JPH02262589A - 2′―デオキシもしくは2′,3′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法 - Google Patents
2′―デオキシもしくは2′,3′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、2′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデ
オキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法に関するもの
である。
オキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法に関するもの
である。
〔従来の技術〕
従来、2′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の合成法は数多く報告されており
、その反応形式から大別すると以下の5つに分類するこ
とができる。
シヌクレオシド誘導体の合成法は数多く報告されており
、その反応形式から大別すると以下の5つに分類するこ
とができる。
■ 酵素を用いた塩基部分の交換反応(従来法1)■
チオカーボネートおよびトリメチルチンハライドを用い
るラジカル反応(従来法2)■ 接触還元反応(従来法
3) ■ 光を使用した還元反応(従来法4)■ 8,3′−
アンヒドロ−8−メルカプト−〇−β−D−2′−デオ
キシアラビノフラノシルアデニン(従来法5) 〔発明が解決しようとする課題〕 上述した従来法は1反応が複雑(従来法5)。
チオカーボネートおよびトリメチルチンハライドを用い
るラジカル反応(従来法2)■ 接触還元反応(従来法
3) ■ 光を使用した還元反応(従来法4)■ 8,3′−
アンヒドロ−8−メルカプト−〇−β−D−2′−デオ
キシアラビノフラノシルアデニン(従来法5) 〔発明が解決しようとする課題〕 上述した従来法は1反応が複雑(従来法5)。
収率が低い(従来法5)、特殊な装置を必要(従来法3
.4)、反応条件が厳密(従来法2,4)、酵素の調製
が煩雑(従来法1)などの数々の問題点を有しており、
必ずしも満足できる方法ではなかった。
.4)、反応条件が厳密(従来法2,4)、酵素の調製
が煩雑(従来法1)などの数々の問題点を有しており、
必ずしも満足できる方法ではなかった。
本発明者は、2′ 3′−ジデオキシヌクレオシドの
効率的な合成法、特に、3′−デオキシグアノシン等の
酸性条件下で非常に不安定なグアノシン誘導体からの合
成法に関し、種々研究を重ねた結果、N−グリコシド結
合を開裂させることなく収率よ<8.2’ −アンヒド
ロ−8−メルカプト−9−β−D−3′−デオキシアラ
ビノフラノシルグアニンを合成することに成功し、さら
に該化合物を脱硫水素化分解反応に付すことにより2’
、3’ −ジデオキシグアノシンを容易かつ高収率で
調製できることを発見した。
効率的な合成法、特に、3′−デオキシグアノシン等の
酸性条件下で非常に不安定なグアノシン誘導体からの合
成法に関し、種々研究を重ねた結果、N−グリコシド結
合を開裂させることなく収率よ<8.2’ −アンヒド
ロ−8−メルカプト−9−β−D−3′−デオキシアラ
ビノフラノシルグアニンを合成することに成功し、さら
に該化合物を脱硫水素化分解反応に付すことにより2’
、3’ −ジデオキシグアノシンを容易かつ高収率で
調製できることを発見した。
本発明者らは、上記方法のりボヌクレオシド誘導体への
応用についても研究を重ねた結果、リボヌクレオシド誘
導体の2′位のみを選択的に脱離させて8,2′−アン
ヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を合成することに成功し、そして該化
合物は上述と同様の脱硫水素化分解反応に付すことによ
り2′−デオ゛キシプリンヌクレオシド誘導体を容易か
つ高収率に調製できることも発見した。
応用についても研究を重ねた結果、リボヌクレオシド誘
導体の2′位のみを選択的に脱離させて8,2′−アン
ヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を合成することに成功し、そして該化
合物は上述と同様の脱硫水素化分解反応に付すことによ
り2′−デオ゛キシプリンヌクレオシド誘導体を容易か
つ高収率に調製できることも発見した。
本発明はこのような知見に基づいて完成されたものであ
る。
る。
本発明は、式CI)
λ
〔式中、又は水素原子または水酸基、R1およびR2は
水素原子、水酸基またはアミノ基を示し。
水素原子、水酸基またはアミノ基を示し。
同一であっても異なっていてもよい、ただし、Xが水素
原子、R1がアミノ基 R2が水素原子である組み合わ
せは除く、〕で表わされる2′−デオキシもしくは2’
、3’ −ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製
造法であって、式〔■〕入 〔式中、 X、 R”およびR2は前記と同意義、〕で
表わされる8、2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルプリン誘導体を還元剤を
用いる脱硫水素化分解反応に付して上記式(13で表わ
される2′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする2
′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。
原子、R1がアミノ基 R2が水素原子である組み合わ
せは除く、〕で表わされる2′−デオキシもしくは2’
、3’ −ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製
造法であって、式〔■〕入 〔式中、 X、 R”およびR2は前記と同意義、〕で
表わされる8、2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルプリン誘導体を還元剤を
用いる脱硫水素化分解反応に付して上記式(13で表わ
される2′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする2
′−デオキシもしくは2’ 、3’−ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。
また、本発明は式(I)
せて塩基部8位と糖部2′位を閉環せしめたのち、脱保
護して式(II) 入 〔式中、X、R1およびR2は前記と同意義、〕で表わ
される2′−デオキシもしくは2’ 、3’ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体の製造法であって式(m) 〔式中、R” およびR”は水素原子、アルコキシル基
または保護基を有することもあるアミノ基、R1はアシ
ル基、X′は水素原子またはOR”を示す、〕で表わさ
れる化合物とアルカリとを反応さ〔式中、X、R1およ
びR2は前記と同意義、〕で表わされる8、2′−アン
ヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を得、さらに該化合物を還元剤を用い
る脱硫水素化分解反応に付して上記式(1)で表わされ
る2′−デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする2′
−デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。
護して式(II) 入 〔式中、X、R1およびR2は前記と同意義、〕で表わ
される2′−デオキシもしくは2’ 、3’ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体の製造法であって式(m) 〔式中、R” およびR”は水素原子、アルコキシル基
または保護基を有することもあるアミノ基、R1はアシ
ル基、X′は水素原子またはOR”を示す、〕で表わさ
れる化合物とアルカリとを反応さ〔式中、X、R1およ
びR2は前記と同意義、〕で表わされる8、2′−アン
ヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノ
シルプリン誘導体を得、さらに該化合物を還元剤を用い
る脱硫水素化分解反応に付して上記式(1)で表わされ
る2′−デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシ
プリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする2′
−デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシプリン
ヌクレオシド誘導体の製造法に関するものである。
以下1本発明の詳細な説明する。
本発明方法の原料化合物は前記式(m)で表わされるも
のであり、式中、R” 、R” 、R3おレオシトまた
は3′−デオキシプリンリボヌクレオシドより、■保護
基の導入、■8位のハロゲン化、■メルカプト基の導入
の各反応工程を順次実施することにより調製することが
できる。上記反応工程を構造式で示せば以下に示すとお
りである。
のであり、式中、R” 、R” 、R3おレオシトまた
は3′−デオキシプリンリボヌクレオシドより、■保護
基の導入、■8位のハロゲン化、■メルカプト基の導入
の各反応工程を順次実施することにより調製することが
できる。上記反応工程を構造式で示せば以下に示すとお
りである。
〔式中、R1、R” 、R”、R” R’、XおよびX
′は前記と同意義、Yはハロゲン原子を示す。〕なお、
〕8−ブロモアデノシなどの公知化合物を出発原料に使
用すれば上述の■のハロゲン化工程は省略することがで
きる。
′は前記と同意義、Yはハロゲン原子を示す。〕なお、
〕8−ブロモアデノシなどの公知化合物を出発原料に使
用すれば上述の■のハロゲン化工程は省略することがで
きる。
■ 保護基の導入反応
本反応工程で使用することのできる塩基部分の水酸基ま
たはアミノ基の保護基は、水酸基およびアミノ基の保護
基として繁用されているものであればいずれのものであ
ってもよく、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、トルオイルなどのアシル基が好ましい。ま
た糖部分の水酸基の保護基としてはアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、トルオイルなどのアシル
基が好ましい、保護基の導入反応を具体的に説明すれば
、化合物(A)へのアシル基の導入は化合物1モルに対
して3〜4倍モルのアシル化剤(無水酢酸、無水安息香
酸など導入するアシル基に対応するカルボン酸の反応性
誘導体)を用いて、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンな
どの塩基性溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒と上記塩
基性溶媒との混合溶媒中、反応温度0〜50℃で2〜3
0時間反応させることにより実施することができる。
たはアミノ基の保護基は、水酸基およびアミノ基の保護
基として繁用されているものであればいずれのものであ
ってもよく、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、トルオイルなどのアシル基が好ましい。ま
た糖部分の水酸基の保護基としてはアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、トルオイルなどのアシル
基が好ましい、保護基の導入反応を具体的に説明すれば
、化合物(A)へのアシル基の導入は化合物1モルに対
して3〜4倍モルのアシル化剤(無水酢酸、無水安息香
酸など導入するアシル基に対応するカルボン酸の反応性
誘導体)を用いて、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンな
どの塩基性溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒と上記塩
基性溶媒との混合溶媒中、反応温度0〜50℃で2〜3
0時間反応させることにより実施することができる。
■ 8位のハロゲン化反応
8位のYで表わされるハロゲンとしては臭素。
塩素、ヨウ素、フッ素のいずれであってもよく、特に臭
素が好ましい。
素が好ましい。
臭素化反応を例にあげさらに説明すれば、臭素化剤とし
ては臭素、N−ブロモスクシンイミド。
ては臭素、N−ブロモスクシンイミド。
N−ブロモアセトアミドなどの通常の臭素化剤を用いる
ことができる。臭素化反応は、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドなどの反応溶媒中、化合物(B)1モルと
化合物(B)1モルに対して臭素化剤を1〜2倍モルを
用いて、反応温度15〜40℃で1〜30時間反応させ
ることにより実施することができる。
ことができる。臭素化反応は、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドなどの反応溶媒中、化合物(B)1モルと
化合物(B)1モルに対して臭素化剤を1〜2倍モルを
用いて、反応温度15〜40℃で1〜30時間反応させ
ることにより実施することができる。
■、メルカプト基の導入反応
本反応工程で使用することのできるメルカプト基導入剤
としてチオ尿素、硫化水素ナトリウム。
としてチオ尿素、硫化水素ナトリウム。
チオ硫酸ナトリウムなどを挙げることができ、特にチオ
尿素が好ましい。メルカプト基の導入反応はブタノール
、プロパツール、メトキシエタノールなどアルコール溶
媒中、化合物(C)1モルに対して1〜6倍モルのメル
カプト基導入剤を用いて反応温度40〜130℃で1o
分〜8時間反応させることにより実施することができる
。
尿素が好ましい。メルカプト基の導入反応はブタノール
、プロパツール、メトキシエタノールなどアルコール溶
媒中、化合物(C)1モルに対して1〜6倍モルのメル
カプト基導入剤を用いて反応温度40〜130℃で1o
分〜8時間反応させることにより実施することができる
。
このようにして得られた本発明の原料化合物は。
ヌクレオシドの通常の単離精製法(たとえばイオン交換
、吸着などのクロマトグラフィー法、再結晶法など)に
より単離精製することができる。
、吸着などのクロマトグラフィー法、再結晶法など)に
より単離精製することができる。
本発明方法は、式(III)化合物とアルカリとを反応
させて塩基部8位と糖部2′位を閉環せしめたのち、脱
保護して前記式(n)で表わされる8゜2′−アンヒド
ロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノシル
プリン誘導体を得、さらにこれを還元剤を用いる脱硫水
素化分解反応に付して前記式(1)で表わされる2′−
デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシプリンヌ
クレオシド誘導体を取得するものである。
させて塩基部8位と糖部2′位を閉環せしめたのち、脱
保護して前記式(n)で表わされる8゜2′−アンヒド
ロ−8−メルカプト−9−β−D−アラビノフラノシル
プリン誘導体を得、さらにこれを還元剤を用いる脱硫水
素化分解反応に付して前記式(1)で表わされる2′−
デオキシもしくは2’ 、3’ −ジデオキシプリンヌ
クレオシド誘導体を取得するものである。
原料化合物と反応させるアルカリとしては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリブチルアミンなどを使用することができる
。
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリブチルアミンなどを使用することができる
。
アルカリとの反応は、原料化合物1モルに対して1〜1
.5倍モルのアルカリを用いて、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、反応温度110
〜150”Cで1〜12時間反応させることにより実施
することができる。
.5倍モルのアルカリを用いて、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、反応温度110
〜150”Cで1〜12時間反応させることにより実施
することができる。
保護基の除去は使用した保護基で常用されている方法に
準じて行えばよく、たとえば保護基としてアシル基を用
いた場合にはメタノール−アンモニア(1: 1)また
はメタノール−ナトリウムメトキシドなどの混合溶媒ま
たは水酸化ナトリウムなどの塩基性触媒を用いて加水分
解すればよい。
準じて行えばよく、たとえば保護基としてアシル基を用
いた場合にはメタノール−アンモニア(1: 1)また
はメタノール−ナトリウムメトキシドなどの混合溶媒ま
たは水酸化ナトリウムなどの塩基性触媒を用いて加水分
解すればよい。
脱硫水素化反応に使用できる還元剤としては。
ニッケル系還元剤、特にラネーニッケルが好ましい。
還元剤の使用量多本式(It)化合物1モルに対して1
〜5モル程度の量を使用するのが好ましい。
〜5モル程度の量を使用するのが好ましい。
反応条件は、反応溶媒(たとえば、水、エタノール、ジ
メチルホルムアミドなどの混合溶媒)中。
メチルホルムアミドなどの混合溶媒)中。
反応温度20〜90℃、反応時間1〜5時間の範囲内よ
り適宜選定することができる。
り適宜選定することができる。
かくして生成した2′−デオキシもしくは2′3′−ジ
デオキシプリンヌクレオシド誘導体は。
デオキシプリンヌクレオシド誘導体は。
ヌクレオシドの通常の単離精製手段(イオン交換クロマ
トグラフィー法、吸着クロマトグラフィー法、再結晶法
など)を適宜選択して単離精製することができる。
トグラフィー法、吸着クロマトグラフィー法、再結晶法
など)を適宜選択して単離精製することができる。
以下、参考例および実施例を示し、本発明を具体的に説
明する。
明する。
参考例 1
■ 8−ブロモ−2’ 3’ 、5’ −トリー〇
−ベンゾイルアデノシンの合成 8−ブロモアデノシン10.4.をクロロホル。
−ベンゾイルアデノシンの合成 8−ブロモアデノシン10.4.をクロロホル。
ム507&に懸濁させ、この懸濁液に無水安息香酸23
.4g、トリエチルアミン13.411IQおよびジメ
チルアミノピリジン0.3.を加え、室温で一夜撹拌反
応させた1反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−水で分配してクロロホルム層を減圧上濃縮した
。得られた残渣をメタノールより結晶化させて8−ブロ
モ−2’ 、3’5′−トリー〇−ベンゾイルアデノシ
ン15.4g(収率77.84%)を得た。
.4g、トリエチルアミン13.411IQおよびジメ
チルアミノピリジン0.3.を加え、室温で一夜撹拌反
応させた1反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−水で分配してクロロホルム層を減圧上濃縮した
。得られた残渣をメタノールより結晶化させて8−ブロ
モ−2’ 、3’5′−トリー〇−ベンゾイルアデノシ
ン15.4g(収率77.84%)を得た。
■ 8−メルカプト−2’ 、3’ 、5’ −トリー
〇−ベンゾイルアデノシンの合成 8−ブロモ−2’ 、3’ 、5’ −トリー〇−ベン
ゾイルアデノシン6.59.をメトキシエタノール25
−に溶解させ、この溶液にチオ尿素3.04gを加えて
90℃で1時間加熱反応させた。
〇−ベンゾイルアデノシンの合成 8−ブロモ−2’ 、3’ 、5’ −トリー〇−ベン
ゾイルアデノシン6.59.をメトキシエタノール25
−に溶解させ、この溶液にチオ尿素3.04gを加えて
90℃で1時間加熱反応させた。
反応後、反応液を冷却し、トリエチルアミン0.7−加
え減圧上濃縮乾固して溶媒を留去した。
え減圧上濃縮乾固して溶媒を留去した。
得られた残渣をクロロホルム−水で分配し、クロロホル
ム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより結
晶化させて8−メルカプト−2′3’ 、5’ −トリ
ー〇−ベンゾイルアデノシン5゜61g(収率91.7
%)を得た。
ム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより結
晶化させて8−メルカプト−2′3’ 、5’ −トリ
ー〇−ベンゾイルアデノシン5゜61g(収率91.7
%)を得た。
’H−NMR(DMSO−d、)
〜6.55 (3H,m)、4.65〜4.9(3H
1m) 実施例 12′−デオキシアデノシンの合成■ 8,2
′−アンヒドロ−8−メルカプトアデノシンの合成 8−メルカプト−2’ 、3’ 、5’ −トリー〇−
ベンゾイルアデノシン3.05gと炭酸ナトリウム0.
27gをジメチルホルムアミド5072に溶解させ、1
30℃で5時間加熱反応させた。
1m) 実施例 12′−デオキシアデノシンの合成■ 8,2
′−アンヒドロ−8−メルカプトアデノシンの合成 8−メルカプト−2’ 、3’ 、5’ −トリー〇−
ベンゾイルアデノシン3.05gと炭酸ナトリウム0.
27gをジメチルホルムアミド5072に溶解させ、1
30℃で5時間加熱反応させた。
反応後1反応液を冷却し、減圧上濃縮して得られた残渣
をメタノール30allに溶解させ、この溶液にナトリ
ウムメトキシド1gを加えて2時間還流させた。
をメタノール30allに溶解させ、この溶液にナトリ
ウムメトキシド1gを加えて2時間還流させた。
反応後1反応液に酢酸1.5dを加え、減圧上濃縮乾固
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(抽出剤:クロロホルムーメタノール(10:1))
処理し、目的生成物を含有する両分をエタノールより結
晶化させて8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルアデニン1.146g
(収率81.47%)を得た。
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(抽出剤:クロロホルムーメタノール(10:1))
処理し、目的生成物を含有する両分をエタノールより結
晶化させて8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルアデニン1.146g
(収率81.47%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d、)
8.27 (LH,s) 、7.3〜8.1 (10H
,m)、6.65 (IH,d)、5.64 (LH,
m) 、5.59 (2H,s)、5.00(LH,q
)、4.80 (LH,m)、4.55(2H,m) ■ 2′−デオキシアデノシンの合成 8.2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−
アラビノフラノシルアデニン0.35gをジメチルホル
ムアミド5−および水5−の混合溶媒に溶解させ、次に
ラネーニッケル1.5gを加えて70℃、5時間反応さ
せた。
,m)、6.65 (IH,d)、5.64 (LH,
m) 、5.59 (2H,s)、5.00(LH,q
)、4.80 (LH,m)、4.55(2H,m) ■ 2′−デオキシアデノシンの合成 8.2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−
アラビノフラノシルアデニン0.35gをジメチルホル
ムアミド5−および水5−の混合溶媒に溶解させ、次に
ラネーニッケル1.5gを加えて70℃、5時間反応さ
せた。
反応後、ラネーニッケルを濾去後、反応液を減圧上濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(抽出剤:クロロホルム−メタノール混合液(3:
1) )処理し、目的生成物を含有する両分をメタノー
ルから結晶させて2′デオキシアデノシン0.17g
(収率53.7%)を得た。
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(抽出剤:クロロホルム−メタノール混合液(3:
1) )処理し、目的生成物を含有する両分をメタノー
ルから結晶させて2′デオキシアデノシン0.17g
(収率53.7%)を得た。
参考例 2
■ 3′−デオキシ−2’ 、5’−ジー○−ベンゾイ
ルグアノシンの合成 3′−デオキシグアノシン5.34gをジメチルホルム
アミド45dに溶解させ、次いで無水安息香酸9.3g
、トリエチルアミン5.86−およびジメチルアミノピ
リジン50■を加えて室温で一夜反応させた。
ルグアノシンの合成 3′−デオキシグアノシン5.34gをジメチルホルム
アミド45dに溶解させ、次いで無水安息香酸9.3g
、トリエチルアミン5.86−およびジメチルアミノピ
リジン50■を加えて室温で一夜反応させた。
反応後、反応液を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノ
ールより結晶化させて3′−デオキシ−2’、5’−ジ
ー0−ベンゾイルグアノシン8.3g(収率8665%
)を得た。
ールより結晶化させて3′−デオキシ−2’、5’−ジ
ー0−ベンゾイルグアノシン8.3g(収率8665%
)を得た。
’H−NMR(DMSO−d、)
10.66 (LH,s) 、7.4〜8.15(II
H,m)、6.17 (2H,b r)、6.11 (
IH,s)、5.92 (LH,d)、4.79 (
IH,m)、4.5〜4.7 (2H。
H,m)、6.17 (2H,b r)、6.11 (
IH,s)、5.92 (LH,d)、4.79 (
IH,m)、4.5〜4.7 (2H。
m)、2.85〜3.OO(IH,m)、2.40(L
H,q) ■ 8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5’ジーO
−ベンゾイルグアノシンの合成 3′−デオキシ−2’ 、5’−ジーO−ベンゾイルグ
アノシン4.8gをクロロホルム50agに溶解させ、
さらにN−ブロモスクシンイミド0.93gを加えて室
温で一夜反応させた。
H,q) ■ 8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5’ジーO
−ベンゾイルグアノシンの合成 3′−デオキシ−2’ 、5’−ジーO−ベンゾイルグ
アノシン4.8gをクロロホルム50agに溶解させ、
さらにN−ブロモスクシンイミド0.93gを加えて室
温で一夜反応させた。
反応後、反応液を水とクロロホルムで分配し、クロロホ
ルム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより
結晶させて8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5’
−ジー0−ベンゾイルグアノシン4.45g (収率
91.17%)を得た。
ルム層を減圧上濃縮して得られた残渣をメタノールより
結晶させて8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5’
−ジー0−ベンゾイルグアノシン4.45g (収率
91.17%)を得た。
’H−NMR(DMSO−d、)
10.74 (IH,s)、7.4〜8.15(10H
,m)、6.37 (2H,b r)、6.15 (I
H,d)、6.03 (IH,d)、4.8 (LH,
m)、4.4〜4.7 (2H1m)、3.3 (IH
,m)、2.35 (IH,q)■ 8−メルカプト−
3′−デオキシ−2’、5’−ジー0−ベンゾイルグア
ノシンの合成8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5
’−ジー0−ベンゾイルグアノシン2.76gをメトキ
シエタノール30−に溶解させ、この溶液にチオ尿素1
.58gを加えて80℃で15分間反応させた。。
,m)、6.37 (2H,b r)、6.15 (I
H,d)、6.03 (IH,d)、4.8 (LH,
m)、4.4〜4.7 (2H1m)、3.3 (IH
,m)、2.35 (IH,q)■ 8−メルカプト−
3′−デオキシ−2’、5’−ジー0−ベンゾイルグア
ノシンの合成8−ブロモ−3′−デオキシ−2’ 、5
’−ジー0−ベンゾイルグアノシン2.76gをメトキ
シエタノール30−に溶解させ、この溶液にチオ尿素1
.58gを加えて80℃で15分間反応させた。。
反応後1反応液を室温に冷却してトリエチルアミン0.
7dを加えた後、減圧上濃縮して得られた残渣をメタノ
ールより結晶化させて8−メルカプト−3′−デオキシ
−2’ 、5’−ジーO−ベンゾイルグアノシン2.1
5g (収率85%)を得た。
7dを加えた後、減圧上濃縮して得られた残渣をメタノ
ールより結晶化させて8−メルカプト−3′−デオキシ
−2’ 、5’−ジーO−ベンゾイルグアノシン2.1
5g (収率85%)を得た。
”H−NMR(DMSO−d、)
13.0 (LH,br)、11.13 (IH1〜4
.75 (3H,m)、3.25 <IH,m)、
2.3 (LH,q) 実施例 22’、3’−ジデオキシグアノシンの合成 ■ 8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト一−9−β
−D−3′−デオキシアラビノフラノシルグアニンの合
成 8−メルカプト−3′−デオキシ−2’、5’ジー○−
ベンゾイルグアノシン1.26gをジメチルホルムアミ
ド30−に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム0.17
gを加えて130”C,1時間反応させた。
.75 (3H,m)、3.25 <IH,m)、
2.3 (LH,q) 実施例 22’、3’−ジデオキシグアノシンの合成 ■ 8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト一−9−β
−D−3′−デオキシアラビノフラノシルグアニンの合
成 8−メルカプト−3′−デオキシ−2’、5’ジー○−
ベンゾイルグアノシン1.26gをジメチルホルムアミ
ド30−に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム0.17
gを加えて130”C,1時間反応させた。
反応後1反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮して残渣を
得た。残渣をメタノールに溶解させ、これにナトリウム
メトキシド1gを加えて2時間還流させた後、反応液を
冷却し、酢酸1.5aQを加えて沈澱を生じさせた。生
じた沈澱を濾取し、ジメチルホルムアミド−水(2:
1)の混合溶媒をノフラノシルグアニン0.56g (
収率80%)を得た。
得た。残渣をメタノールに溶解させ、これにナトリウム
メトキシド1gを加えて2時間還流させた後、反応液を
冷却し、酢酸1.5aQを加えて沈澱を生じさせた。生
じた沈澱を濾取し、ジメチルホルムアミド−水(2:
1)の混合溶媒をノフラノシルグアニン0.56g (
収率80%)を得た。
’H−NMR(DMSO−d、)
10.46 (IH,br)、6.36 (2H5
S)、6.12 (LH,d)、5.02 (IH
5m)、4.63 (LH,t)、4.17 (L
H。
S)、6.12 (LH,d)、5.02 (IH
5m)、4.63 (LH,t)、4.17 (L
H。
m)、3.43 (2H,m) 、2.6 (I
Hlm)、2.15 (LH,m) ■ 2’ 、3’ −ジデオキシグアノシンの合成8.
2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−3′
−デオキシアラビノフラノシルグアニン0.2gをジメ
チルホルムアミド20−5水20−の混合溶媒に溶解さ
せ、この溶液にラネーニッケル2gを加え80℃、4時
間反応させた。
Hlm)、2.15 (LH,m) ■ 2’ 、3’ −ジデオキシグアノシンの合成8.
2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9−β−D−3′
−デオキシアラビノフラノシルグアニン0.2gをジメ
チルホルムアミド20−5水20−の混合溶媒に溶解さ
せ、この溶液にラネーニッケル2gを加え80℃、4時
間反応させた。
反応後、反応液を室温にもどし、ラネーニッケルを濾取
して得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジメ
チルホルムアミド−水より結晶化させて2’ 、3’
−ジデオキシグアノシン80■を得た。
して得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジメ
チルホルムアミド−水より結晶化させて2’ 、3’
−ジデオキシグアノシン80■を得た。
本発明方法は1aQ部水酸基の保護基としてアシル基を
使用するものであり、糖部の2′位、3′位の両方を保
護したものであっても、2′位だけが脱離基として機能
するという従来にない新知見によって、8.2’ −S
−シクロヌクレオシドを選択的に合成するものである。
使用するものであり、糖部の2′位、3′位の両方を保
護したものであっても、2′位だけが脱離基として機能
するという従来にない新知見によって、8.2’ −S
−シクロヌクレオシドを選択的に合成するものである。
さらに得られた化合物を脱硫水素化反応に付せば2′−
デオキシもしくは2’、3′、−ジデオキシプリンヌク
レオシド誘導体を収率よく調製することができる。
デオキシもしくは2’、3′、−ジデオキシプリンヌク
レオシド誘導体を収率よく調製することができる。
また、本発明者らは、アデノシン誘導体から2’ 、3
’ −ジデオキシアデノシンを合成した方法と同様な方
法をアデノシン誘導体よりもさらに酸に不安定なグアノ
シン誘導体から、やはり酸に不安定な2’ 、3’ −
ジデオキシグアノシンの合成に適用できることを見い出
したものである。したなる原料化合物にも適用すること
ができ、極めて汎用性の高い2’ 、3’ −デオキシ
ヌクレオシドの製造法である。
’ −ジデオキシアデノシンを合成した方法と同様な方
法をアデノシン誘導体よりもさらに酸に不安定なグアノ
シン誘導体から、やはり酸に不安定な2’ 、3’ −
ジデオキシグアノシンの合成に適用できることを見い出
したものである。したなる原料化合物にも適用すること
ができ、極めて汎用性の高い2’ 、3’ −デオキシ
ヌクレオシドの製造法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Xは水素原子または水酸基、R^1およびR^
2は水素原子、水酸基またはアミノ基を示し、同一であ
っても異なっていてもよい。ただし、Xが水素原子、R
^1がアミノ基、R^2が水素原子である組み合わせは
除く。〕で表わされる2′−デオキシもくしは2′,3
′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法であ
って、式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼〔I
I〕 〔式中、X、R^1およびR^2は前記と同意義。〕で
表わされる8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルプリン誘導体を還元剤を
用いる脱硫水素化分解反応に付して上記式〔 I 〕で表
わされる2′−デオキシもしくは2′,3′−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とする2
′−デオキシもしくは2′,3′−ジデオキシプリンヌ
クレオシド誘導体の製造法。 2)式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Xは水素原子または水酸基、R^1およびR^
2は水素原子、水酸基またはアミノ基を示し、同一であ
っても異なっていてもよい。ただし、Xが水素原子、R
^1がアミノ基、R^2が水素原子である組み合わせは
除く。〕で表わされる2′−デオキシもしくは2′,3
′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法であ
って式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、R^1′およびR^2′は水素原子、アルコキ
シル基または保護基を有することもあるアミノ基、R^
3はアシル基、X′は水素原子またはOR^3を示す。 〕で表わされる化合物とアルカリとを反応させて塩基部
8位と糖部2′位を閉環せしめたのち、脱保護して式〔
II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、X、R^1およびR^2は前記と同意義。〕で
表わされる8,2′−アンヒドロ−8−メルカプト−9
−β−D−アラビノフラノシルプリン誘導体を得、さら
に該化合物を還元剤を用いる脱硫水素化分解反応に付し
て上記式〔 I 〕で表わされる2′−デオキシもしくは
2′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体を得
ることを特徴とする2′−デオキシもしくは2′,3′
−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8456789A JPH02262589A (ja) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | 2′―デオキシもしくは2′,3′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8456789A JPH02262589A (ja) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | 2′―デオキシもしくは2′,3′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02262589A true JPH02262589A (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=13834242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8456789A Pending JPH02262589A (ja) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | 2′―デオキシもしくは2′,3′―ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02262589A (ja) |
-
1989
- 1989-04-03 JP JP8456789A patent/JPH02262589A/ja active Pending
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