KR20030032920A - 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-디-아라비노퓨라노실)-9에이치-퓨린-6-아민의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민은 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시킨 후, 이를 암모니아와 같은 염기와 반응시켜 얻게 된다. 상기 퓨린 반응물이 할로겐으로 6위치에서 치환될 때, 암모니아와의 반응 전에 알콕사이드와의 반응단계가 이루어진다.

Description

2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-디-아라비노퓨라노실)-9에이치-퓨린-6-아민의 합성방법{METHODS FOR SYNTHESIZING 2-CHLORO-9-(2-DEOXY-2-FLUORO-BETA- D-ARABINOFURANOSYL)-9H-PURIN-6-AMINE}
클로파라빈(clofarabine)[2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민]은 P388백혈병(leukemia)을 접종시킨 실험쥐에서 세포파괴성(cytotoxicity)을 나타낸다. 몽고메리(Montgomery) 등의 9-β-D-아라비노퓨라노실아데닌의 2'-플루오로-2-할로 유도체의 합성 및 생물학적 활성(Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, pp.397-401)에서 보고된 바대로, 클로파라빈은 P388백혈병을 접종시킨 실험쥐의 생존기간은 크게 증가시키게 된다. 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민은 실험된 계에서 가장 효과적인 화합물이다. 더구나 이 화합물은 플루다라빈(Fludarabine)에 비하여 글리코시드 결합(glycosidic bond)의 생체내(in vivo) 환원 파괴(reduced cleavage)를 나타낸다.
2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성을 위한 방법으로 보고된 것에는 3-O-아세틸-5-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노실 브로마이드를 이용하여 2,6-디클로로퓨린과 결합시킨 후, 아민화/비보호화(amination/deprotection) 단계를 거치는 공정이 포함된다(몽고메리 등의 9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)구아닌: A MetabolicallyStable Cytotoxic analogue of 2'-Fluoro-2-halo derivatives of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine,Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, pp. 397-401).
그러나 이러한 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 보고된 합성방법은 전형적으로 약 13% 범위 내의 낮은 수율로 귀결된다. 이와 같은 기술된 결합반응은 주의 깊은 크로마토그래피를 통하여 단지 32%의 수율로 얻어지는 9-β중간체로부터 뉴클레오시드 혼합물을 생성시킨다. 이 물질의 직접적인 아민화/비보호화를 통하여 원하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민과, 이에 더하여 추가적인 염기 처리가 필요한 부분적으로 벤조일화된(benzoylated) 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 얻게된다. 순수한 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민은 염(salts) 및 잔류 벤자미드(benzamide)를 제거하기 위한 여러 번의 재결정 과정을 통하여 얻어진다.
이와 같은 비효율적인 반응은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 상업적으로 생산하는 것을 어렵게 한다. 그러므로 증가된 수율 및/또는 감소된 공정을 달성할 수 있는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 개선된 합성방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 일특징은 2,6-디클로로-9-치환 퓨린 뉴클레오시드를 생성시키기위하여 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시 -2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시키는 단계를 포함하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 상대적인 고수율 합성방법을 제공하는 것이다. 다음으로 상기 생성물은 2-클로로-6-알콕시 퓨린 뉴클레오시드를 얻기 위하여 알콕사이드(alkoxide)와 반응된다. 이어서 상기 화합물은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 얻기 위하여 암모니아와 반응된다.
본 발명의 다른 특징은 퓨린 뉴클레오시드를 포함하는 반응생성물을 얻기 위하여 2-클로로-6-치환-퓨린을 보호/활성화된 2-플루오로-2-데옥시-D-아라비노퓨라노스를 반응시킨 후, 퓨린 뉴클레오시드를 암모니아와 같은 적절한 염기와 반응시켜 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 얻는 합성방법과 관련이 있다.
또한 본 발명은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성에 사용되는 새로운 중간체와 관련이 있다. 이러한 중간체에는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-알콕시-9H-퓨린 및 2-클로로-6-치환-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실) -9H-퓨린이 포함되고, 여기서 6-치환체는 아미노, 보호된 아미노기, 아지도(azido) 및 알콕시로부터 선택된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 아래 상세한 설명을 통하여 명백해진다.
본 발명은 국가 암 협회(National Cancer Institute)에 의하여 수여된 미정부 장려금(U.S. Government Grant) No. P01CA의 지원하에 이루어졌다. 미정부는 본 발명에 대하여 어떠한 권리도 갖지 않는다.
본 발명은 일반적으로 다양한 악성 병종 치료에 유용한 화학요법 (chemotherapeutic) 치료제의 합성방법에 관한 것이다. 보다 특정적으로 본 발명은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-d-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine)의 합성을 위한 개선된 방법에 관한 것으로, 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시킨 후, 암모니아와 같은 적절한 염기와 반응시켜 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실) -9H-퓨린-6-아민을 얻게된다. 또한 본 발명은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-알콕시-9H-퓨린 및 2-클로로-6-치환-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화(deprotected)-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린과 같은 2-클로로 -9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민 합성에 사용되는 새로운 중간체와 관련이 있다.
도 1의 본 발명의 합성방법을 포함하는 반응의 일실시예를 나타내는 개략도,
도 2는 본 발명에 따른 다른 합성방법과 관련한 대안적인 실시예를 나타내는 개략도,
도 3은 본 발명에 따른 또 다른 합성방법과 관련한 대안적인 실시예를 나타내는 개략도이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 합성방법을 상세히 설명하도록 한다.
도 1은 본 발명에 따른 합성방법의 일례를 나타내는 것으로, 도 1의 화학 반응은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)을 제조하는 3단계의 간단한 공정을 제공하고, 전체 수율이 약 44%에 달한다.
첫 번째 단계에서는 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스 (2)를 2-클로로-6-치환 퓨린(1)와 반응시켜 9-치환 퓨린 뉴클레오시드(3)을 포함하는 반응 생성물을 얻게된다. 본 발명의 이 실시예에서 6 위치의 바람직한 작용기는 할로겐이다.
이 반응도에서 채택된 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린은 2,6-디클로로퓨린(dichloropurine)이 바람직하다. 적절한 음이온 형태의 예로는 알칼리 금속염, 그리고 유기 아민 염들이 포함된다. 알칼리 금속염에는 나트륨, 칼륨, 및 리튬 염들이 포함된다. 이 금속염들은 NaH, KH 및 LiH와 같은 할로겐화 금속 또는 NaOCH3및 KOCH3와 같은 알콕사이드로부터 얻을 수 있다.
아민 염 형성을 위한 유기 염기들에는 DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene); DBN(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene); Dabco(1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane); 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 방해된(hindered) 아민 강염기가 포함된다.
바람직한 음이온 형태는 나트륨 염이다. 이 음이온 형태는 원하는 결합반응 (coupling reaction)을 달성하는데 필요하다.
상기 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스는 3- 및 5-히드록실 기(grop)에 보호된 작용기를, C-1 위치에 활성화된 작용기를 포함하고 있다.
당업계에 공지된 히드록시 보호 작용기는Protective Groups in Organic Chemistry(McOmie Ed., Plentum Press, New York(1973)) 3장과,Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, T., John Wiley and Sons, New York(1981 and 1999))에 기술되어 있고, 이들은 본 명세서에 혼입되어 있다. 히드록실기를 위하여 적절한 보호 작용기로는 에스테르 형성 작용기, 카보네이트, 알킬 에테르, 아릴 에테르, 실릴(silyl) 에테르 및 카보네이트가 포함된다. 적절한 에스테르의 예로는 포르밀, 아세틸, 치환된 아세틸, 프로피오닐, 부티닐(butynyl), 피바로일 (pivaloyl), 2-클로로아세틸, 벤조일, 치환 벤조일, 페녹시카르보닐 (phenoxycarbonyl), 메톡시아세틸 및 톨루오일(toluoyl)이 포함된다.
카르보네이트 유도체의 예로는 페녹시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐(vinylkoxycarbonyl), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보질이 포함된다.
알킬 에테르 및 아릴 에트르 형성 작용기의 예로는 벤질, p-클로로벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, t-부틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 알릴(allyl), 테트라히드로치에닐(tetrahydrothienyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl)이 포함된다.
실릴 에테르 형성 작용기의 예로는 트리알킬실릴, 트리메틸실릴, 이소프로필디알킬실릴, 알킬디이소프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디알킬실릴 및 1,1,3,3,-테트라이소프로필디실록사닐(siloxanyl)이 포함된다.
보호 작용기의 혼합물은 바람직할 경우 채택될 수 있다. 예를 들어, 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스(2)는 두 아실 작용기, 두 에테르 작용기 또는 아실 및 에테르 작용기의 조합 중 어느 하나일 수 있다.
카르보하이드레이트의 C-1을 위한 활성화 작용기의 예로는 Cl, Br 및 F와 같은 할로겐; 알킬술포닐옥시, 치환된 알킬술포닐옥시; 아릴술포닐옥시, 및 치환된 아릴술포닐옥시가 포함된다.
적절한 알칼리 치환체는 1-8 탄소원자, 보다 전형적으로는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 1-4탄소원자를 포함(contain)하고 있다. 적절한 아릴 작용기에는 페닐이 포함된다.
알킬- 및 치환된 알킬-술포닐옥시 작용기의 예로는 메탄술포닐옥시 및 2-클로로에탄술포닐옥시가 있다.
아릴- 및 치환된 아릴-술포닐옥시 작용기의 예로는 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 및 p-브로모벤젠술포닐옥시가 있고; 가장 바람직한 것은 메탄술포닐옥시이다.
바람직한 보호 작용기는 벤조일이고 바람직한 활성화 작용기는 브로민이다. 당(sugar) 화합물(2)로 사용될 수 있는 특정 화합물로는 C.H.Tann 등의J. Org. Chem., 1985, 50, 3644-3647에 기술된 바대로 제조되는 2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드가 있고, 이 논문의 내용은 본 명세서에 혼입되어 있다.
퓨린 : 활성화된 카르보하이드레이트 유도체의 비율은 대략 동량(equivalent amount) 또는 퓨린이 과잉되게 채택되는데, 보다 전형적으로는 약 1:1 내지 3:1의 비율로; 바람직하기로는 약 1:1 내지 1.5:1의 비율로; 보다 바람직하기로는 약 1:1 내지 1.2:1의 비율로 채택된다.
이 공정은 전형적으로 약 0 내지 100℃, 보다 전형적으로는 약 20 내지 70℃, 바람직하기로는 약 20 내지 40℃; 그리고 대기압 하에서 이루어진다. 상기 공정은 완료되기까지 약 3 내지 24시간이 소요된다.
앞서 기술된 퓨린 화합물(1)과 아라비노퓨라노스 당(2)의 반응은 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술포레인(sulfolane), 디메틸아세트아미드 및 테트라하이드로퓨란, 디옥산(dioxane)과 디메톡시에탄 같은 에트르와 같은이극성(dipolar), 비양성자성(aprotic) 용매일 수 있다.
퓨린(1)과 아라비노퓨라노스 당(2)의 반응이 종결되었을 때, 이 반응 혼합물은 여과되고 상기 용매는 거품(foam)이 얻어질 때까지 증발된다. 상기 거품은 전개용액(eluent)으로 이소프로필 아세테이트/헥산 또는 다른 적절한 용액을 이용하는 플래쉬 실리카(flash silica) 상에서 정제된다. 원하는 9-β이성체를 함유하는 부분(fractions)은 화합되어(combined) 잔류물을 남기도록 증발되고, 이 잔류물은 원하는 9-치환 퓨린 뉴클레오시드(3)를 생성하기 위하여 에탄올로부터 결정화될 수 있다.
다음 단계로, 상기 9-치환 퓨린-뉴클레오시드(3)는 알콕사이드와 반응하여 해당 2-클로로-6-알콕시 퓨린 뉴클레오시드(4)를 생성하게 된다. 상기 알콕사이드는 바람직하기로는 알칼리 금속 알콕사이드, 보다 바람직하기로는 나트륨 메톡사이드이다.
이 공정은 전형적으로 약 0 내지 100℃, 보다 전형적으로는 약 20 내지 40℃하, 대기압하에서 이루어진다. 원한다면 보다 높거나 낮은 압력이 채택될 수 있다. 본 공정은 전형적으로 완성되기까지 약 3 내지 24시간이 소요된다.
더 나아가 상기 공정은 용매의 존재하에서 이루어지는 것이 바람직한데, 바람직한 용매는 본 반응에서 사용된 알콕사이드에 상응하는 알코올인 것이 좋다. 반응 완결시에, 상기 반응 혼합물은 이온교환수지로 처리되어 여과되고 증발되어 잔류물을 남기게 된다. 본 발명의 목적에 유용한 것으로 입증된 상업적으로 구입할 수 있는 이온 교환수지로는 Dowex 50WX8-400 이온교환수지가 있다.
원하는 6-알콕시퓨린 뉴클레오시드(4)는 상기 잔류물을 헥산으로 여러 번 분말화(triturating)시킨 후, 상청액(supernatant liquor)의 정치분리(decantation)를 통하여 유도된다. 다음으로 얻어진 잔류물은 재결정 또는 재결정과정에서 차가운 이소프로필 알코올로 현탁시켜 6-알콕시퓨린 뉴클레오시드(4)를 얻게된다.
최종적으로 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민은 상기 6-알콕시퓨린 뉴클레오시드(4)와 암모니아의 반응으로 얻어지게 된다.
이 공정은 전형적으로 약 20 내지 120℃, 보다 전형적으로는 약 70 내지 100℃ 하에서, 그리고 상기 온도 상태에서 밀봉된 용기에서 발생되는 압력 하에서 이루어진다. 상기 공정은 전형적으로 완결되기 까지 약 12 내지 24시간이 소요된다.
상기 공정은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 용매의 존재하에서, 또는 용매 없이 이루어질 수 있다.
암모니아는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 용액 상태로 존재한다(전형적으로 5℃에서 포화된다). 바람직한 실시예에서, 상기 반응은 80℃(65psi)하의 스테인리스 스틸통(bomb)에서 이루어진다. 반응이 완결되었을 때, 용매는 제거되고 잔류물은 환류되는 메탄올에 용해되어, 더운(hot)-여과되는 것이 바람직하다. 냉각되면서 원료(crude) 생성물 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 여과에 의하여 분리될 수 있다. 상기 생성물은 메탄올로부터 재결정되어 고품질의 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)이 된다. 메탄올로부터 증발된 여과물을 추가적으로 재결정시키는 것은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)을 더 얻기 위하여 선택될 수 있다.
도 2는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)을 합성하기 위한 본 발명에 따른 다른 반응 개략도를 나타내는 것이다.
첫 번째 단계에서 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스 (2)는 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린(1)과 반응하여 9-치환 퓨린 뉴클레오시드(3)를 포함하는 반응생성물을 생성하게 된다. 6위치에서의 적절한 치환체의 예로는 아미로, 보호된 아미노기, 아지도(azido) 및 알콕시와 같은 작용기가 포함되고, 아미노가 바람직하다. 적절한 알콕시기로는 메톡시 및 에톡시가 있다.
적절한 아미노 보호 작용기로는 아실, 이미노 및 카르바메이트(carbamate)가 있다. 적절한 아실기로는 아세틸-, 벤조일-, p-메톡시벤조일, 2-메틸부트릴- 및 피바로일(pivaloyl)이 있다.
적절한 이미노기로는 디메틸아미노메틸렌이 있다.
적절한 카르바메이트로는 이소부틸-, t-부틸-, 벤질-, p-메톡시벤질-, 카바메이트가 있다.
바람직한 퓨린은 음이온 형태의 2-클로로-6-아미노퓨린이다. 적절한 음이온 형태의 예로는 첫 번째 실시예에서 설명한 알칼리 금속 염 및 유기 아민 염들이 포함된다. 바람직한 음이온 형태로는 나트륨염 및 DBU와 같은 아민염이 있다.
2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노실 부분(moiety)은 3- 및 5-하이드록실기 상에 보호 작용기를, C-1 위치에 활성화 작용기를 포함하고 있다.
적절한 보호 작용기 및 활성화 작용기의 예로는 첫 번째 실시예와 관련하여 앞서 설명한 것들이 있다.
바람직한 보호작용기는 벤조일이고 바람직한 활성화 작용기는 브로민이다.
당 반응물(2)로 사용될 수 있는 특정 화합물은 2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드이다.
퓨린 : 활성화된 카르보하이드레이트 유도체의 비율은 대략 동량(equivalent amount) 또는 퓨린이 과잉되게 채택되는데, 보다 전형적으로는 약 1:1 내지 3:1의 비율로; 바람직하기로는 약 1:1 내지 1.5:1의 비율로; 보다 바람직하기로는 약 1:1 내지 1.2:1의 비율로 채택된다.
이 공정은 전형적으로 약 0 내지 100℃, 보다 전형적으로는 약 20 내지 70℃, 바람직하기로는 약 20 내지 40℃; 그리고 대기압 하에서 이루어진다. 그러나 원한다면 보다 높거나 낮은 압력이 채택될 수 있다. 상기 공정은 완료되기까지 약 3 내지 96시간이 소요된다.
앞서 기술된 퓨린 화합물(1)과 아라비노퓨라노스 당(2)의 반응은 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술포레인(sulfolane), 디메틸아세트아미드 및 테트라하이드로퓨란, 디옥산(dioxane)과 디메톡시에탄 같은 에트르와 같은 이극성(dipolar), 비양성자성(aprotic) 용매일 수 있다.
퓨린(1)과 아라비노퓨라노스 당(2)의 반응이 종결되었을 때, 이 반응 혼합물은 여과되고 상기 용매는 거품(foam)이 얻어질 때까지 증발된다. 상기 거품은 전개용액(eluent)으로 이소프로필 아세테이트/헥산 또는 다른 적절한 용액을 이용하는 플래쉬 실리카(flash silica) 상에서 정제된다. 원하는 9-β이성체를 함유하는 부분(fractions)은 화합되어(combined) 잔류물을 남기도록 증발되고, 이 잔류물은 원하는 9-치환 퓨린 뉴클레오시드(3)를 생성하기 위하여 에탄올로부터 결정화될 수 있다.
6위치의 작용기가 아미노 또는 보호된 아미노기일 때, 원하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 퓨린 뉴클레오시드(3)를 암모니아와 같은 염기 및/또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 나트륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트, 리튬 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시켜 얻는다. 이러한 작용기를 이용하는 본 단계는 전형적으로 약 -20 내지 80℃, 보다 전형적으로는 0 내지 50℃ 하에서; 그리고 이러한 온도에서 밀봉된 용기에서 발생되는 압력하에서 진행된다. 본 공정은 완결되기까지 전형적으로 약 1 내지 24시간이 소요된다.
6위치의 작용기가 아지도(azido)일 때, 원하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 퓨린 뉴클레이시드(3A)를 수소첨가제(hydrogenating agent)와 같은 환원제와 반응시켜 아지도기를 아미노기로 환원시킨 후, 앞서 설명한 염기(도 3 참조)와 반응시켜 얻어진다. 환원단계는 예를 들어 백금(plastinum) 또는 팔라듐(palladium)과 같은 수소화촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 방식으로 수행될 수 있다. 더 나아가 6위치의 작용기가 아지도일 때, 반응단계들의 순서는 역전될 수 있다. 특히 원하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 또한 퓨린 뉴클레오시드(3)를 앞서 언급한 염기와 반응시킨 후, 아지도기를 아미노기로 환원시키도록 환원제와 반응시켜 얻을 수 있다.
6위치의 작용기가 알콕시일 때, 원하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로 -β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 퓨린 뉴클레오시드(3)를 암모니아와 반응시켜 얻을 수 있다.
본 공정은 전형적으로 실온 내지 약 120℃, 보다 전형적으로는 약 70 내지 100℃에서; 그리고 전형적으로 상기 온도하에서 밀봉된 용기에서 발생되는 압력하에서 수행된다. 본 공정은 완결되기까지 약 12 내지 24시간이 소요된다.
본 공정은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매하에서 또는 용매 없이 수행되는 것이 바람직하다.
물질 3을 5로 변화시키는 바람직한 실시예로는 암모니아 또는 소듐메톡사이드(sodium methoxide)를 이용하는 것이 포함된다. 도 2에서 물질 3의 작용기(R)가 아미노 및, 아실아미노, 이미노 및 카바메이트와 같은 보호된 아미노일 경우, 바람직할 일실시예는 0℃ 내지 실온에서 소듐메톡사이드를 사용할 수 있다. 대안적으로는 암모니아가 사용될 수 있다.
암모니아가 사용될 경우 암모니아는 전형적으로 메탄올 도는 에탄올과 같은 알코올성 용액(전형적으로 5℃에서 포화되어 있다)으로 존재한다. 바람직한 실시예에서 이 반응은 실온하의 스테인리스 스틸통(bomb)에서 발생된다. 반응이 종결되었을 때, 용매는 제거되고 잔류물은 환류되는 메탄올에 용해되어 더운(hot) 여과를 거치는 것이 바람직하다. 냉각시에 원료 생성물 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)은 여과에 의하여 분리된다. 생성물은 메탄올로부터 재결정되어 고품질의 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)이 생성된다. 메탄올로부터 증발된 여과물의 추가적인 재결정은 추가적인 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민(5)을 얻기 위하여 선택될 수 있다.
당업자는 앞서 설명한 실시예들로부터 몇 가지 변형을 쉽게 예상할 수 있다. 본 발명의 추가적인 예시는 다음의 예를 통하여 설명될 수 있지만. 이 예들이 본 발명을 어떠한 형식으로도 제한하는 것은 아니다. 다음의 예들은 앞서 설명한 본 발명 공정의 각 단계를 설명하고 있다.
실시예 1
2,6-디클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-β-D-아라비노퓨라노실)- 9H -퓨린(3) (도 1, R 1 = Cl)
무수(anhydrous) 아세토니트릴(130ml) 속의 2,6-디클로로퓨린(4.0gm, 21.2 mmol)의 현택액은 실온에서 NaH(헵탄으로 세척된 오일 속에 60%, 916mg, 22.9mmol)로 처리되고, 이 혼합물은 아르곤하에서 15분간 교반된다. 이 교반된 현택액에, 아세토니트릴(29ml)에 용해된 2-데옥시-2플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드(C.H. Tann,et al., J.Org. Chem., 1985, 50, 3644-3647; 9g,21.3 mmol)를 방울(dropwise)로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용해되지 않은 물질은 여과로 제거하고 아네토니트릴 및 클로로포름으로 세척한다. 복합 여과물 및 세척물은 증발되어 유리질화(near glass) 된다. 이 잔류물의 클로로포름 용액은 실리카겔을 함유한 플래쉬 칼럼(70-230 메쉬, E.Merck)에 적용되??다. 클로로포름과의 용리(elution)는 결합된 순수 분류물(fractions)을 제공하고 비등하는 에탄올로부터 결정화되어 1.6g(14)의 순수 생성물(HPLC, 100% 9-β)을 얻게 된다. 덜 순수한 분류물로부터의 물질은 5℃하에서 클로로포름으로부터 결정화되어 6.3g(56%)(HPLC, 97% 9-α)이 얻어진다.1H NMR에 의한 구조 확정후에, 이 물질은 직접 다음 단계에 이용된다.
실시예 2
2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-메톡시- 9H -퓨린(4)
실시예 1에서 제조된 2,6-디클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-디 -O-벤조일-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린(3)(4.7g, 8.85mmol)은 실온에서 무수 메탄올 (200ml)에 현탁된다. 이 혼합물에 메탄올 내 소듐 메톡사이드 용액 25wt%(2.23ml, 9.75mmol)를 일부 첨가한다. 1.5시간동안 교반시킨 후, 반응물은 투명한 용액이 된다. 20시간 후, 반응물은 강한 양이온 교환수지(Dowex 50X 4[H+])로 중화되고 15분간 수집하여 메탄올로 세척한다. 복합 여과물은 증발되어 석유 에테르의 두 부분 30-60℃의 두 부분(정치분리됨, decanted)으로 분말화된 검(gum)을 제공하게 된다. 잔류된 물질은 더운 2-프로판올(30ml)에 용해되고(선명하게 되도록 여과됨), 용액은 하룻밤 냉각(5℃)되기 전에 실온에서 결정체로 퇴적되도록 한다. 생성물은 수집되어, 얼음처럼 차가운 2-프로판올로 세척되고, 진공 건조되어 표제물질 1.7g(60%), mp 199-200℃(HPLC, 98%)를 얻게 된다. 용매로 95.5 클로로포름-메탄올을 이용하는 증발된 여과물의 플래쉬 크로마토그래피(silica gel 60, 70-230 mesh), E. Merck)를 통하여 추가적으로 물질 0.55g(20%), mp 196-197℃(HPLC, 96%)을 얻게 된다.
실시예 3
2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-메톡시- 9H -퓨린-6-아민(5)
실시예 2에서 제조된 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-메톡시-9H-퓨린(4)(6.2g, 19.5mmol)은 무수 암모니아로 포화된 300ml 에탄올(0℃)과 함께 스테인리스 스틸 압력통에 놓여진다. 이 밀봉된 용기는 80℃로 16시간동안 가열된다. 추가적으로 에탄올성 암모니아(30ml)가 반응물에 첨가되고, 가열은 4시간동안 지속된다. 시작 물질의 미소량을 함유하고 있는 반응 용액은 증발되어 더운 메탄올(75ml)로부터 결정되는 백색 거품 5.1g을 생성하게 된다. 이 상대적으로 순수한 물질은 환류하는 메탄올(110ml)에 용해되어, 여과되고 실온으로 냉각되게 된다. 순수한 표제 물질은 두분 얻어져서 전체적으로 4.6g(78%), mp 231℃(HPLC, 99%)이 얻어진다.
실시예 4
2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-β-D-아라비노퓨라노실)- 9H -퓨린-6-아민(3)(도 2, R = 아미노)
무수 아세토니트릴 내의 2-클로로아데닌(21mg, 0.12mmol)의 현탁액은 실온에서 98% DBU(18㎕, 0.12mmol)로 방울 방울 처리되고, 이 혼합물은 아르곤 하에서 25분간 교반시킨다. 이 교반된 현택액에 아세토니트릴(0.8ml) 내의 2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드(2) 용액은 방울 방울 첨가된다. 이 혼합물은 실온에서 2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드(2)가 소진될 때까지 교반된다. 96시간 후에, 여과를 통하여 용해되지 않은 물질이 제거되고, CHCl3로 세척된다. 복합 여과물은 증발되어 CHCl3에 용해된 잔류물을 남긴다. 이 용액은 97:3 CHCl3/MeOH 내에서 두 번 발달된 예비(preparative) 층(layer) 실리카겔 플레이트(Analtech, 10 ×20 cm, 1000 microns)에 된다. 생성물 밴드는 1:1 CHCl3/MeOH로 추출되고, 이 추출물은 증발되어 백색 고형물, 16mg(28%)(HPLC, 100% 9-β)과 20mg(34%)(HPLC, 97% 9-α)를 생성하게 된다.
이상에서 설명한 본 발명의 설명 및 실시예들은 제한적인 것이 아니며, 당업자가 본 발명을 다양하게 변형하는 것 또한 본 발명의 사상 및 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (48)

  1. (a) 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시키는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 생성물을 알콕사이드와 반응시켜 2-클로로-6-알콕시 퓨린 뉴클레오시드를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 2-클로로-6-알콕시 퓨린 뉴클레오시드를 암모니아와 반응시켜 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 형성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6치환-퓨린의 6-치환 작용기는 할로겐인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6치환-퓨린의 6-치환 작용기는 클로린(chlorine)인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)--9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온 형태는 알칼리 금속 염 또는 유기 아민염인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온 형태는 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속은 나트륨인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스의 3- 및 5-하이드록실 상의 보호 작용기는 아실기, 에테르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2-데옥시-2플루오로-D-아라비노퓨라노스의 C-1 위치의 활성화 작용기는 할로, 알킬술포닐옥시, 및 아릴술포닐 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의합성방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스는 2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실 브로마이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    2-클로로-6-치환 퓨린과 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스의 반응은 이극성, 비양성자성 용매의 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술포레인(sulfolane), 디메틸아세트아미드, 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 알콕사이드는 알칼리 금속 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 알콕사이드는 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 알콕사이드는 나트륨(sodium) 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b)단계는 용매의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 용매는 (b)단계의 알콕사이드에 상응하는 알콜인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 (c)단계는 용매의 존재하에 일어나는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 상기 용매는 알코올인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 암모니아는 알코올성 용액으로 존재하는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 알코올성 용액은 메탄올 또는 에탄올 상태인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  20. (a) 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시키되, 상기 2-클로로-6-치환 퓨린의 6-치환 작용기는 아미노, 보호된 아미노 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응단계; 및 (b) 다음으로 암모니아와의 반응으로 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6치환 퓨린의 6-치환 작용기는 아미노 및 보호된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로 -β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6치환 퓨린의 6-치환 작용기는 아미노인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6치환 퓨린의 6-치환 작용기는 알콕시인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 알콕시는 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  25. 제 20 항에 있어서,
    상기 음이온 형태는 알칼리 금속 염 또는 유기 아민 염인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  26. 제 20 항에 있어서,
    상기 음이온 형태는 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속은 나트륨인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  28. 제 20 항에 있어서,
    상기 음이온 형태는 유기 아민염인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 유기 아민염은 DBU인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  30. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스의 3- 및 5-하이드록실 상의 보호 작용기는 아실기, 에테르기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2-데옥시-2플루오로-D-아라비노퓨라노스의 C-1 위치의 활성화 작용기는 할로, 알킬술포닐옥시, 및 아릴술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  31. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-데옥시-2플루오로-D-아라비노퓨라노스는 2-데옥시-2플루오로-3,5-디-O-벤조일-β-D-아라비노퓨라노스 브로마이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  32. 제 20 항에 있어서,
    상기 2-클로로-6-치환 퓨린과 2-데옥시-2플루오로-D-아라비노퓨라노스의 반응은 이극성, 비양성자성 용매의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술포레인, 디메틸아세트아미드, 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  34. 제 20 항에 있어서,
    상기 (b)단계는 용매의 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 용매는 알코올인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로 -β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  36. 제 20 항에 있어서,
    상기 암모니아는 알코올성 용액으로 존재하는 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 알코올성 용액은 메탄올 또는 에탄올 상태로 존재하는 것을 특징으로하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  38. (a) 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시키되, 상기 치환된 작용기는 아미노 또는 보호된 아미노인 반응단계; 및 (b) 다음으로 염기의 반응으로 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 염기는 알칼리 금속 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  40. (a) 음이온 형태의 2-클로로-6-치환 퓨린을 보호/활성화된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노퓨라노스와 반응시키는 단계; (b) 다음으로 환원제와 반응시키는 단계; 및 (c) 염기와의 반응으로 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민을 생성시키는 단계를 포함하여 이루어지는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 염기는 암모이아인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  42. 제 40 항에 있어서,
    상기 염기는 알칼리 금속 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린-6-아민의 합성방법.
  43. 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-6-알콕시-9H-퓨린 및 2-클로로-6-치환-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실) -9H-퓨린으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 6-치환물(substituent)은 아미노, 보호된 아미노기, 아지도(azido), 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되게 되는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 알콕시는 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물은 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물은 2-클로로-6-알콕시-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물은 2-클로로-6-아지도-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물은 2-클로로-6-보호화 아미노-9-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비보호화-β-D-아라비노퓨라노실)-9H-퓨린인 것을 특징으로 하는 화합물.
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