JPS62161797A - ２′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド - Google Patents

２′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド

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JPS62161797A
JPS62161797A JP61245654A JP24565486A JPS62161797A JP S62161797 A JPS62161797 A JP S62161797A JP 61245654 A JP61245654 A JP 61245654A JP 24565486 A JP24565486 A JP 24565486A JP S62161797 A JPS62161797 A JP S62161797A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 背　　　景 この発明ハ２’−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル部分金もち、抗寄生虫剤特にライシ
ュマニア・トロピカに対して有効性のある新規なプリン
ヌクレオシドに関する。
ここに記載の発明はアメリカ合衆国健康福祉局からの助
成金の下での研究中になされたものである。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニンの合成については、抗腫瘍
性で抗ウイルス性の天然に存在するヌクレオシドの９−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ａｒａ　−
Ａ　）のアナログとして、我々の研究室から報告された
〔ライト等、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー。
゛　第３４巻２６３２頁（１９６９年〕〕。その合成は
Ｄ−キクロースからの２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−アラビノフラノース誘導体の多段階調製から成シ、２
−フルオロ糖は融合法によって２．６−ジクロロプリン
と縮合され、次いでプリンを７デニンヘ多段階変換する
。
次いで１−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（ＦＡＯ）は、適当
な糖ハライドとシトシンをシリル化法によって縮合する
ことによって我々の研究室で合成された。そして、ＦＡ
Ｏはその抗腫瘍性について評価された〔ウィルンン等、
ジャーナル・オプ、メデイシナル・ケミストリー、第１
３巻。
３６９頁（１９７０年）〕。ＦＡＯは組織培養でＬ−１
２１０マウス白血病細胞に対して、１−（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）シトシン（ａｙａ−０）や１−（β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロシトシン（ａ
ｒａ−ＦＯ）に匹敵する生育阻害効果を持っていた。
我々はその後Ｄ−グルコースから２−フルオロ−アラビ
ノースを調製する効果的な方法を開発し〔ライヒマン等
、力一〆ハイドレート・リサーチ、第４２巻、２３３頁
（１９７５年）〕、抗ウつルスあるいは抗腫瘍剤として
多くの５位−置換ウラシルやシトシンを調製した〔ロペ
ス等・アメリカ特許４，１７１．４２９　（１９７９年
）〕。〕２′−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル
部を含む多くのピリミジンヌクレオシドは、強い抗ヘル
ペスウイルス活性を示し〔フォックス等「ヘルペスウィ
ルス　臨床的、薬学的基礎的展望」シオタ等編エクセブ
タ・メゾイカ・アムステルダム、１９８２年１３５頁〕
、そしであるものはよい抗ｔｔｍ活性を示した〔パーチ
ェナル等。
キャンサー・リサーチ、第４２巻２５９８頁（１９８２
年）〕。〕２′フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル
部をもつプリンヌクレオシドは、我々の研究室で合成さ
れた〔ライト等、既出〕以外は全く報告されておらず、
またアデニンヌクレオシトの生物活性も全く報告されて
いない。
要　　　約 本発明のヌクレオシドは次のような式！で示される。
ここでＸおよびＹは水素、０几Ｓ（ケトまたはエノール
）、ＳＲ”、　ＮＲ”Ｒ’、ＮＨ７シルｌ；ａｕ塩素か
臭素のようなハロゲンであり（ＸとＹは同じでも巣なっ
ていてもよい）、Ｒ３およびＲ４は水素か、メチル、エ
チル、プロピルのような炭素数１〜７の低級アルキル基
か、ベンジル、ベンズヒドリル、　　−メトキシベンジ
ルのようなアラルキル基か、フェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ナフチルのよ
うなアリル基である（　ＢｓとＲ４は同じでも異なって
もよい）。
ＮＨアシルはアルカノイル基か７０イルアミドでもよい
。「プルカメイル」はアルキルが直鎖ま′ｆｃ？ｉ分技
した鎖で、炭素数１〜２０の飽和または不飽和炭化水素
基であるアルキルカルダニル基を包含する。
Ｒ１およびＶは水素またはアシル基で（Ｒ１とＲ１は同
じでも異なってもよい）、アシル基はフォルミル、アセ
チル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、三級ブチリル、バレリル、ピバロイル、カ
プロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、バルミチ
ル、ステアリル、アラ中ジル、ステイリジル、パルミト
オレイル、オレイル、リルニル、アラキトニルのような
炭素数１〜２０のアルカノイル基でもよい。Ｒ１および
Ｒ１はまたベンゾイル、ナフトイルのようなアロイル基
でもよく、その芳香基はｐ−）レイル、ｐ−アニンイル
、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、マタ
は２，４−ジニトμベンゾイルといったように、゛さら
にアルキル、アルコキシ、ハロまたはニトロ部分で置換
されてよい。Ｒ宜はアダマントイル基でもよい。
明細な説明 本発明において望ましい出発原料は次のような一般式量
で示すことができる。
Ｒ１と几！は先に定義されたものである。
几は塩素、臭素またはアセトキシである。
式］の化合物の合成は我々によって報告された（ライヒ
マン等、既出）。
弐Ｂの出発原料は一般式量の親核化合物と反応せしめら
れる。
Ｘ！ ここでＸ！およびＹｌは水素、ＯＲ’（ケトまｋは工／
　−ｐｖ　）　、８Ｒ’　、　ＮＲ’Ｒ’、塩素カ臭素
ｏヨウｎハロゲンあるいはシリル化され九Ｎ−アシル基
である（　ＸＩとＹｌは同じでも異なってもよい）。
ＢｌおよびＲ６は水素か、トリ置換したシリル基力、メ
チル、エチル、プロピルのような炭素数１〜７の低級ア
ルキル基か、ベンジル、ベンズヒドリル％　、Ｐ−メト
キシベンジルのようなアラルキル基力、フェニル、ｐ−
クロロフェニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ナ
フチルのようなアリル基である（　ＢＳとＲ６は同じで
も異なってもよい）。
シリル、化され九Ｎ−アリル基はアルカノイル基または
解離可能なアミドプロトンがトリ置換シリル基で置換さ
れたアロイルアミドである。
トリ置換シリル基はトリメチル、トリエチル、トリプロ
ピル、トリインプロピル、トリブチル、三級ブチルジメ
チル、テトラメチレン−イソプロピル、テトラメチレン
−三級ブチル、トリベンジルまたはフェニルジメチルを
冠する各シリル基である。
Ｚは水素、トリ置換シリルまたはクロロ水銀、ブロモ水
銀、アセトキシ水銀のような重金ＭＭ誘導体ある。
この反応はハロゲン化された炭化水素（例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、
芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレフ等）、
酢ｅエチル、アセトニトリルのようなカルゼン酸誘導体
またはＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、乾
燥剤（例えばトリエライトやモルキュジーシープ）を使
用または使用することなく、２５Ｃ〜２００Ｃの温度範
囲で１時間から１０日間行われる。
式■の反応物対式■の反応物のモル比は１：１０でよく
、望ましくは１：３である。
反応終了後、混合物’ｆｆ−濾過し、Ｐ液を減圧濃縮し
た。重金属の誘導体を使ったときは、残渣をハロゲン化
した炭化水素溶媒（好ましくはクロロホルム）に再溶解
し、溶液を３０％ヨウ化カリ溶液で次に水で洗った後、
硫酸ナトリウム１硫酸マグネシウムあるいは塩化カルシ
ウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固した。
３’＋５’−ジーＯ−アシルヌクレオシド（式Ｉ）は、
望ましくはエタノールまたはメタノールであるアルカノ
ールなどの溶媒から、あるいは望ましくはエタノール−
ジエチルエーテルであるアルカノール−ジアルキルエー
テルまたは石油エーテルなどの溶躾系から直接結晶化す
るごとによって、あるいは溶出液としているいろな溶媒
系を使用して、望ましくはクロロホルム−メタノール（
４０：１　　マ／マ）を使ってシリカゲルカラムでのク
ロマトグラフィーによって純粋な状態で得ることができ
る。
Ｒ１とＢｇが水素である式■の遊離のヌクレオシドは　
３／　、　５／−ジー０−アシル中間体をアルカノール
中のアルカリ金属アルコキシドで、好ましくはメタノー
ル中の０．Ｏｌから０．１Ｍのナトリウムメトキサイド
で鹸化するか、もしＸがＳＨ。
ＳＲあるいはハロゲンでなければ、３′、ジーが保護さ
れたヌクレオシドを７ミンーアルカノール混液で、好ま
しくは１０％〜３０％のメタノール性アンモニアによ、
９−１０ＣＮ１００ｒの間で、好ましくは１００〜３０
Ｃの間で５分間から３日間処理することによって得るこ
とができる。
Ｘがハロゲン（０！またはＢｒ）で　Ｒ１とＲ重が水素
である式■の遊離のヌクレオシドは、対応する３、５−
ジー０−アルカノイル中間体（ＸがＯｌかＢｒで　Ｂｔ
とＲＲが同じか異なるアセチル、グロビオニル、ブチリ
ルのような低級アルカノイル基である式１ｉ、水または
アルカノイル中の鉱酸、好ましくはメタノール中５〜１
５％の塩酸で処理することによって’ｔＨＪ＆される。
ＸがＳＨである式■の６−チオプリンヌクレオシドは、
ＸがＯＨである式Ｉの３／　、　５／−ジー０−アシル
ヌクレオシド金工硫化燐（Ｐ！ＳＳ）またはロウソン試
ｇ（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフオスフエタンー２，４−ジスルヒ
ド〕のジオキサン溶液ま九はピリジン溶液中で、１０分
ないし２４時間環流温度でチア化（ｔｈｌａｔｉｏｎ　
）することによって得られる。チア化剤に対するモル比
は１：０．５から１：１である。遊離の６−チオプリン
ヌクレオシドは前記のようにして鹸化で得られる。６−
チオプリンヌクレオシドも対応する６−バロプリンヌク
レオシドをチオウレアで処理することによって対応する
チウロニウム塩を形成させ次いで酸で加水分解すること
によって得られる。弐■の２−チオプリンヌクレオシド
（ＹはＳＨ）は対応する２−へロプリンヌクレオシドを
チオウレアで処理し、次いで中間体性のチウロニウム塩
を酸で加水分解することによって得られる。
ＸがＳＲである６−フルキルメルカプト−または６−ア
ラルキルメルカブトプリンヌクレオクドは１遊離の６−
チオプリンヌクレオシド（式ＩでＸ＝８Ｈ、Ｒ’　＝　
Ｒ”＝Ｈ）ｌ、アルカリ金属水酸化物または炭ｃＲ塩ま
たはアルカリ金属アルコキシドの存在下、好ましくは水
中１．０から１．２当量の水酸化ナトリウムまたはメタ
ノール中１．０から１．２当量のソジウムメトキシドの
存在下で、水またはアルカノールに溶かしたアルキルハ
ライドまたはアラルキルノーライドまたはジアルキル硫
酸で処理することで得られる。アルキルハライドはメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、３級ブチル、ペ
ンチルのような炭素１１〜５の低級アルキルの臭化物又
は沃化物である。アラルキルノーライドはベンジル、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−二トロベ
ンジル、０−ニトロベンジルのヨウナものの塩化物また
は臭化物である。
６−アミン置換ヌクレオシド（式１、Ｒ”ｌ几２＝ＨＸ
＝ＮＲＩＲ’　”？’、Ｒａ　、！：　Ｒ’ｕ互１ｃｒ
ｌ　ｅカＪｌルＨ１アルキル基、アラルキル基またはア
シル基である）も″ｔ７’ｃ％６−チオヌクレオシド（
式！、Ｘ＝ＳＨ，Ｒ’　、　Ｒ”　＝ｌ（）、６−アル
キル−またはアラルキルメルカプトチオヌクレオシド（
式！、Ｘ＝ＳＲ，几１．Ｒ意＝Ｈ）、６−／Ｓロヌクレ
オシド（式１．Ｘ＝Ｏ１またはＢｒ、　Ｒ”、　Ｒ”＝
Ｈ）あるいはその３１　、５／−ジー〇−及びそのアナ
ログ（式１式％ は同じか異なるアルカノイル基またはアシル基）を、水
またはアルカノール（好ましくはメタノール）中で対応
するアミン（アンモニアを含む）とＯＣ−、−１６０Ｃ
の温度で１〜５気圧の圧力範囲の下で処理することによ
って得られる。
６−ヒドロキシ置換ヌクレオシド（式ＩでＸがＯＨ）は
、６−アミノ、６−チオあるいは６−置換チオヌクレオ
シド（式１．　Ｘ＝ＮＲ’Ｒ’、ＳＨ１＋は８Ｒ＞　１
！−酸加水分解するか１６−バローヌクレオシド（式！
、Ｘ＝ＣＩまたはＢｒ）ｉ塩基加水分解することによっ
て調製される。
ジ−０−アルカノイルヌクレオシド（式ｌ。
Ｒ重＝炭素数４〜２０のアルカノイル基、Ｒ１、Ｘ及び
Ｙは式■で決られているもの）は、対応する遊離のヌク
レオシドまたは塩酸塩（もしヌクレオシドが７ミノ基を
もつ場合）　′ｔ−１，１当量のアルカノイルハライド
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセタミド中　。
でＯＣ〜１００Ｃの範囲、好ましくは室温で１〜７２時
間処理することによって得られる。アルカノイルハライ
ドには、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ｎ−バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキド
ン酸、ステイリジン酸、パルミトオレイン酸、オレイン
酸、リルン酸、アラキドン酸のような炭素数４〜２０の
飽和または不飽和脂肪酸の塩化物または臭化物が含まれ
る。
反応終了後、混合物を減圧で濃縮し、残渣をまずエーテ
ルで、好ましくはジエチルエーテルと共に、次いで１〜
２Ｎの重炭酸ソーダ溶液と共に完全にすシ砕く。残渣は
メタノール、エタノール、グロパノールのような適当な
アルカノールや酢酸エチル、プロピオン酸メチルのよう
なアルカン酸エステルあるいはこれらの溶媒混液から結
晶化される。
ジ−０−アロイルヌクレオシド（式１、Ｂｔ＝ベンゾイ
ル、トルオイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、アニソイル、ナフトイルのようなアロイル基
、Ｒ”＝Ｈ；　ＸとＹは式！で規定したもの）および５
′−〇−アダマントイルヌクレオシド（式■、Ｒ１＝７
マダントイル基、Ｒ１−）１　；　ＸとＹは式■で規定
したもの）もまた、同様な方法で対応する遊離のヌクレ
オシドまたはＨＯｊ塩（もしヌクレオシドが７ミノ基を
もっている場合）を１．５〜４当量の対応する酸ハライ
ドで処理することによって調製される。
遊離のヌクレオシド（式■でＸおよび／またはＹが７ミ
ノ基、モノ置換アミノ基、あるいはジ置換アミノ基）は
、有機酸と無機酸の両方と酸付加塩を形成する。好まし
くは、酸付加塩は医薬上容認される酸付加物である。非
容詔性の（医薬として容認されない）酸付加塩は、この
分野でよく知られたイオン交換法によって医薬として認
められる酸付加塩に変換できる。医薬上認められる酸付
加塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酒石酸、酢酸、グルコン酸などの酸付加塩が含まれる
。
遊離のヌクレオシド（式Ｉ）及びその酸付加塩は、抗寄
生虫及び抗ガン活性を示す有用な治療剤である。それら
は有機性または無機性の不活性担体材料で腸内または非
経口投与に適した医薬用担体と一緒に医薬用調製品の形
で用いられる。そのような担体の例は水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ペト
ロレウムゼリー等がある。その医薬品は固形（例えば錠
剤、糖衣錠、カプセルなど）や液剤（溶液、懸濁液、エ
マルジョンなど）に仕立てられる。Ｍ製品は殺菌するこ
とができ、また保存剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、浸透
圧をかえるための塩、緩衝液のようなアジュバントヲ含
むことができる。そのような！）！Ｊ製品はまた他の治
療剤を含むことができる。
以下に示す例は限定を加えることなしに本発明をさらに
説明する。
実施例１ ３−０−アセチル−ベンゾイル−２−デオキシ−２−７
ル、ｔ　ｏ　−Ｄ−アラビノフラノシル臭素（９ｏａｑ
、２５ｍｍｏｊ）、Ｎ’−ベンゾイルアデニン（ｘ、４
ｓｌｉ、　６．２ｍｏｊ）及びモルキュジー７−フ＜　
４Ａ、　３ｇ　）の混合物ヲ塩化メチレン２５ｄ中で強
力に攪拌しながら３日間還流する。室温に冷やした後、
混合物をセラ・イトパッドでｆ過する。２つの主要な産
物を含むｒ液（シリカゲル薄層プレートでＲｆ＝０．０
８と０．９９、塩化メチレン−メタノール９：１系）を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン−メタノール２０：１
の混液を使ってシリカゲルカラムでクロマトグラフィー
を行ない、９−（３’−０−７セチルーダー０−ベンゾ
イル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）　、　Ｎｉ１−ペンソイルアｆニア　
（４４ｏｍｙ、３４％）全易動度の低い両分から泡状で
得る。
０、Ｈ，ＦＮ、Ｏ，の計算値：　Ｃ，６０，１２：　Ｈ
，４，２４；Ｐ、３．６６　；　Ｎ、１３．４９゜分析
値：０．５９．２３；Ｈ，４，４６；　　Ｆ、　　３．
６６　　；　　Ｎ、１３．１３゜同じ方法を用い、出発
原料として対応するプリンアナログを使って以下の化合
物も調製される。
９−（３’−０−アセチルーダ−ベンゾイル−２′−フ
ルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）、Ｎ６−７セテ
ルアデニン。
９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー７
−ゾオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−７２ピノフラノ
シル）−Ｎ・−ベンゾイル−２−クロロアデニン。
９−（３’−０−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー２′
−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−Ｎ６−アセチル−２−クロロアデニン。
９−（３’−０−アセチルーダ−０−ベンゾイル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−〇−アラビノフラノ
シル）　＋ｌ　Ｎ６−ペンゾイルー２−ブロモアデニン
。
９−（３’−０−アセテルーダ−Ｏ−ベンゾイル−２′
−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ＠−ア
セチル−２−ブロモアデニン。
実施例２ ２−アセタミド−６−クロロプリンの水銀塩（８，８１
１，２０ｍｍｏ））〔アクトンおよびイワモト、シンセ
テイツク・プロシーディンゲス・オプ・ニューフレイツ
ク・アンド・ケミストリー、第１巻　２５頁（１９６８
年）〕とセライト（４，０ｇ）をキシレン（４００ｍ／
’）にまぜ、キシレンを２００１１６以下にまで留去さ
せる。懸濁液を室温にまで冷却し、それに３−〇−アセ
チルー５−〇−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルプロミド（７，２Ｊ、２゜
ｍｍｏＪ　）のキシレン溶液（８０ｍ）を加える。混合
物全攪拌しながら還流温度で１５時間加熱した後、熱時
沢過する。ＰＭを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２
００ｒｒｔｌ　）に溶解する。溶液を３０％ヨウ化カリ
溶液（８０ｍＪＸ２）、水（１００ｄＸ２）で順次洗い
、脱水し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムでク
ロロホルムーメタノール３０：１を溶出液としてクロマ
トグラフィーにて処理する。主要なヌクレオシド画分を
減圧濃縮し、残渣を２回エタノールから結晶化して９−
（３’−０−７セチルー５′−〇−ヘンソイルー２’　
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ７ラノ
シル）−２−アセタミド−６−クロロプリン（１，６５
ＩＩ、１７％）を得た。融点１５４〜ｔｓａｃ。
０加Ｈｏｇ　０１　Ｆ　Ｎｓ　Ｏｓの計算値：０．５１
．２７；Ｈ。
３．８７　；　Ｏ４、７，２２；　Ｆ、　３．８７　；
　Ｎ、　１４．２４゜分析値：　０．５１．１２　；　
Ｈ、４，１５；　０４Ｆ、　７．３３　；　Ｆ。
３．８７　；　Ｎ、　１４．６７゜ 同様の方法で出発原料として対当するプリンアナログの
水銀塩を使って以下の化合物も調製される。
、９−（３’−０−７セチルーダー〇−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミドプリン０ ９−　（３’−アセチルーダ−０−ベンゾイル−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−２−アセタミド−６−ブロモプリン。
９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー１−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−６−クロログリン。
９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー７
−ゾオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−６−プロモプリン。
実施例３ ９−（３’−０−７セチルー５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−アセタミド−６−りｎｏプリン（１，５
１，３，０５ｍｍｏＪ　）とチオ床尾（１，５ＪＴ、　
　２０　ｍｍｏ））をエタノール中で１５時間還流加熱
する。冷却後、混合物を濾過し、ｒ液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムで溶出液としてクロロホルム
−メタノール３０：ｌを用いて分画する。主要なヌクレ
オシド含有画分を集めて減圧濃縮し、残渣をエタノール
から結晶化し９−（３’−０−アセチル−５′−〇−ベ
ンゾイルー２′−デオ、キシ−２′−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−２−アセタミド−６−チオプ
リン（２５０■）ｔ−得た。融点１３６〜１３９Ｃ０ ０ｓｘＨ＠ＦＮｉＯ＠８の計算値：　０．５１．５３　
；）１，４．０９；Ｆ、３．８９　；Ｎ、１４．１３　
；ｓ、６．５４　　分析値＝０゜５１．３４　；　Ｈ，
４，３１；Ｆ、３．９７　；Ｎ、１４．９４；８゜６．
５５゜ 同１４　ｚ方法で出発原料として対応する６−クロロプ
リンヌクレオシドを使って以下の６−チオプリンヌクレ
オシドが調製される。
９−（８’−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−６−チオプリン。
９−（３’−０−アセチルーダ−〇−ベンゾイルー２′
−デオキシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−メトキシ−６−チオプリン。
ｇ−（３’−０−アセタミドージー〇−ベンゾイル−２
′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−ベンズアミド−６−チオプリン。
実施例４ ９−（３’−０−７セチルーＳ′−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−アセタミド−６−チオプリン（１９Ｇ＋＋
ｌＳ０．３９ｍｍｏＪ）　ｙｋ、　１Ｍメタノール性ナ
トリウムメトキサイド（ａ、　ｓ　ｄ　）に溶解し、３
時間還流温度で加熱する。室温に冷やした後、混合物を
ダウエックス５０（Ｈ＋型）で中和し、濾過し、Ｐ’／
’＆’を減圧濃縮する。エタノールで残渣を粉末化する
と、９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−アミノ−６−チオプリン（
７４θ１９）が無色結晶として得られる。融点２４４〜
２４５Ｃ（分解）。
０１ｏＨ，、ｌｉ’ＮｓＯ，Ｓの計算値、０，３９．８
７：Ｈ，３，９９；Ｆ、６．３１　；Ｎ、２３．２６　
；　８，１０．６３゜分析値：Ｃ３９，７５：　Ｈ，４
，０７；　Ｆ、６．１４　；　Ｎ、２３．１６；Ｓ。
１０．４１　。
同様な方法で出発原料として対応する保設されたヌクレ
オシド全使って次のヌクレオシドが調製される。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２，４−ジアミノプリン。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−アミノプリン。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−アデニン。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−６−チオプリン。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル）−６−メドキシプリン。
ｔａ　−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−メトキシ−６−チオプリン
。
実施例５ ９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）アデニン（１４０■、０．５２　ｍ
ｍｏｌ　）　ｔ　５０％酢酸水溶液（８ｒＩＬｌ）に溶
かした溶液に、１２時間毎に４回に分けて亜硝酸ソーダ
（ｘｏｏｍ９）′ｔ−加え、反応全シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで追跡する（展開溶媒：酢酸エチル−イ
ノプロパノ−ルー水１３：４：１）。出発原料が全て消
費された後、混合物をダウエックス５０（Ｈ＋型）のカ
ラム（５×ｏ、ｓ　ｃｍ　）に通過させる。カラムを水
で洗う。主要なヌクレオシド含有画分を集め、凍結乾燥
して９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）ヒポキサンチン（３５１ｎ９）
を無色の綿毛状固体として得る。
Ｃ１゜）（ｕ　Ｆ　Ｎ４０４・Ｈ，Ｏの計算値＋　０．
４１．６７；Ｈ。
４．５１　；　Ｆ、　６．６０　；　Ｎ、　１９．４４
゜分析値：０゜４１．８４　；　Ｈ，４，２２；　Ｆ、
６．７６　；　Ｎ、１９．８１゜同じ方法に従い、相当
するアデニンヌクレオシドを用いて以下の化合物も調製
される。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−クロロヒポキサンチン。
９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシヒボキサンチン。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−メチルチオヒボキサンチン。
実施例６ ９−（２’−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−６−チオプリン（１３６１ｎ９．０．
４８　ｍｍｏＡ！　）とヨウ化メチル（１４１ｍｙ、１
、０　ｍｍｏＡり　ｔ’　０．２　Ｎ水酸化ナトリウム
（２，５ｍ）中、室温で２時間攪拌する。混合物を減圧
濃縮した後、残渣全アセトン２ばてすシっぷす。９−（
２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−６−メチルチオプリンが、エタノールから
アセトン不溶部分を再結晶することによって純粋の状態
で得られるＣ６７ｍ？＞。
融点１５２〜１５３Ｃ６ ０、、Ｈ１３ＦＮ４０．８の計算値：　０．４４，００
　；Ｈ，４，３３；Ｆ、６．３３　；　Ｎ、１８．６７
　；　Ｓ、１０．６７゜分析値：０．４３．９４　；Ｈ
，４，４０；　　Ｆ、６．５３　　；　　Ｎ、１８．５
２；Ｓ、１０．８Ｇ。
同じ方法で相当する６−チオプリンヌクレオシドを使っ
て以下の６−メチルチオ誘導体も調製される。
９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一ア
ラビノフラノシル）−２−アミノ−６−メチルチオプリ
ン。
９−　（２’−デオキシ−２７−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−２−メトキシ−６−メチルチオプ
リン。
実施例７ ９−（３’−０−アセテルーダ−Ｏ−ベンゾイル−２′
−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−アセタミド−６−クロロプリン（６００ｍ
ｔｙ、１．２２　ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノー
ル（０，６，１ｇ）及び０．３７５Ｍナトリウムメトキ
サイドの混合物をメタノール（１６ｄ）中で１５時間ゆ
るやかに還流する。混合物をＯＣに冷却し、結晶性の沈
でんを濾過して集め、水（１０ｄ）に溶解し、ダウエッ
クス５０（Ｈ＋型）で中和する。濾過して樹脂を除いた
後、Ｐ液を減圧濃縮し、残渣を水から再結晶して９−（
２′−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ７ラ
ノシル）グアニン（７３１１１ｇ）を得る。
融点２５０〜２５１Ｃ０ ＣｓｅＨｕＦＮｓ０４・）ｌｉＨ雪０の計算値！　０，
４０．８２　；Ｈ，４，４２：　Ｆ、６．４６　；　Ｎ
、２３．８１゜分析値＝０゜４１．０４　：　Ｈ，４，
ａ５　；　Ｆ、６．５９　：　Ｎ、２３．７１゜同じよ
うな方法で９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）ヒポキサンチンは５−（ａ
’−０−７セチルー５′−〇−ペンソイルー２′−デオ
キシー２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−クロロプリンからｍａｔされる。
実施例８ ９−　（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−６−チオプリン〔１４０■、０．
４９　ｍｍｏｊ　）とラネーニッケル（１００ａ７）を
水中で２時間還流加熱し、混合物をセライト層に通すこ
とで熱時ｒ過する。ｒ液を減圧濃縮し、固形の残渣をメ
タノールから再結晶して９−（２′−デオキシ−２′−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（６６
１Ｍ９）ｔ−得る。
融点１７３〜１７５Ｃ０ ０１６Ｈ１１ＰＮ４０３の計算値：　０，４７．２４；
Ｈ，４，３３；Ｆ、？、４６　；Ｎ、２２．０５゜分析
値；０，４７．２２；Ｈ，４，３３；Ｆ　、？、６８　
；　Ｎ、２２．０５゜同じ方法によって相当する６−チ
オプリンヌクレオシドを用いて、以下の化合物も作られ
る。
９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノプリン。
９−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−β−り一アラ
ビノフラノシル）−２−メトキシプリン。
生物活性 本発明の化合物は抗腫瘍活性及び抗トリバノゾーマ活性
を示す。第１表は代表的なヌクレオシドの抗腫瘍活性を
示している。９−（２’−デオ午シーｌ−フルオローβ
−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンと９−（２’−デ
オキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル
）−６−チオグアニンはその活性がマウスの白血病細胞
Ｌ−１２１０とＰ−８１５に対しては中庸であるがヒト
の腫瘍細胞株であるナマルバやＯＯＲＦ−ＯＥＭに対し
て強い阻害活性を示す。
細胞障害性 ＯＨ ＩＤｌ・（μＭ） ＯＨＨ）３０　　　）３０　　〜３０　　　１５．１０
ＨＮｌ（、２，０５，４０，７（０，１０ＳＨＮＨ，１
１，０４，６１，２０，１０８ＨＨ２７，０１０，０２
，０１０，ＯＮＨ，、Ｈ）３Ｇ　　　〉３０　　　３．
０　　　０．６？（ａ）　マウス白血病細胞 （ｂ）　　ヒト細胞 ９−　（２’−デオキシ−７−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）ヒポキサンチンは０．６μＭの６度で
レイシェマニア・トロビヵの生育を５０％阻害するがＬ
−１２１０細胞に対しては“１００μＭの濃度で細胞障
害性を示さない。
特許出願人　　スローンーケッタリングインステイテユ
ート　フォー キャンサー　リサーチ 、５ ・ｊｌｊ、Ｉ、：、ジ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式で示されるプリンヌクレオシド▲数式、化
    学式、表等があります▼ 式中、ＸおよびＹは水素、ハロゲン、ＯＲ＾３、ＳＲ＾
    ３、ＮＲ＾３Ｒ＾４またはＮＨアシル基であつて（但し
    ＸとＹは互に同じでも相違してもよい）、Ｒ＾３および
    Ｒ＾４は水素、炭素数１〜７の低級アルキル基、アラル
    キル基またはアシル基であり（但しＲ＾３とＲ＾４は互
    に同じでも相違してもよい）、ＮＨアシル基はアルカロ
    イル基またはアロイルアミドである。Ｒ＾１およびＲ＾
    ２は水素、アシル、基またはアロイル基である（但し、
    Ｒ＾１とＲ＾２は互に同じでも相違してもよい）。 ２、９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル
    −２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
    フラノシル）−６−ベンザミ ドプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−アセタミ ドプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−アセタミ ド−２−クロロプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−ベンザミ ド−２−クロロプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−アセタミ ド−２−ブロモプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−ベンザミ ド−２−ブロモプリン の群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。 ３、９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル
    −２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
    フラノシル）−２−アセタミ ドプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−２−アセタミ ド−６−クロロプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−２−アセタミ ド−６−ブロモプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−２−アセタミ ド−６−チオプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−２−ベンザミ ドプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    −デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
    シル）−２−ベンザミ ド−６−クロロプリン ９−（３′−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２′−
    デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
    ル）−２−ベンザミド− ６−チオプリン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−クロロプ リン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−６−ブロモプ リン ９−（３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ベンゾイル−２
    ′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
    ノシル）−２−メトキシ −６−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。 ４、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
    アラビノフラノシル）−２−アミノ− ６−チオプリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２，６−ジア ミノプリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２−アミノプ リン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）グアニン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−６−チオプリ ン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−６−メトキシ プリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２−メトキシ −６−チオプリン の群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。 ５、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
    アラビノフラノシル）−ヒポキサンチ ン ９−（２′−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
    ノフラノシル）−２−クロロヒ ポキサンチン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２−メチルチ オピポキサンチン の群から選択される特許請求の範囲１のヌクレオシド。 ６、９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−
    アラビノフラノシル）−２−アミノ− ６−メチルチオプリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−６−メチルチ オプリン ９−（２′−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ
    ノフラノシル）−２−メトキシ プリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）プリン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２−アミノプ リン ９−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−２−メトキシ プリン の群から選択された特許請求の範囲１のヌクレオシド。 ７、特許請求の範囲１で定義される式のヌクレオシドま
    たは医薬上容認される担体に担持された医薬上容認され
    る前記ヌクレオシドの酸付加塩からなる医薬組成物。
JP61245654A 1985-10-18 1986-10-17 ２′−フルオロ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシド Expired - Lifetime JPH0723395B2 (ja)

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