JPH02262589A - ２′―デオキシもしくは２′，３′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２′−デオキシもしくは２’　、３’−ジデ
オキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法に関するもの
である。

〔従来の技術〕 従来、２′−デオキシもしくは２’　、３’−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の合成法は数多く報告されており
、その反応形式から大別すると以下の５つに分類するこ
とができる。

■　酵素を用いた塩基部分の交換反応（従来法１）■　
チオカーボネートおよびトリメチルチンハライドを用い
るラジカル反応（従来法２）■　接触還元反応（従来法
３） ■　光を使用した還元反応（従来法４）■　８，３′−
アンヒドロ−８−メルカプト−〇−β−Ｄ−２′−デオ
キシアラビノフラノシルアデニン（従来法５） 〔発明が解決しようとする課題〕 上述した従来法は１反応が複雑（従来法５）。

収率が低い（従来法５）、特殊な装置を必要（従来法３
．４）、反応条件が厳密（従来法２，４）、酵素の調製
が煩雑（従来法１）などの数々の問題点を有しており、
必ずしも満足できる方法ではなかった。

〔課題を解決する′ための手段〕

本発明者は、２′　　３′−ジデオキシヌクレオシドの
効率的な合成法、特に、３′−デオキシグアノシン等の
酸性条件下で非常に不安定なグアノシン誘導体からの合
成法に関し、種々研究を重ねた結果、Ｎ−グリコシド結
合を開裂させることなく収率よ＜８．２’　−アンヒド
ロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−３′−デオキシアラ
ビノフラノシルグアニンを合成することに成功し、さら
に該化合物を脱硫水素化分解反応に付すことにより２’
　、３’　−ジデオキシグアノシンを容易かつ高収率で
調製できることを発見した。

本発明者らは、上記方法のりボヌクレオシド誘導体への
応用についても研究を重ねた結果、リボヌクレオシド誘
導体の２′位のみを選択的に脱離させて８，２′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を合成することに成功し、そして該化
合物は上述と同様の脱硫水素化分解反応に付すことによ
り２′−デオ゛キシプリンヌクレオシド誘導体を容易か
つ高収率に調製できることも発見した。

本発明はこのような知見に基づいて完成されたものであ
る。

本発明は、式ＣＩ） λ 〔式中、又は水素原子または水酸基、Ｒ１およびＲ２は
水素原子、水酸基またはアミノ基を示し。

同一であっても異なっていてもよい、ただし、Ｘが水素
原子、Ｒ１がアミノ基　Ｒ２が水素原子である組み合わ
せは除く、〕で表わされる２′−デオキシもしくは２’
　、３’　−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製
造法であって、式〔■〕入 〔式中、　Ｘ、　Ｒ”およびＲ２は前記と同意義、〕で
表わされる８、２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９
−β−Ｄ−アラビノフラノシルプリン誘導体を還元剤を
用いる脱硫水素化分解反応に付して上記式（１３で表わ
される２′−デオキシもしくは２’　、３’−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする２
′−デオキシもしくは２’　、３’−ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。

また、本発明は式（Ｉ） せて塩基部８位と糖部２′位を閉環せしめたのち、脱保
護して式（ＩＩ） 入 〔式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、〕で表わ
される２′−デオキシもしくは２’　、３’ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体の製造法であって式（ｍ） 〔式中、Ｒ”　およびＲ”は水素原子、アルコキシル基
または保護基を有することもあるアミノ基、Ｒ１はアシ
ル基、Ｘ′は水素原子またはＯＲ”を示す、〕で表わさ
れる化合物とアルカリとを反応さ〔式中、Ｘ、Ｒ１およ
びＲ２は前記と同意義、〕で表わされる８、２′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を得、さらに該化合物を還元剤を用い
る脱硫水素化分解反応に付して上記式（１）で表わされ
る２′−デオキシもしくは２’　、３’　−ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする２′
−デオキシもしくは２’　、３’　−ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。

以下１本発明の詳細な説明する。

本発明方法の原料化合物は前記式（ｍ）で表わされるも
のであり、式中、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ３おレオシトまた
は３′−デオキシプリンリボヌクレオシドより、■保護
基の導入、■８位のハロゲン化、■メルカプト基の導入
の各反応工程を順次実施することにより調製することが
できる。上記反応工程を構造式で示せば以下に示すとお
りである。

〔式中、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ”、Ｒ”　Ｒ’、ＸおよびＸ
′は前記と同意義、Ｙはハロゲン原子を示す。〕なお、
〕８−ブロモアデノシなどの公知化合物を出発原料に使
用すれば上述の■のハロゲン化工程は省略することがで
きる。

■　保護基の導入反応 本反応工程で使用することのできる塩基部分の水酸基ま
たはアミノ基の保護基は、水酸基およびアミノ基の保護
基として繁用されているものであればいずれのものであ
ってもよく、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、トルオイルなどのアシル基が好ましい。ま
た糖部分の水酸基の保護基としてはアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、トルオイルなどのアシル
基が好ましい、保護基の導入反応を具体的に説明すれば
、化合物（Ａ）へのアシル基の導入は化合物１モルに対
して３〜４倍モルのアシル化剤（無水酢酸、無水安息香
酸など導入するアシル基に対応するカルボン酸の反応性
誘導体）を用いて、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンな
どの塩基性溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒と上記塩
基性溶媒との混合溶媒中、反応温度０〜５０℃で２〜３
０時間反応させることにより実施することができる。

■　８位のハロゲン化反応 ８位のＹで表わされるハロゲンとしては臭素。

塩素、ヨウ素、フッ素のいずれであってもよく、特に臭
素が好ましい。

臭素化反応を例にあげさらに説明すれば、臭素化剤とし
ては臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド。

Ｎ−ブロモアセトアミドなどの通常の臭素化剤を用いる
ことができる。臭素化反応は、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドなどの反応溶媒中、化合物（Ｂ）１モルと
化合物（Ｂ）１モルに対して臭素化剤を１〜２倍モルを
用いて、反応温度１５〜４０℃で１〜３０時間反応させ
ることにより実施することができる。

■、メルカプト基の導入反応 本反応工程で使用することのできるメルカプト基導入剤
としてチオ尿素、硫化水素ナトリウム。

チオ硫酸ナトリウムなどを挙げることができ、特にチオ
尿素が好ましい。メルカプト基の導入反応はブタノール
、プロパツール、メトキシエタノールなどアルコール溶
媒中、化合物（Ｃ）１モルに対して１〜６倍モルのメル
カプト基導入剤を用いて反応温度４０〜１３０℃で１ｏ
分〜８時間反応させることにより実施することができる
。

このようにして得られた本発明の原料化合物は。

ヌクレオシドの通常の単離精製法（たとえばイオン交換
、吸着などのクロマトグラフィー法、再結晶法など）に
より単離精製することができる。

本発明方法は、式（ＩＩＩ）化合物とアルカリとを反応
させて塩基部８位と糖部２′位を閉環せしめたのち、脱
保護して前記式（ｎ）で表わされる８゜２′−アンヒド
ロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−アラビノフラノシル
プリン誘導体を得、さらにこれを還元剤を用いる脱硫水
素化分解反応に付して前記式（１）で表わされる２′−
デオキシもしくは２’　、３’　−ジデオキシプリンヌ
クレオシド誘導体を取得するものである。

原料化合物と反応させるアルカリとしては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリブチルアミンなどを使用することができる
。

アルカリとの反応は、原料化合物１モルに対して１〜１
．５倍モルのアルカリを用いて、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、反応温度１１０
〜１５０”Ｃで１〜１２時間反応させることにより実施
することができる。

保護基の除去は使用した保護基で常用されている方法に
準じて行えばよく、たとえば保護基としてアシル基を用
いた場合にはメタノール−アンモニア（１：　１）また
はメタノール−ナトリウムメトキシドなどの混合溶媒ま
たは水酸化ナトリウムなどの塩基性触媒を用いて加水分
解すればよい。

脱硫水素化反応に使用できる還元剤としては。

ニッケル系還元剤、特にラネーニッケルが好ましい。

還元剤の使用量多本式（Ｉｔ）化合物１モルに対して１
〜５モル程度の量を使用するのが好ましい。

反応条件は、反応溶媒（たとえば、水、エタノール、ジ
メチルホルムアミドなどの混合溶媒）中。

反応温度２０〜９０℃、反応時間１〜５時間の範囲内よ
り適宜選定することができる。

かくして生成した２′−デオキシもしくは２′３′−ジ
デオキシプリンヌクレオシド誘導体は。

ヌクレオシドの通常の単離精製手段（イオン交換クロマ
トグラフィー法、吸着クロマトグラフィー法、再結晶法
など）を適宜選択して単離精製することができる。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例を示し、本発明を具体的に説
明する。

参考例　１ ■　８−ブロモ−２’　　　３’　、５’　−トリー〇
−ベンゾイルアデノシンの合成 ８−ブロモアデノシン１０．４．をクロロホル。

ム５０７＆に懸濁させ、この懸濁液に無水安息香酸２３
．４ｇ、トリエチルアミン１３．４１１ＩＱおよびジメ
チルアミノピリジン０．３．を加え、室温で一夜撹拌反
応させた１反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−水で分配してクロロホルム層を減圧上濃縮した
。得られた残渣をメタノールより結晶化させて８−ブロ
モ−２’　、３’５′−トリー〇−ベンゾイルアデノシ
ン１５．４ｇ（収率７７．８４％）を得た。

■　８−メルカプト−２’　、３’　、５’　−トリー
〇−ベンゾイルアデノシンの合成 ８−ブロモ−２’　、３’　、５’　−トリー〇−ベン
ゾイルアデノシン６．５９．をメトキシエタノール２５
−に溶解させ、この溶液にチオ尿素３．０４ｇを加えて
９０℃で１時間加熱反応させた。

反応後、反応液を冷却し、トリエチルアミン０．７−加
え減圧上濃縮乾固して溶媒を留去した。

得られた残渣をクロロホルム−水で分配し、クロロホル
ム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより結
晶化させて８−メルカプト−２′３’　、５’　−トリ
ー〇−ベンゾイルアデノシン５゜６１ｇ（収率９１．７
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） 〜６．５５　　（３Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．９（３Ｈ
１ｍ） 実施例　１２′−デオキシアデノシンの合成■　８，２
′−アンヒドロ−８−メルカプトアデノシンの合成 ８−メルカプト−２’　、３’　、５’　−トリー〇−
ベンゾイルアデノシン３．０５ｇと炭酸ナトリウム０．
２７ｇをジメチルホルムアミド５０７２に溶解させ、１
３０℃で５時間加熱反応させた。

反応後１反応液を冷却し、減圧上濃縮して得られた残渣
をメタノール３０ａｌｌに溶解させ、この溶液にナトリ
ウムメトキシド１ｇを加えて２時間還流させた。

反応後１反応液に酢酸１．５ｄを加え、減圧上濃縮乾固
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（抽出剤：クロロホルムーメタノール（１０：１））
処理し、目的生成物を含有する両分をエタノールより結
晶化させて８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９
−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン１．１４６ｇ　
（収率８１．４７％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ８．２７　（ＬＨ，ｓ）　、７．３〜８．１　（１０Ｈ
，ｍ）、６．６５　（ＩＨ，ｄ）、５．６４　（ＬＨ，
ｍ）　、５．５９　（２Ｈ，ｓ）、５．００（ＬＨ，ｑ
）、４．８０　（ＬＨ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ） ■　２′−デオキシアデノシンの合成 ８．２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−
アラビノフラノシルアデニン０．３５ｇをジメチルホル
ムアミド５−および水５−の混合溶媒に溶解させ、次に
ラネーニッケル１．５ｇを加えて７０℃、５時間反応さ
せた。

反応後、ラネーニッケルを濾去後、反応液を減圧上濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（抽出剤：クロロホルム−メタノール混合液（３：　
１）　）処理し、目的生成物を含有する両分をメタノー
ルから結晶させて２′デオキシアデノシン０．１７ｇ　
（収率５３．７％）を得た。

参考例　２ ■　３′−デオキシ−２’　、５’−ジー○−ベンゾイ
ルグアノシンの合成 ３′−デオキシグアノシン５．３４ｇをジメチルホルム
アミド４５ｄに溶解させ、次いで無水安息香酸９．３ｇ
、トリエチルアミン５．８６−およびジメチルアミノピ
リジン５０■を加えて室温で一夜反応させた。

反応後、反応液を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノ
ールより結晶化させて３′−デオキシ−２’、５’−ジ
ー０−ベンゾイルグアノシン８．３ｇ（収率８６６５％
）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １０．６６　（ＬＨ，ｓ）　、７．４〜８．１５（ＩＩ
Ｈ，ｍ）、６．１７　（２Ｈ，ｂ　ｒ）、６．１１　（
ＩＨ，ｓ）、５．９２　（ＬＨ，ｄ）、４．７９　　（
ＩＨ，ｍ）、４．５〜４．７　　（２Ｈ。

ｍ）、２．８５〜３．ＯＯ（ＩＨ，ｍ）、２．４０（Ｌ
Ｈ，ｑ） ■　８−ブロモ−３′−デオキシ−２’　、５’ジーＯ
−ベンゾイルグアノシンの合成 ３′−デオキシ−２’　、５’−ジーＯ−ベンゾイルグ
アノシン４．８ｇをクロロホルム５０ａｇに溶解させ、
さらにＮ−ブロモスクシンイミド０．９３ｇを加えて室
温で一夜反応させた。

反応後、反応液を水とクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより
結晶させて８−ブロモ−３′−デオキシ−２’　、５’
　−ジー０−ベンゾイルグアノシン４．４５ｇ　（収率
９１．１７％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １０．７４　（ＩＨ，ｓ）、７．４〜８．１５（１０Ｈ
，ｍ）、６．３７　（２Ｈ，ｂ　ｒ）、６．１５　（Ｉ
Ｈ，ｄ）、６．０３　（ＩＨ，ｄ）、４．８　（ＬＨ，
ｍ）、４．４〜４．７　（２Ｈ１ｍ）、３．３　（ＩＨ
，ｍ）、２．３５　（ＩＨ，ｑ）■　８−メルカプト−
３′−デオキシ−２’、５’−ジー０−ベンゾイルグア
ノシンの合成８−ブロモ−３′−デオキシ−２’　、５
’−ジー０−ベンゾイルグアノシン２．７６ｇをメトキ
シエタノール３０−に溶解させ、この溶液にチオ尿素１
．５８ｇを加えて８０℃で１５分間反応させた。。

反応後１反応液を室温に冷却してトリエチルアミン０．
７ｄを加えた後、減圧上濃縮して得られた残渣をメタノ
ールより結晶化させて８−メルカプト−３′−デオキシ
−２’　、５’−ジーＯ−ベンゾイルグアノシン２．１
５ｇ　（収率８５％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １３．０　（ＬＨ，ｂｒ）、１１．１３　（ＩＨ１〜４
．７５　　（３Ｈ，ｍ）、３．２５　　＜ＩＨ，ｍ）、
２．３　　（ＬＨ，ｑ） 実施例　２２’、３’−ジデオキシグアノシンの合成 ■　８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト一−９−β
−Ｄ−３′−デオキシアラビノフラノシルグアニンの合
成 ８−メルカプト−３′−デオキシ−２’、５’ジー○−
ベンゾイルグアノシン１．２６ｇをジメチルホルムアミ
ド３０−に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム０．１７
ｇを加えて１３０”Ｃ，１時間反応させた。

反応後１反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮して残渣を
得た。残渣をメタノールに溶解させ、これにナトリウム
メトキシド１ｇを加えて２時間還流させた後、反応液を
冷却し、酢酸１．５ａＱを加えて沈澱を生じさせた。生
じた沈澱を濾取し、ジメチルホルムアミド−水（２：　
１）の混合溶媒をノフラノシルグアニン０．５６ｇ　（
収率８０％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １０．４６　　（ＩＨ，ｂｒ）、６．３６　　（２Ｈ５
Ｓ）、６．１２　　（ＬＨ，ｄ）、５．０２　　（ＩＨ
５ｍ）、４．６３　　（ＬＨ，ｔ）、４．１７　　（Ｌ
Ｈ。

ｍ）、３．４３　　（２Ｈ，ｍ）　　、２．６　　（Ｉ
Ｈｌｍ）、２．１５　　（ＬＨ，ｍ） ■　２’　、３’　−ジデオキシグアノシンの合成８．
２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−３′
−デオキシアラビノフラノシルグアニン０．２ｇをジメ
チルホルムアミド２０−５水２０−の混合溶媒に溶解さ
せ、この溶液にラネーニッケル２ｇを加え８０℃、４時
間反応させた。

反応後、反応液を室温にもどし、ラネーニッケルを濾取
して得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジメ
チルホルムアミド−水より結晶化させて２’　、３’　
−ジデオキシグアノシン８０■を得た。

〔発明の効果〕

本発明方法は１ａＱ部水酸基の保護基としてアシル基を
使用するものであり、糖部の２′位、３′位の両方を保
護したものであっても、２′位だけが脱離基として機能
するという従来にない新知見によって、８．２’　−Ｓ
−シクロヌクレオシドを選択的に合成するものである。

さらに得られた化合物を脱硫水素化反応に付せば２′−
デオキシもしくは２’、３′、−ジデオキシプリンヌク
レオシド誘導体を収率よく調製することができる。

また、本発明者らは、アデノシン誘導体から２’　、３
’　−ジデオキシアデノシンを合成した方法と同様な方
法をアデノシン誘導体よりもさらに酸に不安定なグアノ
シン誘導体から、やはり酸に不安定な２’　、３’　−
ジデオキシグアノシンの合成に適用できることを見い出
したものである。したなる原料化合物にも適用すること
ができ、極めて汎用性の高い２’　、３’　−デオキシ
ヌクレオシドの製造法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｘは水素原子または水酸基、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は水素原子、水酸基またはアミノ基を示し、同一であ
   っても異なっていてもよい。ただし、Ｘが水素原子、Ｒ
   ＾１がアミノ基、Ｒ＾２が水素原子である組み合わせは
   除く。〕で表わされる２′−デオキシもくしは２′，３
   ′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法であ
   って、式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼〔I
   I〕 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義。〕で
   表わされる８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９
   −β−Ｄ−アラビノフラノシルプリン誘導体を還元剤を
   用いる脱硫水素化分解反応に付して上記式〔 I 〕で表
   わされる２′−デオキシもしくは２′，３′−ジデオキ
   シプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする２
   ′−デオキシもしくは２′，３′−ジデオキシプリンヌ
   クレオシド誘導体の製造法。 ２）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｘは水素原子または水酸基、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は水素原子、水酸基またはアミノ基を示し、同一であ
   っても異なっていてもよい。ただし、Ｘが水素原子、Ｒ
   ＾１がアミノ基、Ｒ＾２が水素原子である組み合わせは
   除く。〕で表わされる２′−デオキシもしくは２′，３
   ′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法であ
   って式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は水素原子、アルコキ
   シル基または保護基を有することもあるアミノ基、Ｒ＾
   ３はアシル基、Ｘ′は水素原子またはＯＲ＾３を示す。 〕で表わされる化合物とアルカリとを反応させて塩基部
   ８位と糖部２′位を閉環せしめたのち、脱保護して式〔
   II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義。〕で
   表わされる８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９
   −β−Ｄ−アラビノフラノシルプリン誘導体を得、さら
   に該化合物を還元剤を用いる脱硫水素化分解反応に付し
   て上記式〔 I 〕で表わされる２′−デオキシもしくは
   ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体を得
   ることを特徴とする２′−デオキシもしくは２′，３′
   −ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法。