JPH0692396B2 - ジデオキシヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
ジデオキシヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPH0692396B2 JPH0692396B2 JP63310131A JP31013188A JPH0692396B2 JP H0692396 B2 JPH0692396 B2 JP H0692396B2 JP 63310131 A JP63310131 A JP 63310131A JP 31013188 A JP31013188 A JP 31013188A JP H0692396 B2 JPH0692396 B2 JP H0692396B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウイルス剤等の医薬として有用な２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド類の製造方法に関する。
ジデオキシヌクレオシド類の製造方法に関する。
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類 は、例えばエイズ治療薬などに利用できる抗ウイルス作
用を有するので、医薬として使用できる（特開昭61-280
500号公報及びJ.Med.Chem.,30,440（1987）参照）。Ｂ
は、糖残基に９位置で結合しているプリン塩基、１位置
で結合しているピリミジン塩基等の核酸化学にみられる
塩基を表す。
用を有するので、医薬として使用できる（特開昭61-280
500号公報及びJ.Med.Chem.,30,440（1987）参照）。Ｂ
は、糖残基に９位置で結合しているプリン塩基、１位置
で結合しているピリミジン塩基等の核酸化学にみられる
塩基を表す。
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類の製造方法として
は、下記化合物 を、パラジウム触媒を用い、トリエチルアミン存在下、
水素により還元した後、脱保護して、下記の２′,3′−
ジデオキシアデノシンを製造する方法（J.Am.Chem.So
c.,95,4025（1973）参照）が知られている。
は、下記化合物 を、パラジウム触媒を用い、トリエチルアミン存在下、
水素により還元した後、脱保護して、下記の２′,3′−
ジデオキシアデノシンを製造する方法（J.Am.Chem.So
c.,95,4025（1973）参照）が知られている。
〔発明が解決しようとする課題〕 上記文献の方法では下記の３′−デオキシアデノシンが 大量に副生して、前記２′,3′−ジオキシアデノシンと
３′−デオキシアデノシンとの生成比は40:46にも達
し、工業的に有利な方法とはいえなかった。そこで、安
易かつ安価に入手できる出発原料を用い工業上簡便かつ
高選択で２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類を取得で
きる方法が求められていた。
３′−デオキシアデノシンとの生成比は40:46にも達
し、工業的に有利な方法とはいえなかった。そこで、安
易かつ安価に入手できる出発原料を用い工業上簡便かつ
高選択で２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類を取得で
きる方法が求められていた。
前記問題点を解決するために本発明者は、鋭意検討した
結果、下記化合物〔Ｉ〕 を、下記化合物〔II〕 に変換した後、有機溶媒と水との混合溶媒系においてパ
ラジウム触媒存在下、塩基を用いて水素により還元せし
めることにより、下記の２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド類〔III〕 が高選択的かつ、高収率で得られ、下記化合物〔IV〕 の副生が顕著に抑制されることを見出し、この発見に基
づき本発明を完成するに至った。
結果、下記化合物〔Ｉ〕 を、下記化合物〔II〕 に変換した後、有機溶媒と水との混合溶媒系においてパ
ラジウム触媒存在下、塩基を用いて水素により還元せし
めることにより、下記の２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド類〔III〕 が高選択的かつ、高収率で得られ、下記化合物〔IV〕 の副生が顕著に抑制されることを見出し、この発見に基
づき本発明を完成するに至った。
ただし、上記式〔Ｉ〕〜〔IV〕において、R1は水素原子
または炭素数１〜12のアシル基を表わし、R2は水素原
子、炭素数１〜12のアシル基、炭素数１〜12のアルキル
基、炭素数６〜18のアラルキル基又はシリル基等を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｂは糖残基に９位置で
結合しているプリン塩基、１位置で結合しているピリミ
ジン塩基、１位置で結合しているイミダゾール塩基又は
１位置で結合しているトリアゾール塩基を表わす。
または炭素数１〜12のアシル基を表わし、R2は水素原
子、炭素数１〜12のアシル基、炭素数１〜12のアルキル
基、炭素数６〜18のアラルキル基又はシリル基等を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｂは糖残基に９位置で
結合しているプリン塩基、１位置で結合しているピリミ
ジン塩基、１位置で結合しているイミダゾール塩基又は
１位置で結合しているトリアゾール塩基を表わす。
R1のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
R2のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基など、アルキル基の例としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基など、そしてアラルキル基
の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニ
ルプロピル基などを挙げることができる。Ｘのハロゲン
原子は塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。
基、ベンゾイル基など、アルキル基の例としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基など、そしてアラルキル基
の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニ
ルプロピル基などを挙げることができる。Ｘのハロゲン
原子は塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。
Ｂのプリン塩基としては、アデニン、グアニン、ヒポキ
サンチン、キサンチン、６−クロロプリン、６−メルカ
プトプリン、６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプ
リン、２−クロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−
アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリン等が例示
でき、ピリミジン塩基としては、ウラシル、シトシン、
チミン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、
５−プロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−エチル
ウラシル、オロチア酸等が例示でき、イミダゾール塩基
としては、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミ
ド等が例示でき、そしてトリアゾール塩基としては、1,
2,4−トリアゾール−３−カルボキサミド等が例示でき
る。必要な場合、塩基部分のアミノ基等は保護されてい
てもよい。
サンチン、キサンチン、６−クロロプリン、６−メルカ
プトプリン、６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプ
リン、２−クロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−
アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリン等が例示
でき、ピリミジン塩基としては、ウラシル、シトシン、
チミン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、
５−プロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−エチル
ウラシル、オロチア酸等が例示でき、イミダゾール塩基
としては、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミ
ド等が例示でき、そしてトリアゾール塩基としては、1,
2,4−トリアゾール−３−カルボキサミド等が例示でき
る。必要な場合、塩基部分のアミノ基等は保護されてい
てもよい。
前記化合物〔II〕は、例えばそれ自体公知の方法（J.A
m.Chem.Soc.,95,4025（1973）参照）を利用して前記化
合物〔Ｉ〕より調製することができる。
m.Chem.Soc.,95,4025（1973）参照）を利用して前記化
合物〔Ｉ〕より調製することができる。
パラジウム触媒としては特に限定されないが、乾燥また
は水を含んだ１〜10％のパラジウム炭素が好ましい。パ
ラジウム触媒の使用量は化合物〔II〕に対するモル比で
１〜10％程度が好ましい。
は水を含んだ１〜10％のパラジウム炭素が好ましい。パ
ラジウム触媒の使用量は化合物〔II〕に対するモル比で
１〜10％程度が好ましい。
溶剤としては、有機溶剤と水との混合溶媒が好ましく、
有機溶剤としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロ
ピル等のエステル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が例
示できる。これらのなかでアセトニトリルが特に好まし
い。有機溶剤と水の混合比は容積比で１〜10程度が適当
である。
有機溶剤としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロ
ピル等のエステル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が例
示できる。これらのなかでアセトニトリルが特に好まし
い。有機溶剤と水の混合比は容積比で１〜10程度が適当
である。
溶剤に溶かす化合物〔II〕の濃度は１〜20％程度にする
とよい。
とよい。
また、既出化合物〔II〕に有機溶媒と水との混合溶媒系
において塩基を添加してパラジウム触媒存在下で水素還
元せしめると高純度で目的化合物〔III〕を取得するこ
とができる。
において塩基を添加してパラジウム触媒存在下で水素還
元せしめると高純度で目的化合物〔III〕を取得するこ
とができる。
用いる塩基は、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリ
ジン等の有機系の塩基、及び無機系の塩基が例示でき
る。好ましくは無機系の塩基を用いる。
ン、トリブチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリ
ジン等の有機系の塩基、及び無機系の塩基が例示でき
る。好ましくは無機系の塩基を用いる。
その無機系の塩基としては、炭酸塩、炭酸水素塩、水酸
化物、酢酸塩、アンモニア又はこれらの混合物が選ばれ
る。具体的には、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウ
ム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。この中で炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウムの混合系が特に好ましい。
化物、酢酸塩、アンモニア又はこれらの混合物が選ばれ
る。具体的には、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウ
ム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。この中で炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウムの混合系が特に好ましい。
この際、反応系のpHは上述の塩基により９〜11に保持す
る。
る。
用いた溶剤及び塩基と反応生成物、収率との関係を測定
した結果を下表に示す。
した結果を下表に示す。
原料の化合物〔II〕としてはR1がアセチル基、R2がアセ
チル基、Ｘが臭素原子そしてＢがアデニンであるものを
用いた。
チル基、Ｘが臭素原子そしてＢがアデニンであるものを
用いた。
反応生成物は高分解能液体クロマトグラフィーで追跡し
た。前記の表に示すごとく、溶剤としては水と有機溶剤
混合系がよい。また実験No.1、２のように、塩基を炭酸
ナトリウム、酢酸ナトリウムとし、その混合モル比（化
合物〔II〕に対する）を1.1及び2.2とする時に、〔II
I〕／〔IV〕の生成比が６〜10と極めて高く、公知法に
従った実験No.5の例に比べ収率、比率いずれも格段に優
れている。
た。前記の表に示すごとく、溶剤としては水と有機溶剤
混合系がよい。また実験No.1、２のように、塩基を炭酸
ナトリウム、酢酸ナトリウムとし、その混合モル比（化
合物〔II〕に対する）を1.1及び2.2とする時に、〔II
I〕／〔IV〕の生成比が６〜10と極めて高く、公知法に
従った実験No.5の例に比べ収率、比率いずれも格段に優
れている。
抗ウイルス剤等の医薬として有用な２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド類は通常R2が水素原子のものである。そ
こで、R2がアシル基等で保護されている場合には上記還
元反応終了後常法により脱保護し、クロマトグラフィー
や晶析法などで精製して目的化合物を得ることができ
る。
シヌクレオシド類は通常R2が水素原子のものである。そ
こで、R2がアシル基等で保護されている場合には上記還
元反応終了後常法により脱保護し、クロマトグラフィー
や晶析法などで精製して目的化合物を得ることができ
る。
以下、実施例により本発明の方法を具体的に説明する。
実施例１ ２′,3′−ジデオキシアデノシンの製造 アセトニトリル10mlと水1mlの混合溶液に、９−（2,5−
Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−
キシロフラノシル）アデニン1g（2.41ミリモル）と、50
％の水を含んだ５％パラジウム炭素256mg、20％炭酸ナ
トリウム1.2ml及び、酢酸ナトリウム435mgを加え、水素
を吹き込みながら室温で２時間攪拌した。
Ｏ−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−
キシロフラノシル）アデニン1g（2.41ミリモル）と、50
％の水を含んだ５％パラジウム炭素256mg、20％炭酸ナ
トリウム1.2ml及び、酢酸ナトリウム435mgを加え、水素
を吹き込みながら室温で２時間攪拌した。
還元反応は、２時間で終了し、５′−アセチル−２′,
3′−ジデオキシアデノシンの収率は73.5％、２′,3′
−ジデオキシ体と３′−デオキシ体との生成モル比は6.
0であった。
3′−ジデオキシアデノシンの収率は73.5％、２′,3′
−ジデオキシ体と３′−デオキシ体との生成モル比は6.
0であった。
触媒を濾別後、水とアセトニトリルの混合溶液を減圧下
に濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液でpH12に合
わせ、１時間室温で攪拌した。その後、塩酸でpH8に合
わせた。この溶液を合成吸着樹脂SP-207（三菱化成
（株）製）を用いて、精製後濃縮して冷却晶析した。乾
燥後、２′,3′−ジデオキシアデノシン0.39mg（1.67ミ
リモル、収率69.2％）を得た。
に濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液でpH12に合
わせ、１時間室温で攪拌した。その後、塩酸でpH8に合
わせた。この溶液を合成吸着樹脂SP-207（三菱化成
（株）製）を用いて、精製後濃縮して冷却晶析した。乾
燥後、２′,3′−ジデオキシアデノシン0.39mg（1.67ミ
リモル、収率69.2％）を得た。
実施例２ ２′、３′−ジデオキシイノシンの製造 アセトニトリル50mlと水10mlの混合溶液に、９−（2.5
−０−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ
−キシロフラノシル）イノシン10g（24.1mmol）10％パ
ラジウム炭素1.8gと酢酸ナトリウム15gを加え水素ガス
を40ml/分で通じた。pHは25％NaOHを使用し、8.0〜8.5
を保ち、温度は７〜８℃で行った。約10時間後に反応を
終了させた。
−０−ジアセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ
−キシロフラノシル）イノシン10g（24.1mmol）10％パ
ラジウム炭素1.8gと酢酸ナトリウム15gを加え水素ガス
を40ml/分で通じた。pHは25％NaOHを使用し、8.0〜8.5
を保ち、温度は７〜８℃で行った。約10時間後に反応を
終了させた。
触媒を濾過後、減圧下で濃縮し、25％NaOH約25mlを加
え、50℃で30分攪拌した。HPLCで定量したところ２′、
３′−ジデオキシイノシン3.87g（16.4mmol）収率68.0
％で生成していた。尚、２′、３′−ジデオキシ体と
３′−デオキシ体との生成比は5.8であった。
え、50℃で30分攪拌した。HPLCで定量したところ２′、
３′−ジデオキシイノシン3.87g（16.4mmol）収率68.0
％で生成していた。尚、２′、３′−ジデオキシ体と
３′−デオキシ体との生成比は5.8であった。
この反応液を合成吸着樹脂SP-207（三菱化成（株）製）
を用いて、精製後、濃縮し冷却晶析した。結晶を分離
し、乾燥後3.3gであった。尚、得た結晶の300MHz核磁気
吸収スペクトルは２′、３′−ジデオキシイノシンの構
造を支持した。
を用いて、精製後、濃縮し冷却晶析した。結晶を分離
し、乾燥後3.3gであった。尚、得た結晶の300MHz核磁気
吸収スペクトルは２′、３′−ジデオキシイノシンの構
造を支持した。
本発明の方法により２′、３′−ジデオキシヌクレオシ
ド類を簡便かつ高選択的に製造することができる。
ド類を簡便かつ高選択的に製造することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】下記骨格を分子内に有するヌクレオシド化
合物〔Ｉ〕 を下記骨格を分子内に有する化合物〔II〕 に変換した後、有機溶媒と水との混合溶媒系において、
パラジウム触媒存在下で塩基を用いて、水素により還元
せしめることを特徴とする式〔III〕 で示される骨格を分子内に有する２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド類の製造方法 ただし、上記式中R1は水素原子または炭素数１〜12のア
シル基を表わし、R2は水素原子、炭素数１〜12のアシル
基、炭素数１〜12のアルキル基、炭素数６〜18のアラル
キル基又はシリル基を表わす。Ｘはハロゲン原子を表わ
す。Ｂは、糖残基に９位置で結合しているプリン塩基、
１位置で結合しているピリミジン塩基、１位置で結合し
ているイミダゾール塩基又は１位置で結合しているトリ
アゾール塩基を表す。 - 【請求項２】塩基として炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化
物、酢酸塩、アンモニア又はこれらの混合物を添加する
ことを特徴とする請求項（１）に記載の製造方法 - 【請求項３】有機溶媒としてアセトニトリルまたは酢酸
エチルを用いる請求項（１）に記載の製造方法 - 【請求項４】塩基として、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム又はこれらの混合物を用いる請求項（１）に記載の
製造方法
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63310131A JPH0692396B2 (ja) | 1988-07-11 | 1988-12-09 | ジデオキシヌクレオシド類の製造方法 |
| US07/317,567 US5290927A (en) | 1988-03-01 | 1989-03-01 | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine |
| US07/860,605 US5466793A (en) | 1988-03-01 | 1992-03-30 | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-170963 | 1988-07-11 | ||
| JP17096388 | 1988-07-11 | ||
| JP63310131A JPH0692396B2 (ja) | 1988-07-11 | 1988-12-09 | ジデオキシヌクレオシド類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117689A JPH02117689A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH0692396B2 true JPH0692396B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=26493816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63310131A Expired - Lifetime JPH0692396B2 (ja) | 1988-03-01 | 1988-12-09 | ジデオキシヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692396B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5187560B2 (ja) | 2005-01-25 | 2013-04-24 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
-
1988
- 1988-12-09 JP JP63310131A patent/JPH0692396B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117689A (ja) | 1990-05-02 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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