KR20030092006A

KR20030092006A - 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드 합성 방법

Info

Publication number: KR20030092006A
Application number: KR10-2003-7011287A
Authority: KR
Inventors: 진푸키앙; 콘팔론파스쿠알레엔.
Original assignee: 파마셋, 리미티드
Priority date: 2001-03-01
Filing date: 2002-03-01
Publication date: 2003-12-03
Also published as: CA2439836A1; WO2002070533A3; MXPA03007853A; JP2004527504A; WO2002070533A2; BR0207746A; US6927291B2; US20020198224A1; NZ540956A; RU2003129164A; EP1363927A2; US20050250946A1; IL157478A0; CN1505635A; AU2002255654B2

Abstract

본 발명은 필요로 하는 작용기를 임의로 도입하여 이용가능한 전구체로부터 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데하이드로-뉴클레오시드, 예로서 2', 3'-디데옥시 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체 및 이후의 작용 그룹 조작에 의해 수득되는 추가의 유도체를 합성하는 효율적인 합성 경로이다. 간략하게, 본 발명은 2개 임의로 3개의 단계, 단계 (1) 할로아실화, 예로서, 할로아세틸화, 및 특히, 브로모아세틸화; 단계 (2) 환원 제거 ; 및 임의로, 단계 (3) 탈보호로 적절하게 치환된 뉴클레오시드로부터 출발하여 β-D 및 β-L-2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법을 기술한다. 단계 (1)의 할로아실화는 2'-아실3'-할로뉴클레오시드, 3'-아실-2'-할로뉴클레오시드,또는 그의 혼합물을 형성할 수 있다.

Description

2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드 합성 방법{Method for the synthesis of 2',3'- dideoxy-2',3'-didehydronucleosides}

1981년에, 후천성 면역 결핍증(AIDS)는 인간 면역 시스템을 심하게 손상시키는 질병으로 동정되었다. 1983년에, AIDS의 병적 원인이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)라고 결정되었다. 역전사는 리트로바이러스 복제의 공통된 특성이다. 바이러스 복제는 바이러스 RNA 게놈을 역전시켜 바이러스 서열의 DNA 카피를 생성하기 위하여 바이러스 코딩 역전사 효소를 필요로 한다. 따라서, 바이러스 코딩 역전사 효소를 저해하는 것이 바이러스 복제를 방해하기 때문에 역전사 효소가 리트로바이러스 감염의 화학적 요법에 대한 임상적으로 관련이 있는 표적이다.

다수의 화합물이 인간 면역계의 파괴를 진행시켜 결과적으로 AIDS를 발병시키는 리트로바이러스인 인간면역결핍증 바이러스(HIV)의 치료에서 효능이 있다. HIV 역전사 효소를 저해시키는 유효한 치료법이 뉴클레오시드 기초 저해제 및 비-뉴클레오시드 기초 저해제에 대하여 공지되어 있다. AIDS 치료에서 뉴클레오시드는 HIV 저해제에 기초한다. 1985년에, 합성된 뉴클레오사이드 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)가 인간 면역결핍 바이러스의 복제를 억제한다는 것이 보고 되었다. 그 이후에, 3'-아지도구아노신 (AZG), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시아데노신 (ddA), 3'-플루오로-3'-데옥시티미딘 (FDDT) 및 2',3'-디데옥시이노신 (ddI) 을 포함하는 수많은 다른 합성 뉴클레오사이드가 HIV를 억제하는 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 세포 키나제에 의해 5'-삼인산에 세포성 인산화를 한 후에, 이 합성 뉴클레오사이드가 바이러스 DNA의 성장 사슬에 끼어 들어가고, 3'-하이드록실 그룹의 부재에 의하여 사슬 종결이 야기된다. 그들은 또한 바이러스 역전사효소를 억제할 수 있다.

생체내 또는 시험관내에서 HIV의 복제를 억제하는 다양한 합성 뉴클레오사이드의 성공은 많은 연구자들로 하여금 뉴클레오사이드의 3'-위치의 탄소 원자를 헤테로원자로 치환한 뉴클레오사이드를 디자인하고 시험하게 하였다. Norbeck 등은 (±)-1-[(2β, 4β)-2-(하이드록시메틸)-4-디옥소라닐] 티민 ((±)-디옥솔란-T으로도 언급함)이 HIV에 대하여 적절한 활성을 나타내고(ATH8 세포에서 20μM의 EC₅₀), 200μM의 농도에서는 비감염성 컨크롤 세포에 비독성임을 기술하였다[Tetrahedron Letters 30 (46), 6246, (1989)]. 유럽 특허 출원 공개 제 0 337 713 호 및 미국특허 제 5,041,449 호는 항바이러스 활성을 보이는 라세미 2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란(dioxolanes)를 개시한다.

바이오켐 파마슈티컬 인코퍼레이티드(BioChem Pharma, Inc.,)에 할당된, 미국 특허 제 5,047,407 호 및 유럽 특허 출원 제 0 382 526 호는 많은 라세미 2-치환-5-치환-1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드가 항바이러스 활성을 가짐을 개시하고, 특히 2-하이드록시메틸-5-(시토신-l-일)-1,3-옥사티올란의 라세미 혼합물(하기에서 BCH-189로 언급됨)은 독성이 거의 없이 HIV에 반대되는 AZT와 거의 동일한 활성을 가짐을 보고한다. BCH-189는 또한 36주 이상동안 AZT로 치료받은 환자로부터의 AZT-내성 HIV 단리물의 복제를 시험관내에서 저해하는 것이 발견되었다. Liottaet al.의 미국 특허 제 5,539,116 호에 의해 밝혀진 3TC로 알려진, 라세메이트 BCH-189의(-)-에난티오머는 최근에 AZT와 배합하여 HIV의 치료제로서 판매된다.

시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-l-일)-1,3-옥사티올란("FTC")이 강한 HIV 활성을 가지는 것이 또한 개시되었다. Schinazi,et al.,"Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine"Antimicrobial Agents and Chem다른apy, 1992, 2423-2431 참조. 또한 미국 특허 제 5,210,085 호; WO 91/11186 및 WO 92/14743을 참조.

다수의 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드가 강력한 항-HIV-1 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-티미딘 ("D4T"; 1-(2, 3-디데옥시-β-D-글리세로-펜트-2-에노-푸라노실) 티민로 언급됨)은 현재 상표명 Stavudine(Bristol Myers Squibb)하에 HIV의 치료를 위해 시판되고 있다. 시험되고 있는 다른 D4 뉴클레오시드는 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-시티딘 ("D4C"), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-우리딘 ("D4U"), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-아데노신 ("D4A"), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-이노신 ("D4I"), 및 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-구아노신 ("D4G")을 포함한다.

다른 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드가 HIV 및/또는 HBV에 유효한 것으로 보고되었다. Starrett, Jr. 등[미국 특허 제 4,904,770 and 미국 특허 제 5,130,421], 및 Skonezny 등[미국 특허 제 5,539,099]에는 HIV에 대하여 항바이러스제로서 유요한 하기 화학식의 화합물의 제조 방법이 기술되어 있다:

상기 식에서,

X 및 Z는 N 또는 CH로부터 선택되고;

Y는 CR₂또는 N으로부터 선택되고;

R²는 H, 비치환 및 식 C_nH_2nA을 갖는 할로-치환 알킬 및 식 (CH₂)_m-CH=CHA 을 갖는 알케닐(여기에서, m은 0, 1, 2 또는 3 및 n은 1,2 또는 3이고; A는 H, F, Cl, Br 및 I이다)로부터 선택되고;

R⁴는 NH₂또는 OH이다.

Belica 등[미국 특허 제 4,900,828]에는 2',3'-디데옥시뉴클레오시드 예로서, 2,3'-디데옥시시티딘 (ddC)을 제조하기 위하여 사용되는 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다(참조 Manchand P. S., J Org. Chem., 1992,57,3473):

R은 비치환되거나, 임의로 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬로 치환된 2-아세톡시-2-메틸-프로파노일, 2-아세톡시프로파노일 또는 2-아세톡시벤조일이고;

R'은 비치환되거나, 임의로 할로겐, 알킬, 니트로 또는 알콕시로 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬이다.

특히, 하기 구조를 갖는 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘 또는 β-D-D4FC는 시험관내에서 강력한 항-HIV 활성을 나타내고, 인정받은 모든 항-HIV제와 교차(cross-resistance)을 나타내지 않는다. 참조 Schinazi et al., J. Med. Chem. 1999,42,859-867:

인간 및 다른 숙주 동물에서 HIV 및 HBV 감염 치료를 위한 방법 및 하기 화학식의 화합물의 조성물을 기술되어 있는 Schinazi 등[미국 특허 제 5,703,058 ]을 참조하라:

상기 식에서,

Y는 O, S, CH₂, CHF, CF₂이고;

Z는 O, S 또는 Se이며;

R₁은 H 또는 F이고;

R₂는 H, OH, C₁-C₆알킬 또는 C(O)C₁-C₆알킬이며;

R₃은 H, C(O)C₁-C₆알킬, 알킬 또는 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트이다.

공개 번호 WO 96/22778의 미국 특허 제 6,232,300 호 및 국제출원번호 제 PCT/US96/00965 호는 β-D-D4FC를 사용한 HIV 치료 방법을 개시한다. 미국 특허 제 5,703,058 호에는 유효량의 β-L-D4PC을 시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1, 3-옥사티오란, 시스-2-하이드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1, 3-옥사티오란, 9-[4-(하이드록시-메틸)-2-사이클로펜텐-1-일)-구아닌 (카보비르), 9-[ (2-하이드록시에톡시) 메틸] 구아닌 (아사이클로비르), 인터페론, 3'-데옥시-3'-아지도-티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (D디), 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC), (-)-2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라-우리딘(L-FMAU) 또는 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T)과 교대로 또는 병용하여 투여하는 것을 포함하는 HIV 및 HBV 감염 치료 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,905,070 호에는 유효량의 β-D-D4FC를 시스-2-하이드록시메틸- 5-(5-플루오로시토신-1-일)-1, 3-옥사티오란, 시스-2-하이드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1, 3-옥사티오란, 9-[4-(하이드록시메틸)-2-사이클로펜텐-1-일)-구아닌 (카보비르), 9-[ (2하이드록시에톡시) 메틸] 구아닌 (이사이클로비르), 인터페론, 3'-데옥시-3'-아지도-티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (DDI), 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC), (-)-2'-플루오로-5- 메틸-β-L-아라-우리딘(L-FMAU) 또는 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T)과 교대로 또는 병용하여 투여하는 것을 포함하는 HIV 및 HBV 감염 치료 방법이 기술되어 있다.

Ajinomoto Co., Inc.에 의해 출원된 유럽특허 제 0 409 227 A2에는 β-D-D4FC(실시예 2) 및 B형 간염 치료를 위한 그의 용도가 기술되어 있다. Stichting Rega V. Z. W.에 의해 출원된 네덜란드 특허 제 8901258 호에는 HIV 및 B형 간염 (본 명세서에서 사용되는 바 "HBV본 명세서에서 사용되는 바 ")을 치료하기 위해 사용되는 통상 5-할로게노- 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로시티딘 유도체가 기술되어 있다.

강력한 항인간 면역결핍증 바이러스제로서 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드, 및 특히, β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘 (본 명세서에서 사용되는 바 "β-D-D4FC본 명세서에서 사용되는 바 ")의 중요성 때문에 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드, 및 특히, β-D-D4FC를 상업적으로 또는 산업상 대량으로 합성하는 방법이 요구되고 있다. 추가로, 자연발생 및 비자연발생 D4 뉴클레오시드는 제한하는 것은 아니지만 2',3'-디데옥시, 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체 및 일련의 작용 그룹 조작에 의해 수득된 추가의 유도체를 포함하는 다양한 다른 뉴클레오시드 유도체의 제로를 위한 합성 중간체로서 작용할 수 있다. 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드의 중요성과 관련하여, 이들 화합물을 합성하는 용이하고 효율적이며 일반적인 방법이 바람직할 수 있다. 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드을 합성하는 방법이 수개 존재하지만, 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클을 사용하여 이들 화합물들의 에난티오머 형태 둘 모두를 효율적으로 제조하는 능력은 없다.

β-D-D4FC 또는 그의 에난티오머, β-L-D4FC의 제조를 위한 수개의 합성법이 보고되었다. 참조 Schinazi R. F. et al, J. Med. Chem. 1999,42,859-867; Chen S.,Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 3245-3250; Doyle, T. W., et al., J : Org. Chem. 1997,62,3449-3452; Cheng, Y., et al., J. Med. Chem. 1996,62,1757-1759 ; 및 Lin et al., U.S.Patent No. 5,561,120.

2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드의 최초 합성법중 하나는 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-티미딘 (D4T) 제조를 위한 공개된 방법이다. 최초로 보고된 D4T의 제조 방법은 2'-데옥시뉴클레오시드의 3'-0-설포닐 에스테르염기 촉진 제거를 포함한다. 이 합성 경로는 피리미딘 뉴클레오시드로 제한되고 퓨린 뉴클레오시드의 제조에는 사용될 수 없다[Horwitz, J. P., et al., J Org. Chem. 1966,31,205; Horwitz, J. P., et al., J Org. Chem. 1967,32,817; and Horwitz, J. P., et al., J. Am. Chem. Soc. 1964,86,1896].

일부 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 아세톡시이소부티릴 할라이드와의 반응 후, 크롬 이온으로 2',3'-아세톡시-2',3'-할로게노 유도체의 환원성 제거를 통해 직접적으로 상응하는 리보뉴클레오시드로부터 수득된다. [미국 특허 제 3,817,982 (1974); Chem. Abstr. 1974, 81, 63942; Russell, A. F., et al., J. Am. Chem. Soc. 1973,95,4025 ; Jain, T. C., et al., J.Org. Chem. 1974,39,30 ; Classon, B., et al., Acta Chem. Scand. Sect B 1982,32,251; Robins, M. J., et al., Tetrahedron Letters 1984,25,367. 다양한 방법으로 디메틸포름아미드중 아연을 크롬 아세테이트 대신 사용할 수 있다[Robins, M. J., et al., Tetrahedron Letters 1984,25,367]. 반응은 난해하여 수개의 산물을 생성하여, 2',3'-비포화 화합물을 수득하기에는 비효율적인 합성 경로이다(Jain, T. C., et al., J Org. Chem. 1974,39,30).

미국 특허 제 5,455,339(Chu)에는

(i) 하기 식의 뉴클레오시드 유도체를 제조하고;

상기식에서,

B는 C₁내지 C₁₅로부터의 질소, 산소, 또는 황 헤테로사이클이고, Y는 적절한 산소 보호 그룹이고, 각 R은 C(S)SR'(여기에서, R'은 C₁내지 C₁₅의 알킬 또는 시아노알킬 그룹이거나, R'은 함께 > C=S이다);

(ii) 2' 및 3'하이드록실을 활성화하여 2',3'-티오카보네이트를 형성한 후;

(iii) 뉴클레오시드 유도체를 상응하는 2',3'-디에옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드로 탈산소화하는 것을 포함하는, 디알킬 크산테이트 중간체를 경유하여 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

미국 특허 제 5,703,058 ; 5,905,070 및 6,232,300 호 및 국제 특허 제 PCT/US96/00965 호(WO 96/22778: Raymond F. Schinazi 및 Dennis C. Liotta)에는 [5-카복스아미도 또는 5-플루오로]-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-피리미딘 뉴클레오시드 및 [5-카복스아미도 or 5-플루오로]-3'-변형 피리미딘 뉴클레오시드가 기술되어 있다. '070 특허중 실시예 3은 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드의 제조 방법을 제공한다. 상기 특허는 다양한 염기에 본 방법을 저용할 수 있고, 본 방법을 사용하여 바람직한 β-D 또는 β-L 이성체를 제공할 수 있다고 기술되어 있다. 하기에 방법을 기술한다:

상기 식에서,

MMPP는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트이고 R은 t-부틸디페닐실릴이며 STIPP는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.

PCT WO 99/43691는 바이러스 감염 치료에서 유용한 2'-플루오로-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드를 기술한다. 상기 PCT의 도식 9,10, 및 11에는 β-L-2'-플루오로-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-뉴클레오시드의 제조 방법이 기술되어 있다. 상기 PCT 공개 문헌에는 앞서 2',3'- 비포화 L-뉴클레오시드의 합성은 긴(lengthy) 변형 방법을 포함하여 용이하게 이용할 수 있는 뉴클레오시드 유사체로부터 출발하여 제거를 경유하여 수행될 수 있다. 티오페닐 중간체를 사용하는 피리미딘 유사체의 경우 하나를 제외하고, 루이스산의 존재에서 커플링 조건하에서 2',3'-비포화 당 부위의 치환성(lability)에 기인하여 직접 축합에 의해 2',3'-비포화 퓨린 뉴클레오시드를 합성하는 예는 거의 없다(Abdel-Medied, A. W.-S., et al., Synthesis, 1991,313 ; Sujino, K., et al., Tetrahedron Lett., 1996,37,6133). 2',3'-비포화 당 부위와는 대조적으로, 2'-플루오로-2',3'-비포화 당(헤테로사이클과의 축합시 글리코실 결합의 안정성을 포함한다)이 직접 커플링 반응에 더욱 적절한다. 하기 설명되는 바와 같이(여기에서, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기이고 R은 산소 보호 그룹이다), 2'-플루오로-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드 제조에서 중요한 전구체로서 (R)-2'-플루오로부테놀리드(L-글리세르알데히드 아세토니드로부터 제조)를 사용하였다.아세토니드로부터, THF중 트리에틸 α-플루오로포스포노아세테이트 및 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드의 존재하에 Horner-Emmons 반응을 통해 E 및 Z 이성체의 혼합물을 수득하였다(Thenappan, A., et al., J. Org. Chem., 1990,55,4639 ; Morikawa, T., et aL, Chem. Pharm. Bull., 1992,40,3189 ; Patrich, T. B., et al., J. Org. Chem., 1994,59,1210). E 및 Z 이성체를 분리하는 것이 어렵기 때문에 혼합물을 산성 조건하에서 폐환화 반응을 수행하여 원하는 락톤 및 비폐환 디올을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실릴 락톤으로 전환시키고 78℃에서 CH₂Cl₂중 DIBA1-H으로 환원시켜 락톨을 수득하였다. 락톨을 아세트산 무수물로 처리하여 중요한 아세테이트 중간체를 수득하고, Vorbruggen 조건하에서 실릴화 6-클로로퓨린으로 축합하여 보호된 뉴클레오시드의아노머 혼합물을 수득하였다. THF중 TBAF으로 보호된 뉴클레오시드를 처리하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 유리 뉴클레오시드의 혼합물을 수득하였다. 아데닌 유사체는 6-클로로퓨리딘을 강철탄(steel bomb)에 90℃에서 머캅토에탄올 및 NaOMe으로 처리하여 수득한다. 추가로 동일한 조건하에 아데닌 유사체를 처리하여 이노신 유사체를 수득한다.

β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘, 또는 그의 에난티오머, β-L-D4FC을 합성하는 상기의 방법은 독성이고/거나 취급하기 어려운 시약의 배합물을 사용하는 합성 경로, 일차 또는 순차적인 반응 단계, 및 난해한 크로마토그래피 또는 정제 단계를 기술한다. 결과적으로 이 합성법은 β-D-D4FC의 비효율적인 합성법이다.

따라서, 본 발명의 또다른 목적은 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 용이하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 원치않는 부산물은 거의 없이 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'디데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상업용 제품으로 개조될 수 있는 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'디데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 목적은 퓨린 또는 피리미딘 염기, 예로서, 시토신 또는 5-플루오로시토신의 보호를 요하지 않고 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 목적은 크로마토그래피에 의한 정제없이 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 목적은 독성금속물질을 사용할 필요없이2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 매우 다양한 다른 뉴클레오시드 유사체, 제한하는 것은 아니지만 2',3'-디데옥시, 및 2'- 및 3'-데옥시리보 뉴클레오시드 유사체 및 이후의 작용 그룹 조작에 의해 수득되는 추가의 유도체의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있는 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드의 제조 방법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 필요로 하는 작용기를 임의로 도입하여 이용가능한 전구체로부터 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 합성하는 효율적인 합성 경로이다. 본 발명은 고효율의 효율적인 상업적인 방법이고 그램, 멀티그램, 킬로그램, 또는 멀티킬로그램 규모로 수행될 수 있고 안정적인 중간체를 생성한다. 본 발명은 추가로 총 수율을 개선하기 위하여 비크로마토그래피 분리를 제공한다. 추가로, 본 발명에 따라 제조된 D4 화합물을 또한 다른 뉴클레오시드 유사체, 제한하는 것은 아니지만 2',3'-디데옥시 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체 및 이후의 작용 그룹 조작에 의해 수득되는 추가의 유도체를 포함하여 다른 다양한 뉴클레오시드 유도체의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.

간략하게, 본 발명은 2개 임의로 3개의 단계, 단계 (1) 할로아실화, 예로서, 할로아세틸화, 및 특히, 브로모아세틸화; 단계 (2) 환원 제거 ; 및 임의로, 단계 (3) 탈보호로 적절하게 치환된 뉴클레오시드로부터 출발하여 β-D 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법을 기술한다. 단계 (1)의 할로아실화는 2'-아실3'-할로뉴클레오시드, 3'-아실-2'-할로뉴클레오시드,또는 그의 혼합물을 형성할 수 있다.

β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법은 하기를 포함하여 제공된다:

a) 구조식 (1)의 화합물을 화학식 X-C(=O)R¹, X-C(=O)C(R¹)₂0C(=O)R¹또는 X-C(=O)페닐C(=O)OR¹의 아실 할라이드로 활성화시켜 구조식 (2)의 화합물을 형성한 후:

b) 구조식(2)의 화합물을 환원제로 환원시켜 구조식(3)의 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 형성하고:

c) 임의로 필요한 경우 뉴클레오시드를 탈보호화하는 것을 포함하는, β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법:

상기 식에서,

B는 피리미딘 또는 퓨린 염기, 제한하는 것은 아니지만, 5-플루오로시토신, 5-플루오로우라실, 시토신, 우라실, 티민, 아데닌, 구아닌, 또는 이노신, 및 더더욱 바람직하게 5-플루오로시토신 또는 5-플루오로우라실이고;피리미딘 또는 퓨린 염기이고;

Y는 O, S 또는 CH₂이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고,

각 R¹은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알킬, 아릴 또는 페닐이고;

R'은 R¹,-C(R¹)₂0C(=O)R¹또는 -페닐C(=O)OR¹이고;

적어도 하나의 R은 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고 적어도 하나의 R은 화학식-OC(=O)R¹의 아실이다.

본 발명의 일면으로 구조식(3)의 뉴클레오시드를 추가적으로 예를 들면 본 분야의 공지되 방법에 따라 염기 변형 또는 당 변형시킨 후; 임의로 필요한 경우 탈보호화하여 임의로 유도시킨다.

일면으로, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 상이한 뉴클레오염기를 포함하는 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드로 전환될 수 있다. 예를 들면, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로우리딘은 유도되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로시티딘을 형성할 수 있다. 유사하게 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-우리딘은 추가로 유도되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-시티딘을 형성할 수 있다. 다르게는, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 환원되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 수소 환원은 탄소상의 10% 팔라듐으로 에탄올중에서 수행될 수 있다. 다르게는, D4 뉴클레오시드는 또한 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 화합물을 사용하여 변형되어 2',3' 또는 5'-치환뉴클레오시드 또는 그의 배합물을 형성할 수 있다. 비제한적인 실례로서, Townsend 등[Chemistry of 뉴클레오시드 and Nucleotides, Volume 1, Plenum Press: New York]은 2'3'디데옥시-2'3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 오스뮴 테트라옥시드로 산화하여 리보뉴클레오시드를 수득하는 것을 교시하였다. 추가로 작용기를 [Kuzuhara, H., et al., 미국 특허 5,144,018 (1992)]의 교시를 사용하여 관련 하이드록실의 활성화 및 치환에 의해 2'- 또는 3'하이드록실을 도입할 수 있다.

특정 일면으로, 본 발명은 원치않는 부산물을 거의 생성하지 않는 신규하고 간단하여 고 수율의 3단계 β-D-D4FC 합성법을 제공한다.

본 발명의 합성법은 5-플루오로시토신의 보호, 크로마토그래피에 의한 정제 또는 독성 금속의 사용을 요하지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 그램, 멀티그램, 킬로그램, 또는 멀티킬로그램 규모로 수행하기 쉽다.

본 발명의 일면으로

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(3) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기식에서,

Q는 2-(R¹CH₂CO₂)페닐-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬(C₁, C₂, C₃, C₄, C₅또는 C₆알킬)이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고,

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

따라서, 본 발명은 2단계 임의로 3단계, 단계 (1) 할로아실화, 예로서, 할로아세틸화, 및 특히, 브로모아세틸화; 단계 (2) 환원 제거; 및 임의로, 단계 (3) 탈보호로 5-플루오로시티딘로부터 출발하여 β-D-D4FC를 제조하는 방법을 기술한다.단계 (1)의 할로아실화는 2'-아실3'-할로뉴클레오시드, 3'-아실-2'-할로뉴클레오시드,또는 그의 혼합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 방법은 시티딘의 1차 아민 그룹의 보호를 요하지 않는다. 종례의 문헌에서는 순수하고 높은 수율의 반응을 위해 시티딘의 1차 아민 그룹의 보호가 필요하다고 제안되었다[참조 Manchand et al., R Org. Chem. 1992,57,3473]. 단계 (1)에서, 극성 비양자성 용매의 배합물을 사용하여 불순도 프로파일을 개선하고, 반응율을 변화시키고/거나 중간체 산물(들)의 처리를 촉진시킨다

다르게는, 또다른 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII)의 화합물을 아민 염기의 존재하에 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

따라서, 본 발명은 5-플루오로우리딘으로부터 출발하여 β-D-D4FC를 제조하는 방법을 기술한다: 단계 (1) 할로아실화, 예로서, 할로아세틸화, 및 특히, 브로모아세틸화; 단계 (2) 환원 제거; 단계 (3-a, b) 시티딘 형성; 및 단계 (3-c) 탈보호. 단계 (1)의 할로아실화는 2'-아실-3'-할로뉴클레오시드, 3'-아실-2'-할로뉴클레오시드, 또는 그의 혼합물을 형성할 수 있다.

본 발명의 방법은 각 단계 후 중간체를 분리하거나 정제하지 않고 직접 다음단계에 사용할 수 있기 때문에 최신식의 공정이다. 예를 들면, 5-플루오로시티딘으로부터 β-D-D4FC의 제조에서, 단계 (1)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (2)로 이어진다. 유사하게 단계 (2)의 산물(들)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (3)으로 이어진다. 단계 (3)에서, 사용되는 조건, 적절한 용매중 촉매량의 염기가 최종 산물 β-D-D4FC의 분리를 간소화시킨다. 단계 (3)에서, 사용되는 적절한 용매중에 염기가 용해될 수 있기 때문에 촉매량의 염기의 사용으로 산물의 분리가 촉진된다. 산물 β-D-D4FC은 적절한 용매의 제거시 침전되고/거나 용액외로 결정화된다. 제 2(재)결정화를 수행하여 β-D-D4FC의 순도를 개선시킬 수 있다.

5-플루오로시티딘으로부터 β-D-D4FC의 제조에서, 단계 (1)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (2)로 이어진다. 유사하게 단계 (2) 및 (3-a,b)의 산물(들)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (3-c)으로 이어진다. 단계 (3-c)에서, 사용되는 조건, 적절한 용매중 촉매량의 염기가 최종 산물 β-D-D4FC의 분리를 간소화시킨다. 단계 (3-c)에서, 사용되는 적절한 용매중에 염기가 용해될 수 있기 때문에 촉매량의 염기의 사용으로 산물의 분리가 촉진된다. 산물 β-D-D4FC은 적절한 용매의 제거시 침전되고/거나 용액외로 결정화된다. 제 2(재)결정화를 수행하여 β-D-D4FC의 순도를 개선시킬 수 있다.

본 발명은 항바이러스제 및 화학요법제로서 유용한 β-D 및 β-L-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-뉴클레오시드 (본 명세서에서 사용되는 바 "D4"뉴클레오시드), 및 특히 β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘 (β-D-D4FC)의 신규한 합성 방법이다.

본 발명은 2001년 3월 1일에 출원된 미국 특허 제 60/272,434 및 60/272,441 호를 우선권으로 주장한다.

상기 식에서,

Y는 O, S 또는 CH₂이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고,

R'은 R¹,-C(R¹)₂0C(=O)R¹또는 -페닐C(=O)OR¹이고;

일면으로, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 상이한 뉴클레오염기를 포함하는 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드로 전환될 수 있다. 예를 들면, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로우리딘은 유도되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로시티딘을 형성할 수 있다. 유사하게 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-우리딘은 추가로 유도되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-시티딘을 형성할 수 있다. 다르게는, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 환원되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 수소 환원은 탄소상의 10% 팔라듐으로 에탄올중에서 수행될 수 있다. 다르게는, D4 뉴클레오시드는 또한 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 화합물을 사용하여 변형되어 2',3' 또는 5'-치환뉴클레오시드 또는 그의 배합물을 형성할 수 있다. 비제한적인 실례로서, Townsend 등[Chemistry of 뉴클레오시드 andNucleotides, Volume 1, Plenum Press: New York]은 2'3'디데옥시-2'3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 오스뮴 테트라옥시드로 산화하여 리보뉴클레오시드를 수득하는 것을 교시하였다. 추가로 작용기를 [Kuzuhara, H., et al., 미국 특허 5,144,018 (1992)]의 교시를 사용하여 관련 하이드록실의 활성화 및 치환에 의해 2'- 또는 3'하이드록실을 도입할 수 있다.

본 발명의 일면으로

상기식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

따라서, 본 발명은 2단계 임의로 3단계, 단계 (1) 할로아실화, 예로서, 할로아세틸화, 및 특히, 브로모아세틸화; 단계 (2) 환원 제거; 및 임의로, 단계 (3) 탈보호로 5-플루오로시티딘로부터 출발하여 β-D-D4FC를 제조하는 방법을 기술한다. 단계 (1)의 할로아실화는 2'-아실3'-할로뉴클레오시드, 3'-아실-2'-할로뉴클레오시드,또는 그의 혼합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 방법은 시티딘의 1차 아민 그룹의 보호를 요하지 않는다. 종례의 문헌에서는 순수하고 높은 수율의 반응을 위해 시티딘의 1차 아민 그룹의 보호가 필요하다고 제안되었다[참조 Manchand et al., R Org. Chem. 1992,57,3473]. 단계 (1)에서, 극성 비양자성 용매의 배합물을 사용하여 불순도 프로파일을 개선하고, 반응율을 변화시키고/거나 중간체 산물(들)의 처리를 촉진시킨다

다르게는, 또다른 일면으로, 본 발명은

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및(VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

본 발명의 방법은 각 단계 후 중간체를 분리하거나 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용할 수 있기 때문에 최신식의 공정이다. 예를 들면, 5-플루오로시티딘으로부터 β-D-D4FC의 제조에서, 단계 (1)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (2)로 이어진다. 유사하게 단계 (2)의 산물(들)은 임의로 적절한 비양자성 용매중 용액으로서 단계 (3)으로 이어진다. 단계 (3)에서, 사용되는 조건, 적절한 용매중 촉매량의 염기가 최종 산물 β-D-D4FC의 분리를 간소화시킨다. 단계 (3)에서, 사용되는 적절한 용매중에 염기가 용해될 수 있기 때문에 촉매량의 염기의 사용으로 산물의 분리가 촉진된다. 산물 β-D-D4FC은 적절한 용매의 제거시 침전되고/거나 용액외로 결정화된다. 제 2(재)결정화를 수행하여 β-D-D4FC의 순도를 개선시킬 수 있다.

본 발명의 제 1번째 주요 일면으로,

(3) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

제 2번째 주요 일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식(II*)의 화합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식(II*)의 화합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

상기식에서,

Q는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H, CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₂CH₂CH₃이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

다른 제 2번째 주요 일면으로,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II) 및 (II*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II) 및 (II*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

상기식에서,

Q는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H, CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₂CH₂CH₃이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

제 3번째 주요 일면으로,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

하나의 하위 일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

또다른 하위 일면으로, 본 발명의 일면은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법:

특정 하위-일면으로 제 1번째, 제 2번째 또는 제 3번째 주요 일면에서 화학식 (IV) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

보다 특정의 하위 일면으로 제 1번째 주요 일면에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 적절한 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3)에서, 적절한 염기가 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 4번째 주요 일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 소듐 메톡시드와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

하위 일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 소듐 메톡시드와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:

또다른 하위 일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

제 5번째 주요 일면으로, 본 발명은

(2) 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O이다.

제 6번째 일면으로, 본 발명은

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 7번째 주요 일면으로, 본 발명은

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

하나의 하위-일면으로, 본 발명은

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물, 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물, 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

특정 하위-일면으로 제 5번째, 제 6번째 또는 제 7번째 주요 일면에서 화학식 (IV) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서,

보다 특정의 하위 일면으로 제 1번째 주요 일면에서,

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

제 8번째 주요 일면으로, 본 발명은 화학식(II) 또는 (II*)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

Q는 R₁CH₂- 또는 R₁CH₂C(=O)OC(R₂)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 Cl, Br 또는 I이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다);

제 9번째 주요 일면으로, 본 발명은 화학식(II-a) 또는 (II*-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

제 10번째 주요 일면으로, 본 발명은 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

Q는 R₁CH₂- 또는 R₁CH₂C(=O)OC(R₂)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택된다.

제 11번째 주요 일면으로, 본 발명은 화학식(III-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

제 12번째 주요 일면으로, 본 발명은

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및(VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

하나의 하위-일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

제 13번째 주요 일면으로, 본 발명은

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고,

단계 (3-a)에서, 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, N,N 디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸 아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔, 및 1,5-디아자비사이클로 [4. 3. 0]논-5-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-c)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 14번째 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

iii) 포스포러스 클로라이드 존재하의 1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고;

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

하나의 하위 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

특정 하위-일면으로 제 12번째, 제 13번째 또는 제 14번째 주요 일면에서 화학식 (IV) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서,

단계 (3-a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 1, 4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 및 1, 8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-c)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

보다 특정의 하위 일면으로 제 12번째, 제 13번째 또는 제 14번째 주요 일면에서,

단계 (2)에서, 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (3-a)에서, 활성화제는 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드이고 ;

단계 (3-a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민이고;

단계 (3-a)에서, 이탈 그룹 LG는 트리아졸릴이고;

단계 (3-b)에서, 아민화제는 NH₃이고;

단계 (3-c)에서, 적절한 염기는 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 15번째 주요 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피온일 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 1,2,4-트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 NH₃과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물의 제조 방법:

하위 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피온일 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

제 16번째 주요 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물, 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물, 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(3b) 화학식 (VIII)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(III)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

Q는 2-(R₁CH₂CO₂)페닐-, R₁CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

제 17번째 주요 일면으로, 본 발명은

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (3-b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 18번째 주요 일면으로, 본 발명은

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

iii) 포스포러스 클로라이드의 존재하에 1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.

특정 하위-일면으로 제 16번째, 제 17번째 또는 제 18번째 주요 일면에서 화학식(IV) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서,

단계 (3-a)에서, 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3-b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

보다 특정의 하위 일면으로 제 16번째, 제 17번째 또는 제 18번째 주용 면에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴인 하나의 용매를 포함하고;

단계 (2)에서, 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (3-a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민이고;

단계 (3-a)에서, 이탈 그룹 LG는 트리아졸릴이고;

단계 (3-b)에서, 아민화제는 NH₃인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

제 19번째 주요 일면으로, 본 발명은

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식(VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식(VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 NH₃과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

제 20번째 일면으로, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 (VI) 또는 (VI*)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 기술한다:

상기 식에서,

Q는 R¹CH₂-, 또는 R₁CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R³은 Cl, Br, 또는 I이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.

제 21번째 주요 일면으로, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 기술한다:

제 22번째 주요 일면으로, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 기술한다:

상기 식에서,

Q는 R¹CH₂-, 또는 R₁CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택된다.

제 23번째 일면으로, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 (VII-a) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 기술한다:

본 발명은 HIV의 성장 또는 복제를 저해하는 제제로서 유용한β-D-2',3'-디데하이드로-2',3'디데옥시-5-플루오로시티딘의 제조에 유용하다.

본 발명의 방법은 또한

인간 면역 결핍증 바이러스(HIV) 역전사 효소 저해제로서 유용한 β-D- 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘의 제조에 유용하다. 그러한 HIV 역전사 효소 저해제는 HIV를 포함하거나 HIV에 노출될 것으로 예상되는 생체외의 샘플에서 HIV를 저해하는데 유용하다. 따라서, 그러한 HIV 역전사 효소 저해제는 HIV를 포함하거나, HIV를 포함하거나 노출될 것으로 예상되는 체액 샘플(예: 체액 또는 정액 샘플)에 존재하는 HIV를 저해하기 위하여 사용할 수 있다. 그러한 HIV 역전사 효소 저해제는 또한 바이러스 복제 및/또는 HIV 역전사 효소를 저해하는 약제의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 분석, 예를 들면, 약제학적 연구 프로그램에서 기준 또는 참고 화합물로서 유용하다. 따라서, 그러한 HIV 역전사 효소 저해제는 그러한 분석에서 대조 또는 참고 화합물로서 및 질 관리 기준으로서 사용할 수 있다.

I. 입체 이성질체 및 다형

본 발명의 화합물은 적어도 두개의 키랄 중심을 갖고, 임의로 활성 및 라세미 형태로 존재하거 분리될 수 있다. 몇몇 화합물은 다형을 보일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 바 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 임의로-활성, 다형, 키랄, 디아스테레오머 또는 입체 이성체 형태 또는, 또는 그의 혼합물을 포함함다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원소를 포함하고, 임의로 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 임의로 활성인 형태는 예를 들면 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리 또는 효소 분할에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 구체적으로 언급하지 않는 한, 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 모든 기하이성체 형태 구조를 의도한다.

임의로 화합물의 활성 형태는 본 분야의 공지된 모든 방법, 예를 들면, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리를 사용하여 제조될 수 있다.

임의로 활성 물질을 수득하는 본 발명의 예는 적어도 하기를 포함한다.

i)결정의 물리적인 분리- 각개 에난티오머의 미시적 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재, 즉, 물질이 고체 라세미 혼합물(conglomerate)이고, 상기 결정(의 성질)이 가시적으로 뚜렷한 경우, 이 기술을 사용할 수 있다.;

ii)동시 결정화- 각개 에난티오머는 용액 또는 라세미체(가능하게는 고체 상태의 고체 라세미 혼합물인 경우에만)로부터 따로따로 분리되는 기술;

iii)효소 분할- 에난티오머와 효소와의 상이한 반응 속도에 의한 라세미체의 완전 또는 부분 분리 기술;

iv)효소 비대칭 합성- 적어도 하나의 합성 단계에서 효소 반응을 사용하여 에난티오머적으로 순수하거나 원하는 에난티오머의 합성 전구체를 풍부하게 수득하는 합성 기술;

v)화학적 비대칭 합성- 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 비대칭(즉, 키랄성) 산물을 제조하는 조건하에서 비키랄성 전구체로부터 원하는 에난티오머를 합성하는 합성 기술;

vi)디아스테레오머 분리- 각개 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 라세미 화합물을 반응시크는 기술. 이어서 생성된 디아스테레오머를 그의 더욱 상이한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후 키랄 보조제를 제거하여 원하는 에난티오머를 수득한다;

vii)제 1- 및 제 2-차 비대칭 형질변환- 라세미체로부터의 디아스테레오머를 평형화시켜 다량의 원하는 에난티오머로부터의 디아스테레오머 용액을 수득하거나, 에난티오머로부터의 디아스테레오머를 바람직하게 결정화하여 평형화를 교란시킴으로써 결과적으로 대체로 모든 물질을 원하는 에난티오머로부터의 결정형의 디아스테레오머로 전환시키는 기술. 이어서 원하는 에난티오머는 디아스테레오머로부터 유리된다;

viii)키네틱 분할- 이 기술은 키네틱 조건하에서 키랄, 비-라세미성 시약 또는 촉매를 사용하여 에난티오머의 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분 또는 완전하게 분할(또는 부분적으로 분할된 화합물을 추가로 분할)하는 것을 언급한다;

ix)비라세미 전구체로부터의 에난티오성 특이적 합성- 원하는 에난티오머를 비키랄성 출발 물질로부터 수득하고 입체화학적 보존성(integrity)는 합성 과정을 거쳐 전혀 또는 단지 최소 한도로 손상되는 합성 기술;

x)키랄 액체 크로마토그래피- 라세미체의 에난티오머를 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기술(키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 추가의 키랄 물질을 포함하여 상이한 상호작용을 유발할 수 있다;

xi)키랄 가스 크로마토그래피- 라세미체를 휘발시키고 에난티오머를 고정된 비라세미 키랄 흡착상을 포함하는 칼럼으로 가스 이동상에서 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;

xii)키랄 용매를 사용하는 추출- 에난티오머를 특정 키랄 용매내로 하나의 에난티오머를 바람직하게 용해시켜 분리하는 기술;

xiii)키랄 막을 가로지르는 수동- 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉하도록 놓는 기술이다. 통상 장벽는 하나는 라세미체를 포함하는 두개의 혼화성 유액을 분리하고, 농도 또는 압력차와 같은 추진력(driving force)에 의해 막 장벽을 가로질로 바람직하게 수송된다. 라세미체중 단지 하나의 에난티오머가 통과할 수 있도록 하는 막의 비라세미성 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생한다.

모사 이동상 방식(Simulated Moving Bed) 크로마토그래피를 포함하여 키랄 크로마토그래피가 일례로 사용된다. 다양한 키랄 고정상을 상업적으로 이용할 수있다.

II. 정의

하기 용어 및 약어를 본 명세서에서 사용하고 하기에 정의된다.

약어:

본 명세서에서 사용되는 바 "rt"은 실온을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "h"는 시간을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "DMAC"는 디메틸아세트아미드를 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "DMI"는 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "DMPU"는 1, 3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2 (1H)-피리미디논을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산,을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "NMP"는 N-메틸피롤리디논을 의미하고;

본 명세서에서 사용되는 바 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

본 명세서에 사용되는, 용어 "실질적으로 없는", "실질적으로 부재하는" 또는 "분리된"은 뉴클레오사이드의 디자인된 에난티오머의, 적어도 95% 내지 98%, 또는 보다 바람직하게는, 99% 내지 100%를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 말한다. 바람직한 구체예에서, 반대 배위의 에난티오머가 실질적으로 없는 화합물이 방법에 의해 제조된다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말하고, 전형적으로 C₁내지 C₁₀이고, 특히 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸,t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸-펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 용어는 치환 및 비치환 알킬 그룹 모두를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Gre엔,et al., "Protective 그룹s in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 보인 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 알킬 그룹은 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 저급 알킬은, 다르게 특정되지 않는다면, 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하여, C₁내지 C₄포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 적절한 경우, 사이클릭(예를 들면, 사이클로프로필) 알킬 그룹을 언급한다. 본 명세서에서다르게 특정되지 않는다면, 알킬이 적절한 부위인 경우, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적절한 부위인 경우, 비치환 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은, 다르게 특정되지 않는다면, 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸을 말한다. 용어는 치환 및 비치환 부위 모두를 포함한다. 예를 들어, Gre엔,et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 보인바와 같이, 본 분양의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 아릴 그룹은 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "아르알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 언급한다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은, 다르게 특정되지 않는다면, 상기 기술된 바와 같은 알릴 그룹을 통해 분자에 연결된 상기 기술된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다. 각각의 이들 그룹에서, 알킬 그룹은 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고 예를 들어, Gre엔,et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 보인바와 같이, 본 분양의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 아릴 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아지도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모닐, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 안하이드라이드, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 인산, 포스포네이트, 또는 본 화합물의 활성을 저해하지 않는 다른 다양한 작용 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부위로 임의로 치환될 수 있다. 구체적으로 용어 아릴의 범위내에 페닐; 나프틸; 페닐메틸; 페닐에틸; 3,4,5-트리하이드록시페닐; 3,4,5트리메톡시페닐; 3,4,5-트리에톡시-페닐; 4-클로로페닐; 4-메틸페닐; 3,5-디4급부틸-4-하이드록시페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로-1-나프틸 ; 2-메틸-1-나프틸메틸; 2-나프틸메틸; 4-클로로페닐메틸; 4-t-부틸페닐 ; 4-t부틸페닐메틸 등을 포함된다.

용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환체를 갖는 알킬 그룹을 말한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환체를 갖는 아릴 그룹을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노 그룹을 언급한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "알킬 1차 아민"은 유기 화학 분야에서 기술자에게 잘 공지되어 있는 의미를 갖는 것을 의도한다. C₃-C₆알킬 1차 아민은 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹 모두를 포함하는 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 및 헥실아민이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 및 인을 언급한다.

용어 "아실"은 카복실산 에스테르를 언급하고, 여기에서 에스테르 그룹의 비카보닐 부위는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아르알킬, 페녹시메틸과 같은 알킬옥시알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시, 설포네이트 에스테르 예로서 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아르알킬 설포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예: 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 에스테르에서 아릴 그룹은 임의로 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비카보닐 부위가 저급 알킬인 아실 그룹을 언급한다.

본 명세서에서 사용되는 바 달리 정의되지 않는 한 용어 "보호된"은 그의 추가의 반응을 방지하거나 다른 목적을 위하여 산소, 질소, 또는 인 원자가 가해진 그룹을 언급한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호 그룹이 유기 화학 분야에 공지되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치환"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체되고(단, 지정된 원자의 정상 원자가를초과하지 않는다), 이러한 치환으로 안정된 화합물이 수득되는 것을 의미한다.

용어 "퓨린 또는 피리미딘"은 아데닌, N⁶-알킬퓨린, N⁶-아실퓨린(여기서 아실은 C(=O), 알킬, 아릴, 아킬아릴, 또는 아릴알킬), N⁶-벤질퓨린, N⁶-할로퓨린, N⁶-비닐퓨린, N⁶-아세틸렌 퓨린, N⁶-아실 퓨린, N⁶-하이드록시알킬 퓨린, N⁶-티오알킬 퓨린, N²-알킬퓨린, N²-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신을 포함해서 6-아자피리미딘, 2-및/또는 4-메캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함해서 5-할로우라실, C⁵-알킬피리미딘, C⁵-벤질피리미딘, C⁵-할로피리미딘, C⁵-비닐피리미딘, C⁵-아세틸렌 피리미딘, C⁵-아실 피리미딘, C⁵-하이드록시알킬 퓨린, C⁵-아미도피리미딘, C⁵-시아노피리미딘, C⁵-니트로피리미딘, C⁵-아미노피리미딘, N²-알킬퓨린, N²-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아조로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포크산틴, 2,6-디아미노퓨린, 6번 위치에 아미노 또는 카보닐 그룹을 포함하는 임의로 치환체를 포함하는 2-(Br, Fl, Cl 또는 I)-퓨린, 및 2번 위치에 아미노 또는 카보닐 그룹을 포함하는 임의로 치환체를 포함하는 6-(Br, Fl, Cl 또는 I)-퓨린을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 염기 상의 기능적 산소 및 질소 그룹은 필요하거나 원하는 경우 보호될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 본 분야의 기술자에게 주지이고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.

이들 퓨린 및 피리미딘 염기는 알킬 그룹, 또는 단일 또는 이중 결합을 통해 결합하거나 헤테로사이클 환 시스템에 융합된 방향족 환으로 치환될 수 있다. 퓨린 염기 및 피리미딘 염기는 환 질소 및 환 탄소(C-뉴클레오시드를 형성)를 포함하는 모든 이용가능한 원자를 통해 당 부위에 결합할 수 있다.

본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭"은 환자에게 투여되는 경우 뉴클레오사이드 화합물을 제공하는 뉴클레오사이드 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태(예로서, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 염 또는 관련된 그룹)를 기술하기 위하여 본 명세서에서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적절한 염은 약제학 분야에 공지된 다수의 다른 산중 알칼리 금속 예로서 칼륨 및 나트륨, 알칼리토 금속 예로서 칼슘 및 마그네슘으로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 대사, 예를 들면 본 발명의 화합물을 형성하기 위하여 숙주에서 가수분해되거나 산화되는 화합물을 언급한다. 프로드럭의 전형적인 예로서 활성 화합물의 작용 부위상에 생물학적으로 변하기 쉬운 보호 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록시화, 탈하이드록시화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는화합물을 포함한다.

화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분하게 염기성 또는 산성인 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 산으로 형성된 유기산 부가염이며, 이는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하고, 예로서 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 적절한 무기 염 또한 형성될 수 있고, 예로서 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 잘 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 예를 들면, 아민과 같이 충분하게 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예: 칼슘) 염 또한 제조될 수 있다.

본 명세서에 기술된 모든 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 활성, 생이용성, 안정성을 증가시키거나 다르게는 성질을 변화시키기 위하여 뉴클레오타이드 프로드록으로서 투여될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드록 리간드가 공지되어 있다. 통상, 뉴클레오사이드의 모노, 디 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형에 의해 뉴클레오타이드의 안정성이 증가될 것이다. 포스페이트 부위상에서 하나 이상의 수소를 대체할 수 있는 치환체 그룹의 예로서 알킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 카보하이드레이트, 1,2-디아실그리세롤 및 알코올이다. 다수가 [R. Jones and N. Bischofberger, Ahtiviral Research, 27(1995) 1-17]에 기재되어 있다. 원하는 효과를 얻기 위하여 상기의 것중 어느 것을 기술된 뉴클레오사이드와 배합하여 사용할 수 있다.

본 명세서에서 참고로 인용되는 하기의 참고문헌에 기술된 바와 같은 활성 뉴클레오사이드는 또한 5'-포스포에테르 리피드 또는 5'-에테르 리피드로서 제공될 수 있다: [Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid 유사체s that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus form."AIDS Res. Hum. Retro viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. SuRles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992."Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'- deoxythymidine diphosphate dimyristoylgylcerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine." Ahtimicrob. Agefzts Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990."Synthesis andantiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and 다른 antiviral nucleosides."J. Biol. Chem. 265: 61127].

뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드의 5'-OH 위치내로 공유결합으로 도입될 수 있는 적절한 친유성 치환체 또는 친유성 제제를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로서 하기를 포함하고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: U. S. Patent Nos. 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin et al.) ; 5,194,654(Mar. 16,1993, Hostetler 등, 5,223,263(June 29,1993,. Hostetler et al.) ; 5,256,641(Oct. 26,1993, Yatvin et aL) ; 5,411,947(May 2,1995, Hostetler et al.) ; 5,463,092(Oct. 31,1995, Hostetler et al.) ; 5,543,389(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,390(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,391(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 및 5,554,728(Sep. 10,1996; Basava et al.). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합할 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, 및 WO 91/19721를 포함한다.

III. 공정 단계의 상세한 설명

본 발명은 적어도 멀티그램 규모, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모, 또는 산업적 규모로 실행되는 것으로 주시된다. 본 명세서에서 사용되는 바, 멀티그램 규모는 바람직하게 적어도 하나의 출발 물질이 10 그램 이상, 더욱 바람직하게 적어도 50 그램 이상, 더더욱 바람직하게 적어도 100 그램 이상으로 존재하는 규모이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 멀티킬로그램 규모는 적어도 하나의 출발 물질이 1 킬로그램 이상으로 사용되는 것을 의미하고자 한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 산업적 규모는 실습 규모 이상이고 임상 시험 또는 소비자에게 분배하기에 충분한 제품을 공급하기에 충분한 규모를 의미하고자 한다.

본 명세서에서 청구하는 합성 방법의 반응은 통상 출발물질(반응물), 중간체, 또는 산물과는 실질적으로 비반응성인 모든 용매인 유기 합성 분야에서 기술자에 의해 용이하게 선별될 수 있는 적절한 용매중에서 반응이 수행되는 온도, 즉 용매 냉각 온도 내지 용매 비등점 범위의 온도에서 수행된다. 지정된 반응은 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 배합물중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 대한 적절한 용매가 본 분야의 기술자에 의해 선탤될 수 있다.

적절한 에테르 용매는 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 t-부틸 메틸 에테르를 포함할 수 있다.

적절한 에스테르 용매는 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, i-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, n-아밀 아세테이트, i-아밀 아세테이트, sec-아밀 아세테이트, t-아밀 아세테이트, 2,2-디메틸프로필 아세테이트, 2-메틸부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 에틸부티레이트, i-프로필 부티레이트, 메틸 이소부티레이트, 에틸 이소부티레이트, i부틸 이소부티레이트, 메틸 발레르에이트, 에틸 발레르에이트, 메틸 이소발레르에이트, 에틸 이소발레르에이트, 메틸 피발레이트, 또는 에틸 피발레이트를 포함할 수 있다.

적절한 극성 비양자성 용매는 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, DMPU, DMI, NMP, 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸-포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포름에이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있다.

적절한 극성 용매는 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만, 적절한 극성 비양자성 용매, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1- 부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1 , 2-, 또는 3-펜타놀, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥사놀, 벤질 알코올, 페놀, 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.

적절한 할로겐화 용매는, 제한하는 것은 아니지만 카본 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 카본 테트라플루오라이드, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로-테트라플루오르에탄 및 헥사플루오로에탄을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "적절한 환원제" 또는 "환원제"는 3'-O-아실-2'-할로-2'-데옥시시티딘 및/또는 2'-O-아실-3'할로-3'-데옥시시티딘(여기에서, -O-아실은 본 명세서에서 정의되는 바 -O-C(=O)CH₂R¹이다)과 반응하여 -O-아실- 및 할로 그룹을 제거하여 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시시티딘 화학식을 형성하는 제제를 언급한다. 환원제의 예는 제한하는 것은 아니지만, Zn 또는 Fe 금속, 또는 활성화된 금속 예로서, Zn-Cu을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "적절한 산 촉매" 또는 "산 촉매"는 환원제의 존재하에 3-O-아실-2'-할로-2'-데옥시시티딘 또는 2-O-아실-3'-할로-3'-데옥시시티딘의 환원적 제거를 촉진시켜 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로뉴클레오시드를 형성하는 카복실산, 알킬설폰산, 또는 아릴설폰산과 같은 유기산 또는 무기산과 같은 모든 산성 제제를 언급한다. 무기산의 예는 제한하는 것은 아니지만 하이드로요오드산, 하이드로브롬산, 염산, 및 황산을 포함한다. 유기산의 예로서 제한하는 것은 아니지만 메탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 벤조산, 및 카프로산을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "적절한 염기" 또는 "염기"는 화학식(III)의 화합물의 5'-O-아실 그룹을 절단하여 화학식(IV)의 화합물의 유리 5'-하이드록시 그룹을 형성하는 염기로서 작용하는 제제를 언급한다. 적절한 염기의 예는 제한하는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 수산화암모늄, 암모늄 C₁-C₆알콕시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 및 염기성 수지를 포함한다. C₃-C₆알킬 1차 아민의 예는 제한하는 것은 아니지만, 프로필 아민, 부틸 아민, 및 펜틸 아민을 포함한다. "염기성 수지"의 예는 제한하는 것은 아니지만, Dowex^R1X2-200 이온-교환 수지, Dowext^R1X2-400 이온-교환 수지, 및 Dowex^R1X4-50 이온-교환 수지를 포함한다. Dowel^R는 Dow Chemical사의 등록 상표이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "암모늄 알콕시드"는 알코올에 용해된 암모니아 용액을 언급한다. C₁-C₆알콕시드의 예는 제한하는 것은 아니지만, 암모늄 메톡시드 (메탄올중 NH₃), 암모늄 에톡시드 (에탄올중 NH₃), 암모늄 프로폭시드 (프로판올중 NH₃), 및 암모늄 부톡시드 (부탄올중 NH₃)을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "아민 염기"는 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로우리딘 화합물 (VII)로부터의 화합물 (VIII) 형성을 촉진시키는 질소-포함 화합물을 언급한다. 아민 염기의 예는 제한하는 것은 아니지만, 4급-아민 예로서, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 1,4-디아자비-사이클로-[2. 2.2]-옥탄, 1, 8-디아자비사이클로-[5. 4.0]-운덱-7-엔, 1,5-디아자비사이클로-[4. 3.0]-논-5-엔, 및 질소-포함 방향족 화합물 예로서, 피리딘 및 N,N-디메틸-아미노피리딘을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "활성제"는 우리딘 환의 4번 위치의 옥소 그룹을 적절한 이클 그룹, "LG"로 전환시키고, 결과적으로는 아민화제로서 대체하여 5-플루오로-시티딘 환을 형성하여 (VII)의 5-플루오로-우리딘을 5-플루오로-시티딘으로 전환시킬 수 있는 제제를 언급한다. 활성화제의 예는, 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 제제외에도, 제한하는 것은 아니지만, 아릴 설포닐 할라이드, 알킬 설포닐 할라이드, 및 포스포러스 클로라이드 존재하의 1,2,4-트리아졸을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "아릴 설포닐 할라이드" 또는 "알킬 설포닐 할라이드"는 아민 염기의 존재하에 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로우리딘 화합물 (VII)의 옥소와 반응하여 화학식(VIII)의 화합물(여기에서, "LG"는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹이다)을 형성하는 알릴 또는 알킬 설포닐 포함ㅎ 화합물을 언급한다. 아릴 설포닐 할라이드 또는 알킬 설포닐 할라이드의 예는 제한하는 것은 아니지만, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-톨루엔-설포닐 클로라이드을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "염화인"은 아민 염기의 존재하에서 2,4-트리아졸과 함께 화학식(VIII)의 화합물(여기에서, 이탈 그룹 "LG"는 트리아졸릴 그룹이다)을 형성하는 인 포함 화합물을 언급한다. 염화인 화합물의 예는 제한하는 것은 아니지만, 포스포러스 옥시클로라이드 및 디페닐 클로로포스페이트를 포함한다.

이탈 그룹 또는 "LG"는 본 공정에서 사용되는 활성화제에 따라 달라진다는 것을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다. 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드가 활성화제인 경우, 메탄설포닐옥시가 이탈 그룹이 된다. 본 명세서에서 기술되는 이탈 그룹의 예는 제한하는 것은 아니지만, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로-메탄-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 및 1,2,4-트리아졸릴을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, "아민화제"는 화합물 (VIII)과 반응하여 시티딘 (IV)을 형성하는 질소 포함 화합물을 언급한다. 적절한 아민화제의 예는 제한하는 것은 아니지만 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄을 포함한다.

치환체의 조합 및/또는 변이는 그러한 조합이 화합물을 안정하게 한다면 허용가능하다. 안정성 화합물 또는 안정성 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있음만큼 충분히 강한 화합물을 의미한다.

1단계 - 활성화된 물질의 제조

본 공정에 대한 중요한 출발 물질은 적절하게 치환된 β-D- 또는 β-L-뉴클레오시드 (1)이다:

여기에서,

B는 피리미딘 또는 퓨린 염기로, 제한하는 것은 아니지만, 5-플루오로시토신, 5-플루오로우라실, 시토신, 우라실, 티민, 아데닌, 구아닌, 또는 이노신, 및 더더욱 바람직하게 5-플루오로시토신 또는 5-플루오로우라실을 포함하고;

Y는 O, S 또는 CH₂이다.

β-D- 또는 β-L-뉴클레오시드는 구입할 수 있거나 공지된 방법, 표준 단 변형 및/또는 커플링 기술에 의해 제조될 수 있다. 일면으로 β-D- 또는 β-L-뉴클레오시드를 구입한다.

적절한 온도에서 적절한 용매중에서 β-D- 또는 β-L-뉴클레오시드 (1)를 식 X-C(=O)R¹, X-C(=O)C(R¹)₂OC(=O)R¹또는 X-C(=O)페닐C(=O)OR¹을 사용하여 활성화시켜 할로아실화 산물(2)를 제조할 수 있다:

상기 식에서,

X는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)이고,

각 R¹은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알킬, 아릴 또는 페닐이며

R'은 R¹, -C(R¹)₂OC(=O)R¹또는 -페닐C(=O)OR¹이고;

적어도 하나의 R은 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고, 적어도 하나의 R은 화학식 OC(=O)R¹의 아실이다.

이 반응은 분해를 촉진시키지 않거나 과량의 부산물 없이 허용가능한 속도로 반응을 진행시키는 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 85℃ 및 더더욱 바람직하게 약35℃ 내지 60℃이다.

적절한 용매는 모든 극성 비양자성 용매, 제한하는 것은 아니지만, 바람직하게는 아세토니트릴이지만 알킬 용매 예로서, 헥산 및 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디티안, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 피리딘, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드, 또는 그의 모든 배합물을 포함한다.

2단계 - 활성화된 물질의 환원

적합한 용매중 적절한 온도에서 환원제를 임의로 산 촉매와 함꼐 사용하여 할로아실화 산물(2)의 환원을 수행하여 구조(3)의 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 형성할 수 있다:

환원제는 할로아실화 산물 (2)을 환원적으로 탈할로겐화하여 구조(3)의 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-뉴클레오시드를 형성할 수 있는 시약을 포함한다. 환원제의 예는 제한하는 것은 아니지만 아연 또는 철 금속, 또는 활성화된 금속 예로서 Zn-Cu를 포함한다.

산 촉매는 제한하는 것은 아니지만, 가장 바람직하게는 아세트산이지만, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 염산을 포함한다.

이 반응은 분해를 촉진시키지 않거나 과량의 부산물 없이 허용가능한 속도로 반응을 진행시키는 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 약 20℃ 내지 40℃ 및 더더욱 바람직하게 약 20℃ 내지 35℃이다.

적절한 용매는 극성 양성자성 또는 비양자성 용매, 제한하는 것은 아니지만 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디티안, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 피리딘, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드, 또는 그의 모든 배합물, 바람직하게 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함한다.

3단계 - 임의의 염기 변형 및/또는 탈보호

본 발명의 일면으로 구조(3)의 뉴클레오시드는 임의로 예를 들면 본 분야의공지된 방법에 따라 염기 변형 또는 당 변형 후; 임의로 필요한 경우 뉴클레오시드를 탈보호화하여 추가로 유도화될 수 있다.

일면으로, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 상이한 뉴클레오시드를 포함하는 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드로 전환될 수 있다. 예를 들면, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로우리딘은 유도화되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로시티딘을 형성할 수 있다. 유사하게, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-우리딘은 추가로 유도화되어 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-시티딘을 형성할 수 있다. 다르게는, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드는 환원되어 포름 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시 및 2'- 또는 3'-데옥시리보-뉴클레오시드 유사체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 수소 환원은 에탄올중에서 탄소상의 10% 팔라듐으로 수행될 수 있다. 다르게는, D4 뉴클레오시드를 또한 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 화학물질을 사용하여 변형시켜 2',3' 또는 5'-치환 뉴클레오시드 또는 그의 배합물을 형성할 수 있다. 본 발명의 비제한적인 예로서, Townsend 등은[Chemistry of 뉴클레오시드s and Nucleotides, Volume 1, Plenum Press: New York]은 2'3'디데옥시-2'3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 오스늄 테트라옥시드로 산환시켜 리보뉴클레오시드를 수득한다는 것을 교시한다. 추가의 작용기를 Kuzuhara, H. 등[미국 특허 5,144,018 (1992)]의 교시를 사용하여 관련 하이드록실을 활성화하고 치환하여 2'- 또는 3'하이드록실를 통해 도입할 수 있다.

5-플루오로시티딘으로부터의 통상적인 방법

본 발명의 특정 일례로, 본 발명의 방법은 추가로 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만 도식 1을 참고로 이해되어야 한다. 도식 1은 화학식 (II) 내지 (IV)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다(여기에서, Q는 2(R¹CH₂C(=O)O)펜-1-일-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고; X는 Cl, Br 또는 I이며; R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂는 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 독립적으로 선택되며; R³은 Cl, Br 또는 I이고; R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다).

유기 합성 분야의 기술자는 화학식 (I), (II), (II*), 및 (III)의 화합물의 유사체를 제조하기 위하여 본 명세서에 기술되거나 예시된 방법을 따를 수 있다고 이해되어야 한다. 본 발명의 목적은 HIV의 성장 또는 복제를 저해하는 항바이러스제로서 유용한 β-D-D4FC의 합성을 위한 신규하고 개선된 방법을 제공하는 것이다.

도식 1

단계 (1) : 시티딘 (I)의 할로아실화.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "할로아실화"는 아실 할라이드 QC(=O)X 를 시티딘 (I)과 반응시켜 3'-O-아실-2'-할로-2'-데옥시시티딘 (II*) 및/또는 2'-O-아실-3'-할로-3'-데옥시시티딘 (II)(여기에서, -O-아실은 -O-C(O)CH₂R¹이다)을 형성하는 반응을 언급한다. 예는 플루오로시티딘 (I)을 (AcO)(Me)₂C-C(O)Br로 브로모아세틸화하여 3'-O-아세틸-2'-브로모-2'-데옥시시티딘 (II*-a) 및 2'-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시시티딘 (II-a)을 형성하는 것이다(참조 도식 2).

단계 (1)은 하나 이상의 적절한 용매(들)중에서 화학식 (I)의 시티딘을 화학식 Q (C=O)X의 아실 할라이드와 반응시켜 수행하여 화학식 (II)의 화합물, (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물의 배합물을 형성한다. 일반적인 가이던스에 의해, 화학식 (I)의 시티딘을 반응 베쓸에 채운 후 적절한 극성 비양자성용매(들)를 가한다. 화학식 Q(C=O)X의 적절한 아실 할라이드, 예로서, 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드을 상기 베쓸에 채운다. 반응 종결 후, 반응 온도를 약 -10 내지 약 25℃ 범위로 냉각시킨다. 이어서 예로서, 수성 알칼리성 수산화물, 카보네이트 또는 바이카보네이트 용액과 같은 염기성 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 종결되는 동안 반응 혼합물의 pH를 주의깊게 모니터하여 염기성 수용액 첨가의 종결시 pH가 7 내지 11이 되도록 한다. 연속하여, 중간체(II) 및/또는 (II*) 를 유기 용매 예로서, 할로겐화 탄화수소 용매 또는 에스테르 용매로 추출한다. 중간체(II) 및/또는 (II*)을 추출하기 위한 바람직한 유기 용매는 에스테르 용매이다. 임의로, 중간체(II) 및/또는 (II*)는 고체로서 분리되지 않고 다음 단계에 용액으로서 사용될 수 있다.

반응을 HPLC에 의해 모니터하고, 화합물 (I)에 대한 출발 물질 피크가 <5%(면적)이고/거나 산물 피크가 >70%(면적)에 도달했을 때 반응이 종결된 것으로 간주하다. 사용된 아실 할라이드의 양 및 반응 온도에 따라 반응 시간 범위는 약 4 내지 약 48 시간이다.

적절한 극성 비양자성 용매는 알킬니트릴, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 디알킬포름아미드, 또는 두개 이상의 적절한 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함한다. 단계 (1)을 위한 바람직한 적절한 극성 비양자성 용매는 제한하는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 더욱 바람직한 것은 두개 이상의 극성 비양자성 용매, 바람직하게 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 배합물이다. 단계 (1)을 위한 아세토니트릴에 대한 에틸 아세테이트의 비는 20: 1 내지 1: 1이다. 아세토니트릴에 대한 에틸 아세테이트의 바람직한 비는 10: 1 내지 2: 1이다. 가장 바람직한 비는 4: 1 (EtOAc: CH₃CN)이다.

적절한 아실 할라이드는 제한하는 것은 아니지만, 2-아세톡시-2-메틸프로피오닐 클로라이드, 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-아세톡시-2-메틸프로피오닐 요오다이드, 2-메틸-2-(1-옥소프로폭시)-프로파노일 클로라이드, 2-메틸-2-(1- 옥소프로폭시)-프로파노일 브로마이드, 2-메틸-2-(1-옥소프로폭시)-프로파노일 요오다이드, 2 클로로-1, 1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 부타노산, 2-브로모-1, 1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 부타노산, 2-요오도-1, 1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 부타노산, 2-클로로-1, 1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 펜타노산, 2-브로모-1, l-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 펜타노산, 2-요오도-1, 1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르 펜타노산, 2-(아세톡시)-2- 에틸-부타노일 클로라이드, 2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸- 부타노일 요오다이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 클로라이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 요오다이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 클로라이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 요오다이드를 포함한다. 더욱 바람직하게 적절한 아실 할라이드는 제한하는 것은 아니지만, 2-아세톡시-2메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸부타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함한다. 가장 바람직하게 적절한 아실 할라이드는 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드를 포함한다.

적절한 아실 할라이드의 바람직한 양은 1몰의 출발 물질 5-플루오로시티딘에 기초하여 약 2.0 내지 약 8.0 당량이다. 단계 (1)을 위한 적절한 아실 할라이드의 더욱 바람직한 양은 약 3.0 내지 약 5.0 당량이다.

적절한 아실 할라이드를 약 0.5 시간 내지 약 4 시간동안 반응 베쓸에 가하는 것이 바람직하다. 단계 (1)을 위한 아실 할라이드의 더욱 바람직한 첨가 시간은 약 0.5 내지 약 3 시간, 및 가장 바람직한 첨가 시간은 약 1시간이다.

단계 (1)의 적절한 아실 할라이드의 첨가를 위한 적절한 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (1)의 적절한 아실 할라이드의 첨가를 위한 바람직한 온도 범위는 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 가장 바람직한 적절한 온도 범위는 약 25℃ 내지 약 40℃이다.

바람직한 염기성 수용액은 NaOH, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨 수용액이다.

수성 염기의 첨가 종결시 반응을 위한 바람직한 pH 범위는 약 7.5 내지 약 10이다. 가장 바람직한 pH 범위는 약 8 내지 약 9 범위이다.

테트라할로암모늄 염의 존재가 특정 시티딘 및 아실 할라이드에 따라 반응을 촉진시킬 수 있다고 이해된다.

본 분야의 기술자는 온도, 아실 할라이드, 및 적절한 극성 비양성자성 용매에 따른 단계(1)의 바람직한 반응 시간를 결정할 수 있음을 이해된다. 통상적으로, 바람직한 조건하에 반응 시간은 약 15 내지 약 24시간이다.

단계(1)에서, 반응 공정을 하기 방법을 사용하여 HPLC에 의해 모니터하였다:

HPLC 조건

칼럼: Eclipse XDB-C18,25 cm X 4.6 mm I. D.

이동상: A: HPLC 구배 아세토니트릴

B: HPLC 구배 물

구배: t = 0 분 97% A 3% B

t= 10분 97% A 3% B

t=25분 50% A 50% B

t=30분 50% A 50% B

유속: 1.0 mL/분

주입량: 5 마이크로티터

정지 시간: 30 분

포스트(post) 시간: 5 분

오븐 온도: 40℃

검출기: UV (220 nm)

샘플 제조: 25 mg의 샘플(건량의 고체)을 적절한 용매에 용해시키고; 농도를 약 1 mg/ml로 조절한다. 샘플 농도를 조절하여 적절하게 정량분석한다.

동일한 HPLC 방법을 사영하여 단계 (2) 및 단계 (3)의 반응 공정을 모니터한다.

단계 (2): 환원 탈할로겐화.

이 단계는 하나 이상의 적절한 극성 용매(들)중 임의로 산 촉매 존재하에 환원제를 단계 (1)로부터의 중간체(II) 및/또는 (II*)에 가하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일반 가이던스에 의해, 단계 (1)로부터의 화합물 (II), 화합물 (II*), 또는 화합물 (II) 및/또는 (II*)의 혼합물을 반응 베쓸에 채우고(용액 또는 고체로서) 실온에서 적절한 극성 용매를 가한다. 환원제 예로서, Zn-Cu 활성화된 금속을 베쓸에 가하였다. 환원 제거를 촉진시킬 수 있는 조건은 산 촉매, 예로서, 무기산 또는 유기산의 첨가를 포함한다. 바람직하게 산 촉매를 약 0. 5h 내지 약 1 시간의 기간동안 화합물 (II) 및/또는 (II*) 및 환원제 용액의 잘-교반된 혼합물에 채운다.

반응을 HPLC(참조 단계 (1)에서의 HPLC 조건)에 의해 모니터하고, (II) 및/또는 (II*)에 대한 출발 물질 피크가 <5%(면적)일 때 반응이 종결된 것으로 간주하다. 사용된 환원제 및 반응 온도에 따라 약 0.2h 내지 약 48 시간에 종결될 수 있다. 바람직한 조건하에, 반응은 약 4 내지 약 12 시간에 종결된다.

환원제, 예를 들면 Zn-Cu 활성화된 금속(과량일 수 있다)을 여과에 제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 이어서 조 산물 (III)을 에스테르 용매 예로서, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에 용해시킨다. 금속 착화제를 조 산물 용액에 가한다. 금속 착화제는 여과에 의해 제거될 수 있는 금속 염과 고체를 형성한다. 화합물 (III)을 포함하는 여액을 수용액 예로서, 수성 암모늄 및 수성 EDTA으로 세척한다. 화합물 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로시티딘 (III)은 용매를 제거하여 수득할 수 있다. 이어서 잔류물을 알코올 용매에 용해시켜 단계 (3)에서, 사용되는 용액을 형성한다. 바람직한 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 가장바람직한 알코올 용매는 메탄올이다.

단계 (2)을 위한 적절한 극성 용매는 디알킬-포름아미드, 디알킬아세트아미드, 알코올, 알킬니틀리, 에테르, 에스테르, 두개 이상의 적절한 극성 용매의 배합물을 포함한다. 바람직한 적절한 극성 용매는 DMF, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 두개 이상의 적절한 극성 용매의 배합물을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 에틸 아세테이트 및 메탄올로 구성된 것이다. 단계 (2)을 위한 메탄올에 대한 바람직한 비는 4: 1 내지 1: 1이다. 가장 바람직한 비는 4: 1 내지 2: 1이다.

환원제는 제한하는 것은 아니지만 예로서, Zn 또는 Fe, 또는 활성화된 금속 예로서, Zn-Cu 커플을 포함한다. 단계 (2)를 위한 바람직한 환원제는 Zn 및 Zn-Cu 커플을 포함한다. 가장 바람직한 환원제는 Zn-Cu 커플이다. Zn-Cu 커플을 사용할 때, Zn 및 Cu의 분자비는 99: 1 내지 1: 1일 수 있다. 바람직한 분자비는 99: 1 내지 10: 1일 수 있다. 가장 바람직한 비는 99: 1 내지 25: 1일 수 있다. 환원제의 바람직한 양은 1.2 내지 20 당량이다. 가장 바람직한 양은 1.5 내지 3.0 당량이다.

단계 (2)를 위한 바람직한 산 촉매는 제한하는 것은 아니지만, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 및 염산을 포함한다. 가장 바람직한 적절한 산은 아세트산이다.

단계 (2)를 위한 산 촉매의 바람직한 양은 화합물 (II) 및/또는 (II*) 1몰당 0.05 내지 2.0 당량이다. 산 촉매의 가장 바람직한 양은 0.05 내지 0.5 당량이다.

단계 (2)를 위한 바람직한 온도는 약 20 내지 약 40℃이다. 가장 바람직한온도는 25 내지 35℃이다.

적절한 금속 착화제는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 소듐 설파이드를 포함한다. 바람직한 금속 착화제는 탄산칼륨이다.

단계 3: 탈보호.

이 단계는 적절한 용매중에서 적절한 염기룰 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로 뉴클레오시드 (III)에 가하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일반 가이던스에 의해, 화합물 (III)을 적절한 용매중 반응 베쓸에 채우고 적절한 염기를 20 내지 50℃에서 가한다.

반응을 HPLC(참조 단계 (1)에서의 HPLC 조건)에 의해 모니터하고, (III)에 대한 출발 물질 피크가 <5%(면적)일 때 반응이 종결된 것으로 간주하다. 사용된 염기 및 용매에 따라 반응은 통상 약 1 시간 내지 48 시간에 종결된다. 바람직한 조건을 사용하여 반응은 통상 약 4 내지 약 18 시간에 종결된다.

단계 (3)을 위한 용매는 알코올, 수성 알코올, 또는 수성 에테르를 포함한다. 단계 (3)을 위한 바람직한 용매는 제한하는 것은 아니지만, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 수성 메틸 알코올, 수성 에틸 알코올, 수성 THF, 메틸 알코올 THF, 또는 두개 이상의 상기 용매의 배합물을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 메틸 알코올이다.

화합물 (IV)는 용매를 제거한 후알코올 용매 예로서, 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 결정화하여 수득할 수 있다. 다르게는, 더욱 바람직하게, 화합물 (IV)눈 용매의 부분 제거시 침전/또는 결정화에 의해 수득된다. 여과에 의해 수득한 조 산물, 화합물 (IV)을 이어서 알코올 용매 예로서, 메탄올 또는 에탄올에서 (재)결정한다.

단계 (3)에 대한 적절한 염기는 알칼린 하이드록시드, 알칼린 카보네이트, 알칼린 알콕시드, 염기성 수지, 수산화암모늄, 암모늄 C₁-C₆알콕시드, 및 C₃-C₆알킬 1차 아민을 포함한다. 단계 (3)에 대한 바람직한 적절한 염기, 제한하는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 수산화암모늄, 암모늄 메톡시드, 암모늄 에톡시드, 및 암모늄 프로폭시드를 포함한다. 가장 바람직한 염기는 소듐 메톡시드, 수산화암모늄, 및 암모늄 메톡시드이다.

염기의 바람직한 양은 화학식 (III)의 화합물 0.02 내지 20 당량이다. 더욱 바람직한 양은 0.05 내지 1.2 당량이다. 가장 바람직한 양은 0.05 당량이다.

가장 바람직한 반응 온도는 약 25 내지 약 35℃이다.

온도, 적절한 염기, 및 용매에 따란 단계 (1)의 바람직한 반응 시간이 결정될 수 있음을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다. 통상, 바람직한 조건하의 반응 시간은 4 내지 18 시간이다.

도식 2에 나타낸 과정은 본 발명의 일례를 의미하고 본 분야의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 분야의 기술자는 다른 소량의 산물, 예로서, (II-b), (II*-b) 및 (III-b)이 본 분야의 반응에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.

도식 2

5-플루오로우리딘으로부터의 일반 공정

본 발명의 또다른 특정 일면으로, 본 발명의 방법은 이들 예로서 제한하고자 하는 것은 아니지만, 도식 3을 참고로하여 추가로 이해될 수 있다. 도식 3은 화학식 (II) 내지 (IV)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다(여기에서, Q는 2-R¹CH₂C(=O)O펜-1-일-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O) OC(R²)₂-이고; X는 Cl, Br,또는 I이며; R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고; R²는 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 독립적으로 선택되고 ; R³은 Cl, Br, 또는 I이며; R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다).

유기 합성 분야의 기술자는 화학식 (II), (II*), (III) 및 (IV)의 화합물의 유사체를 제조하기 위하여 본 명세서에 기술되거나 예시된 방법을 따를 수 있다고 이해되어야 한다. 본 발명의 목적은 HIV의 성장 또는 복제를 저해하는 항바이러스제로서 유용한 β-D-D4FC의 합성을 위한 신규하고 개선된 방법을 제공하는 것이다.

도식 3

단계 (1) : 우리딘(V)의 할로아실화.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "할로아실화"는 아실 할라이드 QC(=O)X 를 우리딘(V)과 반응시켜 3'-O-아실-2'-할로-2'-데옥시우리딘 (VI*) 및/또는 2'-O-아실-3'-할로-3'-데옥시우리딘 (VI)(여기에서, -O-아실은 -O-C(O)CH₂R¹이다)을 형성하는 반응을 언급한다. 예는 플루오로우리딘(V)을 (AcO)(Me)₂C-C(O)Br로 브로모아세틸화하여 3'-O-아세틸-2'-브로모-2'-데옥시우리딘 (VI*-a) 및 2'-O- 아세틸-3'-브로모-3'- 데옥시우리딘 (VI-a)을 형성하는 것이다(참조 도식 2).

단계 (1)은 하나 이상의 적절한 용매(들)중에서 화학식 (V)의 우리딘을 화학식 Q (C=O)X의 아실 할라이드와 반응시켜 수행하여 화학식 (VI)의 화합물, (VI*)의 화합물, 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 배합물을 형성한다. 일반적인 가이던스에 의해, 화학식 (V)의 우리딘을 반응 베쓸에 채운 후 적절한 극성 비양자성 용매(들)를 가한다. 화학식 Q(C=O)X의 적절한 아실 할라이드, 예로서, 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드을 상기 베쓸에 채운다. 반응 종결 후, 반응 온도를 약 -10 내지 약 25℃ 범위로 냉각시킨다. 이어서 예로서, 수성 알칼리성 수산화물, 카보네이트 또는 바이카보네이트 용액과 같은 염기성 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 종결되는 동안 반응 혼합물의 pH를 주의깊게 모니터하여 염기성 수용액 첨가의 종결시 pH가 7 내지 11이 되도록 한다. 연속하여, 중간체(VI) 및/또는 (VI*) 를 유기 용매 예로서, 할로겐화 탄화수소 용매 또는 에스테르 용매로 추출한다. 중간체(VI) 및/또는 (VI*)을 추출하기 위한 바람직한 유기 용매는 에스테르 용매이다.

반응을 HPLC에 의해 모니터하고, 화합물(V)에 대한 출발 물질 피크가 <5%(면적)이고/거나 산물 피크가 >70%(면적)에 도달했을 때 반응이 종결된 것으로 간주하다. 사용된 아실 할라이드의 양 및 반응 온도에 따라 반응 시간 범위는 약 4 내지 약 48 시간이다.

적절한 극성 비양자성 용매는 알킬니트릴, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 디알킬포름아미드, 또는 두개 이상의 적절한 극성 비양자성 용매의 배합물을포함한다. 단계 (1)을 위한 바람직한 적절한 극성 비양자성 용매는 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴이다.

적절한 아실 할라이드의 바람직한 양은 1몰의 출발 물질 5-플루오로우리딘에 기초하여 약 2.0 내지 약 8.0 당량이다. 단계 (1)을 위한 적절한 아실 할라이드의 더욱 바람직한 양은 약 3.0 내지 약 5.0 당량이다.

단계 (1)의 적절한 아실 할라이드의 첨가를 위한 적절한 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (1)의 적절한 아실 할라이드의 첨가를 위한 바람직한 온도 범위는 약 10℃ 내지 약 85℃이고, 가장 바람직한 적절한 온도 범위는 약 35℃ 내지 약 60℃이다.

단계 (2): 환원 탈할로겐화.

이 단계는 하나 이상의 적절한 극성 용매(들)중 임의로 산 촉매 존재하에 환원제를 단계 (1)로부터의 중간체(VI) 및/또는 (VI*)에 가하여 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일반 가이던스에 의해, 단계 (1)로부터의 화합물 (VI), 화합물 (VI*), 또는 화합물 (VI) 및/또는 (VI*)의 혼합물을 반응 베쓸에 채우고(용액 또는 고체로서) 실온에서 적절한 극성 용매를 가한다. 환원제 예로서, Zn-Cu 활성화된 금속을 베쓸에 가하였다. 환원 제거를 촉진시킬 수 있는 조건은 산 촉매, 예로서, 무기산 또는 유기산의 첨가를 포함한다. 바람직하게 산 촉매를 약 0. 5h 내지 약 1 시간의 기간동안 화합물 (VI) 및/또는 (VI*) 및 환원제 용액의 잘-교반된 혼합물에 채운다.

반응을 HPLC(참조 단계 (1)에서의 HPLC 조건)에 의해 모니터하고, (VI) 및/또는 (VI*)에 대한 출발 물질 피크가 <5%(면적)일 때 반응이 종결된 것으로 간주하다. 사용된 환원제 및 반응 온도에 따라 약 0.2h 내지 약 48 시간에 종결될 수 있다. 바람직한 조건하에, 반응은 약 4 내지 약 12 시간에 종결된다.

환원제, 예를 들면 Zn-Cu 활성화된 금속(과량일 수 있다)을 여과에 제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 이어서 조 산물 (VII)을 에스테르 용매 예로서, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에 용해시킨다. 금속 착화제를 조 산물 용액에 가한다. 금속 착화제는 여과에 의해 제거될 수 있는 금속 염과 고체를 형성한다. 화합물 (VII)을 포함하는 여액을 수용액 예로서, 수성 암모늄 및 수성 EDTA으로 세척한다. 화합물 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로우리딘(VII)은 용매를 제거하여 수득할 수 있다.

단계 (2)를 위한 산 촉매의 바람직한 양은 화합물 (VI) 및/또는 (VI*) 1몰당 0.05 내지 2.0 당량이다. 산 촉매의 가장 바람직한 양은 0.05 내지 0.5 당량이다.

단계 (2)를 위한 바람직한 온도는 약 20 내지 약 40℃이다. 가장 바람직한 온도는 25 내지 35℃이다.

적절한 금속 착화제는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 소듐 설파이드를 포함한다.바람직한 금속 착화제는 탄산칼륨이다.

단계 (3-a, b): 시티딘 형성

이 단계에서, 화합물 (VII)의 5-플루오로-우리딘 부위의 4번 위치의 옥소 그룹은 우선 적절한 이탈 그룹으로 전환되고(단계 (3-a)) 이어서 아미노분해 반응에 의해(단계 (3-b)) 5-플루오로시티딘 (III)을 형성한다.

단계 (3-a). 이 단계는 적절한 아민의 존재하에 적절한 용매중에서 단계 (2)로부터의 중간체 중간체(VII)를 적절한 활성화제에 가하여 화학식(VIII)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일반 가이던스에 의해, 활성화제는 아민 염기의 존재하에 적절한 용매중의 반응 베쓸에서 제조된다. 제조중 일부는 화합물(VII)를 첨가하기 전에 예를 들면 여과와 같은 용액의 후처리를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 화합물(VII)을 상기 베쓸에 가하고 반응물을 충분한 시간동안 숙성(age)시켜 화학식(VIII)의 중간체를 형성한다. 이어서 단계 (3-b)를 수행한다.

단계 (3-a)에 대한 적절한 용매는 제한하는 것은 아니지만, 할로겐화 탄화수소, 에테르 또는 니트릴을 포함하고, 여기에서, 니트릴이 바람직하고 이중 아세토니트릴이 가장 바람직하다.

단계 (3-a)에 대한 적절한 아민 염기는 4급 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, N,N-디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2]-옥탄, 1, 8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔, 및 1,5-디아자비사이클로-[4. 3.0]-논-5엔을 포함한다. 바람직한 것은 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필- 에틸아민, 피리딘, 1, 4-디아자비사이클로-[2. 2.2]-옥탄, 1, 8-디아자비사이클로-[5. 4.0]-운덱-7-엔, 테트라메틸에틸렌디아민, 및 N,N-디메틸-아미노피리딘이다. 더욱 바람직한 아민 염기는 트리알킬아민이고 트리에틸아민이 바람직하다.

단계 (3-a)에 대한 적절한 활성화제는 아릴설포닐 클로라이드, 알킬설포닐 클로라이드 및 포스포러스 클로라이드와의 1,2,4-트리아졸이고, 여기에서, 포스포러스 클로라이드와의 1,2,4-트리아졸이 바람직하다. 포스포러스 클로라이드는 포스포러스 옥시클로라이드, 디아릴 클로로포스페이트 및 디알킬 클로로포스페이트를 포함한다. 바람직한 포스포러스 클로라이드는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 디아릴 클로로포스페이트이다. 가장 바람직한 포스포러스 클로라이드는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 디페닐 클로로포스페이트이다.

단계 (3-a)의 일례로 베쓸을 적절한 용매중 1,2,4-트리아졸로 채우고 적절한 아민 염기를 가한 후 포스포러스 클로라이드를 가한다. 바람직한 온도는 -40 내지 40℃이고; 가장 바람직한 온도는 -10 내지 5℃이다. 포스포러스 클로라이드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 바람직하게 15 분 내지 4 시간, 가장 바람직하게 0.50 내지 1 시간동안 교반하고, 이후 반응물을 여과한다. 여과한 후, 화합물 (VII)을 여액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 사용된 포스포러스 클로라이드 및 1,2,4-트리아졸의 양에 따라 반응 시간은 1 내지 48 시간 범위이다. 포스포러스 클로라이드의 바람직한 양은 화합물 (VII) 1몰에 기초하여 2 내지 8 당량이다. 포스포러스 클로라이드의 더욱 바람직한 양은 3.0 내지 5.0 당량이다. 1,2,4-트리아졸및 염기의 양은 포스포러스 클로라이드의 양 및 포스포러스 클로라이드중 클로라이드의 갯수 (n)에 따라 달라진다. 포스포러스 클로라이드 1몰에 기초하여 1,2,4-트리아졸 및 염기의 양은 1.0 내지 n 내지 1.2 내지 n 당량이다. 가장 바람직한 1,2,4-트리아졸 및 염기의 양은 1.0 내지 n 내지 1.05 내지 n 당량이다.

단계 (3-b). 이 단계는 단계 (3-a)로부터의 용액에 아민화제를 가하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 바람직한 아민화제는 암모니아 원, 예로서, 암모니아 가스, 수산화암모늄 및 암모늄 염 예로서, 탄산암모늄이고 여기에서, 암모니아 가스 및 수산화암모늄가 더욱 바람직하다.

적절한 암모니아원으로부터의 암모니아는 0 내지 40℃, 바람직하게 10 내지 25℃의 온도에서 이어서 직접 상기 용액내로 도입된다. 암모니아의 바람직한 양은 출발 물질 1몰에 기초하여2.0 내지 30.0 당량이다. 암모니아의 가장 바람직한 양은 2.0 내지 10.0 당량이다. 사용된 암모니아의 양에 기초하여, 반응 시간은 30 분 내지 24 시간 범위이다.

산물은 용매를 제거한 후 용매 예로서, 에스테르, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소; 바람직하게 에스테르; 가장 바람직하게 에틸 아세테이트중에서 크로마토그래피 또는 재결정하여 수득된다.

단계 3-c: 탈보호.

이 단계는 적절한 용매중에서 적절한 염기룰 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로 뉴클레오시드 (III)에 가하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일반 가이던스에 의해, 화합물 (III)을 적절한 용매중 반응 베쓸에 채우고 적절한 염기를 20 내지 50℃에서 가한다.

단계 (3-c)을 위한 용매는 알코올, 수성 알코올, 또는 수성 에테르를 포함한다. 단계 (3-c)을 위한 바람직한 용매는 제한하는 것은 아니지만, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 수성 메틸 알코올, 수성 에틸 알코올, 수성 THF, 메틸 알코올 THF, 또는 두개 이상의 상기 용매의 배합물을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 메틸 알코올이다.

화합물 (III)는 용매를 제거한 후알코올 용매 예로서, 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 결정화하여 수득할 수 있다. 다르게는, 더욱 바람직하게, 화합물 (III)눈 용매의 부분 제거시 침전/또는 결정화에 의해 수득된다. 여과에 의해 수득한 조 산물, 화합물 (III)을 이어서 알코올 용매 예로서, 메탄올 또는 에탄올에서 (재)결정한다.

단계 (3-c)에 대한 적절한 염기는 알칼린 하이드록시드, 알칼린 카보네이트, 알칼린 알콕시드, 염기성 수지, 수산화암모늄, 암모늄 C₁-C₆알콕시드, 및 C₃-C₆알킬 1차 아민을 포함한다. 단계 (3-c)에 대한 바람직한 적절한 염기, 제한하는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드,수산화암모늄, 암모늄 메톡시드, 암모늄 에톡시드, 및 암모늄 프로폭시드를 포함한다. 가장 바람직한 염기는 소듐 메톡시드, 수산화암모늄, 및 암모늄 메톡시드이다.

가장 바람직한 반응 온도는 약 25 내지 약 35℃이다.

온도, 적절한 염기, 및 용매에 따란 단계 (3-c)의 바람직한 반응 시간이 결정될 수 있음을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다. 통상, 바람직한 조건하의 반응 시간은 4 내지 18 시간이다.

도식 4에 나타낸 과정은 본 발명의 일례를 의미하고 본 분야의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 분야의 기술자는 다른 소량의 산물, 예로서, (VI-b), (VI*-b), (VII-b) 및 (III-b)이 본 분야의 반응에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.

도식 4

HPLC 조건

단계 (1), (2), (3), 및 (4)에서, 반응 공정을 하기 방법을 사용하여 HPLC에 의해 모니터하였다:

칼럼: Eclipse XDB-C18,25 cm X 4.6 mm I. D.

이동상: A: HPLC NaH₂PO₄pH 3.6 완충액

B: HPLC 구배 아세토니트릴

구배: t = 0 분 83% A 17% B

t = 23 분 20% A 80% B

t = 30분 83% A 17% B

유속: 1.0 mL/분

주입량: 5 마이크로티터

정지 시간: 30 분

포스트(post) 시간: 5 분

오븐 온도: 40℃

검출기: UV (220 nm)

HPLC 정지 시간:

(VI-a)/ (VI*-a) : 14.5 분 (VI-b)/ (VI*-b): 10.5 분

(VII-a): 10. 0 분 (VII-b): 5.7 분

(III-a): 7.9 분 (III-b) : 4. 3 분

(III-a): 2.6 분

하기 실험 실시예는 본 발명의 방법을 추가로 이해시키기 위하여 제공된다. 이 실시예는 설명하기 위함이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 동일하건, 유사하거나 적절한 용매, 시약 또는 반응 조건이 합성 방법의 통상적인 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 특정 용매, 시약 또는 반응 조건을 대체할 수 있다.

녹는점은 Mel-temp II 실험실 장치상에서 측정하고 보정하지 않았다. 핵자기공명 스펙트럼을 내부 참조로서 테트라메틸실란을 사용하여 Bruker 250 및 AMX400 400 MHz 분광기상에서 기록하였다. ; 화학적 시프트 (δ)는 백만분의 일부로 기록하고 시그날은 s (단일선(singlet)), d (이중선(doublet), t (삼중성(triplet)), q (사중선(quartet)), bs (광범위한 단일선(broad singlet)), dd (두개의 이중선(doublet of doublet)), 및 m (다중선(multiplet))으로 기재하였다. UV 스펙트럼을 Beckman DU 650 분광 광도계상에서 수득하였다. 선광도를 Jasco DiP-370 Digital 편광계상에서 측정하였다. 질량 스펙트럼을 Micromass Inc. Autospec High Re용액 double focussing sector (EBE) MS 분광기상에서 측정하였다. 적외선 스펙트럼은 Nicolet 510 FT-IR 분광기상에서 측정하였다. 원소 분석은 Atlantic Microlab, Inc.(Norcross, GA)에 의해 수행되었다. 모든 반응물은 Analtech, 200 mm 실리카겔 GF 플레이트상에서 박층 크로마토그래피를 사용하여 모니터하였다. 건성 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 THF를 4A 분자체에 대하여 건조하여 수득하였다.

실시예 1

아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 EtOAc/CH₃CN을 사용하여 5-플루오로시티딘으로부터 5'-O-(α-아세톡시이소부티릴)-3'-O-아세틸-2'-브로모-2'-데옥시-5-플루오로- 시티딘(II*-a) 및 5'-O-(α-아세톡시-이소부티릴)-2'-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시-5-플루오로시티딘 (II-a)의 제조

단계 (1). EtOAc (200 mL) 및 CH₃CN (50 mL)중 5-플루오로시티딘((1), 26.1 g, 0. 1 몰) 현탁액에 N₂하에 실온에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 (84.4 g, 0.4 몰)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. KHC0₃수용액(-10 %)을 혼합물이 pH 8.0이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하였다. 농축물을 다량의 산물, (II-a) 및 (II*-a), 및 소량의 산물, (II-b) 및 (II*-b)을 12.6: 1 (43.6 g, 88%) 비의 고체로서 수득하였다.

산물 혼합물의 분석 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다. 화합물 (II-a) 및 (II*-a)의 혼합물이 무정형고체로서 분리되었다:¹H NMR (CDCl₃) 1.58 (6H, s), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.30-4.80 (4H, m), 5.33 및 5.45 (1H, s), 5.86 및5.98 (1H, s), 7.98 및 8.04 (1H, d, J = 6.0 Hz) ;¹⁹F NMR (CDCl₃) -76. 47 (s) ;¹⁹F NMR (CDCl₃) -76. 47 (s); MS (ESI) m/z, [M+H] +, 496. 소량 산물, 화학식 (II-b) 및 (II*-b)의 혼합물, 무정형고체로서 분리되었다. (II-a) 및 (II*-a)에 대한 보유시간은 25.8 분이고 (II-b) 및 (II*- b)에 대한 것은 및 22.5분이었다.

실시예 2

아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸- 프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 CH3CN을 사용하여 5-플루오로-플루오로로부터 (II-a) 및 (II*-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (40 mL)중 5-플루오로시티딘((I), 5.2 g, 0.02 몰) 현탁액에 N₂하에 실온에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 (16.7 g, 0.08 몰)를 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다.혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석시킨 후 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. KHC03 수용액(-10 %)을 혼합물이 pH 8.0이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하였다. 농축물을 다량의 산물, (II-a) 및 (II*-a), 및 소량의 산물, (II-b) 및 (II*-b)을 8.7: 1 (6.8 g, 69%) 비의 고체로서 수득하였다.

실시예 3

Et₄NBr의 존재하에 아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 CH₂Cl₂를 사용하여 5-플루오로시티딘으로부터 (II-a) 및 (II*-a)의 제조

단계 (1). CH₂CH₂(20 mL) 중 5-플루오로시티딘((I), 2.61 g, 0.01 몰) 및 Et₄NBr (6.3 g, 0.03 몰) 현탁액에 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드를 (9.3 g, 0.03 몰) 실온에서 N₂하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다.혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. KHCO₃수용액(-10 %)을 혼합물이 pH 8.0이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 CH₂CH₂로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하였다.

농축물을 다량의 산물, (II-a) 및 (II*-a), 및 소량의 산물, (II-b) 및 (II*-b)을 4.3: 1 (4.17 g, 84 %) 비의 고체로서 수득하였다.

실시예 4

Et₄NBr의 존재하에 50℃에서 아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸- 프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 EtOAc 를 사용하여 5-플루오로시티딘으로부터 (II-a) 및 (II*-a)의 제조

단계 (1). EtOAc (20 mL)중 5-플루오로시티딘 ((I), 2.61 g, 0.01 몰) 및 Et4NBr (6.3 g, 0.03 몰) 현탁액에 α-아세톡시-이소부티릴 브로마이드 (6.3 g,0.03 몰)를 50℃에서 N₂하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 22시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. KHCO₃수용액(-10 %)을 혼합물이 pH 8.0이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하였다. 농축물을 다량 산물, (II-a) 및 (II*-a), 및 소량 산물, (11-b) 및 (II*-b)을 2.3: 1 (3.43 g, 69 %)비의 고체로서 수득하였다.

실시예 5

50℃에서 아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸- 프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 CH₃CN 를 사용하여 5-플루오로시티딘으로부터 (II-a) 및 (II*-a)의 제조

단계 (1). CH3CN (20 mL)중 5-플루오로시티딘 ((I), 2.61 g, 0.01 몰) 현탁액에 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 (8.4 g, 0.04 몰)을 50℃에서 N₂하에 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석한 후 빙수 배쓰에서 약 4℃을 냉각시켰다. KHCO₃수용액(-10 %)을 혼합물이 pH 8.0이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염수로 세척하였다.

농축물을 다량 산물, (II-a) 및 (II*-a), 및 소량 산물, (IIb) 및 (II*-b)을 9.3: 1 (3.2 g, 66 %) 비의 고체로서 수득하였다.

실시예 6

킬로그램 규모 반응에서 아실 할라이드로서 2-아세톡시-2-메틸- 프로피오닐 브로마이드 및 용매로서 EtOAc/CH₃CN 를 사용하여 5-플루오로시티딘으로부터 (II-a) 및 (II*-a)의 제조

단계 (1). 50 L 반응기을 N₂를 사용하여 10분동안 불순물을 제거하였다. 이 반응기에 5-플루오로시티딘((1), 1.40 kg, 5.36 몰), EtOAc (10.8 L), 및 CH₃CN (2.66 1)을 채워 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 20℃으로 냉각시키고 활발하게 교반시키면서, 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 (4.51 kg, 21.44 몰)을 1시간에 걸쳐 가하여 온도가 35℃을 초과하지 않도록 하였다. 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. HPLC은 전환이 99% 이상임을 나타내었다. 혼합물을 약 4℃으로 냉각시켰다. 물(16.1 L)중 KHC0₃(3.22 kg, 32.2 몰) 용액을 가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 활발하게 15분동안 교반한 후 유기층을 수층으로부터 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(5.64 L)로 1회 추출하고, 혼합된 유기 용액을 염수(7.6 L)로 세척하였다. HPLC 분석으로 산물 (II-a) 및 (II*-a) : (II-b) 및 (II*-b)의 비가 12: 1인 86% 수율의 용액을 수득하였다.

실시예 7

환원제로서 Zn-Cu 및 용매로서 MeOH/EtOAc 를 사용하여 5'-O-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 시티딘(III-a)의 제조

단계 (2). N₂(g) 대기하에서, 단계 (1), 실시예 1로부터의 산물의 혼합물(43.6 g, 0.088 몰)을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 MeOH (100 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 이하 기술하는 바와 같이 제조되는 Zn-Cu 커플 환원제를 가하였다. 아세트산(2.4 mL, 0.044 몰) 활발하게 교반시키면서 적가하여 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가의 7 시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn-Cu 커플을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액에 20 mL의 물중 K₂CO₃(18.2 g, 0.132 몰) 용액을 가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 암모니아 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 24.4g (78%)의 주요의 산물 (III-a) 및 소수 산물(III-b)을 20: 1의 비로 수득하였다.

Zn-Cu 커플 환원제의 제조: 아연 분말 (14.3 g, 0.22 몰) 및 물 (100 mL)을 반응 베쓸에 N₂하에서 채웠다. 10 mL의 물중 CuS0₄-H₄0 (2.84 g, 0.012 몰) 용액을 천천히 가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 추가의 0.25 시간동안 실온에서 교반하였다. Zn-Cu 커플을 여과에 의해 회수한 후 물 및 MeOH로 세척하였다. 습성 케이크를 상기 기술한 바와 같이 즉시 하였다.

백색 고체로서 (III-a)의 분석 샘플을 HPLC 분리에 의해 수득하였다. (III-a)에 대한 정지 시간은 22.0분: mp 247-249 ℃;¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98 (3H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.3 및 2.7 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.5 and 3.6 Hz), 5.04 (1H, m), 5.94 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.95 (1H, m),7.59 (1H, J = 6.2 Hz), 8.95 (1H, br) ;¹⁹F NMR (CDCl₃)-167. 7 (s); MS (ESI, 음성 모드) m/z [M-H]-, 354. 분석치 C₁₅H₁₈FN₃0₆에 대한 계산치: C, 50.70; H, 5.116 ; N, 11. 83. 측정치: C, 50.63; H, 5.12; N, 11.65. HPLC 정지 시간이 18.2분인 화학식(III-b)의 화합물인 소수의 산물은 무정형 고체이다.

실시예 8

환원제로서 Zn-Cu 커플 및 용매로서 DMF를 사용하여 (III-a)의 제조.

단계 (2). 단계 (1)의 산물의 혼합물(8.9 g, 0.018 몰)을 N₂하에 DMF 용매 (100 mL)에 용해시켰다. 실시예 7에 기술된 방식으로 제조된 Zn-Cu 커플 (6 g, 0.09 몰)을 가하였다. 아세트산(0.8 mL, 0.015 몰)을 활발하게 교반시키면서 적가하여 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn-Cu 커플을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액에 5 mL의 물중 K₂CO₃(4.5 g, 0.033 몰) 용액을 가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 암모니아 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 5.3 g (85%)의 주요의 산물 (III-a) 및 소수 산물(III-b)을 10: 1의 비로 수득하였다.

실시예 9

환원제로서 Zn-Cu 커플 및 용매로서 MeOH/EtOAc을 사용하여 5'-0-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 시티딘(III- a)의 제조.

단계 (2). 단계 (1)의 산물의 혼합물(2.79 g, 0.0056 몰)을 에틸 아세테이트 (21 mL) 및 MeOH (7 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조된 Zn-Cu 커플 환원제 (1.8 g, 0.028 몰)를 N₂하에 가하였다. 아세트산(0.31 mL, 0.0056 몰)을 활발하게 교반시키면서 적가하여 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가의 5 시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn-Cu 커플을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을30 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 이 EtOAc 용액에 2 mL의 물중 K₂CO₃(1.5 g, 0.011 몰) 용액을 가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 암모니아 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 1.67 g (84%)의 주요의 산물 (III-a) 및 소수 산물(III-b)을 20: 1의 비로 수득하였다.

실시예 10

환원제로서 Zn-Cu 커플 및 용매로서 MeOH/EtOAc를 사용하여 킬로그램 규모로의 5'-O-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 시티딘(III-a)의 제조

단계 (2). 새로 제조된 Zn-Cu 커플을 N₂를 사용하여 불순물이 제거된 50 L 반응기에 채웠다. Zn-Cu 커플의 제조를 위해 하기 참조. 메탄올 (7.4L) 및 단계(1), 실시예 6로부터의 산물의 혼합물 용액(22 L, 2.61 몰)을 베쓸에 채웠다. 연속하여, AcOH (0.14 L, 2.8 몰)을 25분에 걸쳐 활발하게 교반시키면서 가하였다. 온도를 서서히 31℃으로 상승시켰다. AcOH를 가한 후, 혼합물을 HPLC 분석이 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지(~3 h) 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn-Cu를 셀라이트 베드를 통해 여과하여 제거하고 케이크를 3.85 L의 MeOH로 세척하였다. 메탄올을 감압하에 < 30℃의 온도에서 여액 용액으로부터 제거하여 EtOAc중 산물 혼합물 (20 L, < 1%(v/v)의 MeOH)을 수득하였다. 1.1 L의 물중 K₂CO₃(1.16 Kg, 8.4 몰) 을 15분동안 활발하게 교반시키면서 EtOAc 용액에 가하고, 백색 고체가 15분간의 교반 기간동안 형성되었다. 백색 고체를 셀라이트 베드를 통해 여과하여 제거하고 이어서 6.33 L의 EtOAc로 세정하였다. 이어서 여액을 10 N NH₄0H (3.33 L) 이어서 염수(3.03 L X 2)로 세척하였다. EtOAc 용매를 감압하에 < 30℃의 온도에서 여액 용액으로부터 제거하고 MeOH를 다시 가하여 제거된 EtOAc를 대체하였다. 산물 용액의 최종 부피는 < 1%의 EtOAc(부피)를 포함하여 12 L의 MeOH이었다. HPLC 분석은 67%의 용액 수율을 나타내었다.

Zn-Cu 커플의 제조. 12 L 베쓸을 N₂로 15분동안 불순물을 제거하였다. 물 (6.3L) 및 Zn 분말 (0.91 Kg, 14.0 몰)을 이 베쓸에 채웠다. 0.69 L의 물중 CuS0₄-5H₂0 (0.17 Kg, 0.79 몰) 용액을 15분내 이 베쓸에 가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 회수하였다. 케이크를 총 용량8. 25 L의 물로 3회, 이어서 총 용량 8.25 L의 메탄올로 3회 세척하고 즉시 사용하였다.

실시예 11

염기로서 NaOMe를 사용하여 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-시티딘(IV)의 제조

단계 (3). 실시예 7의 산물(III-a) 및 (III-b)(24.5g, 0.069 몰)을 200 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 25 wt% NaOMe 용액 (0.8 mL, 0.003 몰)을 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 원 부피의 반으로 농축시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(13.0 g, 83%). (IV-a)에 대한 HPLC 정지 시간은 8.3분이었다.

실시예 12

염기로서 NH ₃ 을 사용한 (IV)의 제조

단계 (3). 산물 (III-a) 및 (III-b) (2.85 g, 0.008 몰)을 암모니아-포화 MeOH 용액 (25 mL, ~36% Wt. MeOH중 NH₃)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 10 mL의 MeOH와 슬러리시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(1.37 g, 75 %).

실시예 13

염기로서 Dowex ^R OH 이온-교환 수지를 사용하여 (IV)의 제조

단계 (3). 산물 (III-a) 및 (III-b) (4.8 g, 0.013 몰)를 50 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 하기와 같이 제조되는 Dowex^ROH 이온-교환 수지(4.8 g)에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. Dowex^ROH 이온-교환 수지를 여과하고 MeOH로 완전하게 세척하였다. 이어서 MeOH 용액을 감압하에 ~20 mL의 부피로 농축시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(1. 65 g, 54 %).

Dowex^ROH 이온-교환 수지의 제조: Dowex^R1X2-200 이온-교환 수지 (20 g) 를 20 mL의 50% wt NaOH 용액에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 회수한 후 MeOH로 세척하였다.

실시예 14

염기로서 NaOMe를 사용하여 (III-a) 및 (III-b)로부터 킬로그램 규모의 (IV)의 제조

단계 (3). 단계 2, 실시예 10로부터의 MeOH중 산물 (III-a) 및 (III-b)(110 mL, 0.48 몰) 용액 및 을 MeOH중 25 wt% MeONa(110 mL, 0.48 몰)을 50 L 반응기에 채웠다. 용액을 실온에서12 시간동안 교반한 후, 감압하에 < 30 ℃의 온도에서 12 L의 부피로 농축시켰다. 생성된 산물 슬러리를 0 ℃ 내지 5 ℃으로 냉각시키고 2 시간동안 교반하였다. 이어서 산물을 여과에 의해 회수하였다(1.46 Kg, 91%).

실시예 15

아실 할라이드로서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 및 용매로서 CH₃CN을 사용하여 5-플루오로우리딘으로부터 5'-O-(α-아세톡시이소부티릴)-3'-0-아세틸-2'-브로모-2'-데옥시-5-플루오로- 우리딘 (II*-a) 및 5'-0-(α-아세톡시-이소부티릴)-2'-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시-5- 플루오로우리딘 (II-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (40 mL)중 5-플루오로우리딘 ((I), 0.5 g, 1.91 mmol) 현탁액에 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 (1.6 g, 7.64 mmol)를 실온에서 N₂하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이어서 1시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. NaHCO₃포화 용액 (40 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 다량 산물 (II-a) 및 (II*-a) 및 소량 산물, (II-b) 및 (II*-b)을 고체로서 5 : 1의 비로 수득하였다(780 mg, 83%). 산물 혼합물을 단계 (2)에 직접 사용하였다.

산물 혼합물의 분석 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다. 화합물 (II-a) 및 (II*-a)의 혼합물은 무정형 고체로서 분리되었다:

소량 산물 (II-b) 또는 (II*-b)의 혼합물은 무정형 고체로서 분리되었다:

실시예 16

테트라에틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 용매로서 CH ₃ CN 및 아실 할라이드로서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드를 사용하여 5- 플루오로우리딘로부터 (VI*-a) 및 (VI-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (15 mL)중 5-플루오로우리딘((V), 1.31 g, 5.0 mmol) 및 테트라에틸 암모늄 브로마이드 (1.05 g, 5.0 mmol) 현탁액에 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 (2.9 mL, 20 mmol)를 실온에서 N₂하에 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 4일동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. NaHCO₃포화 용액을 혼합물의 pH가 ~8. 0가 될 때까지 가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체로서 다량 산물 (VI-a) 및 (VI*-a) 및 소량 산물, (VI-b) 및 (VI*-b)을 3.6: 1의 비로 수득하였다(2.36 g, 95.3%).

실시예 17

테트라에틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 용매로서 CH ₃ CN 및 아실 할라이드로서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드를 사용하여 5- 플루오로우리딘로부터(VI*-a) 및 (VI-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (15 mL)중 5-플루오로우리딘((V), 1.31 g, 5.0 mmol) 및 테트라에틸 암모늄 브로마이드 (1.05 g, 5.0 mmol) 현탁액에 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 (2.9 mL, 20 mmol)를 실온에서 N₂하에 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. NaHCO₃포화 용액을 혼합물의 pH가 ~8. 0가 될 때까지 가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체로서 다량 산물 (VI-a) 및 (VI*-a) 및 소량 산물, (VI-b) 및 (VI*-b)을 3.9: 1의 비로 수득하였다(2.34 g, 94.5%).

실시예 18

용매로서 CH ₃ CN 및 아실 할라이드로서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드를 사용하여 5- 플루오로우리딘로부터 (VI*-a) 및 (VI-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (15 mL)중 5-플루오로우리딘((V), 1.31 g, 5.0 mmol) 현탁액에 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 (2.9 mL, 20 mmol)를 실온에서 N₂하에 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. NaHCO₃포화 용액을 혼합물의 pH가 ~8. 0가 될 때까지 가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체로서 다량 산물 (VI-a) 및 (VI*-a) 및 소량 산물, (VI-b) 및 (VI*-b)을 2.4: 1의 비로 수득하였다 (2.4 g, 99%).

실시예 19

용매로서 CH ₃ CN 및 EtOAc, 및 아실 할라이드로서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드를 사용하여 5- 플루오로우리딘로부터 (VI*-a) 및 (VI-a)의 제조

단계 (1). CH₃CN (4 mL) 및 EtOAc (4 mL)중 5-플루오로우리딘( (V), 0.67 g, 2.5 mmol) 현탁액에 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 (1.5 mL, 10 mmol)를 실온에서 N₂하에 적가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 약 4℃으로 냉각시켰다. NaHCO₃포화 용액을 혼합물의 pH가 ~8. 0가 될 때까지 가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하고 EtOAc 용액을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체로서 (VI-a) 및 (VI*-a) 및 (VI-b) 및 (VI*-b)의 혼합물을 1: 1의 비로 수득하였다(1.2 g, 97%).

실시예 20

환원제로서 Zn 및 용매로서 DMF를 사용하여 5'-0-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 우리딘 (VII-a) 제조

단계 (2). N₂(g) 대기하에서, 단계 (1), 실시예 1로부터의 산물의 혼합물(2.5 g, 5.0 mmol)을 DMF(150 mL)에 용해시켰다. Zn(10 g, 154 mmol)을 가하였다. 아세트산(2.5 mL, 45 mmol)을 활발하게 교반시키면서 적가하여 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 EtOAc에 용해시키고, 10M NH₄OH 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체 산물로서 수득하였다(1.34 g, 76%). EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 분석 샘플을 수득하여 백색 고체를 얻었다.

실시예 21

환원제로서 Zn 및 용매로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하여 5'-0-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 우리딘 (VII-a) 제조

단계 (2). N₂(g) 대기하에서, 단계 (1), 실시예 1로부터의 산물의 혼합물 (2.5 g, 5.0 mmol)을 EtOAc(30 mL) 및 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Zn(0.8 g, 12.5 mmol)을 가하였다. 아세트산(0.14 mL, 2.5 mmol)을 활발하게 교반시키면서 적가하여 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하였다. 과량의 Zn을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 EtOAc에용해시키고, 10M NH₄OH 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄상에서 건조시켰다. 농축물을 무정형 고체 산물로서 수득하였다(1.53 g, 87%).

실시예 22

5'-O-(α-아세톡시이소부티릴)-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로- 시티딘(III-a)의 제조

단계 (3-a). POCl₃(0.43 mL, 4.62 mmol)을 0℃에서 CH₃CN (15 mL)중 1,2,4-트리아졸 (1.06 g, 18. 7 mmol) 및 TEA (2.1 mL, 18.7 mmol) 용액에 가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 단계 2, 실시예 6으로부터의 화합물 (VII-a) 및 (VII-b)(500 mg, 1.4 mmol)과 혼합하였다. 용액을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 빙수 배쓰에서 냉각시켰다.

단계 (3-b). 과량의 NH₃(g)을 0.5시간동안 혼합물에 서서히 버블링하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물 (20 mL) 및 CH₂Cl₂(30 mL)에 분배하고, CH₂Cl₂용액을 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 농축물을 주요 산물로서 (III-a)을 수득하였다.(III-a)의 분석 샘플을 크로마토그래피 분리 (CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 수득하여 백새 고체로서 얻었다(300 mg, 60%)

실시예 23

염기로서 NaOMe를 사용하여 (III-b) 및 (III- a)로부터 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로-시티딘(III)의 제조

단계 (3-c). 화합물 (III-b) 및 (III-a) (24.5g, 0.069 몰)을 200 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 25 wt% NaOMe 용액 (0.8 mL, 0.003 몰)을 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 원 부피의 반으로 농축시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(13.0 g, 83%)

실시예 24

염기로서 NH ₃ 을 사용하여 (III-b) 및 (III-a)로부터 제조

단계 (3-c). 산물 (III-b) 및 (III-a) (2.85 g, 0.008 몰)을 암모니아-MeOH 포화 용액 (25 ml, ~36% Wt. MeOH중 NH₃)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 10 mL의 MeOH와 슬러리하였다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(1.37 g, 75 %).

실시예 25

염기로서 Dowex-OH를 사용하여 (III-b) 및 (III-a)으로부터 (III)의 제조

단계 (3-c). 산물 (III-b) 및 (III-a) (4.8 g, 0.013 몰)을 50 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 Dowex-OH 수지 (4.8 g)(제조법은 하기에 기술한다)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. Dowex 수지를 여과하고 MeOH로 완전하게 세척하였다. 이어서 MeOH 용액을 감압하에 ~20 mL의 부피로 농축시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 회수하였다(1.65 g, 54 %).

Dowex-OH 수지 제조: Dowex-Cl 수지 (20 g)를 20 mL의 50% wt NaOH 용액에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 회수한 후 MeOH로 세척하였다.

본 발명을 특정 일례와 관련하여 기술하지만, 상세한 일례로 제한하고자 하는 것은 아니다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명 모델 반응으로서 β-D-D4FC를 사용하는 동안 본 발명에 따라 모든 β-D 또는 β-L D4 또는 D2 뉴클레오시드가 제조될 수 있고, 특정 일례로 제한하고자 하는 것인 아님을 이해하여야 한다. 다양한 동등물, 변형 및 변이는 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않는 한 수행될 수 있고, 그러한 동등한 일례는 본 발명의 일부이다. 본 발명은 그의 정신 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있고, 따라서 추가로 본 발명의 범위를 나타내는 바 첨부되느 청구범위를 참고하여야 한다.

Claims

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(3) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

Q는 2-(R¹CH₂CO₂)페닐-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고,

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.
제 1항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법:
제 3항에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 4항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 적절한 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3)에서, 적절한 염기가 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 5항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 소듐 메톡시드와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:
제 1항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식(II*)의 화합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식(II*)의 화합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(3) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

Q는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H, CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₂CH₂CH₃이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고,

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.
제 7항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 7항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법:
제 9항에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 10항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 적절한 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3)에서, 적절한 염기가 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 11항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물 또는 화학식 (II*-a)의 화합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 소듐 메톡시드와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:
제 1항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II) 및 (II*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II) 및 (II*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(3) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

Q는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H, CH₃, CH₂CH₃, 또는 CH₂CH₂CH₃이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고,

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.
제 13항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 13항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법:
제 15항에서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 16항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 적절한 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3)에서, 적절한 염기가 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 17항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고 :

(3) 화학식 (III-a)의 화합물을 소듐 메톡시드와 접촉하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:
(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (II) 화합물, 화학식 (II*)의 화합물, 또는 화학식 (II) 및 (II*)의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

Q는 2-(R¹CH₂CO₂)페닐-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O이다.
제 19항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드, 2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는 2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법.
제 19항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고 :

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 적절한 산 촉매의 존재하에 적절한 환원제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법:
제 21항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(III-a)의 화합물을 제조하는 방법.
제 22항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 적절한 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하는 화학식(III-a)의 화합물을 제조하는 방법.
제 23항에 있어서,

(1) 적절한 극성 비양자성 용매(에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 비가 1:4인 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서 화학식 (I)의 화합물을 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물, 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고:

(2) 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (II*-a)의 화합물, 또는 화학식 (II-a) 및 (II*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 (II) 또는 (II*)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

Q는 R¹CH₂- 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 Cl, Br 또는 I이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.
제 25항에 있어서, 화학식 (II-a) 또는 (II*-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

Q는 R¹CH₂- 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택된다.
제 27항에 있어서, 화학식 (III-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII)의 화합물을 아민 염기의 존재하에 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,

Q는 2-(R¹CH₂CO₂)페닐-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 29항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고,

단계 (3a)에서, 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, N,N 디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸 아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔, 및 1,5-디아자비사이클로 [4. 3. 0]논-5-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(IV)의 화합물의 제조 방법.
제 29항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

iii) 포스포러스 클로라이드 존재하의 1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고;

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 31항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a) 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 1, 4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 및 1, 8-디아자비사이클로 [5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 32항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴인 하나의 용매를 포함하고;

단계 (2)에서, 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3a)에서, 활성화제는 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드이고 ;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민이고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 트리아졸릴이고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃이고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 33항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피온일 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 1,2,4-트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 NH₃과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(IV)의 화합물의 제조 방법:
제 29항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII)의 화합물을 아민 염기의 존재하에 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,

Q는 2-(R¹CH₂CO₂)페닐-, R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 35항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고,

단계 (3a)에서, 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, N,N 디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸 아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔, 및 1,5-디아자비사이클로 [4. 3. 0]논-5-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(IV)의 화합물의 제조 방법.
제 35항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

iii) 포스포러스 클로라이드의 존재하에 1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고;

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 37항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a) 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 1, 4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 및 1, 8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, C₃-C₆알킬 1차 아민, 수산화암모늄, 및 암모늄 C₁-C₆알콕시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 38항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴인 하나의 용매를 포함하고;

단계 (2)에서, 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3a)에서, 활성화제는 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드이고 ;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민이고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 트리아졸릴이고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃이고;

단계 (4)에서, 적절한 염기는 소듐 메톡시드인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
제 39항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 1,2,4-트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 NH₃과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하고;

(4) 화학식 (III-a)의 화합물을 적절한 염기와 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:
(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드와 접촉시켜 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물, 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VI*)의 화합물, 또는 화학식 (VI) 및 (VI*)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII)의 화합물을 아민 염기의 존재하에 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식(III)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,

Q는 2-(R₁CH₂CO₂)페닐-, R₁CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 X이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이고;

LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 41항에 있어서,

단계 (1)에서, 화학식 Q-C(=O)X의 아실 할라이드는:

2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-메틸-부타노일 브로마이드,

2-(아세톡시)-2-에틸-부타노일 브로마이드, 또는

2-(아세톡시)-2-메틸-펜타노일 브로마이드를 포함하고;

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고,

단계 (3a)에서, 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, N,N 디메틸사이클로헥실아민, N,N-디에틸사이클로헥실아민, N,N-디메틸옥틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸 아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔, 및 1,5-디아자비사이클로 [4. 3. 0]논-5-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법.
제 41항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 적절한 극성 비양자성 용매중에서 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식 (VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매중에서, 임의로 산 촉매의 존재하에 환원제와 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 아민 염기의 존재하에

i) 아릴 설포닐 할라이드,

ii) 알킬 설포닐 할라이드, 및

iii) 포스포러스 클로라이드의 존재하에 1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성화제와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 아민화제와 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, LG는 활성화제로부터 유도된 이탈 그룹이다.
제 43항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매는 하나의 극성 비양자성 용매 또는 두개 이상의 극성 비양자성 용매의 배합물을 포함하고; 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 환원제는 Fe, Zn-Cu 커플 및 Zn으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우, 적절한 산 촉매는 아세트산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 톨루엔 설폰산, HCl, HBr, HI, 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매는 하나의 극성 용매 또는 두개 이상의 극성 용매의 배합물을 포함하고; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메톡시 에탄, 및 2-메톡시에틸 에테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a) 활성화제는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔-설포닐 클로라이드, 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드 및 트리아졸/디페닐 클로로-포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필-에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 1, 4-디아자비사이클로 [2.2.2] 옥탄, 및 1, 8-디아자비사이클로 [5.4.0] 운덱-7-엔으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메틸-설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 트리아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃, 수산화암모늄, 및 탄산암모늄로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식(III-a)의 화합물을 제조하는 방법.
제 44항에 있어서,

단계 (1)에서, 적절한 극성 비양자성 용매가 아세토니트릴인 하나의 용매를 포함하고;

단계 (2)에서, 환원제가 Zn-Cu 커플이고;

단계 (2)에서, 존재하는 경우 산 촉매가 아세트산이고;

단계 (2)에서, 적절한 극성 용매가 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함하고;

단계 (3a)에서, 활성화제는 트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드이고 ;

단계 (3a)에서, 아민 염기는 트리에틸아민이고;

단계 (3a)에서, 이탈 그룹 LG는 트리아졸릴이고;

단계 (3b)에서, 아민화제는 NH₃인 화학식(III-a)의 화합물을 제조하는 방법.
제 46항에 있어서,

(1) 화학식 (V)의 화합물을 아세토니트릴중 2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 브로마이드와 접촉시켜 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식(VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 형성하고;

(2) 화학식 (VI-a)의 화합물, 화학식(VI*-a)의 화합물, 또는 화학식 (VI-a) 및 (VI*-a)의 화합물의 혼합물을 적절한 극성 용매(에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 1:2 내지 1:4인 메탄올 및 에틸 아세테이트의 배합물을 포함)중에서, 임의로 아세트산의 존재하에 Zn-Cu 커플과 접촉시켜 화학식 (VII-a)의 화합물을 형성하고;

(3a) 화학식 (VII-a)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 1,2,4-트리아졸/포스포러스 옥시클로라이드와 접촉시켜 화학식 (VIII-a)의 화합물을 형성하고:

(3b) 화학식 (VIII-a)의 화합물을 NH₃과 접촉시켜 화학식 (III-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (III-a)의 화합물의 제조 방법:
화학식 (VI) 또는 (VI*)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

Q는 R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

각 경우에서 R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고;

R³은 Cl, Br, 또는 I이고;

R⁴는 R¹CH₂C(=O)O-이다.
제 47항에 있어서, 화학식 (VI-a) 또는 (VI*-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

Q는 R¹CH₂-, 또는 R¹CH₂C(=O)OC(R²)₂-이고;

R¹은 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R²는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택된다.
제 49항에 있어서, 화학식 (VII-a) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
a) 구조식 (1)의 화합물을 화학식 X-C(=O)R¹, X-C(=O)C(R¹)₂0C(=O)R¹또는 X-C(=O)페닐C(=O)OR¹의 아실 할라이드로 활성화시켜 구조식 (2)의 화합물을 형성한 후:

b) 구조식(2)의 화합물을 환원제로 환원시켜 구조식(3)의 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 형성하고:

c) 임의로 필요한 경우 뉴클레오시드를 탈보호화하는 것을 포함하는, β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 제조하는 방법:

상기 식에서,

B는 피리미딘 또는 퓨린 염기이고;

Y는 O, S 또는 CH₂이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고,

각 R¹은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알킬, 아릴 또는 페닐이고;

R'은 R¹,-C(R¹)₂0C(=O)R¹또는 -페닐C(=O)OR¹이고;

적어도 하나의 R은 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고 적어도 하나의 R은 화학식-OC(=O)R¹의 아실이다.
제 51항에 있어서, B가 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로시토신인 방법.
제 51항에 있어서, Y가 O인 방법.
제 51항에 있어서, β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드가 D4FC인 방법.
제 51항에 있어서, β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드가 β-D-D4FC인 방법.
제 51항에 있어서, β-D- 및 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드가 β-D-D4FC인 방법.
제 51항에 있어서, 추가로 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 β-D 또는 β-L-2'- 또는 3'-데옥시리보 뉴클레오시드로 환원시키는 것을 포함하는 방법.
제 51항에 있어서, 상이한 뉴클레오염기를 포함하는 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-뉴클레오시드를 전환시키는 것을 포함하는 방법.
제 58항에 있어서, β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로 뉴클레오시드가 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로시티딘으로 전환되는 β-D 또는 β-L-2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로우리딘인 방법.