JPH04261191A - ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なヌク
レオシド−５’−アルキルフォスフォネート類を合成す
るにあたり、簡便にかつ大量に製造するための合成方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の製造原価を下げるには、より効
率の良い合成方法を確立することが望ましく、このよう
な合成方法の確立を目指して種々の研究がなされている
。

【０００３】従来、ヌクレオシド−５’−アルキルフォ
スフォネート類の合成方法としては、ヌクレオシドの５
’−水酸基をアルキル燐酸化するために縮合剤としてＤ
ＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる方法
が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ＤＣＣを用い
る従来の合成方法では、反応時間に約９６〜１２０時間
も要し、また生成したヌクレオシド−５’−アルキルフ
ォスフォネート類とＤＣＣ及びその分解物とを分離する
ために複雑な操作が必要である等の問題点があり、工業
的に大量に合成することが困難であった。

【０００５】本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭
意研究を重ねた結果、ヌクレオシドとアルキル燐酸ハラ
イドを反応させることにより、ヌクレオシド−５’−ア
ルキルフォスフォネート類を工業的に、短時間で容易か
つ大量に合成する方法、または２’位および３’位水酸
基を保護したヌクレオシドとアルキル燐酸ハライドを反
応させることにより、ヌクレオシド−５’−アルキルフ
ォスフォネート類を工業的に、短時間で容易かつ大量に
合成する方法を見いだした。

【０００６】更に、２’位および３’位水酸基を保護し
たヌクレオシドとアルキル燐酸を反応させる際に、式Ｉ
、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶで表される縮合剤から
なる群より選ばれる１種の縮合剤を作用させることによ
り、収率の向上および精製の簡略化が達成できることも
見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】

【発明の構成】すなわち本発明は、ヌクレオシドまたは
２’位および３’位水酸基を保護したヌクレオシドをア
ルキル燐酸ハライドと反応させ、ヌクレオシド−５’−
アルキルフォスフォネート類を得ることを特徴とするヌ
クレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成
方法および２’位および３’位水酸基を保護したヌクレ
オシドに、式（Ｉ） で表される縮合剤、式（ＩＩ） で表される縮合剤、式（ＩＩＩ） で表される縮合剤および式（ＩＶ） で表される縮合剤からなる群より選ばれる一種の縮合剤
を作用させ、ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォ
ネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド−５’−
アルキルフォスフォネート類の合成方法である。

【０００８】以下、本発明を更に詳細に説明する。

【０００９】特許請求の範囲第１項に記載された発明に
使用されうるヌクレオシドは、例えばチミジン、シチジ
ン、アデノシン、グアノシン、ウリジン、５−フルオロ
ウリジン、イノシン、デオキシシチジン、デオキシアデ
ノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジン、５−
フルオロデオキシウリジン等が挙げられ、市販のものを
用いることができる。また、２’位および３’位水酸基
を保護したヌクレオシドとしては、上述のヌクレオシド
に、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒下、ア
セトン、またはトリエチルオルトフォルメートとシクロ
ペンタノンを反応させたものを用いることができる。

【００１０】使用する溶媒は、溶解力が十分でかつ反応
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、トリメチル燐酸、トリエチル燐酸、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキ
シド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン等の単独もしくは混合
溶媒が挙げられる。

【００１１】使用するアルキル燐酸ハライドは、例えば
メチルフォスフォネートジクロリド、メチルフォスフォ
ネートジブロミド、メチルフォスフォネートジヨード、
エチルフォスフォネートジクロリド、エチルフォスフォ
ネートジブロミド、エチルフォスフォネートジヨード、
プロピルフォスフォネートジクロリド、プロピルフォス
フォネートブロミド、プロピルフォスフォネートジブロ
ミド、プロピルフォスフォネートジヨード等が挙げられ
る。

【００１２】反応温度は、一般に−２０℃〜１００℃で
行えばよく、特に好ましくは０℃〜室温で反応させるの
が良い。反応時間は、反応基質、溶媒、以下に示した有
機塩基によっても異なるが、一般に２時間から４８時間
程度である。以上の操作によって得られたヌクレオシド
−５’−アルキルフォスフォネート類は、抽出、高速イ
オン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグ
ラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよび再結晶
等の通常の操作を選択、組み合せることにより精製する
ことができる。

【００１３】以上の反応は、適宜試薬の活性化および生
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ピ
リジン、アンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン、γ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応
補助剤として用いることができる。

【００１４】次に原料として用いられる２’位および３
’位水酸基を保護したヌクレオシドの合成方法について
、具体例を挙げて説明する。

【００１５】［具体例］５−フルオロウリジン（シグマ
社製）４００ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸４０ｍｇを
無水アセトン２０ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した
。得られた反応液に氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加え
て一夜放置した。これに過剰のアセトンを加え、析出し
た塩を濾別し、得られた残渣をアセトンで洗浄し、洗浄
液と濾液を混合し、減圧下濃縮し、得られた残渣のクロ
ロホルム可溶部である２’，３’−イソプロピリデン−
５−フルオロウリジン４６０ｍｇを得た。

【００１６】この２’，３’−イソプロピリデン−５−
フルオロウリジン４６０ｍｇ、メチルリン酸３３６ｍｇ
およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．
１５ｇを無水ピリジン５ｍｌに溶解し、室温で２日間撹
拌した。析出した不溶物を濾別し、水洗後、濾液を石油
エーテルで抽出し、水層を減圧下濃縮し、粗２’，３’
−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン−５’−Ｏ
−メチルモノフォスフォネート１．１ｇを得た。

【００１７】この粗２’，３’−イソプロピリデン−５
−フルオロウリジン−５’−Ｏ−メチルモノフォスフォ
ネート１．１ｇを１０％酢酸に溶解し、１００℃で１．
５時間撹拌した。得られた反応液を水で希釈した後、石
油エーテルで抽出し、得られた石油エーテル抽出液のう
ち水層を減圧下濃縮した。得られた残渣を陰イオン交換
クロマトグラフィー［展開溶媒：０．０５〜０．３５Ｍ
，トリエチルアミン炭酸緩衝液］に付し、溶出した紫外
線吸収部２６０ｎｍの部分を集め、２’，３’−イソプ
ロピリデン−５−フルオロウリジン−５’−Ｏ−メチル
モノフォスフォネートトリエチルアミン塩６００ｍｇを
得た。

【００１８】次に、特許請求の範囲第２項に記載の反応
について説明する。

【００１９】２’位および３’位水酸基を保護したヌク
レオシドは、上述したものと同様である。

【００２０】使用する溶媒は、溶解力が十分でかつ反応
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン等
の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。

【００２１】反応温度は、一般に−２０℃〜１００℃で
行えばよく、特に好ましくは０℃〜室温で反応させるの
が良い。反応時間は、反応基質、溶媒、有機塩基によっ
ても異なるが、一般に２．５時間から４８時間程度であ
る。以上の操作によって得られたヌクレオシド−５’−
アルキルフォスフォネート類は、抽出、高速イオン交換
クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー
、イオン交換クロマトグラフィーおよび再結晶等の通常
の操作を選択、組み合せることにより精製することがで
きる。

【００２２】以上の反応は、適宜試薬の活性化および生
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ア
ンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルアミン、γ−
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応補助剤とし
て用いることができる。

【００２３】また、特許請求の範囲第１項、第２項に記
載された発明によって合成されたヌクレオシド−５’−
アルキルフォスフォネート類は、適宜必要に応じ、塩と
して得ることもできる。

【００２４】ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォ
ネート類を塩とする方法は、アセトン等の溶媒中、過塩
素酸ナトリウム等を反応させるか、または陽イオン交換
樹脂を用いて遊離酸とした後に水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリと中和することにより達成することができる。

【００２５】次にヌクレオシドアルキルフォスフォネー
ト類の合成の実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより、何等制限されるものではない
。

【００２６】［実施例１］市販の５−フルオロウリジン
５２．４ｇを溶解させたトリメチル燐酸２００ｍｌの溶
液に、氷冷下、メチルフォスフォロジクロリド７９．６
ｇを溶解したトリメチル燐酸を滴下した。さらにトリブ
チルアミン４７．４ｍｌを滴下させ、１０時間撹拌後、
氷水を加えてしばらく撹拌した後、炭酸水素ナトリウム
を加え中和した。ジクロルメタンで洗浄後、溶液を減圧
下濃縮した。残渣を無水メタノール６００ｍｌに懸濁さ
せて析出してきた塩を濾別した後、撹拌下、無水アセト
ン２ｌに滴下した。析出してきた白色粉末状沈殿物を遠
心分離し、陰イオン交換高速液体クロマトグラフィーに
付し０．１Ｍトリエチルアミン炭酸緩衝液溶出部分を集
め濃縮し、５−フルオロウリジン−５’−メチルフォス
フォネートトリエチルアミン塩４２．６ｇを得た。これ
をメタノール３００ｍｌに溶解させ、過塩素酸ナトリウ
ム８５．２ｇを溶解させたアセトン１．５ｌに撹拌させ
ながら滴下する。析出した沈殿を遠心分離し、更にアセ
トンで洗浄し、白色粉末状の５−フルオロウリジン−５
’−メチルフォスフォネートソディウムソルト３６ｇ（
収率４９．５％）を得た。

【００２７】マススペクトル　　ｍ／ｅ（％）：３８５
（Ｍ＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　　　νＫＢ
ｒｍａｘ　　ｃｍ−１　　：３４４４，１７１０，１２
６２，１１８０，１１２０，１０５８紫外線吸収スペク
トル　　λＭｅＯＨｍａｘｎｍ（ｌｏｇε）：０．４９
５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ
　　ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ），５．９２〜
５．９７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）

【００２８】［実施例２］２’，３’−イソプ
ロピリデンフルオロウリジン３０２ｍｇをジオキサン１
０ｍｌに溶解し、メチル燐酸ジクロリド３９８ｍｇを加
え、更にトリブチルアミン２３７μｌを滴下し、１０時
間撹拌した。氷水を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和した後、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃
縮後、残渣にメタノールを加えてしばらく放置し、析出
した塩を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に
９０％トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で４時間撹
拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグ
ラフィー（展開溶媒　　０．１〜０．２Ｍ，トリエチル
アミン炭酸緩衝液）に付し、溶出した紫外線吸収部位を
集め濃縮した。残渣をメタノール３ｍｌに溶解させ、過
塩素酸ナトリウム８００ｍｇを溶かしたアセトン１５ｍ
ｌに撹拌させながら滴下する。析出した沈澱を遠心分離
し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウ
リジン−５’−メチルフォスフォネートソディウムソル
ト２４６ｍｇ（収率６８％）を得た。

【００２９】マススペクトル　　ｍ／ｅ（％）：３８５
（Ｍ＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　　　νＫＢ
ｒｍａｘ　　ｃｍ−１　　：３４４４，１７１０，１２
６２，１１８０，１１２０，１０５８紫外線吸収スペク
トル　　λＭｅＯＨｍａｘｎｍ（ｌｏｇε）：０．４９
５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ
　　ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ），５．９２〜
５．９７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）

【００３０】［実施例３］２’，３’−イソプ
ロピリデンフルオロウリジン３０２ｍｇ及びメチル燐酸
１９２ｍｇを無水ピリジン５ｍｌで２回共沸脱水した後
、無水ピリジン３ｍｌに溶かした２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルフォニルクロリドを加えて室温で
４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレ
ン２０ｍｌ、トリブチルアミン２ｍｌ、水３０ｍｌで分
配し、水層を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸
５ｍｌ加え、室温で４時間撹拌後減圧下で濃縮した。残
渣をイオン交換クロマトグラフィー（展開溶媒　　０．
１〜０．２Ｍ，トリエチルアミン炭酸緩衝液）に付し、
溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノ
ール３ｍｌに溶解させ、過塩素酸ナトリウム８００ｍｇ
を溶かしたアセトン１５ｍｌに撹拌させながら滴下した
。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し
、白色粉末状のフルオロウリジン−５’−メチルフォス
フォネートソディウムソルト２４５ｍｇを得た。

【００３１】マススペクトル　　ｍ／ｅ（％）：３８５
（Ｍ＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　　　νＫＢ
ｒｍａｘ　　ｃｍ−１　　：３４４４，１７１０，１２
６２，１１８０，１１２０，１０５８紫外線吸収スペク
トル　　λＭｅＯＨｍａｘｎｍ（ｌｏｇε）：０．４９
５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ
　　ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ），５．９２〜
５．９７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）

【００３２】［実施例４］２’，３’−イソプ
ロピリデンフルオロウリジン３０２ｍｇ及びメチル燐酸
１９２ｍｇを無水ピリジン５ｍｌで２回共沸脱水した後
、無水ピリジン３ｍｌに溶かした　　３−ニトロ−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールを加えて室温で２８時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン２０ｍ
ｌ、トリブチルアミン２ｍｌ、水３０ｍｌで分配し、水
層を濃縮した。残渣に１０％酢酸５ｍｌを加え、１００
℃で３時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交
換クロマトグラフィー（展開溶媒　　０．１〜０．２Ｍ
，トリエチルアミン炭酸緩衝液）に付し、溶出した紫外
線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール３ｍｌに
溶解させ、過塩素酸ナトリウム８００ｍｇを溶かしたア
セトン１５ｍｌに撹拌させながら滴下した。析出した沈
澱を遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状
のフルオロウリジン−５’−メチルフォスフォネートソ
ディウムソルト２６４ｍｇを得た。

【００３３】マススペクトル　　ｍ／ｅ（％）：３８５
（Ｍ＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　　　νＫＢ
ｒｍａｘ　　ｃｍ−１　　：３４４４，１７１０，１２
６２，１１８０，１１２０，１０５８紫外線吸収スペク
トル　　λＭｅＯＨｍａｘｎｍ（ｌｏｇε）：０．４９
５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ
　　ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ），５．９２〜
５．９７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）

【００３４】［実施例５］２’，３’−イソプ
ロピリデンフルオロウリジン３０２ｍｇ及びエチル燐酸
２２０ｍｇを無水ピリジン５ｍｌで２回共沸脱水した後
、無水ピリジン３ｍｌに溶かした２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルフォニルクロリドを加えて室温で
５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレ
ン２０ｍｌ、トリブチルアミン２ｍｌ、水３０ｍｌで分
配し、水層を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸
５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌後減圧下で濃縮した。 残渣をイオン交換クロマトグラフィー（展開溶媒　　０
．１〜０．２Ｍ，トリエチルアミン炭酸緩衝液）に付し
、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタ
ノール３ｍｌに溶解させ、過塩素酸ナトリウム８００ｍ
ｇを溶かしたアセトン１５ｍｌに撹拌させながら滴下し
た。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで洗浄
し、白色粉末状物質を得た。この白色粉末状物質は、下
記の理化学的性質を示すことからフルオロウリジン−５
’−エチルフォスフォネートソディウムソルトであると
決定した。

【００３５】マススペクトルｍ／ｚ（％）：３７７（Ｍ
＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　νＫＢｒｍａｘ
　　ｃｍ−１：３３９６，１７２６，１７０６，１６８
０，１２６６，１１７２，１０８６，１０４２プロトン
核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　Ｄ２
Ｏ）：０．８８〜１．７８（３Ｈ，ｍ），４．１６〜４
．３０（３Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９６（１Ｈ，ｍ）
，８．１０（１Ｈ，　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００３６】
［実施例６］２’，３−’イソプロピリデンフルオロウ
リジン３０２ｍｇ及びエチル燐酸２２０ｍｇを無水ピリ
ジン５ｍｌで２回共沸脱水した後、無水ピリジン３ｍｌ
に溶かした　　３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾールを加えて室温で４８時間撹拌した。反応液を減圧
下で濃縮し、塩化メチレン２０ｍｌ、トリブチルアミン
２ｍｌ、水３０ｍｌで分配し、水層を濃縮した。残渣に
９０％トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で４時間撹
拌後減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラ
フィー（展開溶媒　　０．１〜０．２Ｍ，トリエチルア
ミン炭酸緩衝液）に付し、溶出した紫外線吸収部位を集
め濃縮した。残渣をメタノール３ｍｌに溶解させ、過塩
素酸ナトリウム８００ｍｇを溶かしたアセトン１５ｍｌ
に撹拌させながら滴下した。析出した沈澱を遠心分離し
、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウリ
ジン−５’−エチルフォスフォネートソディウムソルト
を得た。

【００３７】マススペクトルｍ／ｚ（％）：３７７（Ｍ
＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　νＫＢｒｍａｘ
　　ｃｍ−１：３３９６，１７２６，１７０６，１６８
０，１２６６，１１７２，１０８６，１０４２プロトン
核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　Ｄ２
Ｏ）：０．８８〜１．７８（３Ｈ，ｍ），４．１６〜４
．３０（３Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９６（１Ｈ，ｍ）
，８．１０（１Ｈ，　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００３８】
［実施例７］２’，３’−イソプロピリデンフルオロウ
リジン３０２ｍｇ及びエチル燐酸２２０ｍｇを無水ピリ
ジン５ｍｌで２回共沸脱水した後、無水ピリジン３ｍｌ
に溶かした　　２，４，６−トリメチルベンゼンスルフ
ォニル−３−ニトロトリアゾールを加えて室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン２０
ｍｌ、トリブチルアミン２ｍｌ、水３０ｍｌで分配し、
水層を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加え、室温で４時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣
をイオン交換クロマトグラフィー（展開溶媒０．１〜０
．２Ｍ，トリエチルアミン炭酸緩衝液）に付し、溶出し
た紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール３
ｍｌに溶解させ、過塩素酸ナトリウム８００ｍｇを溶か
したアセトン１５ｍｌに撹拌させながら滴下した。析出
した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色
粉末状のフルオロウリジン−５’−エチルフォスフォネ
ートソディウムソルトを得た。

【００３９】マススペクトルｍ／ｚ（％）：３７７（Ｍ
＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　νＫＢｒｍａｘ
　　ｃｍ−１：３３９６，１７２６，１７０６，１６８
０，１２６６，１１７２，１０８６，１０４２プロトン
核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　Ｄ２
Ｏ）：０．８８〜１．７８（３Ｈ，ｍ），４．１６〜４
．３０（３Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９６（１Ｈ，ｍ）
，８．１０（１Ｈ，　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００４０】
［実施例８］２’，３’イソプロピリデンフルオロウリ
ジン３０２ｍｇ及びメチル燐酸１９２ｍｇを無水ピリジ
ン５ｍｌで２回共沸脱水した後、無水ピリジン３ｍｌに
溶かした　　２，４，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−３−ニトロトリアゾールを加えて室温で２．５時
間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン２
０ｍｌ、トリブチルアミン２ｍｌ，水３０ｍｌで分配し
、水層を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢酸５ｍ
ｌ加え、室温で４時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣
をイオン交換クロマトグラフィー（展開溶媒０．１〜０
．２Ｍ，トリエチルアミン炭酸緩衝液）に付し、溶出し
た紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール３
ｍｌに溶解させ、過塩素酸ナトリウム８００ｍｇを溶か
したアセトン１５ｍｌに撹拌させながら滴下する。析出
した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色
粉末状のフルオロウリジン−５’−メチルフォスフォネ
ートソディウムソルトを得た。

【００４１】マススペクトル　　ｍ／ｅ（％）：３８５
（Ｍ＋，＋Ｎａ）赤外線吸収スペクトル　　　　νＫＢ
ｒｍａｘ　　ｃｍ−１　　：３４４４，１７１０，１２
６２，１１８０，１１２０，１０５８紫外線吸収スペク
トル　　λＭｅＯＨｍａｘｎｍ（ｌｏｇε）：０．４９
５（８９６０） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ
　　ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），４．０６〜４．３０（５Ｈ，ｍ），５．９２〜
５．９７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヌクレオシドまたは２’位および３’位水
   酸基を保護したヌクレオシドをアルキル燐酸ハライドと
   反応させ、ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネ
   ート類を得ることを特徴とするヌクレオシド−５’−ア
   ルキルフォスフォネート類の合成方法。
2. 【請求項２】２’位および３’位水酸基を保護したヌク
   レオシドに、式（Ｉ） で表される縮合剤、式（ＩＩ） で表される縮合剤、式（ＩＩＩ） で表される縮合剤および式（ＩＶ） で表される縮合剤からなる群より選ばれる一種の縮合剤
   を作用させ、ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォ
   ネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド−５’−
   アルキルフォスフォネート類の合成方法。