JPH04295475A

JPH04295475A - ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロヌクレオシド類の製法

Info

Publication number: JPH04295475A
Application number: JP3058872A
Authority: JP
Inventors: Takashi Ebata; 惠畑　隆; Hajime Matsushita; 松下　肇; Nobuhiro Mizutani; 水谷　暢宏; Junji Oki; 大木　淳司; Junko Tanaka; 田中　純子; Hiromi Kaihara; 貝原　宏実; Kazuo Ito; 和夫伊藤
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1991-03-22
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 1992-10-20
Also published as: EP0504868A1; DE69214982T2; EP0504868B1; US5264561A; DE69214982D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、２’，３’−ジデオ
キシ−２’，３’−　ジデヒドロヌクレオシド類の製法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（Ｉ）で表わされる２’，３
’−ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロヌクレオシ
ド類は、抗ウイルス作用、抗ガン作用等の医薬上有用な
性質を有し、また、抗ＨＩＶ剤としても知られ、医薬品
の原料として有用な化合物である。

【０００３】

【化２】（式中、Ｒ１　はシリル系保護基、およびＢはプリンま
たはピリミジン核酸塩基を表わす）

【０００４】このような２’，３’−ジデオキシ−２’
，３’−　ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法として
は、リボヌクレオシドを用いる方法（ジャ−ナル・オブ
・ジ・オルガニック・ケミストリ−　　３９、３０（１
９７４）、同誌　　５３、５１７０（１９８８）、およ
び同誌　　５４、２２１７（１９８９）参照）、　２’
−デオキシヌクレオシドを用いる方法（ジャ−ナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサィティ８８、１５
４９（１９６６）、およびジャ−ナル・オブ・ジ・オル
ガニック・ケミストリ−　　３２、８１７　（１９６７
）参照）等が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
造方法の中には、工程数が多くかつ高価な試薬を原料と
して用いるものが多い。また、その収率も低く、経済性
に欠けるため、工業的生産には適さない。

【０００６】この発明は、上記問題点を解決するために
なされたものであり、２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−　ジデヒドロヌクレオシド類を簡便に、かつ安価
に製造することが可能な方法を提供することを目的とす
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に、特
定のリボヌクレオシド誘導体を触媒の存在下で酸無水物
と反応させ、次いで中性もしくは塩基性条件下で脱炭酸
処理することにより、簡便に２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−　ジデヒドロヌクレオシド類を製造し得る
ことを見出した（特願平　２−３３８６４９　号）。し
かしながら、この方法においては、脱炭酸処理を中性も
しくは塩基性条件下で行なうために２工程で行なう必要
がある。本発明者らは、さらに研究を進め、原料リボヌ
クレオシド誘導体の糖環の５位水酸基がシリル系保護基
によって保護されている場合には、中性もしくは塩基性
条件にすることなく脱炭酸処理を行ない、１工程で２’
，３’−ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロヌクレ
オシド類を製造し得ることを見出した。

【０００８】すなわち、この発明の２’，３’−ジデオ
キシ−２’，３’−　ジデヒドロヌクレオシド類の製法
は、下記一般式（ＩＩ）で表わされるリボヌクレオシド
誘導体を触媒の存在下で酸無水物と反応させ、次いで脱
炭酸処理することを特徴とする。

【０００９】

【化３】（式中、Ｒ１　はシリル系保護基、Ｒ２　は置換基を有
することもあるアルキル基もしくはフェニル基、および
Ｂはプリンまたはピリミジン核酸塩基を表わす）

【００
１０】この発明の製法において、出発物質として用いら
れる一般式（ＩＩ）で表わされるリボヌクレオシド誘導
体は、天然の、もしくは公知の方法で調製される下記一
般式（ＩＶ）で表わされるリボヌクレオシドを、公知の
方法、例えばテトラヘドロン、２３、２３０１（１９６
７）に記載の方法で変換することにより得ることができ
る。

【００１１】

【化４】（式中、Ｒ１　はシリル系保護基、およびＢはプリンま
たはピリミジン核酸塩基を表わす）

【００１２】一般式（ＩＩ）で表わされるリボヌクレオ
シド誘導体において、Ｒ１　はシリル系保護基であり、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基等のトリオルガノシリル基等を挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。また、これらの
保護基がフェニル基を有する場合には、置換基としてハ
ロゲン原子、アルキル基、ニトロ基、アルコキシ基等を
有する置換フェニル基であってもよい。

【００１３】また、一般式（ＩＩ）で表わされるリボヌ
クレオシド誘導体において、Ｒ２　はメチル基、エチル
基等のアルキル基、または置換基を有することもあるフ
ェニル基を示す。

【００１４】さらに、一般式（ＩＩ）で表わされるリボ
ヌクレオシド誘導体において、Ｂはピリミジン塩基また
はプリン塩基からなる一連の塩基群を示す。ここで、ピ
リミジン塩基としては、ウラシル、シトシン、チミン、
５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロ
モウラシル、５−ヨ−ドウラシル、５−エチルウラシル
、５−トリフルオロメチルウラシル、５−カルボキシウ
ラシル等を挙げることができ、プリン塩基としては、ア
デニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、２−
クロロプリン、６−クロロプリン、２，６−ジクロロプ
リン、２−アミノ−６−　クロロプリン、２，６−ジア
ミノプリン、６−メルカプトプリン、６−メチルチオプ
リン、２−アミノプリン等を挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００１５】上述のように、この発明の製法においては
、一般式（ＩＩ）で表わされるリボヌクレオシド誘導体
を触媒の存在下で酸無水物と反応させ、次いで加熱等に
より脱炭酸処理する。これらの反応は一工程で行なうこ
とができる。この発明の製法においては、反応は　０な
いし２００　℃の温度で、３０分ないし２４時間行なう
。

【００１６】この発明の製法において出発物質のリボヌ
クレオシド誘導体（ＩＩ）との反応に用いる酸無水物と
しては、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水ジクロロ酢酸
、無水トリクロロ酢酸、無水トリフロオロ酢酸、無水安
息香酸、無水プロピオン酸等を挙げることができる。こ
れらの酸無水物は、単独で、もしくは必要に応じて他の
溶媒、例えばキシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、酢酸ブチル、ニトロベンゼンとの混合物として用いる
ことができる。

【００１７】また、この発明の製法において用いられる
触媒としては、例えば、含水酸化ジルコニウム、含水酸
化チタニウム、含水酸化アルミニウム、含水酸化スズ、
酸化チタン、酸化ジルコニウム、シリカゲル、アルミナ
、ゼオライト等の固体酸、酢酸、プロピオン酸、トシル
酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、または酸
性イオン交換樹脂を好適に使用することができる。とり
わけ含水酸化ジルコニウムを用いることが好ましい。なお、この反応は無触媒下でも進行し得るが、その場合
は従来の方法と同様に２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−　ジデヒドロヌクレオシド（Ｉ）の生成が極めて
遅い。生成した２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−
　ジデヒドロヌクレオシド（Ｉ）は系内に存在する酸に
よってグリコシド結合が切断され分解してしまう。した
がって、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−　ジデ
ヒドロヌクレオシド（Ｉ）を生成する反応はより短い時
間で完了させることが好ましく、反応時間が長くなるに
従い収率が低下する。

【００１８】反応終了後、抽出法、再結晶法等の常法に
よって精製し、必要に応じて脱保護することにより一般
式（Ｉ）で表わされる２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−　ジデヒドロヌクレオシドが得られる。

【００１９】

【作用】この発明による製法においては、リボヌクレオ
シド誘導体（ＩＩ）と酸無水物との反応を触媒の存在下
で行なうことにより、２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−　ジデヒドロヌクレオシドを高い収率で得ること
ができる。

【００２０】

【実施例】以下、この発明の実施例について説明する。実施例１５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’，３
’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロイノシン
の製造

【００２１】出発物質としての　５’−（Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル）−２’，３’−Ｏ−　メト
キシメチリデンイノシン　０．４５　ミリモルに無水酢
酸　１．５　ｍｌ　（１４．７ミリモル）を添加し、　
１００℃で　１時間加熱した。次いで、この反応液に含
水酸化ジルコニウム（ＨＺＯ）　１００　ｍｇ　を添加
し、　１３０℃でさらに　０．７５　時間加熱反応した
。得られた　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル
）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒ
ドロイノシンの収率は５％であった。

【００２２】　１Ｈ−　ＮＭＲ（　２００　ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ　）ＣＤＣｌ３　；８．１１（ｓ、１Ｈ、２
−Ｈ　）、７．８４（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ　）、７．６２
−７．２７　（ｍ、１０Ｈ　、Ｐｈ２　Ｓｉ）、７．０
１−６．９８（ｍ、１Ｈ、１’−Ｈ）、６．４４（ｄｔ
、１Ｈ、Ｊ＝　１．７　および　６．０　Ｈｚ　、３’
−Ｈ）、６．０２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝　１．８　および
　５．９　Ｈｚ　、２’−Ｈ）、５．０２−４．９８　
（ｍ、１Ｈ、４’−Ｈ）、３．８０−３．７４　（ｍ、
２Ｈ、５’−Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ、Ｍｅ３　ＣＳ
ｉ　）白色針状結晶融点：　１７６℃（分解）比較例１

【００２３】触媒を使用せず、反応時間を　６．０時間
としたこと以外は実施例１と同様の操作を行なった。生
成した　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロ
イノシンの収率は　０．５％であった。実施例２〜４

【００２４】これらの実施例においては、触媒が生成物
の収率に及ぼす影響を調べた。すなわち、触媒として無
水酢酸の代わりに含水酸化チタン（ＨＴＯ）、アルミナ
、または酢酸をそれぞれ使用し、実施例３および４にお
いては触媒添加後の反応時間を　５．０時間とした以外
は実施例１と同様の操作を行ない、５’−（Ｏ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２’，３’−　ジデオキシ−
２’，３’−　ジデヒドロイノシンを得た。なお、実施
例３においてはアルミナを通常の３倍量（　３００　ｍ
ｇ　）使用し、実施例４においては酢酸を　１．３５　
ミリモル（８１　ｍｇ　）使用した。各々の収率を表１
に示す。

【００２５】

【表１】実施例５〜７

【００２６】これらの実施例においては、溶媒の希釈が
生成物の収率に及ぼす影響を調べた。すなわち、下記表
２にそれぞれ示す量のキシレンおよび無水酢酸の混合液
（希釈無水酢酸）を溶媒として使用し、触媒添加後の反
応時間を　１．０時間とした以外は実施例１と同様の操
作を行ない、　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデ
ヒドロイノシンを得た。各々の収率を表２に併記する。

【００２７】

【表２】比較例２

【００２８】触媒を使用せず、溶媒としてキシレン　１
．３　ｍｌ　と無水酢酸　２．２５　ミリモルとの混合
溶媒を使用し、反応時間を　５．０時間とした以外は実
施例１と同様の操作を行なった。得られた　５’−（Ｏ
−ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’，３’−　ジデ
オキシ−２’，３’−　ジデヒドロイノシンの収率は　
０．９％であった。実施例８

【００２９】溶媒として無水酢酸の代わりにキシレン　
１．３　ｍｌ　と無水酢酸　２．２５　ミリモル（０．
２３ｇ）との混合液を使用し、触媒としてＨＺＯの代わ
りにＳＫ１Ｂ（市販の強酸性イオン交換樹脂）　１００
　ｍｇ　を使用し、さらに触媒添加後の反応時間を　０
．７５時間から３．０　時間とした以外は実施例１と同
様の操作を行ない、　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’−
　ジデヒドロイノシンを得た。収率は１７％であった。実施例９〜１４

【００３０】これらの実施例においては、反応温度およ
び反応時間が生成物の収率に及ぼす影響を調べた。すな
わち、溶媒として無水酢酸の代わりにキシレン１．３　
ｍｌ　と無水酢酸　２．２５　ミリモルとの混合液を使
用し、反応温度および触媒添加後の反応時間をそれぞれ
下記表３に示す温度および時間とした以外は実施例１と
同様の操作を行ない、　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’
−　ジデヒドロイノシンを得た。各々の収率を表３に併
記する。

【００３１】

【表３】実施例１５および１６

【００３２】これらの実施例においては、比較的低温で
反応させた場合の生成物の収率を調べた。すなわち、反
応温度を　１００℃として反応を行なった。また、出発
物質の　５’−（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２’，３’−Ｏ−　メトキシメチリデンイノシンの量は
　０．９ミリモルとし、溶媒としてキシレン　２．６　
ｍｌ　および無水酢酸　２．２５　ミリモルの混合液を
使用し、さらに触媒としてのＨＺＯの量および触媒添加
後の反応時間をそれぞれ表４に示す通りにして実施例１
と同様の手順で反応を行なった。得られた　５’−（Ｏ
−ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’，３’−　ジデ
オキシ−２’，３’−　ジデヒドロイノシンの収率を表
４に併記する。

【００３３】

【表４】比較例３（アセチル基を保護基とした場合）

【００３４
】出発物質として　５’−（Ｏ−アセチル）−２’，３
’−Ｏ−　メトキシメチリデンイノシンを用い、この出
発物質　０．９ミリモルに無水酢酸　３．０　ｍｌ　（
２９．４ミリモル）を添加して　１００℃で　１時間加
熱した。次いで、この反応液に含水酸化ジルコニウム（
ＨＺＯ）　２００　ｍｇ　を添加し、　１００℃でさら
に　４時間加熱反応した。目的化合物である５’−（Ｏ
−アセチル）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’
−　ジデヒドロイノシンの収率は　０％であった。比較例４（ジメトキシメチル基を保護基とした場合）

【
００３５】出発物質として　５’−（Ｏ−ジメトキシメ
チル）−２’，３’−Ｏ−　メトキシメチリデンイノシ
ンを用い、この出発物質　０．９ミリモルに無水酢酸　
３．０　ｍｌ　（２９．４ミリモル）を添加して　１０
０℃で　１時間加熱した。次いで、この反応液に含水酸
化ジルコニウム（ＨＺＯ）　２００　ｍｇ　を添加し、
　１３０℃でさらに　１．５時間加熱反応した。目的化
合物である　５’−（Ｏ−ジメトキシメチル）−２’，
３’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒドロイノシ
ンの収率は　０％であった。比較例５（ｐ−クロロベンゾイル基を保護基とした場合
）

【００３６】出発物質として　５’−（Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイル）−２’，３’−Ｏ−　メトキシメチリデ
ンイノシンを用い、この出発物質　０．４５　ミリモル
に無水酢酸　１．５　ｍｌ　（１４．７ミリモル）を添
加して　１００℃で　１時間加熱した。次いで、この反
応液に含水酸化チタニウム（ＨＴＯ）　１００　ｍｇ　
を添加し、　１３０℃でさらに　１時間加熱反応した。目的化合物である　５’−（Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル
）−２’，３’−　ジデオキシ−２’，３’−　ジデヒ
ドロイノシンの収率は　０％であった。

【００３７】

【発明の効果】以上のように、この発明の製法において
は、高価な試薬や取扱上危険な薬品の使用を必要とする
ことなく、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−　ジ
デヒドロヌクレオシド類を簡便に、かつ安価に製造する
ことが可能になる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　下記一般式（ＩＩ）で表わされるリボ
ヌクレオシド誘導体を触媒の存在下で酸無水物と反応さ
せ、次いで脱炭酸処理することを特徴とする下記一般式
（Ｉ）で表わされる２’，３’−ジデオキシ−２’，３
’−　ジデヒドロヌクレオシド類の製法【化１】（式中、Ｒ１　はシリル系保護基、Ｒ２　は置換基を有
することもあるアルキル基もしくはフェニル基、および
Ｂはプリンまたはピリミジン核酸塩基を表わす）【請求
項２】　　前記触媒が、固体酸触媒、有機酸、鉱酸、お
よび酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる請求項
１記載の２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−　ジデ
ヒドロヌクレオシド類の製法。