JPS5913800A - ９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高純度の９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル
）アデニンを高収率で製造する新規な方法に関するもの
である、。

９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（以下ア
ラビノフラノシルアデニンと略す）は、ヘルペス・シン
プレックス・ウィルス（ＨｅｒｐｅｓＳｉｍｐｌｅｘ　
Ｖｉｒｕｓ）、バキニア・ウイルス（Ｖａ−ｃｃｉｎｊ
ａ　Ｖｉｒｕｓ）などに対する抗ウイルス性作用を有す
る化合物であり、ヘルペス性の角膜炎及び脳炎の治療薬
として用いられている、。

これまで、アラビノ７ラノフルアデニンの製法としては
、２’，３’−エボキシアデノシンを製造し、これを開
環反応させる方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、第８
２巻、第２６４８ページ）、置換アラビノースとアデニ
ン誘導体とを直接縮合させる方法（Ｊ．Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、第２８巻、第３００４ページ）、アラビノフラノチ
オギザシリジンとニトロピリミジンとを縮合させ、これ
を還元後環化してメルカプトプリンヌクレオシドとし、
これを脱硫する方法（米国特許第３，９４８，８８３号
明細書）、８．２’−型ブリシンクロヌクレオシドを開
裂させる方法（特公昭４７−７２７１号公報、特開昭４
８−１４６９４号公報）、３′，５’−０アシルアデノ
シン誘導体を酸化してケト誘導体に変え、次いで還元す
る方法（特開昭５４−７３７９５号公報）などが提案さ
れている。

しかしながら、２’，３’−エボキシアデノシンを経る
方法及び置換アラビノースとアデニン誘導体とを反応さ
せる方法は、多くの反応工程を要し、また縮合反応に際
し多くの副生物を伴うため、はん雑な精製処理を行わな
ければならない上に、収率も低くなるのを免れないとい
う欠点がある。また、アラビノフラノチオギザシリジン
とニトロピリミジン誘導体とから出発する方法は、反応
に長時間を要する上に、縮合環化反応の操作も厄介であ
り、工業的製法として適当なものとはいえない。さらに
８，２′−型ブリンシクロヌクレオシドを経る方法は、
これの開裂反応を高温、高圧下で長時間行わなければな
らず、また脱硫反応においてはラネニッケルのような特
殊の触媒を用いて加熱する必要があるなど、装買やコス
トの面で問題がある。

最後に、３′，５′−０−アシルアデノシンから出発す
る方法は、アンル体の分離、精製が必要で、しかも、酸
化生成物、還元生成物の精製には、イオン交換樹脂カラ
ム、を用いることが不可欠なため、生産効率の低下を免
れないという欠点がある。

このように、これまで知られているアラビノフラノンル
アアニンの製造方法は、いずれも工業的に大量生産する
方法としてはなんらかの欠点を有し、必ずしも満足しう
るものとはいえない。

本発明者らは、このような従来方法のもつ欠点を克服し
、安価な原料から簡乍な操作で、しかも収率よく高純度
のアラビノフラノシルアデニンを製造するだめの工業的
に行うのに適した方法全開発すべく鋭意研究を重ねた結
果、３’，５’−０−（テトライノプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）アデノシンを出発原料とし、これ
をジメチルスルホギシドと無水酢酸とにより処理し、次
いでその反応生成物を還元すると、容易にアラビノフラ
ノシルアデニンに変換しうる９−｛３′，５′−０−（
テトライソプロピルジシロキザン−１．３−ジイル）−
β−Ｄ−アラビノフラノンル〕アデニンと出発原料であ
る３’、５’−０−（テトライングロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）アデノシンのみが生成し、しかもこ
の際には他の副生物を伴わないので、特にイオン交換樹
脂その曲特別の精製手段によるはん雑な精製を必要とし
ないことを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに
至った。

すなわち、本発明は、 （イ）３′、５′−〇−（テトライソプロピルジンロキ
サン−１，３−ジイル）アテノシンをジメチルスルホキ
ンド及び無水酢酸で処理して対応する２′−ケト体に変
換する工程、 （ロ）（イ）工程で得た２′−ケト体を還元処理する工
程、 （ハ）（ロ）工程の反応混合物から９−［３’、５’−
０−（テトライソプロピルジルシロキサン−１，３−ジ
イル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕アデニンと３’
、５’−〇−（テトライングロビルジ／ｌ−Ｊキリノー
１．３−ジイル）アデノシンとを分離し、後者を（イ）
工程へ循環させる工程及び （ニ）（ハ）工程で分離された９−［３′、５’−０−
（テトライソグロピルジシロキサン−１，３−ジイル）
−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕アデニンから保護基を
脱離さ硝ることにより９−（β−Ｊ）−アラビノフラノ
ノル）アデニンを得る工程 から成ることを特徴とする９−（β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）アデニンの製造方法を提供するものである。

本発明方法において、出発原料として用いる３′，５’
−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジ
イル）−アゾンシンは、容易に人手できる安価なアゾン
シンに、１．３−ジクロル−１、１．３、３−テトライ
ノプロピルジシロキサンを反応さぜることにより定量的
収率で得られる化合物であり、このものはなんら精製処
理を施すことなくそのまま後続工程に供すことができる
ので工業的に実施する方法の出発原料としては好適なも
のである。

本発明方法の（イ）工程は、前記の３’，５’−０−（
テトライソプロビルジシロキサン−１，３−ジイル）ア
テノシンを、室温下で８〜１２倍量のジメチルスルホキ
シドに溶解し、次いでこれに原料の４〜６倍用の無水酢
酸を加え、暫時かきまぜたのち、５〜２０時間枚置す装
ことによっておこなわれる。

次にこれを加水分解し、適当な溶媒例えば酢酸エチルで
抽出し、洗浄後溶媒を留去することにより、高純度の対
応するケト体が得られる。

このように（イ）工程は、以下の反応式に従って進行す
る。

（式中のＲはイソプロピル基） 次に本発明方法の（ロ）工程は、（イ）工程で得た２′
−ケト体を、適当な溶媒例えばベンゼン−エタノール混
液中に溶解し、慣用の還元剤例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム２〜３倍モルを加え、冷却しながら反応させること
により行われる。この処理により２位のケト基が還元さ
れて水酸基となるが、この際、意外にも２′−水酸基が
３′−置換基に対してトランス型配置をとるアラビノフ
ラノンル体が圧倒的に多く生成し、／ス型配置のものの
生成用は少ない。

この（ロ）工程は、以下の反応式に従って進行する。

」 （式中のＲは前記と同じ） 本発明方法の（ハ）工程においては、上記のようにして
得たトランス製ののものすなわチ９−〔３’，５′−０
−（テトライソプロビルジノロキサン−１．３ージイル
）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕アブニンとシス型の
ものずなわち３’，５’−〇−（テトライノプロビルジ
ンロキザン−１，３−ジイル）′アゾノシンとを分離し
、後者を（イ）、工程に循環させ再使用するのであるが
、この分離は例えばノリカゲル又はアルミナを用いたク
ロマトグラノィーにより容易に行うことができる。この
工程で分離される９−〔３’，５′−０−（テトライソ
プロビルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル〕アブニンは文献未載の新規化合物で
、通常無晶形で得られる。

このものは、他の共存物質からの分離が容易であり、し
かも保護基の脱離及び脱離後の生成物の精製が容易であ
るという特徴をゆうしている。

本発明方法の（ニ）工程においては、前工程で分離され
た９−〔３’，５’−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル
〕アブニンを例えばテトラヒドロ−７ランのような溶媒
に溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドを加えて反応させることによっり保護基を脱離させる
。このようにして得られる目的物のアラビノフラノシル
アデニンは、なんらイオン交換クロマトグラフィーなど
特殊な精製手段を用いることなく、中に含水メタノール
を加えて結晶化させるたけで、はとんど定量的に回収さ
れる。

このようにして得られたアラビノフラノシルアラニンの
赤外線吸収スペクトル、紫外部吸収スベりトルは、標品
のそれと完全に一致した。

この（ニ）工程は、以下の反応式に従って進行する。

本発明方法は、人手の容易なアデノシンから簡単に製造
される３’，５’−０−（デトライノブロビルジシロキ
サン−１，３−ジイル）アデノシンを出発原料とし、少
数の工程で、高収率かつ高純度で目的物たるアラビノフ
ラノシルアデニンを得ることができる上に、製造過程中
で生じる唯一の副生物である３’，５’−０−（テトラ
イソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシ
ンはそのまま出発原料として循環再使用しうるので、工
業的方法として好的である。

次に実施例により本発明をさらに、詳細に説明する。

参考例 アデノシン８．０ｇ（：３０ｍｍｏｌｅ）をビリノン１
５０ｍｌに懸濁し、室温でかきまぜなから、１，３−ジ
クロル−１、１．３、３−テトライソプロピルジシロキ
サン１０．４ｇ（３３ｍ　ｍｏｌｅ）とビリジン１５ｍ
ｌとの混液を１０分間で滴下した。次いで１時間かきま
ぜ、ジメチルホルミアド１５ｍｌを添加してさらに１時
間かきまげると反応混合物は溶液となった。

次に反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル
３００ｍｌを加えて溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネンウムで脱水処理
後、減圧下に溶剤を残留し、無晶形の表題化合物１５．
３ｇを得た。粗収率１００．３％本品は精製することな
く次の工程に便用することができる。

実施例１ 参考例で得られた３’，５’−０−（テトライソプロビ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）−アデノシン５．１
ｇ（１０ｍ　ｍｏｌｅ）をジメチルスルホキシド６０ｍ
ｌに溶解し、これに無水酢酸３０ｍｌを加え、一夜かき
寸ぜて十分反応させた。得られた反応混合物を氷２００
ｇ中に加え、２時間かきオナたのち、酢酸エチル３００
ｍｌで２回抽出し、抽出有機層を炭炭酸水素ナトリウム
水浴液、次いで水でそれぞれ数回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムを加えて脱水乾燥した。次に減圧下に溶剤を留
去し、得られたシロップをベンゼンーエタノール（ｌ：
ｌｖ／ｖ）混液１５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却したの
ち、水素化ホウ素ナトリウム１ｇ（２６ｍｍｏｌｅ）を
加え、２時間同温度に保ってかきまぜた。これにアセト
ン１０ｍｌを加え、さらに３０分間かきまぜたのち、反
応液を減圧留去し、残留物を水１００ｍｌに溶解した。

次いで１０％塩酸を加えてｐＨを２に調製したのち、酢
酸エチル２００ｍｌで２回抽出し、抽出自機層を食塩水
、次いで水でそれぞれ数回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを減圧下に溶媒を留去して得られた
シロップをシリカゲルを充てんしたカラムを用い、クロ
ロホルムーメタノール（９５：５ｖ／ｖ）１．２ｌで展
開し、最初に溶出した０．８ｌを第一分画とし、その後
の０．４ｌを第二分画として別々の受器に採取した。こ
の各分画から、それぞれ溶媒を留去することにより第一
分画から３’，５’−０−（デトライソゾピルジシロキ
サン−１．３−ジイル）アデノシン１．２ｇを、また第
二分画から無晶形の９−〔３’，５’−０−（テトライ
ソプロビリジシロキサン−１．３−ジイル）−β−０−
アラビノフラノシル〕アデニン２．９ｇ（収率７４．０
％）を得た。

３’，５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−アデノノンを、参考例に従って新た
に製造された原料と混合して再度使用したが、なんらの
支障も認められなかった。

次に、前記のようにして得た無晶形の９−［３’，。

５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノ〕アデニン２．９
ｇをテトラヒドロフラン１４．５ｍｌにに溶解し、これ
にテトラプチルアンモニウムフルオライドのテトラヒド
ロフラン溶液（１Ｍ）１４．５ｍｌを加え、室温で１０
分間かきまぜたのち、水５ｍｌを加え、反応液を減圧下
に留去した。ここで得られたシロップを水１２ｍｌとメ
タノール６０ｍｌの混液に溶解し、種晶して室温で一夜
静置した。

析出した結晶をろ取し、少量のメタノールで洗浄したの
ち乾燥し、９−（βーＤーアラビノフラノシル）アデニ
ンの結晶１．４５ｇを得た収率９５．４％、融点２５５
〜２５７℃、λｍａｘ（ＥＴＯＨ）２５８．５ｎｍ（ε
１３８００）、また、本晶についての赤外線吸収スペク
トル、薄層クロマトグラフィーの測定結果は標品のそれ
らと完全に一致した。

特許出願人　東進ケミカル株式会社 代理人　阿形　明

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（イ）３’、５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロ
   キサン−１．３−ジイル）アデノシンをシメチルスルホ
   ギ７ド及び無水酢酸で処理して対応するる２′−ケト休
   に変換する工程、 （ロ）（イ）工程で得だ２′−ケト体を還元処理する工
   程、 （ハ）（ロ）工程の反応混合物から９−〔３′，５′−
   ０（デトライノプロピリジシロキサン−１，３−ジイル
   ）−β−１）−アラビノフラノシル〕アデ二ンと３’，
   ５’−０−（テトライノプロビルジシロキサン−１，３
   −ジイル）アデノシンとを分離し、後者を（イ）工程へ
   、循環させる工程及び（ニ）（ハ）工程で分離されだ９
   −［３’，５’−０−（テトライノプロピルジシロキサ
   ン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕
   アデニンから保護基を脱離させることにより９−（β−
   Ｄ−アラビノフラノノル）アデニンを得る工程から成る
   ととを特徴とする９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
   アデニンの製造方法。