JPH0136838B2

JPH0136838B2 -

Info

Publication number: JPH0136838B2
Application number: JP57108084A
Authority: JP
Inventors: Masami Morozumi; Shinji Sakata
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1982-06-23
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1989-08-02
Also published as: JPS58225097A; EP0097376B1; EP0097376A1; CA1204106A; DE3366262D1; ES523523A0; ES8501416A1; US4668778A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な抗ウイルス活性ヌクレオシド
誘導体であるヌクレオシド5′−アルキルもしくは
アルケニルりん酸に関するものである。

９−β−Ｄ−アラビノフラノシルプリンおよび
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルピリミジンなら
びにそれらの誘導体には多くのすぐれた抗ウイル
ス活性を示すことが知られており、それらのいく
つかについては抗ウイルス剤としての実用化のた
めの開発が進められている。従来これらアラビノ
ヌクレオシド類の抗ウイルス活性に関する報告
は、主にDNAウイルスのヘルパス−シンプレツ
クス・ウイルスなどに対する活性に関するものが
ほとんどである。最近、９−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシルアデニン（以下「araA」と略称する）
が肝炎ウイルスに対する活性を有することが報告
され、他のアラビノヌクレオシド類についてもウ
イルス性肝炎治療薬としての可能性に期待がもた
れている。

本発明は、アラビノヌクレオシド類の抗ウイル
ス剤としての臨床応用、特にウイルス性肝炎の治
療目的に適した特性を有する新たな誘導体を提供
する目的のもとに完成されたものである。すなわ
ち、本発明は、一般式〔〕〔式中Ｂは置換基を有するプリン塩基、または５
−置換ウラシル塩基を示し、R¹は炭素数14〜23
のアルキル基もしくはアルケニル基を示す。〕で
表わされるヌクレオシド5′−アルキルもしくはア
ルケニルりん酸およびそれらの薬学的に許容され
る塩に関するものである。

本発明化合物は、抗ウイルス活性を有するアラ
ビノヌクレオシドの誘導体であり、消化器官から
の吸収性にすぐれ、また肝臓内において代謝を受
けて中間代謝物が蓄積して比較的長時間残留し、
その中間代謝物が徐々にさらに代謝されてアラビ
ノヌクレオシドを放出するという肝臓への臓器分
布および薬効持続性における特性を有するもので
あり、特にウイルス性肝炎をはじめとするウイル
ス性疾患の治療剤として期待されるものである。
前記一般式〔〕中のＢの置換基を有するプリン
塩基は次の一般式〔〕で表わされる。一般式〔〕中のR²はアミノ基、
水酸基もしくはメルカプト基、R³は水素原子、
水酸基もしくはアミノ基を示す。これらの一般式
〔〕で表わされるプリン塩基の具体例を挙げれ
ば、たとえばアデニン、グアニン、イソグアニ
ン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、
６−チオグアニン、６−メルカプトプリンなどが
例示される。

さらに一般式〔〕中のＢの５−置換ウラシル
塩基は次の一般式〔〕で表わされる。一般式〔〕中のR⁴は低級アル
キル基、低級アルケニル基もしくはハロゲノアル
ケニル基を示す。これら一般式〔〕で表わされ
る５−置換ウラシル塩基の具体例を示せば、チミ
ン、５−エチルウラシル、５−ビニルウラシル、
５−プロペニルウラシル、５−（２−ブロモビニ
ル）ウラシル、５−（２−クロロビニル）ウラシ
ル、５−（２−ヨードビニル）ウラシル、５−（３
−トリフルオロプロペニル）ウラシルなどが挙げ
られる。

また、一般式〔〕中のR¹は炭素数14〜23の
アルキル基もしくはアルケニル基を示すが、その
具体例としては、テトラデシル、ペンタデシル、
セチル、ヘプタデシル、ステアリル、ノナデシ
ル、エイコシル、ヘネコシル、トリコシル、オレ
イル、リノレイルなどが挙げられる。

本発明は、このようにＢおよびR¹が定義づけ
られる一般式〔〕化合物のすべてを包含するも
のであり、さらにこれらの薬学的に許容される塩
もその範囲に含む。薬学的に許容される塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土金属塩、アンモニウム塩な
どが具体例として挙げられる。

本発明化合物の製造法には特に制約はなく、合
目的な化学プロセスが採用されうる。最も一般的
な方法としては、アラビノヌクレオシドの5′−モ
ノりん酸体と、目的化合物のアルキル基もしくは
アルケニル基の種類に対応するアルコールとを、
有機溶媒中で縮合剤により縮合反応させる方法が
挙げられる。

本法において、原料化合物のアラビノヌクレオ
シド−5′−モノりん酸は、公知物質であるか、あ
るいはアラビノヌクレオシドから公知の化学的も
しくは酵素的5′位りん酸化方法により容易に調整
しうるものである。反応に供するにあたつては、
反応溶媒に対する溶解性を高めるために塩型にす
るか、アラビノヌクレオシドの塩基あるいはアラ
ビノース残基の反応性官能基、たとえば水酸基、
アミノ基などに保護基を導入することが好まし
い。このような塩としては、三級アルキルアンモ
ニウム塩（たとえばトリエチルアンモニウム塩、
トリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩、トリ−ｎ−オ
クチルアンモニウム塩など）、四級アルキルアン
モニウムヒドロキシド塩（たとえば、メチル−ト
リ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド塩、メ
チル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムヒドロキ
シド塩など）またはアミジン塩（たとえば、４−
モノホリノ−Ｎ−N′−ジシクロヘキシルカルボ
キサミジン塩など）などが例示でき、保護基とし
ては、アシル基（たとえば、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、ベンゾイル基など）また
はアリールスルホン基（たとえば、トシル基、ト
リイソプロピルベンゼンスルホニル基、ベンゼン
スルホニル基など）などが例示できる。

反応溶媒としては、反応を阻害しない有機溶媒
であればいずれでもよく、アラビノヌクレオシド
−5′−モノりん酸、アルコール、縮合剤の種類に
応じて適宜に選択決定される。たとえば、Ｎ，
N′−ジメチルアミド、Ｎ、N′−ジメチルアセト
アミド、クロロホルム、ピリジン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トリ−ｎ−ブ
チルアミンなどの１種、あるいは２種以上からな
る混合溶媒の中から選択される。

アラビノヌクレオシド−5′−モノりん酸に縮合
させるアルコールの種類は、目的とする化合物の
アルキルもしくはアルケニル残基の種類に対応し
て選択する。すなわち、テトラデカノール、ペン
タデカノール、セチルアルコール、ヘプタデカノ
ール、ステアリルアルコール、ノナデカノール、
エイコサノール、ヘネコサノール、トリコサノー
ル、オレイルアルコール、リノレイルアルコー
ル、などの中から適宜に用いればよい。

縮合剤としては、アリールスルホニルクロライ
ドなどを用いればよい。その具体例としてはトリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド、０
−トシルクロライド、ｐ−トシルクロライド、ベ
ンゼンスルホニルクロライド、メシチレンスルホ
ニルクロライドなどが挙げられる。

縮合反応における反応組成、条件は適宜に設定
しうる。たとえばアラビノヌクレオシド−5′−モ
ノりん酸：アルコール：縮合剤のモル比は１：１
〜６：１〜６でよい。反応温度は室温〜約100℃、
反応時間は通常１〜24時間である。

合成された目的化合物は常法により反応液から
単離することができる。たとえば、液一液抽出
法、イオン交換クロマトグラフイー法、吸着クロ
マトグラフイー法、再結晶法などの精製手段を適
宜に選択、組合わせて実施することができる。

以下、本発明化合物例およびその製造例を示す
実施例を挙げ、本発明のより具体的な説明とす
る。

実施例１ N⁶、O²′、O³′−トリアセチル−９−β−Ｄ−
アラビノフラノシルアデニン−5′−りん酸（トリ
−ｎ−ブチルアミン塩）10ミリモルにセチルアル
コール30ミリモルおよびピリジン50mlを加えて溶
解させた後、ｐ−トリシルクロライド20ミリモル
を加えて室温で１夜反応させた。

合成液に水およびクロロホルムを加えて攪拌
し、クロロホルム層を分取し、これにアンモニア
水およびエタノールを加えて脱アセチル化した。
反応終了後水を加えて攪拌し、水層を分取し、こ
れに塩酸を加えてPH1.0に調整し、析出した沈澱
を濾取した。沈澱に水を加え、水酸化ナトリウム
でPH7.0に調整して溶解させ、塩酸でPH1.0に調整
し、沈澱を析出させて濾取し、沈澱にエタノール
を加えて攪拌した後、濾取して乾燥し、９−β−
Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−5′−セチルり
ん酸3.6ｇを得た。

融点（分解） 195℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）259nｍＥ１％ 1cm（259nｍ、PH7.0） 226 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.84 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.24 元素分析 C₂₆H₄₆N₅O₇P・H₂Oとして測定値Ｃ、53.22、Ｈ、8.14、Ｎ、11.59 計算値Ｃ、52.96、Ｈ、8.20、Ｎ、11.88 実施例２セチルアルコールの代りにステアリルアルコー
ルを用いた他は実施例１と同様にして９−β−Ｄ
−アラビノフラノシルアデニン−5′−ステアリル
りん酸4.0ｇを得た。

融点（分解） 180℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）259nｍＥ１％ 1cm（259nｍ、PH7.0） 217 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.80 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.26 元素分析 C₂₈H₅₀N₅O₇P・H₂Oとして測定値Ｃ、54.66、Ｈ、8.55、Ｎ、11.08 計算値Ｃ、54.44、Ｈ、8.48、Ｎ、11.34 実施例３セチルアルコールの代りにエイコサノールを用
いた他は実施例１と同様にして９−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルアデニン−5′−エイコシルりん酸
3.7ｇを得た。

融点（分解） 178℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）259nｍＥ１％ 1cm（259nｍ、PH7.0） 201 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.80 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.28 実施例４セチルアルコールの代りにオレイルアルコール
を用いた他は実施例１と同様にして９−β−Ｄ−
アラビノフラノシルアデニン−5′−オレイルりん
酸1.6ｇを得た。

融点（分解） 178℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）259nｍＥ１％ 1cm（259nｍ、PH7.0） 207 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.87 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.25 元素分析 C₂₈H₄₈N₅O₇R・１／2HOとして測定値Ｃ、55.51、Ｈ、8.27、Ｎ、11.61 計算値Ｃ、55.43、Ｈ、8.14、Ｎ、11.54 実施例５ O²′，O³′−ジアセチル−１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルチミン−5′−りん酸（トリ−ｎ−ブチ
ルアミン塩）10ミリモルにステアリルアルコール
30ミリモルとピリジン50mlを加えて溶解させた
後、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロラ
イド20ミリモルを加えて室温で一夜反応させた。

反応液に水およびクロロホルムを加えて攪拌し
た後、クロロホルム層を分取し、これにアンモニ
ア水およびエタノールを加えて脱アセチル化後、
反応液を濃縮乾固し、再びクロロホルム溶液と
し、これをシリカゲル（300ｇ）カラムに吸着さ
せた。クロロホルム：メタノール（10：１）２
およびクロロホルム：メタノール（５：１）２
を通液した後、クロロホルム：メタノール（２：
１）３で溶出し、溶出液を濃縮乾固後、水を加
えて溶解させ、塩酸でPH1.0に調整し、析出した
沈澱を濾取し、エタノールから再結晶して１−β
−Ｄ−アラビノフラノシルチミン−5′−ステアリ
ルりん酸3.9ｇを得た。

融点（分解） 170℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）268nｍＥ１％ 1cm（268nｍ）144 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.60 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.86 元素分析 C₂₈H₅₁N₂O₉Pとして測定値Ｃ、57.13、Ｈ、8.94、Ｎ、4.62 計算値Ｃ、56.93、Ｈ、8.70、Ｎ、4.74 実施例６ステアリルアルコールの代りにオレイルアルコ
ールを用いた他は実施例５と同様に合成反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理を
行つた後、溶出液を濃縮乾固し、水を加えて溶解
させ、塩酸でPH1.0に調整して出じた沈澱を濾取
し、水から再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルチミン−5′−オレイルりん酸1.8ｇを得た。

融点（分解） 173℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）268nｍＥ１％ 1cm （268nｍ）150 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.60 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.93 元素分析 C₂₈H₄₉N₂O₉Pとして測定値Ｃ、57.33、Ｈ、8.56、Ｎ、4.49 計算値Ｃ、57.13、Ｈ、8.39、Ｎ、4.76 実施例７ O²′，O³′−ジアセチル−１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルチミン−5′−りん酸（トリ−ｎ−ブチ
ルアミン塩）の代りにO²′，O³′−ジアセチル−１
−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−
ブロモビニル）ウラシル−5′−りん酸（トリ−ｎ
−ブチルアミン塩）を用いた他は実施例５と同様
にして１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５
−（２−ブロモビニル）ウラシル−5′−ステアリ
ルりん酸2.6ｇを得た。

融点（分解） 166℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）253、296nｍＥ１％ 1cm（253nｍ）196 （296nm）154 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 1.12 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.69 元素分析 C₂₉H₅₀N₂O₉PBrとして測定値Ｃ、50.89、Ｈ、7.40、Ｎ、3.83 計算値Ｃ、51.10、Ｈ、7.39、Ｎ、4.11 実施例８ O²′，O³′6ジアセチル−１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルチミン−5′−りん酸（トリ−ｎ−ブチ
ルアミン塩）の代りにO²′，O³′−ジアセチル−１
−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−
ブロモビニル）ウラシル−5′−りん酸（トリ−ｎ
−ブチルアミン塩）を用いた他は実施例６と同様
にして、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−
５−（２−ブロモビニル）ウラシル−5′−オレイ
ルりん酸2.3ｇを得た。

融点（分解） 164℃ 紫外部吸収 λ_nax（PH7.0）253、296nｍＥ１％ 1cm （253nｍ）189 （296nm）149 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 1.14 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 0.70 元素分析 C₂₉H₄₈N₂O₉PBrとして測定値Ｃ、51.31、Ｈ、7.41、Ｎ、3.70 計算値Ｃ、51.25、Ｈ、7.12、Ｎ、4.12

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、Ｂは一般式〔〕（式中、R²はアミノ基、水酸基もしくはメルカ
プト基、R³は水素原子、水酸基もしくはアミノ
基を示す。）で表わされる置換基を有するプリン
塩基、または一般式〔〕（式中、R⁴は低級アルキル基、低級アルケニル
基もしくはハロゲノアルケニル基を示す。）で表
わされる５−置換ウラシル塩基を示し、、R¹は炭
素数14〜23のアルキル基もしくはアルケニル基を
示す。〕で表わされるヌクレオシド5′−アルキル
もしくはアルケニルりん酸およびそれらの薬学的
に許容される塩。