JP2003522798A

JP2003522798A - ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法

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Publication number: JP2003522798A
Application number: JP2001559479A
Authority: JP
Inventors: ジョン・エー・モンゴメリー; アニータ・ティー・フォーラー; サードジョン・エー・セクリスト
Original assignee: サザン・リサーチ・インスティテュート
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2003-07-29
Anticipated expiration: 2021-02-16
Also published as: DE60121425T2; NZ520852A; US20030023078A1; US7470784B2; WO2001060383A1; KR100695717B1; AU2001238516B2; AU3851601A; CA2400470C; EP1261350A4; CA2400470A1; PT1261350E; EP1261350B1; MXPA02008075A; JP4555536B2; DE60121425D1; US6949640B2; ATE332910T1; ES2267725T3; DK1261350T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、２−クロロ−６−置換プリンのアニオンと、保護され、且つ、活性化された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、２−クロロ−６−アルコキシルプリンヌクレオシドを得る工程を含む、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの、比較的高収率の合成方法を提供する。２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、ａ）２−クロロ−６−置換プリンのアニオン体と、保護され、且つ、活性化された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、ｂ）ａ）の生成物をアルコキシドと反応させて２−クロロ−６−アルコキシルプリンヌクレオシドを得、そして、ｃ）２−クロロ−６−アルコキシルプリンヌクレオシドとアンモニアを反応させ、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得ることを特徴とする合成方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】・関連する適用への相互参照この出願は、２０００年２月１８日に申請された米国特許出願暫定番号６０／１
８３，４２２の優先権申請日を主張する。

【０００２】・連邦委託調査及び研究に関する主張この発明は、国立癌研究所によって与えられた米国政府承諾番号Ｐ０１ＣＡ３
４２００の支持のもとに成された。米国政府は本発明中の非商業的な権利を有す
る。

【０００３】本発明の技術分野本発明は、一般に様々な悪性腫瘍の治療において有用な、化学療法剤の合成方法
に関する。より具体的には、この発明は、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの改良
された合成方法であって、２−クロロ−６−置換−プリンを、保護され、且つ、
活性化された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースと反応させ
、その後、アンモニアのような適当な塩基と反応させ、２−クロロ−９−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−
アミンを得る方法に関する。本発明は、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを合成す
るのに使用される、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−６−アルコキシ−９Ｈ−プリン類及び２−クロロ−６
−置換−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−二保護−β−アラビノフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン類のような新規中間体にも関する。

【０００４】背景技術クロファラビン［２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン］は、Ｐ３８８白血病を接種
させたハツカネズミで細胞障害性を示した。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、９−β
−Ｄ−アラビノフラノシラジンの２’−フルオロ−２−ハロ誘導体の合成と生物
活性、ＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
２，３５，ｐｐ．３９７−４０１に報告されたように、クロファラビンによりＰ
３８８白血病を接種させたハツカネズミの寿命は見事に増加した。２−クロロ
−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−
プリン−６−アミンは試験を行なった系のうち最も効果的な化合物だった。さ
らに、この化合物はフルダラビンに比べてグリコシド結合のｉｎｖｉｖｏでの
開裂が減少することを示した。

【０００５】しかしながら、報告された２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法は３−Ｏ−
アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−アラビノフラノ
シルブロマイドを２，６−ジクロロプリンとのカップリングのために使用し、次
に、アミノ化／脱保護のシーケンスを行なうものである。 (Ｍｏｎｔｏｇｏｍｅ
ｒｙら、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グ
アニン)：２’−Ｄ−デオキシグアノシンの代謝的に安定した細胞毒性類似体、
ＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６、２
９、ｐｐ．２３８９−２３９２、及び、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、９−β−Ｄ
−アラビノフラノシルアデニンの２’−フルオロ−２−ハロ誘導体の合成及び生
物活性、ＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９
９２、３５、ｐｐ．３９７−４０１を参照。

【０００６】しかしながら、報告されている２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法は生成
物の全収率が低く、具体的には約１３％の範囲に終わった。所望の９−β中間体
の原料である、ヌクレオシドの混合物を生産する記述のカップリング反応は、注
意深くクロマトグラフィーを行なっても３２％の収率でしか得られなかった。
この材料の直接アミノ化／脱保護化によって所望の２−クロロ−９−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミ
ンを得、さらに要求があれば塩基で処理を行なうことにより部分的にベンゾイル
化された２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得る。純粋な２−クロロ−９−（２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６
−アミンは塩類及び残留ベンズアミドを除去するために数回再結晶を行なうこと
により得られた。

【０００７】そのような非効率的な反応では、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを工業的に生産
するのは不可能であろう。従って、収率を増加させ及び／又は少ない工程数で行
なえる２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを合成する改良法が必要とされている。

【０００８】発明の要約本発明の１つは、２−クロロ−６−置換プリンのアニオンと、保護され、且つ、
活性化された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ
、２−クロロ−６−アルコキシルプリンヌクレオシドを得る工程を含む、２−ク
ロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９
Ｈ−プリン−６−アミンの、比較的高収率の合成方法を提供することである。そ
の生成物は次にアルコキシドと反応させて、２−クロロ−６−アルコキシ−プリ
ンヌクレオシドとする。その後、その化合物はアンモニアと反応させ、２−クロ
ロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ
−プリン−６−アミンを得る。

【０００９】本発明のもう一つは、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、２−
クロロ−６−置換プリンを保護され、且つ、活性化された２−フルオロ−２−デ
オキシ−Ｄ−アラビノフルノースと反応させてプリンヌクレオチドを含む反応生
成物を得、続いて、上記プリンヌクレオチドをアンモニアのような適当な塩基で
と反応させ、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン得る方法に関する。

【００１０】本発明は、さらに、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを合成するのに使用される新
規中間体に関する。これらの中間体は２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−アルコキシ−９Ｈ−プリン類及び
２−クロロ−６−置換−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−二置換−
β−（Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン類を含み、そのうち６位の置換
基はアミノ基、保護されたアミノ基、アジド基、そしてアルコキシ基から選択さ
れた群から選ばれる。

【００１１】他の特徴と目的及び本発明の利点は下記の記述の解釈から明白になるだろう。

【００１２】本発明を実行するための最良の態様図１の参照例は、本発明に記載の合成法のうちの１つを示す。図１の中で示さ
れるこの化学反応は、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）を３ステップで調製
し、約４４％の全収率が得られる便利な工程を提供する。

【００１３】最初のステップに関し、保護され、且つ、活性化された２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−アラビノフラノース（２）を、２−クロロ−６−置換−プリン（１
）と反応させ、９位が置換されたプリンヌクレオシド（３）を含む反応生成物を
得る。本発明の実施形態では、６位の置換基として好ましい基はハロゲンであ
る。

【００１４】アニオンの状態でこの反応スキームで用いられている２−クロロ−６−置換プリ
ンとして好ましいのは、２，６−ジクロロプリンである。好ましいアニオン状
態の例は例えばアルカリ金属の塩類及び有機アミンの塩類等である。アルカリ
金属塩類としては例えばナトリウム塩類、カリウム塩類及びリチウム塩類等であ
る。金属塩類は、ＮａＨ、ＫＨ及びＬｉＨ等の金属水素化物、又は、ＮａＯＣ
Ｈ_３とＫＯＣＨ_３等のアルコキシドから得ることができる。

【００１５】アミン塩類を形成するための有機塩基は、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５
．４．０］ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノン−５−エン）、Ｄａｂｃｏ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタン)、及び、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の強ヒンダードアミ
ン基剤が含まれる。

【００１６】アニオン状態はナトリウム塩であることが好ましい。所望のカップリング反応を
達成するためにアニオン状態であることが必要である。

【００１７】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースは、３位及び５位の水酸
基の保護基及びＣ−１位に活性基を含んでいる。

【００１８】従来公知の水酸基の保護基は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），ＭｃＯｍｉｅＥｄ，ＰｌｅｎｔｕｍＰｒｅｓｓ
，ニューヨーク（１９７３）の第３章、及び、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），グリーン，Ｔ．，ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ，ニューヨーク（１９８１及び１９９９年）の第２章に記載さ
れており、これらの開示は参照によって組み込まれる。水酸基に好適な保護基
は、エステルを形成する基、炭酸エステル、アルキルエーテル、アリールエーテ
ル、シリルエーテル及び炭酸エステル等である。好適なエステルの例は、ホル
ミルエステル、アセチルエステル、置換アセチルエステル、プロピオニルエステ
ル、ブチニルエステル、ピバロイルエステル、２−クロロアセチルエステル、ベ
ンゾイルエステル、置換ベンゾイルエステル、フェノキシカルボニルエステル、
メトキシアセチルエステル及びトルイルエステルである。

【００１９】炭酸エステルの誘導体の例はフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ビニロキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル及びベンジロキシカルボニルである。

【００２０】アルキルエーテル及びアリールエーテルを形成している基の例はベンジル基、ｐ
−クロロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｔ−ブチル
基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、テトラヒドロチエ
ニル基、２−メトキシエトキシメチル基である。

【００２１】シリルエーテルを形成している基の例はトリアルキルシリル基、トリメチルシリ
ル基、イソプロピルジアルキルシリル基、アルキルジイソプロピルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジアルキルシリル基及び１，１，３，３−
テトライソプロピルジシロキサニル基である。

【００２２】カーバメートの例はＮ−フェニルカーバメート及びＮ−イミダゾイルカーバメー
トである。

【００２３】所望であれば保護基の混合物を使用することができる。例えば、２−デオキシ
−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノース（２）は、２つのアシル基、２つの
エーテル基、又は、アシル基とエーテル基の組み合わせのいずれを有していても
よい。

【００２４】炭水化物のＣ−１の活性基の例としては、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦのようなハロゲン、
アルキルスルフォニロキシ基、置換アルキルスルフォニロキシ基、アリールスル
フォニロキシ基、又は、アリールスルフォニロキシ基等がある。

【００２５】アルキル基の置換基は１から８の炭素原子を含んでいることが好ましく、より具
体的には、メチル基、エチル基、及び、プロピル基のような炭素数１から４のア
ルキル基の置換基である。アリール基はフェニル基を含んでいる基が好ましい。

【００２６】アルキルスルフォニロキシ基、及び、置換アルキルスルフォニロキシ基の例はメ
タンスルフォニロキシ基及び２−クロロエタンスルフォニロキシ基である。

【００２７】アリールスルフォニロキシ基、及び、置換アリールスルフォニロキシ基の例はベ
ンゼンスルフォニロキシ基、トルエンスルフォニロキシ基、及びｐ−ニトロベン
ゼンスルフォニロキシ基、及び、ｐ−ブロモベンゼンスルフォニロキシ基である
が、最も好ましいのは、メタンスルフォニロキシ基である。

【００２８】好ましい保護基はベンゾイル基であり、また、好ましい活性基は臭素である。糖
化合物（２）として使用してもよい特定の化合物は２−デオキシ−２−フルオロ
−３，５−ジ−O−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（Ｃ．
Ｈ．Ｔａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、５０、３６４４−３６
４７の方法等によって調製される）である。この開示は参照によって組込まれる
。

【００２９】プリン及び活性化された炭水化物誘導体は、典型的にはほぼ等量、あるいはプリ
ンの過剰の状態で使用され、より具体的にはプリンと活性化された炭水化物誘導
体の比がおよそ１：１からおよそ３：１、好ましくはおよそ１：１からおよそ１
．５：１、より好ましくは、およそ１：１からおよそ１．２：１で使用される。

【００３０】工程のうちこのステップは典型的には０℃から１００℃、より具体的にはおよそ
２０℃からおよそ７０℃、好ましくはおよそ２０℃からおよそ４０℃の温度で、
且つ、常気圧で行なわれる。しかしながら、所望であればより高圧及び低圧で
行なうこともできる。工程のうちこのステップは典型的には完了まで約３時間か
ら約２４５時間かかる。

【００３１】上述のプリン化合物（１）とアラビノフラノース糖（２）の反応は、溶媒の存在
下で行なうことが好ましい。そのような溶媒として及びジメトキシエタンのよ
うな、アセトン、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルフォラン、ジメチルアセトアミド等の二極性の非プロトン性溶媒、及
び、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用
できる。

【００３２】プリン（１）とアラビノフラノース糖（２）の反応が完結した時、反応混合物を
ろ過してもよいし、泡状体が得られるまで溶媒を蒸発させてもよい。また、泡状
体は溶離剤として酢酸イソプロピル／ヘキサンあるいは他の適切な溶液を使用し
て、フラッシュシリカで生成してもよい。所望の９−β異性体を含んでいる画分
は、寄せ集めて溶媒を蒸発させて残渣を得、その後、エタノールで結晶化して所
望の９−置換プリンヌクレオシド（３）を得てもよい。

【００３３】次のステップとして、９−置換プリンヌクレオシド（３）をアルコキシドと反応
させて、対応する２−クロロ−６−アルコキシ−プリンヌクレオシド（４）を得
る。アルコキシドは好ましくはアルカリ金属アルコキシドであり、そして最も好
ましくははナトリウムメトキシドである。

【００３４】工程中のこのステップは典型的には０℃から１００℃、より具体的には２０℃か
ら４０℃の温度で、常気圧で行なわれる、もし望むならば、より高圧及びより低
圧で行なうこともできる。工程中のこのステップは典型的には約３から約２４時
間かけて完結させる。

【００３５】さらに、工程中のこのステップは、好ましくは溶媒の存在下で行なわれ、より好
ましい溶媒は反応中に使用されるアルコキシドに相当するアルコールである。
反応完結に際し、反応混合物をイオン交換樹脂で処理し、ろ過し、溶媒を蒸発さ
せて残渣を得てもよい。この目的に有用であることがわかった工業上利用可能
なイオン交換樹脂の1つは、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂で
ある。

【００３６】所望の６−アルコキシプリンヌクレオシド（４）は、残渣をヘキサンで数回粉砕
し、続いて表面に浮かぶ液体のデカンテーションをすることによりこのステップ
で得られた残渣に由来するものでもよい。このようにして得られた残渣は、その
後、再結晶してもよいし、再結晶の代わりの冷イソプロピルアルコール中でスラ
リー化して、６−アルコキシプリンヌクレオシド（４）を得てもよい。

【００３７】最後に２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）は、６−アルコキシプリンヌクレオ
シド（４）及びアンモニアを反応させることにより得てもよい。

【００３８】工程中のこのステップは典型的には２０℃から１２０℃、より具体的には７０℃
から１００℃の温度で、且つ、典型的には上記の温度で、密封した容器中で生成
する圧力で行なわれる。工程中のこのステップは具体的には約１２から約２４時
間かけて完結させる。

【００３９】工程中のこのステップは、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール系
溶媒がある状態で、又は、溶媒がない状態で行なうことができる。

【００４０】アンモニアは典型的には、メタノールあるいはエタノール (典型的には５℃で飽
和したもの) のようなのアルコール中の溶液として存在する。好ましい実施形
態としては、この反応が８０℃（６５ｐｓｉ）でステンレス鋼噴射容器の中で行
なわれる。反応完結時に、溶媒を除去し、残渣を還流メタノールに溶解しても
よく、また好ましくは熱濾過してもよい。冷却し、粗生成物である２−クロロ−
９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（５）を濾過によって単離してもよい。高品質の２−クロロ−
９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（５）を得るために、生成物をメタノールで再結晶してもよい
。更に必要であれば、溶媒を蒸発させた画分の、メタノールによる再結晶化を行
なって、残りの２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）を得る。

【００４１】図2への例は、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）を合成するための本発明の
別の反応スキームを例示している。

【００４２】初めに、保護され活性化された２−デオキシ−２−フルオロ−アラビノフラノー
ス（２）を２−クロロ−６−置換プリン（１）のアニオン体と反応させ、９−置
換プリンヌクレオシド（３）を含む反応生成物を得る。６位の好適な置換基の例
としては、アミノ基、保護されたアミノ基、アジド基、及び、アルコキシ基のよ
うな基が挙げられるが、好ましくはアミノ基である。好適なアルコキシ基はメト
キシ基及びエトキシ基である。

【００４３】好適なアミノ基の保護基はアシル基、イミノ基、及び、カーバメート基である。好適なアシル基はアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、２
−メチルブチル基、又は、ピバロイル基である。

【００４４】適切なイミノ基はジメチルアミノメチレン基である。

【００４５】適切なカーバメート基はイソブチルカーバメート、ｔ−ブチルカーバメート、ベ
ンジルカーバメート、ｐ−メトキシベンジルカーバメートである。

【００４６】好ましいプリンは２−クロロ−６−アミノプリンのアニオン体である。好適な
アニオン体の例には、本発明の第1の実施形態で上述されるようなアルカリ金属
塩類及び有機のアミン塩類が含まれる。好ましいアニオン体はＤＢＵのような
ナトリウム塩及びアミン塩類である。

【００４７】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルの部分は、Ｃ−１位に３
位及び５位の水酸基の保護基及び活性基を含んでいる。

【００４８】好適な保護基と活性化基の例は、本発明の第1の実施形態のために上記で議論さ
れたものである。

【００４９】好ましい保護基はベンゾイル基であり、また、好ましい活性化基は臭素である。

【００５０】糖反応体（２）として使用してもよい具体的な化合物は２−デオキシ−２−フル
オロ−３，５−ジ−O−ベンゾイル−２−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイ
ドである。

【００５１】プリン及び活性化された炭水化物誘導体は、典型的にはほぼ等量、あるいはプリ
ンの過剰の状態で使用され、より具体的にはプリンと活性化された炭水化物誘導
体の比がおよそ１：１からおよそ３：１、好ましくはおよそ１：１からおよそ１
．５：１、より好ましくは、およそ１：１からおよそ１．２：１で使用される。

【００５２】工程中のこのステップは典型的には０℃から１００℃、より具体的には２０℃か
ら７０℃の温度で、常気圧で行なわれる。もし望むならば、より高圧及びより低
圧で行なうこともできる。工程中のこのステップは典型的には約３から約９６時
間かけて完結させる。

【００５３】上述のプリン化合物1とアラビノフラノース糖（２）の反応は、好ましくは溶媒
の存在下で行なわれる。そのような溶媒としてアセトン、アセトニトリル、ジ
メチルフォルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルフォラン、ジメチルアセト
アミドのような二極性の非プロトン性溶媒、並びに、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、及び、ジメトキシエタンのようなエーテル類等が挙げられる。

【００５４】プリン（１）及びアラビノフラノース糖（２）の反応完結時に、反応混合物をろ
過し、溶媒を蒸発させて泡状体を得てもよい。泡状体は、溶離剤として酢酸イソ
プロピル／ヘキサンあるいは他の好適な溶液を使用して、フラッシュシリカで生
成してもよい。所望の9−β異性体を含んでいる画分は、寄せ集めて溶媒を蒸発
させて残渣を得、その後、エタノールで結晶化して所望の９−置換プリンヌクレ
オシド（３）を得てもよい。

【００５５】 6位の基がアミノ基か、あるいは保護されたアミノ基である場合、所望の２−ク
ロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（５）はプリンヌクレオシド（３）とアンモニア等の塩
基、及び／又は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属炭酸エステル、及び、水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を反応させることにより得ることもできる。これらの基を用
いた工程中のこのステップは典型的には−２０℃から８０℃、より具体的には０
℃から５０℃の温度で、且つ、典型的には上記の温度で、密封した容器中で生成
する圧力で行なわれる。工程中のこのステップは具体的には約１から約２４時間
かけて完結させる。

【００５６】 6位の基がアジド基である場合は、所望の２−クロロ−９−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）
は、水素化剤等の還元剤とプリンヌクレオシド（３Ａ）を反応させてアジド基を
アミノ基にし、次に、上記で議論されたような（図３を参照）塩基で反応させる
ことにより得てもよい。例えば、上記還元反応は、白金又はパラジウム等の水素
化触媒の存在下、水素と反応させることにより行なうことができる。典型的には
工程中のこのステップは、通常の室温及び約１から約３気圧で行なわれる。さ
らに、6位の基がアジドである場合、反応ステップの順序を逆にすることができ
る。具体的には、プリンヌクレオシド（３）を上述の塩基と反応させ、次に、
還元剤と反応させてアジド基をアミノ基に還元し、所望の２−クロロ−９−（２
−デオキシ−２−フルオロ−β−ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６
−アミン（５）を得てもよい。

【００５７】 6位の基がアルコキシ基の場合、所望の２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）は
プリンヌクレオシド（３）をアンモニアと反応させることにより得てもよい。

【００５８】工程中のこのステップは典型的には通常の室温から１２０℃、より具体的には７
０℃から１００℃の温度で、且つ、典型的には上記の温度で、密封した容器中で
生成する圧力で行なわれる。工程中のこのステップは具体的には約１２から約２
４時間かけて完結させる。

【００５９】工程中のこのステップは、好ましくはメタノールまたはエタノール等のアルコー
ルの溶媒の存在下、又は、溶媒がない状態で行なわれる。

【００６０】（３）から（５）へ変換するための好ましい実施形態には、アンモニア又はナト
リウムメトキシドが使用されることが含まれる。置換基（図２の中の（３）の
Ｒ）がアミノ基、アシルアミノ基若しくはイミノ基等の保護されたアミノ基、又
は、カーバメート基である例において、1つの好ましい実施形態は、０℃から通
常の室温の温度でナトリウムメトキシドを使用することである、代わりに、アン
モニアを使用することもできる。

【００６１】アンモニアは、使用される際、典型的には、メタノール又はエタノール等のアル
コールの溶液（典型的には５℃で飽和したもの）のとして存在する。好ましい実
施形態としては、この反応が８０℃（６５ｐｓｉ）でステンレス鋼噴射容器の中
で行なわれる。反応完結時に、溶媒を除去し、残渣を還流メタノールに溶解して
もよく、また好ましくは熱濾過してもよい。冷却し、粗生成物である２−クロロ
−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（５）は濾過によって単離してもよい。高品質の２−クロロ
−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（５）を得るために、生成物はメタノールから再結晶しても
よい。更に必要であれば、溶媒を蒸発させた画分の、メタノールによる再結晶化
を行なって、残りの２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）を得る。

【００６２】通常の当業者であれば、上述の本発明の好ましい実施形態の改変が行なわれても
よいことは容易にわかるだろう。更に、本発明の例示は下記の例で述べられて
おり、それらはどの方法も本発明を制限することはない。実施例においては、上
述の発明のプロセスの個々のステップを例示する。

【００６３】実施例１２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（３）（図１、Ｒ^１＝Ｃｌ）室温の無水アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の２，６−ジクロロプリン（４．
０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ（９１６ｍｇをヘプタンで洗浄
した６０％油状液体中、２２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で
１５分攪拌した。この攪拌された懸濁液に、２−デオキシ−２−フルオロ−３
，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（Ｃ．Ｈ．
Ｔａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、５０，３６４４−３６４７；
９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２９ｍｌ）を、滴下して加
えた。また、混合物が室温で夜通しかきまぜられた。不溶性の資料は濾過によっ
て削除され、アセトニトリルとクロロホルムで洗われた。結合した濾液及び洗
液は、近いグラスに蒸発した。この残分のクロロホルム溶液は、シリカゲル６
０（７０−２３０メッシュ、Ｅ・メルク）を含んでいるフラッシュカラムに適用
された。クロロホルムを備えた溶出は、１．６ｇ（１４％）の純粋な生成物（
ＨＰＬＣ−β−、１００％の９）を与えるためにエタノールを煮洗することから
組み合わせられ結晶した、純粋な画分を提供した。より少ない純粋な画分から
の資料は５°Ｃ、６．３ｇ（５６％）（ＨＰＬＣ、９７％の９（β、３％の９）
α）でクロロホルムから結晶した。構造確認の後にそばに^１ＨＮＭＲ、この
材料は、次のステップの中で直接使用された。

【００６４】実施例２２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（４）実施例１で調製された２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（
３）（４．７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）は、室温で無水のメタノール（２００ｍ
ｌ）の中で保留された。この混合物に、メタノール（２．２３ｍｌ、９．７５
ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％溶液は、１つの部分に加え
られた。１１．５時間かきまぜられた後に、反応は透明溶液になった。２０時
間の後に、反応は、１５分の後に集められ、メタノールで洗われた、強いカチオ
ン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ４［Ｈ＋］）で中和された。結合した濾
液は、蒸発にさらされ、石油エーテル３０−６０°Ｃ(上澄みを取られた)の2つ
の部分で粉にされたガムを提供するためにリードされた。残りの資料は、熱い
２−プロパノール（３０ｍｌ）(明瞭にろ過された)に溶かされた。また、溶液は
、夜通し冷やされる（５°Ｃ）前に室温で結晶を置くことを許された。生成物
は冷淡な２−プロパノールで洗われて、集められ、タイトル化合物、１．７ｇ、
ｍｐ１９９−２００℃（ＨＰＬＣ、９８％）（６０％）を与えるためにｖａｃ
ｕｏの中で乾燥した。溶媒としての９５．５のクロロホルムメタノールを備え
た蒸発した濾液(シリカゲル、７０−２３０メッシュ、Ｅ・メルク６０)の鋳ばり
クロマトグラフィーは、補足資料、０．５５ｇ、ｍｐ１９６−１９７°Ｃ（Ｈ
ＰＬＣ、９６％）（２０％）を提供した。

【００６５】実施例３２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）実施例2のように調製された２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（４）（６．２ｇ
、１９．５ｍｍｏｌ）は、無水のアンモニアが過剰供給となった（０℃）３０
０mlのエタノールを備えたステンレス鋼圧力爆弾に置かれた。密封した容器は
、１６時間８０℃で熱された。よりエタノールが多いアンモニア（３０ｍｌ）
は不完全な反応に加えられた。また、加熱は４時間継続された。資料を始める
こん跡を含んでいる反応溶液は、熱いメタノール、５．１ｇ（７５ｍｌ）から結
晶した、白い泡状体に蒸発した。この比較的純粋な資料は室温に冷えることを
許されて、ろ過されて、メタノール（１１０ｍｌ）を還流する際に溶かされ、次
に、冷えた。純粋なタイトル化合物は、２つの作物、４．６ｇ、ｍｐ２３１
°Ｃ（ＨＰＬＣ、９９％）（７８％）の合計の中で得られた。

【００６６】実施例４２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（３）（図２、Ｒ＝アミノ基）室温の無水のアセトニトリル（２．５ｍｌ）中の２−クロロアデニン（２１ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁は、９８％のＤＢＵ（１８μｌ（０．１２ｍｍ
ｏｌ））で低下的に扱われた。また、混合物はアルゴンの下で２５分かきまぜら
れた。このかきまぜられた懸濁に、２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ
−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（２）の溶液、（４
８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、低下的に加えられた。混合物は、２−デオキ
シ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル
ブロマイド（２）まで室温でかきまぜられた。消費された。９６時間の後に、
不溶性の資料は濾過によって削除され、ＣＨＣｌ_３で洗われた。結合したもの
は濾過器を通る、ＣＨＣｌ_３に溶かされた残分に蒸発した。この溶液は、９７
：３ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨの中で２度開発されていた予備の層シリカゲル・プ
レート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、１０２０ｘｃｍ、１,０００百万分の一メー
トル）に適用された。生成物バンドは１：１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ及びエキ
ストラクトで抽出された、白い固形物を１６ｍｇ（２８％）（ＨＰＬＣ、１００
％の９（β）及び２０ｍｇ（３４％）（ＨＰＬＣ、９７％の９）α）与えるため
に蒸発した。

【００６７】本発明の上記の記述及び実施例は、制限することを意図するものではない。また
、当業者がこの記述の変形法を容易に識別するであろうことが認識され、それは
、発明の精神及び範囲内に含まれることを意図している。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の合成法を含む反応の１つの実施形態のスキーム図である。

【図２】本発明による別の合成法の代替実施形態のスキーム図である。

【図３】本発明による更に別の合成法の代替実施形態のスキーム図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１０月２５日（２００２．１０．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６３】実施例１２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（３）（図１、Ｒ^１＝Ｃｌ）室温の無水アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の２，６−ジクロロプリン（４．
０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ（９１６ｍｇ／６０％油状液体
中、ヘプタンで洗浄した、２２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下
で１５分攪拌した。この攪拌された懸濁液に、２−デオキシ−２−フルオロ−
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（Ｃ．Ｈ
．Ｔａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５、５０，３６４４−３６４７
；９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２９ｍｌ）を、滴下して
加え、混合物を室温で夜通し攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、アセ
トニトリルとクロロホルムで洗浄した。集めた濾液及び洗液を、ほぼガラス状
になるまで溶媒を蒸発させた。残留物のクロロホルム溶液を、シリカゲル６０
（７０−２３０メッシュ、Ｅ・メルク）を含んでいるフラッシュカラムにアプラ
イした。クロロホルムで溶出させることにより集められた純粋な画分が得られ
、沸騰エタノールから結晶化することにより、１．６ｇ（１４％）の純粋な生成
物（ＨＰＬＣ使用、９−β体が１００％）を得た。純度の劣る画分を用いて、
５℃でクロロホルムから結晶化することにより、６．３ｇ（５６％）（ＨＰＬ使
用、９−β体が９７％、９−αが３％）の原料を得た。^１ＨＮＭＲによる構造
確認の後、この原料を次のステップの中で直接使用した。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６４】実施例２２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（４）実施例１で調製された２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（
３）（４．７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２００ｍｌ）中に
室温で懸濁させた。この混合物に、メタノール（２．２３ｍｌ、９．７５ｍ
ｍｏｌ）中の２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド溶液を、１回で加えた。１．５
時間攪拌した後、反応は透明溶液になった。２０時間後、反応液を強カチオン
交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ４［Ｈ^＋］）で中和し、１５分後に集めて、メタノ
ールで洗浄した。集めた濾液の溶媒を蒸発させ、３０〜６０℃の石油エーテル
を2回注ぎ加えて粉砕することによりゴム状物が得られた。残りの原料を、(ろ
過されて透明になった)熱２−プロパノール（３０ｍｌ）に溶解させ、その溶液
は室温下で結晶を沈澱させた後、一晩冷蔵した（５℃）。生成物を氷冷２−プロ
パノールで洗浄し、真空中で乾燥させて１．７ｇの（６０％）表題の化合物（融
点１９９−２００℃、純度９８％（ＨＰＬＣ））を得た。９５：５のクロロホル
ム−メタノール混合物を溶媒として用いて、溶媒を蒸発させたろ液のフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル、７０−２３０メッシュ、Ｅ・メルク６０)を行
なって、追加でさらに０．５５ｇ（２０％）の原料（融点１９６−１９７°Ｃ、
純度９６％（ＨＰＬＣ））を得た。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６５】実施例３２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５）（０℃で）無水アンモニアが飽和した３００mlのエタノールが入ったステンレス
鋼圧力容器に、実施例２で調製された２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ―β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（４）（
６．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。密封した容器を、８０℃で１６時
間加熱した。エタノール性のアンモニア（３０ｍｌ）を、反応がまだ完結してい
ない反応混合物にさらに加えて、加熱を４時間継続した。原料を痕跡量しか含ん
でいない反応溶液の溶媒を蒸発させ、熱メタノール（７５ｍｌ）から結晶して、
５．１ｇの白い泡状体を得た。この比較的純粋な原料を還流メタノール（１１
０ｍｌ）に溶解させ、ろ過して、室温まで冷却して、冷蔵した。純粋な表題化
合物は２回に渡って得られ、計４．６ｇ（７８％）、ｍｐ２３１℃、純度９９
％（ＨＰＬＣ）であった。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６６】実施例４２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル −β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３）（図２、Ｒ＝アミノ基）室温の無水のアセトニトリル（２．５ｍｌ）中の２−クロロアデニン（２１ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、９８％のＤＢＵ（１８μｌ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、混合物をアルゴン下で２５分間攪拌した。この攪拌した懸
濁液に、アセトニトリル（０．８ｍｌ）中の２−デオキシ−２−フルオロ−３，
５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド（２）（４８
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。混合物は、室温で２−デオキ
シ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル
ブロマイド（２）が消費されるまで攪拌した。９６時間後に不溶性物質を濾過に
よって除去し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。集めたろ液の溶媒を蒸発させ、残渣を
ＣＨＣｌ_３に溶解させた。この溶液を分取層シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅ
ｃｈ、１０ｘ２０ｃｍ、１,０００ミクロン）にアプライして、９７：３ＣＨ
Ｃｌ_３／ＭｅＯＨ中で２度展開した。生成物のバンドは１：１ＣＨＣｌ_３／Ｍ
ｅＯＨで抽出し、抽出物の溶媒を蒸発させて、１６ｍｇ（２８％、９−β体が１
００％（ＨＰＬＣ））、及び、２０ｍｇ（３４％、９−α体が９７％（ＨＰＬＣ
））の白色固体を得た。国内書面作成時に代理人の錯誤により誤訳した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジョン・エー・セクリストサードアメリカ合衆国アラバマ州 35243 バーミングハムサリィレーン 5564 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 AA18 AA19 BB02 CC02 DD03 LL34 LL43

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、ａ）２−クロロ−６−置換プリンのアニオン体と、保護され、且つ、活性化され
た２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、ｂ）ａ）の生成物をアルコキシドと反応させて２−クロロ−６−アルコキシルプ
リンヌクレオシドを得、そして、ｃ）２−クロロ−６−アルコキシルプリンヌクレオシドとアンモニアを反応させ
、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】２−クロロ−６−置換プリン中の６位の置換基がハロゲンである
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】２−クロロ−６−置換プリン中の６位の置換基が塩素であること
を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】アニオン体がアルカリ金属の塩、又は、有機アミンの塩であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】アニオン体がアルカリ金属の塩であることを特徴とする請求項１
に記載の方法。
【請求項６】アルカリ金属がナトリウムであることを特徴とする請求項５に記
載の方法。
【請求項７】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースの３位及
び５位の水酸基の保護基が、アシル基、エーテル基、及びそれらの組み合わせか
ら成る群から選ばれ、且つ、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノ
ースのＣ−１の活性基がハロ基、アルキルスルフォニロキシ基、又は、アリール
スルフォニル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法
。
【請求項８】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースが２−デ
オキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−O−ベンゾイル−α−D−アラビノフラノシ
ルブロマイドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】二極性の非プロトン性溶媒の存在下、２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノースと２−クロロ−６−置換プリンの反応が行なわれる
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記溶媒がアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトアミド及びエーテルから成
る群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】アルコキシドがアルカリ金属のアルコキシドであることを特徴
とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】アルコキシドがメトキシドであることを特徴とする請求項１１に
記載の方法。
【請求項１３】アルコキシドがナトリウムメトキシドであることを特徴とする
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】溶媒の存在下、ステップ（ｂ）の反応が行なわれることを特徴
とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】溶媒がステップ（ｂ）のアルコキシドに対応するアルコールで
あることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】溶媒の存在下、工程（ｃ）が行なわれることを特徴とする請求
項１に記載の方法。
【請求項１７】溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１６に記載の
方法。
【請求項１８】アンモニアがアルコール溶液として存在することを特徴とする
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】アルコール溶液がメタノール又はエタノールの溶液であること
を特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、ａ）２−クロロ−６−置換プリンのアニオン体（ここで、２−クロロ−６−置換
プリンの６位の置換基はアミノ基、保護されたアミノ基、及び、アルコキシル基
から成る群から選ばれる）と、保護され、且つ、活性化された２−デオキシ−２
−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、次に、ｂ）アンモニアと反
応させて２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得ることを特徴とする合成方法。
【請求項２１】２−クロロ−６−置換プリンの６位の置換基がアミノ基又は保
護されたアミノ基から成る群より選択されることを特徴とする請求項２０に記載
の方法。
【請求項２２】２−クロロ−６−置換プリンの６位の置換基がアミノ基である
ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】２−クロロ−６−置換プリンの６位の置換基がアルコキシ基で
あることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】前記アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基であることを特
徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】アニオン体がアルカリ金属の塩又は有機アミンの塩であること
を特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】アニオン体がアルカリ金属の塩であることを特徴とする請求項
２０に記載の方法。
【請求項２７】アルカリ金属がナトリウムであることを特徴とする請求項２６
に記載の方法。
【請求項２８】アニオン体が有機アミンの塩であることを特徴とする請求項２
０に記載の方法。
【請求項２９】有機アミンの塩はＤＢＵであることを特徴とする請求項２８に
記載の方法。
【請求項３０】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースの３位
及び５位の水酸基の保護基が、アシル基、エーテル基、及び、それらの組み合わ
せから成る基から選ばれ、且つ、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフ
ラノースのＣ−１の活性基がハロ基、アルキルスルフォニロキシ基、又は、アリ
ールスルフォニル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項２０に記載
の方法。
【請求項３１】２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースが２−
デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−O−ベンゾイル−β−D−アラビノフラノ
シルブロマイドであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】二極性の非プロトン性溶媒の存在下、２−クロロ−６−置換プ
リンと２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースの反応が行なわれ
ることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】前記溶媒がアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトアミド及びエーテルから成
る群から選ばれることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】溶媒の存在下、ステップ（ｂ）の反応が行なわれることを特徴
とする請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】前記溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項３４に記
載の方法。
【請求項３６】アンモニアがアルコール溶液として存在することを特徴とする
請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】アルコール溶液がメタノール又はエタノールの溶液であること
を特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、ａ）２−クロロ−６−置換プリンのアニオン体（ここで、６位の置換基はアミノ
基、又は、保護されたアミノ基である）と、保護され、且つ、活性化された２−
デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、その後、ｂ）
塩基と反応させて、２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得ることを特徴とする合成
方法。
【請求項３９】前記塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法であって、ａ）２−クロロ−６−アジドプリンのアニオン体と、保護され、且つ、活性化さ
れた２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースを反応させ、ｂ）還
元剤と反応させ、そして、（ｃ）塩基と反応させて２−クロロ−９−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミ
ンを得ることを特徴とする合成方法。
【請求項４１】前記塩基がアンモニアであることを特徴とする請求項４０に記
載の方法。
【請求項４２】前記塩基がアルカリ金属のアルコキシドであることを特徴とす
る請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ―β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−６−アルコキシ−９Ｈ−プリン類及び２−クロロ−６−置
換−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−二保護−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン類から成る群より選ばれた化合物であって、６位の置
換基はアミノ基、保護されたアミノ基、アジド基、及び、アルコキシ基から成る
群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４４】前記アルコキシ基が、メトキシ基又はエトキシ基であることを
特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−二
保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンであることを特徴とする請
求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】２−クロロ−６−アルコキシ−９−（２−デオキシ−２−フル
オロ−３，５−二保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンであるこ
とを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】２−クロロ−６−アジド−９−（２−デオキシ−２−フルオロ
−３，５−二保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンであることを
特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】２−クロロ−６−保護アミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−二
保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンであることを特徴とする請
求項４３に記載の化合物。