JPH02273692A - ８，２’―アンヒドロ―８―メルカプト―９―β―Ｄ―リキソフラノシルプリン誘導体 - Google Patents

８，２’―アンヒドロ―８―メルカプト―９―β―Ｄ―リキソフラノシルプリン誘導体

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JPH02273692A
JPH02273692A JP1094998A JP9499889A JPH02273692A JP H02273692 A JPH02273692 A JP H02273692A JP 1094998 A JP1094998 A JP 1094998A JP 9499889 A JP9499889 A JP 9499889A JP H02273692 A JPH02273692 A JP H02273692A
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JP1094998A
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Masami Morozumi
両角　正海
Takao Ikeda
高夫 池田
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Yamasa Shoyu KK
Original Assignee
Yamasa Shoyu KK
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は２′−デオキシもしくは２’　、３’　−ジデ
オキシプリンヌクレオシド誘導体を合成するための中間
体として有用な８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト
−９−β−Ｄ−リキソフラノシルプリン誘導体、その製
造法および該誘導体からの２′−デオキシもしくは２’
　、３’−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造
法に関するものである。
〔従来の技術〕
２’　、３’−ジデオキシアデノシン、３′−アジド−
２′　　３′−ジデオキシアデノシン、２′−フルオロ
ー２’　、３’−ジデオキシアラビノフラノシルアデニ
ン、２’　、３’−ジデオキシグアノシン、２’　、３
’−ジデオキシイノシン、３′−アジド−２’　、３’
　−ジデオキシグアノシン。
２’　、３’−ジデオキシリボフラノシル−２，６−ジ
アミツプリン、３′−アジド−２’　、３’　−ジデオ
キシリボフラノシル−２，６−ジアミツプリン、３′−
フルオロ−２’　、３’　−ジデオキシリボフラノシル
−２，６−ジアミツプリン、３′−フルオロ−２’　、
３’−デオキシグアノシンなどの２′−デオキシもしく
は２’　、３’　−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導
体が抗ＨＩＶ　（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃ
ｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ）活性を有することが報告され
、該化合物の医薬としての開発が注目されている（Ｐｒ
ｏｃ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　ｔＪ、　Ｓ、　Ａ、。
８３．１９１１−１９１５　　（１９８６）、Ｊ、Ｍａ
ｄ。
Ｃｈｅｗ、、３０．２１３１　　２１３７　　（１９８
７）　　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．、
　３　６　　、　２　７　１　９　−　２　７　２　２
（１９８７）　　、　　Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、Ｒｓｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、。
１４５．１０８０−１０８６　　（１９８７）　　、Ｌ
ａｎｃａｔ、　　ｉ、　　４０−４１　　（１９８７）
　　、　Ｂｉｏｃｈａ＋ａ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒａｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　　Ｌ　　
４　５　　、　２　６　９　−　２　７　６（１９８７
）　　、　Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　３３．
　２４３−２４９　（１９８９）など参照）。
〔発明が解決しようとする課題〕
このような２′−デオキシもしくは２’　、３’一ジデ
オキシブリンヌクレオシド誘導体は化学構造が複雑であ
るため、該化合物のｍｍ法は長い反応工程と複雑な操作
を必要とし、大量製造を目的とするような工業的な製造
に適用するには必ずしも満足できる方法でなかった。
たとえば、３′−アジド−２’　、３’−ジデオキシリ
ボフラノシル−２，６−ジアミツプリンを２２−デオキ
シグアノシンから調製する方法が報告されている（Ｔｅ
ｔｒａｈａｄｒｏｎ　Ｌａｔｔａｒｓ＋　　３０　（７
）、８５５−８５８　（１９８９））が、該方法は■原
料の２′−デオキシグアノシンが高価で、多量に入手す
ることが困難である。■反応に使用する試薬が一般的で
なく、かつ高価である。■最終の合成収率が低い等の欠
点を有している。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、２′−デオキシもしくは２′３′−ジデ
オキシプリンヌクレオシド誘導体の簡便な調製法に関し
、研究を重ねた結果、キシロヌクレオシド誘導体から３
反応工程で式（１）〔式中、ＲＬおよびＲ２は、水素原
子、保護されていてもよい水酸基または保護されていて
もよいアミノ基を示し　Ｒ３は水素原子または水酸基の
保護基を示す、〕で表わされる８、２′−アンヒドロ−
８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキソフラノシルプリン
誘導体を合成することに成功した。該化合物に関しさら
に研究を重ねた結果、該プリン誘導体から３反応工程に
より式〔■〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義、Ｙはハ
ロゲン原子、アジド基、アシルオキシ基または水酸基を
示す、〕で表わされる２′−デオキシも・シ＜は２″、
３′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体を容易に調
製できることを見い出した。
本発明者らは下記式（ｍ〕で表される２’　、３’−ジ
デオキシプリンヌクレオシド誘導体を調製する方法に関
し、さらに研究を重ねた結果、上記式（ｎ）で表わされ
る化合物の中のＹがハロゲン原子であるものを還元反応
に付すことにより、式〔式中　ＲＬ、Ｒ２およびＲ３は
前記と同意義〕で表わされる２’　、３’　−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を容易に調製することも見
い出し、本発明を完成した。
すなわち１本発明は、上記式（ｎ）および（ｍ）で表わ
される２′−デオキシもしくは２’　、３’−ジデオキ
シプリンヌクレオシド誘導体を調製するための中間体と
して有用な上、記式（１）で表わされる８、２′−アン
ヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキソフラノシ
ルプリン誘導体およびその製造法に関するものである。
また１本発明は、上記式（１）で表わされる中間体から
上記式（ｎ）または（ｍ）で表わされる２′−デオキシ
もしくは２’　、３’−デオキシプリンヌクレオシド誘
導体の製造法に関するものである。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明の合成中間体は、上記式（Ｉ）で表わされるもの
である。
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりのもの
であり、Ｒ１とＲ２は同一であっても、相異なっている
ものであってもよい。またＲ１とＲ２が水酸基またはア
ミノ基である場合、該置換基は保護基を有していてもよ
い。そのような保護基としては、水酸基またはアミノ基
を保護することのできる保護基であればいずれのもので
あってもよい。
具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾ
イル、ナフトイルなどのアシル基を使用することができ
る。また、Ｒ３が水酸基の保護基を表わす場合には、該
保護基は水酸基を保護するのに使用されている通常の保
護基であればいずれの保護基であってもよく、具体的に
は、上述のアシル基またはトリチル基、モノメトキシト
リチル基、ジメトキシトリチル基などのトリチルまたは
その誘導体残基が好ましい。
このような本発明の合成中間体は、キシロヌクレオシド
類から下記の第１〜３反応工程を順次実施することによ
り調製することができる。
第１反応工程 下記式（２）化合物とハロゲン化剤とを反応させて下記
式（３）化合物を得る反応工程。
Ｃ式中、　Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３オよびＸは前記と同意義、
〕第３反応工程 下記式（４）化合物とアルカリとを反応させて塩基部８
位と糖部２′位を閉環せしめたのち、必要により保護基
を除去して式（１）化合物を得る反応工程。
〔式中　Ｒ”、　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、又は
ハロゲン原子を示す、〕 第２反応工程 下記式（３）化合物とメルカプト基導入剤とを反応させ
て、下記式（４）化合物を得る反応工程。
〔式中　ＲＬ、Ｒ２、およびＲ３は前記と同意義、〕第
１反応工程は、前記式（２）化合物の８位をハロゲン化
剤を用いてハロゲン化する反応工程である。
本反応工程のハロゲン化は臭素化、塩素化、ヨウ素化、
フッ素化のいずれであってもよい。
臭素化反応を例に挙げてさらに説明すれば、臭素化剤と
しては臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド。
Ｎ−ブロモアセトアミドなどの臭素化剤として通常使用
されているものを使用することができる。
このような臭素化剤を用いての臭素化反応は適当な反応
溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム
など）中１式（２）化合物１モル当り臭素化剤１〜５倍
モル用いて、反応温度１５〜５０℃で１〜３０時間反応
させることにより実施することができる。
第２反応工程は上記第１反応工程で得られた式（３）化
合物の８位にメルカプト基導入剤を用いてメルカプト基
を導入する反応工程である。
メルカプト基導入剤としては、チオ尿素、硫化水素ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウムなどを例７することができ
る。このようなメルカプト基導入剤を用いてのメルカプ
ト基導入反応は、適当な反応溶媒（たとえばジメチルホ
ルムアミド、ブタノール、プロパツール、ジオキサン、
アセトニトリルなど）中、式（３）化合物１モルに対し
て１〜８倍のメルカプト基導入剤を用いて反応温度２０
〜１３０℃で１〜３０時間反応させることにより実施す
ることができる。
なお、本反応工程は、上記第１反応工程の反応生成物で
ある式（３）化合物を単離せずに、第１反応工程に続け
て実施することもできる。
第３反応工程は上記第２反応工程で得られた式（４）化
合物とアルカリとを反応せしめて塩基部８位と糖部２′
位を閉環せしめたのち、必要により保護基を除去する反
応工程である。
本反応工程で使用することのできるアルカリとしては、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム。
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリブチルアミンなどを例示することが
できる。
式（４）化合物と上記アルカリとの反応は、適当な溶媒
（たとえばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジオキサンなど）中、式（４）化合物１
モルに対して１〜２倍モルのアルカリを用いて１反応部
度２０〜１５０℃で３〜３０時間反応させることにより
実施することができる。
また、保護基を除去する場合には、使用した保護基で常
用されている方法に準じて行えばよく、たとえば、保護
基としてアシル基を用いた場合にはメタノール−アンモ
ニア（１：　１）の混合溶媒。
水酸化ナトリウムなどの塩基性触媒を用いた加水分解反
応によりアシル基を除去することができる。
このようにして得られた式〔！〕で表わされる本発明の
合成中間体はヌクレオシドの通常の単離精製手段（たと
えばイオン交換、吸着等の各種クロマトグラフィー法、
再結晶法など）により単離精製することができる。また
、上記各反応工程の間で生成物の単離精製が必要とされ
る場合には、上記と同様の方法で単離精製すればよい。
このようにして調製した本発明の合成中間体から前記式
〔■〕で表わされる２′−デオキシもしくは２’　、３
’−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体は上記第４〜
６反応工程を順次実施することにより調製することがで
きる。
第４反応工程 下記式（Ｉ）化合物を還元剤を用いる脱硫水素化分解反
応に付して下記式（５）化合物を得る反応工程。
〔式中、Ｒ１、Ｒ”、　Ｒ３は前記と同意義、〕第５反
応工程 下記式（５）化合物の５′位水酸基に保護基（Ｒ”　）
および３′位に脱離基（Ｚ）を導入して下記式（６）化
合物を得る反応工程。
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、Ｒ”は水酸基
の保護基、Ｚは脱離基を示す、〕第６エ程。
下記式（６）化合物を塩基と反応させ、必要によりＲ”
で表わされる保護基を除去して下記式（ＩＩ）化合物を
得る反応工程 〔式中、ＲＬ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ” 記と同意義、〕 ２およびＹは前 第４反応工程は、前記式（１）で表わされる本発明の合
成中間体を還元剤を用いて脱硫水素化分解反応に付す反
応工程である。
本反応工程で使用することのできる還元剤としては、ニ
ッケル系還元剤、具体的にラネーニッケル、漆原ニッケ
ル、白金付ラネーニッケルなどを例示することができる
。
脱硫水素化分解反応は、反応溶媒？たとえば、水、エタ
ノール、ジメチルホルムアミドなど）中、式ＣＩ）化合
物１モルに対して還元剤１〜５倍モル用いて、反応温度
２０〜９０℃で１〜５時間反応させることにより実施す
ることができる。
第５反応工程は、式（５）化合物の５′位水酸基に保護
基、３′位水酸基に脱離基を導入する反応工程である。
５′位水酸基の保護基としては、１級水酸基を選択的に
保護することのできものであればよく、たとえば、ブチ
リル、ベンゾイル、トルオイルなどのアシル基、トリチ
ル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチルなどの
トリチル基またはその誘導体残基を挙げることができる
。
また、３′位水酸基に導入する脱離基としては。
次の第６反応工程の求核試薬と反応により脱離するもの
であればよく、たとえば、メタンスルホニル（メシル）
、エタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル
）、トリイソプロピルベンゼンスルホニル、Ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどのアル
キルまたはアリールスルホニル基を例示することができ
る。
保護基、脱離基の導入は、常法によって行うことができ
る。たとえばアシル基の導入は１式（５）化合物１モル
に対してアシル化剤を１〜２倍モル使用し、ピリジンな
どの塩基性溶媒中で反応温度０〜１００℃で０．５〜２
４時間反応させることにより実施することができる。ま
た、アルキルもしくはアリールスルホニル基の導入は、
たとえばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロライドなどのアルキルもしくはアリールス
ルホニルハライドと５′位水酸基に上記保護基を有する
式（５）化合物を用いて、上述の５′位水酸基へのアシ
ル基の導入反応と同様の反応条件で反応させることによ
り実施することができる。
第６反応工程は、第５反応工程で得られた式（６）化合
物と求核試薬とを反応させて式（Ｉｌｌ化合物を得る反
応工程である。
式（ｎ）中のＹとしてアジド基を導入する場合に使用す
る求核試薬としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウ
ムなどのアジ化アルカリ金属を使用することができる。
Ｙとしてアシルオキシ基を導入する場合の求核試薬とし
ては、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムなどの芳
香族カルボン酸のアルカリ金属塩を使用することができ
る。
さらに、Ｙとしてハロゲン原子を導入する場合の求核試
薬は、臭化ナトリウム、臭化リチウム、塩化リチウム、
フッ化リチウム、ヨウ化リチウムなどのハロゲン化アル
カリ金属を用いることができる。
このような求核試薬との反応は、式（６）化合物１モル
に対して上記求核試薬１〜５倍モル使用し、反応溶媒（
たとえば、ジメチルホルムアミド。
ジオキサン、アセトニトリルなど）中１反応部度２０〜
１３０℃で１〜１０時間反応させることにより実施する
ことができる。
また、Ｙとして水酸基を有する化合物の調製は。
上述のＹとしてアシルオキシ基を有する化合物を前述の
アシル基の脱保護反応と同様の反応条件で加水分解反応
に付することにより実施することができる。
Ｒ″′で表わされる保護基を除去する必要がある場合に
は、使用した保護基で常用されている方法に従って行え
ばよく、たとえば保護基としてアシル基を用いた場合に
は前述と同様の方法によりアシル基を除去することがで
きる。
かくして得られた式（ｎ）で表わされる２′デオキシも
しくは２’　、３’　−ジデオキシプリンヌクレオシド
誘導体は前述したヌクレオシドの通常の単離精製手段に
より単離精製することができる。
このようにして調製した式（ＩＩ）で表わされる化合物
のうち、Ｙがハロゲン原子であるものを還元反応に付す
ことにより前記式（ｍ）で表わされる２’　、３’−ジ
デオキシプリンヌクレオシド誘導体を調製することがで
きる。
反応に使用する還元剤としてはニッケル系還元剤、具体
的にはラニーニッケル、漆原ニッケル、白金付ラネーニ
ッケルなど例示することができる。
還元反応は、反応溶媒（゛たとえば、水、エタノール、
ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミドなど）中
、式［ｎ）化合物１モルに対して還元剤１〜５倍モル使
用して１反応部度２０〜１００℃で１〜５時間反応させ
ることにより実施することができる。
かくして得られた前記式（ｍ）で表わされる２’　、３
’　−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体は前述した
ヌクレオシドの通常の単離精製手段により単離精製する
ことができる。
〔実施例〕
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例　１ ■　Ｎ”、Ｎ’−ジベンゾイル−２’　　　３’　　　
５’−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル−２，６−シアミツプリンの合成Ｎ２．　Ｎｉ−
ジベンゾイル−２，６−シアミツプリン１８．８２　ｇ
　（５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＭに懸濁
させ、トリメチルシリルクロリド２．５−およびヘキサ
メチルジシラザン３．８ｍＱを加えて室温で６時間撹拌
反応させた。
反応後、反応液に１−０−アセチル−２，３゜５−トリ
ー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−キシロフラノース３０．３
　ｇ　（６０１１ｍｏｌ）を溶解し、塩化第二スズ１０
−を加えて室温で一夜撹拌反応させた。
反応後１反応液にクロロホルムおよび水を加え、分配し
てクロロホルム層を分取した。クロロホルム層を減圧上
濃縮し、さらに水を加えて粉末化し、Ｎ２．　Ｎ’−ジ
ベンゾイル−２’　、３’　、５’　−トリー〇−ベン
ゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノシル−２，６−シア
ミツプリンの粗精製物４８．１　ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　：　　１１．　２９　　（ＬＨ，ｓ）、　　１０．
９５　　（ＬＨ，ｓ）、８．６８　　（ＩＨ，ｓ）、　
　７．３−８．１　　（２５Ｈ，ｍ）　　、６．６２　
　（ＩＨ−ｔ）　　、６．５０　　（ＬＨ，ｄ）、６．
　１９　　（ＬＨ，ｑ）。
５．０７　　（ＩＨ，ｍ）、４．８０　　（２Ｈ，ｍ）
■　Ｎ”、Ｎｉ−ジベンゾイル−２’　、３’　、５’
−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル−８−ブロモ−２，６−シアミツプリンの合成 ■で得たＮ”、　Ｎ’−ジベンゾイル−２’　、３’５
′−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノ
シル−２，６−ジアミツプリン４８．１ｇをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）ｌｏｏｍＱに溶解し、さらにＮ−
ブロモスクシンイミド４０ｇを添加して４０℃で２４時
間反応させた。
反応液を冷却後、２０％亜硫酸ナトリウム溶液ｌｉｄを
加えて未反応のＮ−ブロモスクシンイミドを分解させ、
反応液に水を加えて目的生成物を沈澱させてＮ”、Ｎ’
−ジベンゾイル−２’　、３’５′−トリー〇−ベンゾ
イル−９−β−Ｄ−キシロフラノシル−８−ブロモ−２
，６−シアミツプリンの粗精製物５２．１ｇ　（収率９
８．６％）を得た。
１Ｈ−Ｎ　Ｍ、　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　、　）δ：
　１０．８９　（ＬＨ，ｓ）、１０．８２　（ＬＨ，ｓ
）、７．３〜８．１５　（２５Ｈ，ｍ）、６．９６　（
ＬＨ，ｄ）、６．１２　（２Ｈ，ｍ）、４．９５　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．８５（２Ｈ，ｍ） ＵＶ　　λｍａｘ　２３４，３０２ｎｍ　（０，０５Ｎ
塩酸１５０％エタノール） ■　ＮＺ、　ＮＧ−ジベンゾイル−２’　、３’　、５
’−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノ
シル−８−メルカプト−２，６−シアミツプリンの合成 ■で得たＮ”、Ｎ’−ジベンゾイル−２’　、３’５′
−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル−８−ブロモ−２，６−シアミツプリンの粗精製物５
２．ｉｇをＤＭＦ１００顧に溶解し、さらにチオ尿素２
０ｇを添加して室温で一夜反応させた。
反応後、反応液に水を加えて目的生成物を粉末化し、こ
の粉末をクロロホルムに再溶解後、エタノールを加えて
結晶化させて、Ｎ２．　Ｎ’−ジベンゾイル−２’　、
３’　、５’　−）−リーＯ−ベンゾイルー９−β−Ｄ
−キシロフラノシル−８−メルカプト−２，６−シアミ
ツプリンの結晶２２．４ｇ（収率４５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ） δ：１２．８６　（ＬＨ，ｓ）、１１．４５　（］Ｈ１
ｓ）、１０．９６　（ＬＨｌｓ）、７．：２−８．２　
（２６Ｈ，ｍ）　、６．７９　（ＩＨ，ｄ）、６．３４
　（ＬＨ，ｔ）、４．７５〜５．１　（３Ｈ，ｍ） ｍｐ（’Ｃ）　　２０６ ＵＶ　　λｗａｘ　　３４７ｎｍ　（７０％エタノール
）λｍｉｎ　　３１０ｎｍ　（７０％エタノール）■　
Ｎ　２　、　Ｎ　Ｇ−ジベンゾイル−３′　　５′−ジ
○−ベンゾイルー８，２′−アンヒドロ−８−メルカプ
ト−９−β−Ｄ−リキソフラノシルー２，６−シアミツ
プリンの合成 ■で得たＮ２．　ＮＧ−ジベンゾイル−２′　　３′５
′−トリー〇−ベンゾイル−９−β−Ｄ−キシロフラノ
シル−８−メルカプト−２，６−ジアミツプリン２２．
４ｇをＤＭＦｌｏｏ−に溶解し、さらに炭酸カリウム４
．５ｇを加えて１２０”Ｃで６時間反応させた。
冷却後、反応液を水およびクロロホルムで分配し、クロ
ロホルム層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：クロロホルム・メタノール混合液）処理に付し、
目的生成物を含有する両分を減圧上濃縮後、エタノール
から結晶化させてＮ２．Ｎ’−ジベンゾイル−３’　、
５’　−ジー○−ベンゾイルー８，２′−アンヒドロ−
８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキソフラノシルー２，
６−ジアミツプリン１７．４ｇ（収率９１．０％）を得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ：　１１．１９　（ＬＨ，ｓ）、１１．０６　（１Ｈ
，ｓ）、　　７．４〜８．　１　　（２０Ｈ，ｍ）　　
、６．６９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．０
０（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ）、５．６２（
ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝６．３Ｈｚ）、４．９０　　（ＬＨ，
ｍ）　　、４．４５〜４．７０　　（２Ｈ，ｍ）ｍｐ（
’Ｃ）　　　１５９ ＵＶ　　　λｍａｘ２３３、２７７、３１５ｎｍ（５０
％エタノール） １ｍ１ｎ２７３．２９６ｎ醜（５０％エタノール） ■　Ｎ”、　Ｎ’−ジベンゾイル−８，２′−アンヒド
ロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキソフラノシルー
２，６−シアミツプリンの合成■で得たＮ”、Ｎ’−ジ
ベンゾイル−３’　、５’−ジー０−ベンゾイル−８，
２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキ
ソフラノシル−２，６−ジアミツプリン１７．４ｇをピ
リジン１００ｄに溶解し、この溶液にＩＮ水酸化ナトリ
ウム２００−を加えて室温で９０分間反応させた。
反応液を中和した後、減圧上濃縮し、冷却した後沈澱を
濾取し−ＮＺ、　ＮＧ−ジベンゾイル−８，２７ｇ（収
率９５．１％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　：　　１１．　１１　　（ＬＨ，ｓ）、　　１１．
０３　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．９５〜８．　１０　　
（５Ｈ，ｍ）　　、７．４５〜８．２０　　（５Ｈ，ｍ
）、　　６．４０（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
　　５．８２　　（ＩＨ，ｄ）、５．２２　　（ＬＨ，
ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７１　　（ＬＨ，ｔ）、４
．５　　（ＬＨ，ｍ）　　、４、　１２　　（ＬＨ，ｍ
）、　　３．　５〜３．５８　　（２Ｈ，ｍ） ＵＶ　　λｍａｘ　２５２．３１５ｎｍ　（水）１ｍ１
ｎ２２０　、２７５ｎｍ（水） 実施例　２ ■　ＮＺ、　ＮＧ−ジベンゾイル−９−β−Ｄ−２′−
デオキシキシロフラノシル−２，６−シアミツプリンの
合成 実施例１の■で得たＮ”、Ｎ″″−ジベンゾイル−リキ
ソ−８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト−９−β−
Ｄ−リキソフラノシルー２，６−ジアミツプリン１１．
７ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０−に溶解し
、この溶液にラネーニッケル２０ｍＱを加えて１００’
Ｃで２時間反応させた。
反応後、ラネーニッケルを濾去し、濾液にクロロホルム
および水を加えて分配し、クロロホルム層を分取した。
クロロホルム層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム・メタノール混合液
）処理に付した。目的生成物を含有する両分を減圧上濃
縮し、冷却した後、沈澱を濾取し、ＮＺ、ＮＧ−ジベン
ゾイル−９−β−Ｄ−２′−デオキシキシロフラノシル
−２，６−シアミツプリン７．０ｇ　（収率６３．８％
）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　１１．２１　　（ＬＨ，ｓ）、１１．０３　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、８．６２　（ＬＨ，ｓ）、７．５−８．１　
　（ＩＯＨ，ｍ）、６．３７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、５．４５　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３　、９　Ｈｚ
　）、４．７１　　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、
３．９８　　（ＬＨ，ｍ）、３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ
）、２．８　　（ＬＨ，ｍ）、２．３８（ＬＨ％　ｄ、
Ｊ＝１４．６５Ｈｚ） ｍｐ　　（’Ｃ）　　１４７ −ＵＶ　　λｗａｘ　２５５ｎｍ　（水）λｗｉｎ　２
２１ｎ＋ｍ　（水） −−キシロフラノシル−２，６−ジアミツプリンの合成 ■で得たＮ　＊　、　Ｎ　＠−ジベンゾイルー９−β−
Ｄ−２′−デオキシキシロフラノシル−２，６−ジアミ
ツプリン７．０ｇをピリジン５０ｍｊｌに溶解し。
この溶液に塩化ベンゾイル２−を加えて室温で一夜反応
させた。
反応後１反応液にクロロホルムを加えて分配し、クロロ
ホルム層を分取し、クロロホルム層をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム・メタル
ール混合液）処理に付した。
目的生成物を含有する両分を濃縮し、冷却後、沈澱を濾
取し、Ｎ”、Ｎ”−ジベンゾイル−５′−〇−ベンゾイ
ルー９−β−Ｄ−２′−デオキシキシロフラノシル−２
，６−ジアミツプリン６．５ｇ（収率７５．７％）を得
た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　１１．２３　（ＬＨ，ｓ）　、１１．０３　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、８．６７　（ＩＨ，ｓ）、７．５〜８．１　
（１５Ｈ，ｍ）、６．４４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ”７．３Ｈ
ｚ）、５．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．
３〜４．７３　（４Ｈ，ｍ）。
２．９　（ＬＨ，ｍ）　、２．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ） ｍｐ　（’Ｃ）　　　１６０　（分解）ＵＶ　　λｍａ
ｘ２３５．２５５ｎｍ（５０％エタノール） １ｍ１ｎ２２３．２４５ｎｍ（５０％エタノール） 次に　Ｎ　Ｚ　、　Ｎ　ｌ−ジベンゾイル−５′−〇−
ベンゾイルー９−β−Ｄ−２′−デオキシキシロフラノ
シル−２，６−ジアミツプリン６．５ｇをピリジン５０
ＩＩ１１に溶解し、冷却後、メタンスルホニルクロライ
ド２．０−を加えて室温で一夜反応させた。
反応後１反応液にクロロホルムを加えて分配し、クロロ
ホルム層を分取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム・メタノール混合液）処理
に付した。目的生成物を含有する両分を濃縮し、冷却後
、沈澱を濾取し　ｕ２Ｎ６−ジベンゾイル−５′−〇−
ベンゾイル−２′−デオキシ−３１−メシル−９−β−
Ｄ−キシロフラノシルー２，６−ジアミツプリン６．５
ｇ（収率８８．４％）を得た。
Ｊ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　１１．２５　（ＬＨ，ｓ）、１１．０４　（ＬＨ
，ｓ）、８．４６　（ＬＨ，ｓ）、７．４５〜８．１５
　（１，５Ｈ，ｍ）、６．５２　（ＬＨ，ｍ）、５．６
２　（ＬＨ，ｍ）、４．６４　（３Ｈ，ｍ）。
３．３７　（３Ｈ，ｓ）　、２．９〜３．５　（２Ｈ１
ｍ） ｍｐ（’Ｃ）　　　１３６ ＵＶ　　λｍａｘ　　２５５ｎ＋ｓ　（５０％エタノー
ル）λｗｉｎ　　２４５ｎｍ　（５０％エタノール）■
　Ｎ”、　Ｎ’−ジベンゾイル−５′−〇−ベンゾイル
ー３′−アジドー２’　、３’　−ジデオキシ−９−β
−Ｄ−リボフラノシルー２，６−ジアミツプリンの合成 ■で得たＮ２．　ＮＧ−ジベンゾイル−５’　−０−ベ
ンゾイル−２′−デオキシ−３′−メシル−９−β−Ｄ
−キシロフラノシルー２，６−ジアミツプリン６．５ｇ
ｔｒＤＭＦ５０ｍＡに溶解し、さらにアジ化ナトリウム
１．４ｇを加えて８０℃で５時間反応させた０反応後、
反応液に水およびクロロホルムを加えて分配し、クロロ
ホルム層を分取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム・メタノール混合液）処理
に付した。
目的生成物を含有する両分を濃縮し、冷却後、沈澱を濾
取し、ＮＺ、　ＮＧ−ジベンゾイル−５′−〇−ベンゾ
イルー３′−アジドー２’　、３’　−ジデオキシ−９
−β−Ｄ−リボフラノシルー２，６−ジアミツプリン４
．２ｇ（収率７０．７％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　１１．２　（ＬＨ，ｓ）、１１．０　（ＬＨ。
ｓ）、８．５３　（ＩＨ，ｓ）、７．４〜８．１（１５
Ｈ，ｍ）、６．４３　（ＩＨｌ（１）、５．６３（ＩＨ
，ｑ）、４．６０　（２Ｈ，ｍ）、４．２３（ＬＨ，ｍ
）、３．１８　（ＩＨ，ｍ）、２．６８（ＬＨ，ｍ） ｍｐ（”Ｃ）　　　８２ ＵＶ　　λｗａｘ　２３６．２５５ｎｍ　（５０％エタ
ノール） λｓｉｎ　２４５ｎｍ　（５０％エタノール）■　３′
−アジド−２’　、３’−ジデオキシ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシルー２，６−ジアミツプリンの合成 ■で得たＮ”、　Ｎ”−ジベンゾイル−５’　−０−ベ
ンゾイル−３′−アジド−２’　、３’−ジデオキシ−
９−β−Ｄ−リボフラノシルー２，６−ジアミツプリン
４．２ｇをメタノール５−に溶解し。
さらにナトリウムメトキシド０．８ｇを加えて４０℃で
一夜反応させた。
反応後１反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール混合液
）処理に付し、目的物を含有する両分を濃縮後、エタノ
ールを加えて結晶化して３′−アジド−２’　、３’−
ジデオキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー２，６−ジ
アミツプリン１．１ｇ　（収率５４．３％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　７．９３　（ＩＨ，ｓ）　、６．７７　（ＬＨｌ
ｂｒ）、６．１２　（ＬＨ，ｔ）、５．８１　（ＩＨ，
ｂ　ｒ）、５．３８　（ＬＨ，ｔ）、４．６１（ＩＨ，
ｍ）、３．９１　（ＩＨ，ｍ）、３．５８（ＬＨ，ｍ）
、２．８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．４（ＬＨｌｍ） ｍｐ（’Ｃ）　　　２０１ ＵＶ　　　λｍａｘ２０９、２５２、２　９　１ｎｍ　
　（０，ＩＮ塩酸） ２１５．２５５，２７９ｎｍ（水） ２１９．２５５．２７９ｎｍ　（０，ＩＮ水酸化ナトリ
ウム） λｗｉｎ　２３１，２７０ｎｍ　（０，ＩＮ塩酸）２３
６、２６５ｎ曹　（水） ２３６．２６４ｎｍ（０，ＩＮ水酸 化ナトリウム） 実施例　３ ＮＺ、　Ｎ６−ジベンゾイル−２，６−ジアミツプリン
の代わりにＮ′−ベンゾイルアデニン２８ｇを用いて実
施例１の■と同様に反応させてＮ’　−ベンゾイル−２
’　、３’　、５’　−トリー〇−ベンゾイル−９−β
−Ｄ−キシロフラノシルアデニンを合成した。
反応後、反応液にＮ−ブロモスクシンイミド５０ｇおよ
びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００ａｌｌを加え
、３０で一夜反応させ１次に、チオ尿素４６ｇを加えて
３０℃で一夜落応させた。
反応液に水およびクロロホルムを加えて分配し。
クロロホルム層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：クロロホルム−メタノール混合液）処理に付
し、目的物含有画分を濃縮後、エタノールから結晶化さ
せてＮ′′−ベンゾイル−２１３’、　５’　−トリー
〇−ベンゾイルー８−メルカプト−９−β−Ｄ−キシロ
フラノシルアデニン３９．４ｇを得た。
Ｎ″−ベンゾイル−２’　、３’　、５’　−トリー〇
−ベンゾイルー８−メルカプト−９−β−Ｄ−キシロフ
ラノシルアデニン３９．４ｇをＤＭＦ２００−に溶解し
、炭酸カリウム８ｇを加えて１２０℃で４時間反応させ
た。
反応液を冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム２００−を加え
、室温で９０分間反応させた０反応液を中和後、減圧上
濃縮し、冷却して沈澱を濾取し、Ｎ＠−ベンゾイル−８
，２′−アンシトロ−８−メルカプト−９−β−Ｄ−リ
キソフラノシルアデニン２８．１．を得た。さらに、上
記化合物２８．１ｇをＤＭＦ７０ｄに溶解し、さらにラ
ネーニッケル２０−を加え、８０℃で２時間反応させた
。
反応液からラネーニッケルを濾去後、反応液を濃縮乾固
した。
残渣をピリジン２００ｍＱに溶解し、塩化ベンゾイル５
−を加えて室温で一夜反応させた後、メタンスルホニル
クロリド６−を加えて室温で一夜反応させた。
反応後、溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加えて
分配し、クロロホルム層を濃縮乾固してＮ６−ペンゾイ
ルー５′−〇−ベンゾイルー２１−デオキシー３′−メ
シル−９−β−Ｄ−キシロフラノシルアデニンの粗製物
１８．ｏｇを得た。
Ｎ６−ペンゾイルー５′−〇−ベンゾイルー２′−デオ
キシー３′−メシル−９−β−Ｄ−キシロフラノシルア
デニン９．０ｇをＤＭＦ５０ｄに溶解し、安息香酸ナト
リウム４．５ｇを加えて１２０で３時間反応させた。
反応液に３５％水酸化ナトリウム溶液１０−Ωを加え、
５０℃で１時間反応させた０反応後、反応液を中和し、
減圧上濃縮乾固した。
残渣をメタノールに溶解後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：クロロホルム−メタノール混合液
）処理に付し、目的物含有画分を濃縮後、エタノールか
ら結晶化させて２′−デオキシアデノシン３．２ｇを得
た。
実施例　４ 実施例３で得たＮ″−ベンゾイル−５’　−０−ベンゾ
イル−２′−デオキシ−３′−メシル−９−β−Ｄ−キ
シロフラノシルアデニン９．０ｇをジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）５０ｄに溶解し、さらに臭化ナトリウム３
．０ｇを加えて１１０℃で３時間反応させＮ１−ベンゾ
イル−５’　−０−ベンゾイル−２′−デオキシ−３′
−ブロモ−９−β−Ｄ−キシロフラノシルアデニンを得
た。
これをＤＭＦ５０−に溶解し、ラネーニッケルｌｌ１１
１を加え、８０℃で１時間反応させた後、３５％水酸化
ナトリウム溶液８−を加え、５０℃で１時間反応させた
。
反応後、反応液を中和し、濃縮乾固した。残渣をメタノ
ールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：クロロホルム−メタノール混合液）処理に付
し、目的物含有画分を濃縮後、エタノールから結晶化さ
せて２’、　３’−ジデオキシアデノシン２．７ｇを得
た。
〔発明の効果〕
本発明の前記式（１）で表される合成中間体は、容易に
入手可能なキシロヌクレオシドから極め単純な３反応工
程により収率よく導くことができる。
また１本発明の前記式［１）で表される合成中間体は、
３′位の水酸基がスレオ配位であり、この部分に脱離基
をスレオ配位に導入できる（式（ｂ）化合物参照）、こ
のため、種々の置換基（マジド基、ハロゲン原子、水酸
基など）は式（ＩＩ）化合物に示されているようにエリ
スロ配位で導入することができる。
さらに、本発明中間体から、２′−デオキシもしくは２
’　、３’　−ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の
製造は、特別な装置か試薬を必要とせず、簡便な方法で
収率よ〈実施することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、水素原子、保護されて
    いてもよい水酸基または保護されてもよいアミノ基を示
    し、Ｒ＾３は水素原子または水酸基の保護基を示す。〕
    で表わされる８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト−
    ９−β−Ｄ−リキソフラノシルプリン誘導体。 ２）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、保護されてい
    てもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を
    示し、Ｒ＾３は水素原子または水酸基の保護基を示す。 〕で表わされる８，２′−アンヒドロ−８−メルカプト
    −９−β−Ｄ−リキソフラノシルプリン誘導体の製造法
    であって、下記第１〜３反応工程を順次行って目的化合
    物を調製することを特徴とする８，２′−アンヒドロ−
    ８−メルカプト−９−β−Ｄ−リキソフラノシルプリン
    誘導体の製造法。 第１反応工程 下記式（２）化合物とハロゲン化剤とを反応させて下記
    式（３）化合物を得る反応工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）→▲数式、化
    学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義、
    Ｘはハロゲン原子を示す。〕 第２反応工程 下記式（３）化合物とメルカプト基導入剤とを反応させ
    て下記式（４）化合物を得る反応工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）→▲数式、化
    学式、表等があります▼（４） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは前記と同意
    義。〕第３反応工程 下記式（４）化合物とアルカリとを反応させて塩基部８
    位と糖部２′位を閉環せしめたのち、必要により保護基
    を除去して式〔 I 〕化合物を得る反応工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）→▲数式、化
    学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義。 〕３）式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、水素原子、保護されて
    いてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基
    、Ｒ＾３は水素原子または水酸基の保護基、Ｙはハロゲ
    ン原子、アジド基、アシルオキシ基または水酸基を示す
    。〕で表わされる２′−デオキシもしくは２′，３′−
    ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法であって
    、下記第４〜６反応工程を順次行って目的化合物を得る
    ことを特徴とする２′−デオキシもしくは２′，３′−
    ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体の製造法。 第４反応工程 下記式〔 I 〕化合物を還元剤を用いる脱硫水素化分解
    反応に付して下記式（５）化合物を得る反応工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕→▲数式、
    化学式、表等があります▼（５） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記と同意義。〕第
    ５反応工程 下記式（５）化合物の５′位水酸基に保護基（Ｒ＾３′
    ）および３′位に脱離基（Ｚ）を導入して下記式（６）
    化合物を得る反応工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）→▲数式、化
    学式、表等があります▼（６） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義、Ｒ＾３′
    は水酸基の保護基、Ｚは脱離基を示す。〕 第６反応工程 下記式（６）化合物と求核試薬とを反応させ、必要によ
    りＲ＾３′で表わされる保護基を除去して下記式〔II〕
    化合物を得る反応工程 ▲数式、化学式、表等があります▼（６）→▲数式、化
    学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾３′、Ｚは前記
    と同意義。〕 ４）式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、水素原子、保護されて
    いてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基
    を示し、Ｒ＾３は水素原子または水酸基の保護基を示す
    。〕で表わされる２′，３′−ジデオキシプリンヌクレ
    オシド誘導体の製造法であって、請求項３に記載の方法
    により調製した式〔II′〕▲数式、化学式、表等があり
    ます▼〔II′〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義、
    Ｙ′はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物を還
    元処理に付して上記式〔III〕で表わされる２′，３′
    −ジデオキシプリンヌクレオシド誘導体を得ることを特
    徴とする２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド誘
    導体の製造法。
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Cited By (2)

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