,ml), 5.1 g. Este material relativamente puro fue disuelto en un lavado de metanol (l lOrrü) filtrado, permitido que se enfriara a la temperatura ambiente y luego enfriado. El compuesto puro deseado se obtuvo en dos ocasiones o sea con un total de 4,6g (78%), mp 23 1 °C (HPLC, 99%).
Ejemplo 4 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-3.5-di-Q-benzoil-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina (3) (Fi».2. R=amina). 1 S Una suspensión de 2-cloroadenina (21mg, 0.12mmol) en acetonitrilo anhídrico (2.5ml) a temperatura ambiente fue tratado aplicando gotas de DBU al 98% (18 µ?. 1.12mmol), y la mezcla resultante fue agitada bajo argón durante 25min.. A esta suspensión agitada se agregó en forma de gotas una solución de 2-deoxi-2-fluoro-3,5-di-0-benzoil-a-D-arabinofura-nosil en forma de bromuro 2 (48 miligramos, 0.1 mmo) en acetonitrilo (0.8ml). Esta mezcla se agitó a temperatura de medio ambiente hasta consumirse el bromuro de 2-deoxi-2-fluoro-3.5-di-0-benzoil-a-D-arabinofura-nosil. Después de 96 horas, el material insoluble se quitó mediante filtración y lavado con CHCL3. Los filtrados combinados se evaporaron hasta quedar un residuo que también se disolvió en CHCL3, Esta solución se aplicó a una placa de gel de sílica con placas de preparación (Analtech, 10 por 20cm. mil mieras) la cual fue revelada dos veces en CHCL3 / MeOH. Se extrajeron bandas de producto usando CHCL3 / MeOH, y los extractos fueron evaporados proporcionando sólidos blancos, 16mg. (28%) (HPLC 100% 9-ß) y 20mg (34%) (HPLC, 97% 9-a). La descripción arriba presentada y los ejemplos día presente invención no tienen la intención de poner límites. Se ha reconocido que un experto en este campo fácilmente puede presentar variante a tal descripción, variantes que tienen la opción de ser incluidas siempre de acuerdo con el espíritu y el alcance de nuestro invento.

Claims (48)

Reivindicaciones
1. Se presenta un método para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2- fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina que incluye lo siguiente: 5 a) Hacer reaccionar la forma aniónica de una purina 2-cloro-6 sustituido con una 2-deoxi- 2-fluoro-D-arabinofuranosa. b) poner a reaccionar el producto obtenido con un alkóxido con el fin de ^ obtener un nucleósido de 2- cloro-6-alkoxy purina y finalmente c) Hacer que reaccione el nucleósido de la 2-cloro-6-alkoxy purina con 10 amonia para obtener la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9H- purin-6-amina.
.·¦ 2. El método de la reivindicación 1 es cuando grupo 6- sustituido v . en la purina 2-cloro-6- sustituida es un halógeno. 15
3. El método de la reivindicación 1 donde el grupo 6- sustituido en la 2-cloro-6 sustituida purina es cloro.
4. El método de la reivindicación 1 donde la forma aniónica es una f 20 sal de metal alcalino o la sal de una amina orgánica.
5. El método de reivindicación 1 donde la forma aniónica es una sal de metal alcalino 25
6. El método de reivindicación 5 donde el metal alcalino es sodio.
7. El método de la reivindicación 1 donde el grupo protector en los 3 -y 5- hidróxidos de la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa es seleccionado de un grupo que incluye de un grupo de acilo un grupo de éter o combinaciones de ellos y donde el grupo activador en el C-l de la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa es seleccionado entre un conjunto de grupos como el halo, alkilsulfoniloxy y arilsulfonil.
8. El método de la reivindicación 1 en el cual la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa es un bromuro de 2-deoxi-2-fluoro-3.5-di-0-benzoil-a-D-arabinofura-nosil.
9. El método de la reivindicación 1 en el cual la reacción de la 2-cloro-6 sustituida purina con la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa se realiza en la presencia de un solvente dipolar y aprótico.
10. El método de la reivindicación 9 en el cual el dicho solvente se selecciona de un grupo que consiste de acetona, acetonitrilo. dimetilformamida. sulfóxido de dimetil, sulfolana, dimetilacetamida y un éter.
1 1. El método de la reivindicación 1 en el cual el alkóxido es un alkoxido de metal alcalino.
12. El método de la reivindicación 1 1 donde el alkóxido es metóxido.
13. El método de la reivindicación 1 donde el alkóxido es un metóxido de sodio.
14. El método de la reivindicación 1 en el cual la reacción del paso b se realiza en la presencia de un solvente.
15. El método de la reivindicación 14 en el cual el solvente es un alcohol que corresponde al alkóxido del paso b.
16. El método de la reivindicación 1 según el cual el paso c se realiza en la presencia de un solvente.
17. El método de la reivindicación 16 según el cual el solvente es un alcohol.
18. El método de la reivindicación 1 en el cual está presente la amonia como una solución alcohólica.
19. El método de la reivindicación 18 en el cual la solución alcohólica es en metanol o etanol.
20. Un método para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinoiura-nosil)-9H-purin-6-arnina que incluye lo siguiente: Hacer la reacción de la forma aniónica de una purina 2-cloro-6-sustituida con una 2-deoxi-iluoro-D-arabinofuranosa protegida y activada. El grupo 6- sustituida en la purina 2-cloro-6-sustituida es seleccionado de un grupo que consiste en amina, amina protegida y alkoxy. Luego se hace reacción con amonia para proporcionar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-p-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina.
21. El método de la reivindicación 20 en el cual el grupo 6-sustituida en la purina 2-cloro-6-sustituida es seleccionado de un grupo que consiste en amina y amina protegida.
22. El método de la reivindicación 20 donde el grupo 6-sustituida en la purina 2-cloro- 6 sutituida es amina.
23. El método de la reivindicación 20 en el cual el grupo 6-sustituida en la purina 2-cloro- 6 sustituida es alkoxy.
24. El método de la reivindicación 23 en el cual el alkoxy es metoxy o etoxy.
25. El método de la reivindicación 20 en el cual la forma aniónica es una sal de metal alcalino o una sal orgánica de amina.
26. El método de la reivindicación 20 en el cual la forma aniónica es una sal de metal alcalino.
27. El método de la reivindicación 26 según el cual el metal alcalino es sodio.
28. El método de la reivindicación 20 según el cual la forma aniónica es una sal orgánica de amina.
29. El método de la reivindicación 28 según el cual la sal orgánica de amina es DBU.
30. El método de la reivindicación 20 según el cual el grupo de protección de los 3- y 5-hidróxilos de la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa se selecciona de un conjunto de grupos que consiste en un grupo de acilo de éteres y combinaciones de los mismos y donde el grupo activador de C-l de la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa es seleccionado de un conjunto de grupos que consiste en halo, alkilsulfoniloxy y grupos de arilsulfonil.
31. El método de la reivindicación 20 según el cual la 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa es un bromuro de la 2-deoxi-2-fluoro-3,5-di-0-benzo i 1 -beta-D-arabi nofuranosa.
32. El método de la reivindicación 20 en el cual la reacción de la purina 2-cloro-6-sustituida con la 2-dioxy-2-fluoro-D-arabinofuranosa se realiza en la presencia de un solvente dipolar y aprótico.
33. El método de la reivindicación 32 en el cual el solvente es seleccionado de un grupo que consiste en actona. actonitrilo, dimetilformamida. sulfóxido de dimetil, sulfolano, dimetilacetamida y un éter.
34. El método de la reivindicación 20 en el cual el paso b se realiza en la presencia de un solvente.
35. El método de la reivindicación 34 según el cual el solvente es un alcohol.
36. El método de la reivindicación 20 según el cual la amonia está presente en forma de una solución alcohólica.
37. El método de de la reivindicación 36 según el cual la solución alcohólica es un metanol o un etanol.
38. Un método para sintetizar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-3-D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina que incluye hacer reacionar la forma aniónica de una purina 2-cloro-6 sustituida con una 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa protegida y activada donde el grupo sustituido es amina o una amina protegida para luego b hacerla reaccionar con una base para obtener de esta manera la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-PH-purin-6-amina.
39. El método de reivindicación 38 en el cual la base es un alkóxido de metal alcalino.
40. Un método para sintetizar 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofura-nosil)-9 /-purin-6-amina que incluye hacer reaccionar la forma aniónica de una 2-cloro-6-azido purina con una 2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosa protegida y activada que luego se hace hacer reacción con un agente reductor y finalmente reacciona con una base para proporcionar la 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro- -D-arabinofura-nosil)-9H-purin-6-amina.
41. El método de la reivindicación 40 según el cual la base es amonia.
42. El método según la reivindicación 40 donde la base es un alkóxido de metal alcalino.
43. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-P-D-arabinofuranosil)-6-alkóxy-9H-purinas y en 2-cloro-6 sustituido-9-(2-deoxi-2-fluoro-3,5-biprotegidas-P-D-arabinoíúra-nosil)-9H-purinas donde el 6 sustituyente es seleccionado que incluye grupos de amina, amina protegida de azido y de alkóxy.
44. El compuesto de la reivindicación 43 según el mencionado alkóxy es metoxy o etóxy.
45. El compuesto de la reivindicación 43 es una 2-cloro-9-(2-deoxi-2-fluoro-3.5-biprotegida-P-D-arabinofura-nosil)- 9H- purin-6-amina.
46. El compuesto de la reivindicación 43 en el cual se trata de una 2-cloro-6-alkóxy-9-(2-deoxi-2-fluoro-3,5-biprotegida- -D-arabinofura-nosil)-9H purina.
47. El compuesto de la reivindicación 43 según el cual se trata de una 2-cloro-6-azido-9-(2-deoxi-2-fluoro-3.5-biprotegida-P-D-arabinofura-nosil)-9H-purina.
48. El compuesto de la reivindicación 43 según el cual se trata de una 2-cloro-6-protegida amino-9-(2-deoxi-2-fluoro-3.5-biprotegida- -D-arabinofúra-nosil)-9H purina.
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